Peculiaridades del diagnstico gentico

Si bien el objetivo final del diagnstico gentico, como el de todo diagnstico

mdico, esencialmente consisten en identificar la causa de una enfermedad, el
diagnstico de las enfermedades hereditarias presenta caractersticas
diferenciadoras muy significativas. A este respecto es de destacar que el resultado
de un diagnstico gentico tiene no slo efectos sobre el paciente sino tambin
sobre todos los individuos emparentados con l mismo. Por lo tanto, la unidad de
estudio en el diagnstico gentico es la familia y todo proceso de diagnstico
implica un estudio familiar.
Tambin conviene tener en cuenta que los protocolos de diagnstico se desarrollan
de forma paralela a la investigacin bsica y generalmente estn poco
estandarizados. Los laboratorios de diagnstico gentico tienen por lo general un
carcter hbrido al desarrollar actividades de investigacin bsica conjuntamente
con la aplicacin de dicha investigacin al mbito clnico. Frecuentemente el
desarrollo de una estrategia diagnstica es en s misma una lnea de investigacin
bsica en la cual est implicada la caracterizacin de un gen y el espectro de
mutaciones que causan la patologa en estudio.
Otro aspecto que singulariza el diagnstico gentico es que con frecuencia debe dar
respuesta a necesidades clnicas urgentes con una dimensin tico-social
importante. En aquellos casos en que el diagnstico se realiza durante los perodos
prenatal y neonatal se requiere una respuesta rpida y precisa. En el primer caso
para dar a los padres una informacin completa y fiable que les permita la toma de
decisiones durante las primeras semanas de gestacin y en el segundo caso para
poder dar una rpida respuesta teraputica en relacin al recin nacido.
Por ltimo, debemos tener en cuenta que no siempre la conclusin que se obtiene
en el diagnstico gentico es determinante. Salvo en el caso de la deteccin directa
de la mutacin responsable de la patologa, el resto de conclusiones diagnsticas
tienen un mayor o menor componente probabilstico. Por ello, los resultados
obtenidos y el tipo de informacin que se facilita al paciente y a su familia deben
ser matizados en este sentido1.

Accesibilidad de las pruebas genticas

Actualmente pueden diagnosticarse muchas enfermedades raras mediante anlisis
biolgicos, que suele ser gentico. Estos anlisis son un elemento importante en la
atencin a estos pacientes, ya que permiten un diagnstico precoz, y
eventualmente un cribado en cascada familiar o una prueba prenatal. Dado el gran
nmero de pruebas y la necesidad de disear y validar un conjunto especfico de
anlisis de diagnstico para cada una de ellas, ningn centro puede ser
autosuficiente en este terreno. Es preciso intercambiar material de pacientes y
pruebas ms all de las fronteras nacionales, consiguindose de esta forma paliar
una carencia significativa en materia de disponibilidad de anlisis para
enfermedades raras. Es necesario facilitar este intercambio de muestras biolgicas
y resultados mediante normas y procedimientos claros, transparentes y
consensuados a escala de la Unin Europea. Se requiere reducir las diferencias
reglamentarias entre pases en materia de confidencialidad, reembolso, transporte,
almacenamiento de muestras y certificacin de laboratorios.

Conviene instar a los laboratorios a que participen en pruebas de aptitud, prestando

especial atencin a sus resultados en materia de notificacin. Hay que velar por que
exista consejo gentico previo y ulterior a los anlisis. Esto requiere un apoyo
apropiado (segn el nmero de anlisis por ao) a los laboratorios de referencia. En
los dos ltimos aos, instituciones interesadas en el marco de la Comisin Europea,
el Consejo de Europa y en particular la OCDE, han trabajado a favor de una poltica
de refuerzo de la calidad de los laboratorios2.

Implicaciones de los resultados de las pruebas genticas

El conocimiento gentico en ocasiones puede crear dilemas ticos. La
amniocentesis, por ejemplo, es capaz de detectar otros problemas adems de la
trisoma del 21 que pueden exceder la informacin solicitada por el obstetra o la
paciente, evitndose esta circunstancia con la utilizacin de tcnicas de
hibridacin in situ que slo revelan el nmero de cromosomas 21 presentes. Al ser
cada vez ms sofisticadas, los resultados de determinadas pruebas genticas tienen
consecuencias que llegan ms all de las razones por las que se solicitaron,
afectando a veces a las vidas de individuos que no se las han hecho. Donde esto se
hace ms evidente es en las familias con historiales de alguna enfermedad
hereditaria debida a defectos en un nico gen. En estos casos, el diagnstico no lo
hace un citogenetista sino un bilogo molecular, que analiza fragmentos especficos
de ADN en lugar de enormes cromosomas. El ADN se extrae de una muestra de
tejido, obtenida en el caso del feto por amniocentesis, o, en el caso de un nio o de
un adulto, mediante una muestra de sangre o de clulas de la mucosa oral. Hoy en
da, la prueba consiste normalmente en amplificar con PCR la regin crtica de la
muestra de ADN el gen sospechoso, que posteriormente se secuencia para
determinar si tiene o no la mutacin. Los resultados de un individuo pueden
informar de la situacin gentica de sus familiares. Lo que yo puedo llegar a
conocer sobre mis genes implica a mis parientes biolgicos, les preocupe a ellos
saberlo o no7.
Para ilustrar la diferencia entre el diagnstico gentico y cualquier diagnstico de
otro tipo podemos tomar como ejemplo la indicacin para realizar una prueba para
detectar la enfermedad de Huntington, enfermedad neurolgica fatal muy
discapacitante una vez comienzan a aparecer los sntomas, a partir de la cuarta o
quinta dcada de la vida. Un varn joven cuyo abuelo paterno haya muerto de esta
enfermedad, puede solicitar que le hagan una prueba para detectar la enfermedad,
mientras que su padre, pudo haber decidido no hacerse la prueba, prefiriendo vivir
con esa incertidumbre del 50 por ciento antes que conocer su situacin con certeza.
Como el Huntington se manifiesta relativamente tarde en la vida, es posible que el
padre sea portador de la mutacin aunque todava los sntomas no hayan
aparecido. El joven sabe que su probabilidad de tener la mutacin y por lo tanto
de desarrollar la enfermedad en el futuro es a priori de una entre cuatro, pero
puede querer conocer con seguridad su situacin gentica para esta enfermedad. El
problema que se plantea es el siguiente: si l realmente tiene la mutacin,
inevitablemente tiene que haberla recibido de su padre, lo que significa que el
padre tambin desarrollar la enfermedad. La pregunta del hijo sobre su situacin
gentica contraviene directamente el deseo del padre de evitar conocerla. Su deseo
de saber entra en conflicto con el deseo de su padre que evita conocer lo que puede
ser una sentencia de muerte devastadora8.
A veces las implicaciones pueden no tener importancia para las generaciones
actuales, pero s para las futuras. El sndrome del cromosoma X frgil es una de las
causas de deficiencia mental ms comnb. Adems de un cociente intelectual bajo,

los sntomas clsicos incluyen un fenotipo distintivo y un temperamento hiperactivo,

ocasionalmente irritable. Se trata de una enfermedad ligada al sexo (el gen
responsable se encuentra en el cromosoma X), pero la padecen tanto las mujeres
como los hombres. Es evidente que una copia normal del gen no es suficiente para
que el efecto del gen mutado sea inapreciable. Con todo, las mujeres tienden a
padecer menos sntomas y la incidencia de la enfermedad entre ellas es menor de 1
entre 5.000 comparada con 1 entre 2.500 en los varones. El sndrome del
cromosoma X frgil est causado por una mutacin que consiste en la presencia de
tripletes CGG en una determinada regin del ADN, que se repite una y otra vez. Los
individuos normales tienen unas treinta repeticiones, mientras que los portadores
del sndrome del cromosoma X frgil tienen por lo menos cincuenta y a veces hasta
noventa. Por razones no suficientemente comprendidas, el nmero de repeticiones
tiende a aumentar en cada generacin y, una vez que hay alrededor de doscientos
treinta tripletes CGG, el gen no puede producir ARN mensajero y por lo tanto deja
de funcionar. La enfermedad toma su nombre de una debilidad estructural visible en
el cromosoma X mediante el cariotipo, causada por todas esas repeticiones. A la
vez que el nmero de repeticiones va en aumento de una generacin a la siguiente,
la gravedad de la enfermedad tambin aumenta. Los ltimos descendientes de un
pedigr con sndrome del cromosoma X frgil tienen un nmero mayor de
repeticiones, y la enfermedad aparece en ellos en una forma ms grave que en
aquellos de quienes la han heredado. Los genetistas pueden entonces identificar a
individuos que son portadores de una premutacin, lo que significara tener pocas
repeticiones para causar problemas de momento, pero s las suficientes como para
desembocar en un sndrome del cromosoma X frgil en generaciones posteriores,
teniendo en cuenta el aumento que se producir en la generacin siguiente. No
sabemos todava con exactitud la funcin de la protena codificada por el gen
afectado, pero parece que se une a las molculas del ARN mensajero en las sinapsis
o conexiones entre las clulas nerviosas9.

Cribado poblacional
Muchas mujeres, especialmente aquellas con hijos afectos de alguna enfermedad
gentica pueden hacerse la pregunta de por qu cuando estaban embarazadas no
hicieron las pruebas para detectar determinadas enfermedades genticas
discapacitantes. La respuesta a esta cuestin es que en el momento actual vivimos
los inicios de una revolucin gentica que ha transformado la tecnologa mdica,
pero se mantiene una enorme distancia entre el progreso cientfico y la atencin a
los pacientes. En realidad, lo cierto es que a muchas mujeres sencillamente no se
les informa de sus opciones, y que las pruebas de las que disponemos en la
actualidad estn notablemente infrautilizadas. En el mejor de los casos, las pruebas
para detectar algunas enfermedades genticas conocidas se realizan normalmente
slo en aquellas familias que ya tienen un miembro afectado. El razonamiento para
establecer dicha limitacin es que estos trastornos son raros y las pruebas muy
costosas, argumento de carcter social que puede ser discutible en muchos casos.
En otras ocasiones, las dificultades tcnicas de la prueba tienen que ver con la
variabilidad del defecto subyacente, habindose descrito para muchas
enfermedades miles de mutaciones diferentes responsables, lo cual tiene
importantes repercusiones en el diseo de un programa de cribado de la poblacin.
En estas situaciones, ante un test negativo difcilmente se podra afirmar con total
seguridad que una pareja no corre el riesgo de engendrar hijos con una enfermedad
concreta.
Otras reticencias hacia el examen generalizado se basan en razones menos
materiales. Hay quienes consideran la criba como la admisin del fracaso, como una
solucin errnea. Los grupos de apoyo tratan de conseguir que las personas que

padecen una enfermedad gentica se sientan parte de la comunidad y sean

valoradas por la sociedad. Cmo se puede reconciliar ese objetivo con el examen
generalizado que en definitiva lo que promueve es el aborto de los fetos afectados?
A pesar de su indiscutible utilidad, en el momento actual los exmenes genticos
suponen una fuente de polmica de carcter tanto individual como social. Aunque
idealmente podra indicarse la realizacin de pruebas genticas indiscriminadas
para tratar de detectar precozmente un gran nmero de enfermedades de base
gentica, tanto monognicas como polignicas, realmente en el momento actual
carecemos de mecanismos adecuados para manejar los resultados de estas
pruebas.
El incesante incremento del esfuerzo por facilitar una atencin sanitaria al alcance
de toda la poblacin debera, por s solo, constituir un argumento slido para que
todas las madres tuviesen la oportunidad de hacerse pruebas genticas prenatales,
siempre y cuando dispongan de la informacin adecuada. El destino de los
embarazos con defectos genticos graves deberan decidirlo las propias
embarazadas. Idealmente, una sociedad libre no debera exigir a una mujer que
impida el desarrollo de un feto con una enfermedad gentica, ni tampoco obligarla
a que lo lleve a trmino; ni todas las mujeres son capaces de criar a un nio
discapacitado, ni todas lo son de interrumpir un embarazo en funcin de la
previsible calidad de vida del nio. Cualquiera que sea la decisin individual, el
hecho sigue siendo que la criba reduce la afliccin constituyendo un bien social
terico, pero realmente no se dispone de recursos suficientes para manejar
adecuadamente toda la informacin de posibilidades preventivas, teraputicas o
reproductivas.
A pesar del frustrante rechazo a aprovechar las ventajas de un examen gentico a
gran escala y la corta historia de esa prctica, existen numerosos estudios piloto
realizados en poblaciones definidas, cuyo grado de repercusin socio-sanitaria es
variable, as como la polmica que generan. En este sentido, algunos programas de
diagnstico de determinadas enfermedades genticas en poblaciones de alto riesgo
han sido considerados un xito incluso en sociedades muy conservadoras. La
enfermedad de TaySachs o idiocia amaurtica familiar, es una dolencia terrible, cien
veces ms habitual entre los judos asquenazes que en los grupos no judos, que
probablemente se deba a la presencia casual de una mutacin desgraciada en las
pequeas poblaciones fundadoras. Los bebs con TaySachs nacen con apariencia
normal, pero su desarrollo se va haciendo gradualmente ms lento y pronto
empiezan a quedarse ciegos. A los dos aos de edad, sufren crisis neurolgicas,
hipotona y un deterioro progresivo hasta que fallecen a los cuatro aos ciegos y
con una clnica de parlisis cerebral.
A partir de 1985, ao en que se codific el gen y se identific la mutacin causante
de la enfermedad de TaySachs, se dispuso de la capacidad para desarrollar un test
prenatal infalible en una poblacin bien definida: unas condiciones hechas a medida
para la ejecucin con xito de un programa de deteccin. Pero el examen prenatal
ofrece un nico remedio en caso de un diagnstico positivo: el aborto, que por lo
menos entre el segmento ms ortodoxo de los asquenazes est prohibido.
Afortunadamente, tambin es posible examinar a los padres potenciales, y de esta
manera se pudo encontrar una solucin moralmente aceptable consistente en un
programa dirigido a las parejas. En 1985, se estableci un programa para realizar la
prueba para detectar la enfermedad de TaySachs en la comunidad juda ortodoxa
local, animando a los jvenes a que la realicen durante la poca del instituto y de la
universidad, porque durante esos aos se pueden hacer la prueba gratuitamente.
Un aspecto poco comn de este programa es su extrema confidencialidad, ya que ni
siquiera a los que se han hecho la prueba se les informa de si son portadores. A
cada uno se le asigna un cdigo y ms tarde, cuando dos personas piensan

contraer matrimonio, se cruzan los cdigos y nicamente si los dos son portadores
se revela la situacin de ambos junto con la posibilidad de consejo. Esta revelacin
basada slo en la necesidad intenta evitar la estigmatizacin de los portadores a la
vez que se procura combatir la amenaza de la enfermedad de TaySachs10.
Gracias a este programa se ha reducido la incidencia de la enfermedad y debera
ser considerado como un xito incuestionable, pero hay quienes dentro de la
comunidad juda le encuentran faltas al programa, considerndola intimidatoria e
incluso eugensica. Sin embargo, el programa disfruta de un gran apoyo por
parte de la comunidad a la que sirve, demostrando que un programa de diagnstico
puede ser a la vez efectivo y culturalmente sensible, y que funciona incluso en una
situacin en la que en principio parecera que las tradiciones sociales y los
preceptos religiosos podran ir en contra de las pruebas genticas.

Deteccin neonatal: Relacin coste / Beneficio

Las nuevas tecnologas obligan a plantearse la posibilidad de ampliar los programas
de cribado neonatal en curso para tratar de identificar situaciones clnicas que
pudieran modificarse mediante tratamientos especficos, y desarrollar lneas de
investigacin en la prevencin de enfermedades genticas que se manifiestan
clnicamente con retrasos de desarrollo, formas de autismo, epilepsia intratable,
muerte sbita, o determinadas enfermedades psiquitricas.
La capacidad tecnolgica para emprender la deteccin sistemtica neonatal de ms
enfermedades plantea una serie de interrogantes. Un programa de este tipo
siempre genera algn tipo de beneficio para los pacientes y las familias afectadas y
contribuye decididamente a aumentar los conocimientos de la enfermedad y de su
epidemiologa. Pero es necesario que la relacin coste / beneficio sanitario sea muy
claramente positiva, ya que desde un punto de vista peditrico y social siempre
estar latente la cuestin de si los fondos destinados a enfermedades genticas
relativamente raras no tendran un mayor impacto sobre la salud si se dirigieran a
problemas ms frecuentes. Existe asimismo el problema de la deteccin de
portadores de defectos genticos de enfermedades recesivas, y que por tanto no
van desarrollar ninguna enfermedad, en los que la identificacin del estado de
portador va a generar una serie de problemas psicolgicos que tienen un costo
social y sobre los que es obligado intervenir para evitar una iatrogenia debida al
programa de deteccin masivo.
Otros importantes factores a tener en cuenta son las direcciones y objetivos en
materia de salud que plantee la sociedad y el impacto psicosocial, ya que para
algunas enfermedades han sido las propias asociaciones de padres de nios
afectados las que han impulsado programas cuya indicacin objetiva es muy
discutible. En cualquier caso, y una vez tomada la decisin, es necesario elaborar
modelos que contemplen globalmente las diferentes formas de lucha contra
enfermedades implicadas, en funcin de la estructura de salud en la cual se han de
integrar.

Estrategias en el diagnstico molecular

El anlisis de numerosas patologas genticas es hoy tcnicamente posible,
debindose insistir en que el punto de partida de toda estrategia de diagnstico
molecular es el razonamiento clnico. Todo proceso de diagnstico gentico conlleva

una precisa caracterizacin clnica del caso ndice o propsitus, que constituye la
clave de los resultados que se pueden esperar de un diagnstico molecular.
Exceptuando algunas cromosomopatas, en la mayora de las enfermedades de
base gentica es poco probable que el diagnstico molecular vaya a ser de utilidad
si no se realiza previamente una adecuada orientacin clnica. En muchas
ocasiones, el diagnstico gentico es un elemento ms de un diagnstico diferencial
en el que se pretende confirmar o contrastar, frente a distintas opciones, la causa
de una determinada patologa previamente caracterizada clnicamente. En este
sentido, es imprescindible la colaboracin entre el personal clnico y el genetista en
la elaboracin del historial mdico del paciente. Para el diagnstico, frecuentemente
necesitamos determinadas exploraciones complementarias. stas incluyen, cariotipo
en sangre y otros tejidos, anlisis bioqumicos de sangre y orina, cultivos celulares,
estudios radiolgicos, estudios moleculares, etc.
Son muchas las estrategias para el diagnstico gentico, y en ocasiones es posible
obtener resultados similares con aproximaciones diferentes. Dichas estrategias
podran ser clasificadas como directas o indirectas. Las estrategias directas son
aquellas en las que realizamos el diagnstico identificando las diferentes
mutaciones del gen en cuestin. Aunque a priori parece una estrategia sencilla, no
lo es tanto si tenemos en cuenta que el nmero de enfermedades producidas por
ms de un tipo de mutacin en un mismo o diferentes genes, supera a aquellas que
son consecuencia de una nica mutacin. Las estrategias de diagnstico indirecto
no implican el conocimiento del gen responsable, y se fundamentan en el estudio
de la herencia conjunta de marcadores annimos y el locus de la enfermedad
estudiada. Para este fin, es necesario que el marcador utilizado presente un fuerte
ligamento con el locus de inters, adems de otras caractersticas que lo harn ms
o menos adecuado para el diagnstico. Esta estrategia es til a la hora de
identificar rasgos heredados en una familia con una enfermedad gentica
determinada11.
En cuanto a las tcnicas a realizar, si se sospecha que la enfermedad est asociada
a una alteracin cromosmica conocida, deberemos iniciar la investigacin con un
estudio citogentico. Un nmero importante de patologas genticas estn causadas
por alteraciones cromosmicas, sobre todo aquellas que se manifiestan de forma
sindrmica. Si nuestra patologa pertenece a este grupo, la estrategia diagnstica
ms adecuada ser la caracterizacin cromosmica del propsitus y de su familia.
Dicha caracterizacin consistir bsicamente en la elaboracin del cariotipo para el
estudio de posibles alteraciones estructurales o numricas. La realizacin de un
cariotipo de bandeo cromosmico estndar (300-500 bandas) o de alta resolucin
(ms de 800 bandas), va a depender, respectivamente, de la sospecha de
anomalas numricas o estructurales y del tamao esperado de la alteracin. Ante
un nio con defectos congnitos, hay que realizar siempre un cariotipo con bandas
de alta resolucin.
Otra tcnica de la que se dispone actualmente es la hibridacin in situ (FISH), que
combina el estudio citogentico con aplicaciones de la biologa molecular. Mediante
esta tcnica una sonda marcada correspondiente a un fragmento de DNA especfico
se hbrida con los cromosomas correspondientes en metafase, profase o interfase.
Posteriormente se puede identificar la sonda mediante un microscopio para
inmunofluorescencia. Esta tcnica de citogentica molecular nos permite reconocer
microdeleciones cromosmicas que no se pueden detectar con las tcnicas de
bandeo de alta resolucin1.
Si nuestro caso no pertenece al grupo de enfermedades debidas a una alteracin
cromosmica, se sospecha que presenta un patrn de herencia mendeliano y no se
trata de una enfermedad en la que est estandarizado el estudio molecular, es
necesario recurrir a las diferentes bases de datos genticas para conocer si se ha

localizado el locus, si se ha identificado el gen causante, el nmero de mutaciones y

la prevalencia de cada una de ellas. Las alteraciones cognitivas afectan al 5-7 por
ciento de la poblacin, habindose descrito mltiples enfermedades genticas
capaces de alterar mecanismos implicados en memoria y aprendizaje,
condicionando defectos cognitivos similares. En las bases de datos de
enfermedades debidas a defectos en un nico gen, son mltiples las alteraciones de
aprendizaje aisladas o asociadas a diferentes fenotipos clnicos en el ao 2008 en
OMIM (Online Medelian Inherited in Men) se registran ms de 1.000 entradas
diferentes que condicionan retraso mental. Adems de las alteraciones cognitivas
relacionadas con alteraciones cromosmicas, metablicas o asociadas a algn tipo
de neuropata, existen otras presumiblemente ligadas a problemas del desarrollo y
en muchas ocasiones sin causa conocida12.
nicamente podremos iniciar un estudio molecular dirigido cuando se sospeche una
mutacin determinada, bien por su prevalencia o bien por los datos de la semiologa
del paciente cuando existe una adecuada correlacin genotipo-fenotipo. Cuando el
nmero de mutaciones descritas es muy abundante, en ocasiones puede recurrirse
al estudio indirecto de marcadores. Si el locus implicado ha sido localizado, pero el
gen no ha sido caracterizado nicamente podemos realizar esta estrategia de
diagnstico indirecto basada en la utilizacin de marcadores polimrficos prximos
al locus. Esta informacin tiene una alta calidad informativa a pesar de que se trata
de una estrategia probabilstica. En todo caso, una vez realizado el estudio
gentico, trataremos de identificar el patrn de segregacin familiar, que aportar
criterios de riesgo de ocurrencia o recurrencia en esa familia. Si el patrn de
herencia identificado es autosmico recesivo, la existencia de un hijo afectado nos
indica que los padres son heterocigotos y por lo tanto la probabilidad de que cada
nuevo descendiente est afectado ser de un 25%. Si el patrn de herencia es
autosmico dominante, la probabilidad de que un feto est afectado ser de un
50%. Finalmente si presenta una herencia ligada al cromosoma X y el padre esta
afectado, todas sus hijas sern heterocigotas y todos sus hijos sern normales; si la
madre es portadora, sus hijas tendrn una probabilidad del 50% de ser normales o
portadoras y sus hijos una probabilidad del 50% de ser normales o afectados.
Estas estrategias podrn ser aplicadas en la deteccin y caracterizacin de una
enfermedad hereditaria en distintas etapas del desarrollo o bien a distintos
colectivos de enfermos, definindose los distintos tipos de diagnstico gentico. As
por ejemplo, en funcin de la etapa del desarrollo del individuo analizado
tendremos un diagnstico preimplantacional, cuando se analiza el genotipo en las
primeras etapas embrionarias con el objeto de detectar una determinada alteracin
gentica; realizaremos un diagnstico prenatal cuando el genotipo es analizado
durante las primeras semanas de desarrollo fetal; un diagnstico postnatal cuando
el genotipo se determina despus del nacimiento, normalmente durante los
primeros das despus del parto (neonatal) o en perodos posteriores de la infancia
o de adulto.

Patologa prenatal
Cada vez existe mayor inters por los factores que pueden afectar al embrin y al
feto, ya que los problemas del crecimiento y desarrollo del nuevo ser, desde el
momento de la concepcin hasta el nacimiento, tienen una gran trascendencia en la
vida futura del nio y del adulto. Aunque la medicina prenatal es un campo de
investigacin que interesa a distintas reas de la medicina (genetistas,
embrilogos, patlogos, obstetras, etc.), son los pediatras los ms interesados en el
tema desde el punto de vista prctico, pues debern cuidar y atender las anomalas

que durante este periodo se presenten o al menos tratar de conocer los

mecanismos que las producen para evitar el anormal desarrollo del embrin y del
feto.
El trmino patologa prenatal es extraordinariamente amplio, ya que en l queda
englobada toda la patologa que va desde el momento de la concepcin hasta el
nacimiento. Durante este periodo pueden actuar en sentido patolgico tanto
factores genticos como ambientales. Esta patologa tiene una enorme importancia
en pediatra ya que, como hemos comentado, son una causa importante de
mortalidad infantil y a menudo producen discapacidad en el nio que los padece.
El conocimiento que se va teniendo sobre el origen y los mecanismos de produccin
de las anomalas prenatales ha inducido a procurar un diagnstico prenatal en
muchas de ellas, con afanes preventivos unas veces a travs del aborto, o con
ideas de aplicacin precoz de una teraputica en otros. Aunque se ha progresado
bastante en este terreno, debe tenerse presente que an no es posible, ni mucho
menos, detectar la mayora de las anomalas conocidas.

Citogentica y diagnstico prenatal

Los aos cincuenta fueron testigo del desarrollo de la citogentica, el estudio de los
cromosomas al microscopio. Su uso diagnstico pronto revel que las
anormalidades en el nmero de cromosomas generalmente uno de ms o uno de
menos causaban invariablemente una disfuncin profunda. Los problemas se
derivan de un desequilibrio en el nmero de genes, una desviacin de la norma que
es tener dos ejemplares de cada cromosoma. Estas enfermedades no se repiten en
una misma familia como ocurre en las enfermedades por defectos en un nico gen
como la fenilcetonuria, pero tambin tienen mucho de genticas: se producen de
manera espontnea por accidentes en la divisin celular que da origen a los
espermatozoides y a los vulos. La ms conocida de estas enfermedades es el
sndrome de Down, enfermedad que en el lenguaje gentico se conoce como
trisoma del cromosoma 21, cuya incidencia aumenta con la edad de la madre. A los
veinte aos la probabilidad de engendrar un beb con el sndrome de Down es 1
entre 1.700; pero a los treinta y cinco salta a 1 entre 400 y a los cuarenta y cinco
se dispara a 1 entre 30. Por esta razn, muchas embarazadas tardas optan por el
diagnstico prenatal del feto para determinar si tiene triplicado el cromosoma 21.
La prueba se hizo por primera vez en el ao 1968 y hoy es un procedimiento
diagnstico de rutina para todas las embarazadas mayores de 35 aos. Dado que el
feto tiene que ser lo suficientemente grande como para que la extraccin de la
muestra de tejido sea segura, esta prueba diagnstica no debe realizarse en los
primeros momentos del embarazo. Normalmente se lleva a cabo entre la semana
quince y la dieciocho mediante amniocentesis, un procedimiento de extraccin de
lquido amnitico que contiene de forma natural clulas del feto. Existe una prueba
alternativa, pero menos fiable, que se puede hacer desde la dcima semana de
embarazo y que consiste en tomar clulas del corion, la parte de la placenta que se
sita junto a la pared del tero. Como los dos procedimientos tienen un cierto
riesgoc, se suele aconsejar a las mujeres jvenes que no se sometan a estos
procedimientos pues la probabilidad de que sus fetos tengan un defecto gentico es
mucho menor que la de que resulten daados por el propio procedimiento. Hace
aos, antes de procesarlas para hacer el anlisis cromosmico las clulas fetales
extradas tenan que ser cultivadas en el laboratorio. Hoy da, se puede hacer un
diagnstico ms rpido con la hibridacin fluorescente in situ. Este mtodo consiste
en ligar una pequea molcula fluorescente a un fragmento de ADN especfico del
cromosoma 21 que posteriormente se introduce en la muestra, donde se unir al

cromosoma 21 del feto. Si aparecen dos manchas fluorescentes en el ncleo de la

clula el feto es normal; si hay tres el feto tiene el sndrome de Down13.
En nuestro entorno, se detecta el 30 por ciento de los embarazos con sndrome de
Down mediante la realizacin rutinaria de la prueba a las mujeres embarazadas de
ms edad un cinco por ciento del total. Muchos estudios han demostrado que
este mtodo es claramente eficaz en trminos de detecciones por cada euro
invertido, pero el 70 por ciento de los casos de Down no se detectan. El sndrome
de Down es menos frecuente en los bebs de las madres jvenes, pero esas
mujeres son las que tienen el mayor nmero de embarazos, y en ellas las pruebas
diagnsticas de rutina no compensan estadsticamente el riesgo concomitante que
provocan, por lo que se ha intentado encontrar indicadores alternativos que no sean
invasivos y a este respecto se ha observado que existen sustancias detectables en
la sangre de la madre que pueden proporcionar informacin til. Unos niveles bajos
de alfa-fetoprotena y elevados de gonadotropina corinica presentan una
correlacin significativa con el sndrome de Down, aunque de ningn modo son
indicadores definitivos de la trisoma. En la actualidad es prctica habitual ofrecer el
test sanguneo a las embarazadas jvenes, y, si ste sugiere la posibilidad de un
Down, se les aconseja que se sometan a una amniocentesis o a la toma de una
muestra de clulas del corion para obtener un diagnstico definitivo.
En nuestro entorno las mujeres que conocen que tienen un feto con Down deciden
interrumpir el embarazo hasta en el 90 por ciento de los casos. Lo habitual es que
nicamente las mujeres que estn dispuestas a abortar se sometan al diagnstico
prenatal (no tiene sentido exponer al feto a los riesgos asociados con el
procedimiento, si la madre tiene intencin de llevar su embarazo a trmino sea cual
sea el resultado), por lo tanto es lgico que esta cifra sea elevada. El resultado es
que en los pases en los que se lleva a cabo un cribado prenatal de rutina, la
incidencia de nacidos con sndrome de Down desciende hasta en un 40 por ciento.
La determinacin del impacto de esta prueba sobre la incidencia de esta alteracin
cromosmica es difcil de obtener debido a la tendencia a posponer la maternidad,
lo cual incrementa el nmero de mujeres con riesgo de tener un embarazo con
sndrome de Down. Por eso en los pases ms desarrollados, la eficacia de los
programas de cribado se mide en relacin con el nmero esperado de bebs con
Down, teniendo en cuenta la edad de las mujeres que tienen hijos en un ao
determinado 14.
Las trisomas pueden ocurrir tambin en otros cromosomas, pero provocan unas
alteraciones tan graves que esos embarazos terminan en abortos espontneos en
todos los casos excepto en las trisomas de los cromosomas 13 y 18: los nios con
trisoma del 13 rara vez viven ms de unas pocas semanas y los que presentan la
trisoma del 18 generalmente mueren antes de cumplir un ao. Las anormalidades
cromosmicas, incluidas las trisomas, son seguramente muy comunes, y mientras
que algunas son letales la estimacin actual es de que hasta el 20 por ciento de
las concepciones terminan en abortos espontneos y que en ms o menos la mitad
de ellas existe algn tipo de aberracin cromosmica, otras tienen poco o ningn
efecto. Las alteraciones pueden ser menos drsticas que la prdida o ganancia de
un cromosoma completo y pueden implicar reordenamientos de segmentos dentro
de un cromosoma o la transferencia de una parte de un cromosoma a otro. Si ha
habido una prdida o ganancia neta de material gentico, entonces, como en el
caso de un cromosoma completo extra, el desequilibrio resultante ser
probablemente daino. Por desgracia, los anlisis citolgicos normales de los
cromosomas fetales pueden detectar solamente grandes desequilibrios, y sin
embargo, incluso los ms pequeos pueden tener efectos devastadores.

Diagnstico pre-implantacin
El diagnstico preimplantatorio permite una intervencin antes del reconocimiento
clnico del embarazo y evitar por lo tanto la interrupcin clnica del mismo. Esto lo
convierte en una opcin atractiva para las parejas que no pueden resolver su
conflicto tico con el aborto o que tienen un riesgo excepcionalmente alto para un
trastorno gentico. Combinando dos tecnologas vanguardistas la fertilizacin in
vitro (FIV) y el diagnstico del ADN basado en la PCR es posible analizar la
situacin gentica de un embrin antes de ser implantado en el tero de una mujer
y empezar su desarrollo. Despus de la fertilizacin in vitro, los productos de la
concepcin se cultivan en el laboratorio hasta que cada vulo fertilizado se ha
dividido tres o cuatro veces produciendo un conjunto de ocho a diecisis clulas. Se
toman una o dos clulas de cada uno para extraer ADN y se utiliza la PCR para
amplificar las secuencias relevantes, todo ello con objeto de determinar en cada
caso si hay o no alguna mutacin. La capacidad que tiene la PCR de amplificar
cantidades mnimas del ADN que se intenta localizar es la que hace que sea posible
este mtodo de diagnstico precoz. Los padres tienen entonces la libertad de
implantar slo los embriones que son negativos para la enfermedad gentica.
Las primeras pruebas diagnsticas preimplantacionales se realizaron en 1989 para
examinar el sexo del feto, una informacin muy importante cuando el riesgo es
padecer una enfermedad ligada al sexo. Una madre portadora puede seleccionar
exclusivamente embriones femeninos partiendo de la base de que no padecern la
enfermedad, aunque puedan ser portadoras. El diagnstico preimplantacional puede
ampliarse ms all de la simple determinacin del sexo, con el objetivo de llegar a
detectar mutaciones especficas.
En nuestra cultura, la biologa reproductiva humana parece ser una fuente
inacabable de polmica, y es seguro que cualquier procedimiento que implique
manipulacin de embriones humanos con cualquier propsito se convertir en foco
de controversia. El diagnstico preimplantacional no ha sido una excepcin.
Dejando a un lado las consideraciones ticas, el procedimiento sigue teniendo hoy
por hoy dos inconvenientes principales: exige un alto grado de compromiso de la
pareja a la que se le realiza y, como todas las variantes de la fertilizacin in vitro es
muy caro. El diagnstico preimplantacional tiene el potencial de convertirse en un
arma importante en la batalla contra la enfermedad gentica y la discapacidad en
familias con historia previa de una enfermedad hereditaria determinada.

Es posible un tratamiento?
Muchas de las enfermedades genticas aparecen con una desconsoladora
frustracin: sabemos lo suficiente como para diagnosticarla, quiz para eludirla,
pero no para tratarla. Afortunadamente, existen algunos casos en los que el
conocimiento gentico nos ha hecho avanzar en el camino, aportando terapias que
curan. Pero, por desgracia, pocos remedios resultan sencillos y efectivos como el de
la fenilcetonuria, enfermedad en la que los afectados pueden recobrar una vida
normal con unas pocas restricciones en la dieta.
Demasiado a menudo los trastornos genticos diezman las clulas de un tejido
concreto: los msculos en la enfermedad de Duchenne, las clulas nerviosas en el
Huntington y el Alzheimer, no existiendo una solucin fcil para este tipo de
deterioro insidioso. Existe una posibilidad real de que en un futuro seamos capaces
de tratar ese tipo de enfermedades usando clulas madre. Muchas de las clulas del
cuerpo slo son capaces de reproducirse a s mismas una clula heptica, por

ejemplo, slo produce clulas hepticas; pero las clulas madre pueden generar
una variedad de tipos especializados de clulas. En el caso ms sencillo, un vulo
recin fecundado la clula madre con el mximo potencial, originar en ltimo
extremo cada uno de los doscientos diecisis tipos de clulas humanas reconocidas.
La manera ms natural de encontrar clulas madre es en los embriones; tambin se
pueden encontrar en los adultos, pero esas clulas suelen carecer de la habilidad
embrionaria para diferenciarse en cualquier tipo de clula. Comenzamos ahora a
entender cmo inducir a las clulas madre para que produzcan un tipo de clula
especfico y algn da ser posible compensar con clulas nuevas las prdidas de
clulas en el cerebro de las personas con Huntington o Alzheimer, pero queda
mucho camino por recorrer. Pasarn unos diez aos antes de que nos encontremos
en situacin de aplicar adecuadamente el posible valor teraputico de las clulas
madre. Actualmente la restrictiva legislacin a nivel mundial est obstaculizando los
esfuerzos para desarrollar esta tecnologa potencialmente valiosa, debindose
reconocer, por otra parte, la necesidad de poner ciertos lmites a la manipulacin
gentica.
En el momento actual no es posible reemplazar en una enfermedad gentica el total
de las clulas alteradas mediante la terapia con clulas madre, pero s que puede
reemplazarse una protena ausente. El tratamiento de muchas enfermedades no
combate la raz gentica de la enfermedad, pero minimiza el efecto de la mutacin
aportando al paciente la protena vital que el gen alterado no puede aportar.
Evidentemente es posible y eficaz enderezar la anomala gentica a travs de
recurso bioqumico, pero incluso considerando la notable eficacia de los mtodos
recombinantes, los tratamientos son caros y suponen una gran dependencia del
sistema sanitario. Por eso hace tiempo que los genetistas suean con una forma
prctica de resolver el problema ms que de compensar sus efectos. El tratamiento
ideal de una enfermedad gentica sera hacer algn tipo de modificacin gentica
que permitiera corregir los genes que causan el problema y que esa correccin
durara de por vida. Hay dos procedimientos, al menos en principio: terapia gnica
en clulas somticas, mediante la cual se modificaran los genes de las clulas del
cuerpo del paciente; y terapia gnica en lnea germinal, mediante la que se
modificaran los genes de los espermatozoides o de los vulos del paciente,
evitando la transmisin de la mutacin daina a la generacin siguiente.
Este tipo de soluciones tericas a los estragos causados por los defectos genticos
puede parecer obvio, pero la idea de la terapia gnica no ha sido recibida con
demasiado entusiasmo ni por los profesionales ni por la poblacin. La reaccin no
es del todo sorprendente: una cultura preocupada por la modificacin de una planta
de maz es de esperar que est en contra de personas transgnicas o de seres
humanos modificados genticamente, si se prefiere a pesar de los potenciales
beneficios. En la terapia gnica somtica, el efecto de ese dao puede ser limitado;
pero en la terapia gnica germinal existe la posibilidad de producir de forma
accidental individuos deficientes. Incluso sus defensores no sugeriran que este tipo
de procedimiento se lleve a cabo hasta que nuestras tcnicas no sean lo
suficientemente buenas como para confiar en que no se causar ningn dao
inadvertidamente. No obstante, la controversia es por ahora puramente acadmica,
pues la terapia gnica germinal est muy por encima de nuestras posibilidades
tcnicas, y hasta que no est a nuestro alcance, deberamos concentrarnos en
conseguir que la terapia gnica somtica se convierta en una herramienta poderosa
por s misma 15.

El diagnstico prenatal como camino para nuevas opciones teraputicas

Los procedimientos para detectar trastornos genticos en reproduccin humana son

cada vez ms variados y ms precoces y el feto es cada vez ms accesible, no slo
para el diagnstico precoz sino tambin para el tratamiento. De hecho puede
accederse al embrin incluso antes de su implantacin (diagnstico preimplantatorio), e incluso es posible obtener informacin antes de su concepcin
(biopsia del primer cuerpo polar) y no slo eso, sino que se puede obtener material
gentico fetal sin procedimientos invasivos para el feto (clulas fetales en sangre
materna, mucus transcervical). Merece la pena, por tanto, repasar aunque sea
brevemente estos avances y su posible repercusin en relacin a las enfermedades
que causan grave discapacidad.
La tecnologa para el diagnstico avanza ms velozmente que las posibilidades
teraputicas, pero esto no significa que la terapia in tero no sea objetivo para la
medicina. La terapia gnica fetal ciertamente est en fase experimental en modelos
animales pero desde el punto de vista terico tiene caractersticas interesantes:
posibilidad de dirigirla a clulas madre en expansin y a rganos o sistemas
celulares que sern inaccesibles ms adelante, conferir una expresin estable del
gen y evitar la sensibilizacin inmunitaria frente al producto transgnico. La
investigacin en modelos animales dar lugar adems a nuevas aproximaciones al
conocimiento de la biologa del desarrollo.
An as, el diagnstico gentico pre-implantatorio elimina embriones, puesto que
los diagnosticados afectados no son implantados. La nica manera de evitarlo sera
establecer el diagnstico en gametos (oocitos y espermatozoides) antes de la
fertilizacin, es decir, hacer un diagnstico preconcepcional, con lo cual se eliminan
los gametos con el defecto gentico.

Expectativas en la prevencin y tratamiento

Existen pocas medidas de prevencin de las enfermedades genticas, fuera del
consejo gentico para evitar embarazos de alto riesgo o la deteccin antenatal de
los individuos afectados. Los controles de salud durante el embarazo y el acceso a
las tcnicas de diagnstico prenatal son las nicas medidas eficaces. El diagnstico
precoz del caso ndice, adems de conducir al inicio de programas de atencin
optimizados y el acceso a posibles medidas teraputicas, conlleva siempre la
posibilidad de establecer opciones preventivas para la familia, en primer lugar
mediante el consejo gentico, que suele hacerse extensivo, previo consentimiento
de los padres, a otros miembros de la familia, de manera que cada caso suele
desencadenar lo que se denomina un cribado en cascada, empezando por la
bsqueda de los pacientes todava asintomticos (si van a beneficiarse con ello de
una mejora en su calidad de vida) y la de heterocigotos, que es muy relevante,
especialmente en las enfermedades ligadas al cromosoma X. El consejo gentico
contemplar asimismo la informacin sobre las opciones reproductivas, incluyendo
las posibilidades de la tcnica de reproduccin asistida a las que nos hemos
referido.
No cabe duda de que en el futuro el tratamiento gentico ser el tratamiento de
eleccin en un nmero cada vez mayor de casos de problemas genticos, pero por
el momento las dificultades tcnicas derivadas de la necesidad de encontrar
mejores y ms seguros vectores han retrasado el ritmo de incorporacin de estas
opciones teraputicas ms de lo previsto. La terapia gnica somtica mediante
administracin del gen deficiente ya sea con tcnicas in vivo, administrando el cido
nucleico teraputico mediante un vector de empaquetamiento, o ex vivo,
administrando mediante clulas del propio paciente previamente extradas y

manipuladas, est particularmente indicado en los casos de deficiencia de un

enzima cataltico, donde una pequea recuperacin de la actividad enzimtica
puede restaurar la normalidad teraputica. La manipulacin de la expresin
gentica y la inhibicin de la sntesis del DNA anormal representan estrategias
alternativas que seguramente mejorarn el pronstico de muchas enfermedades,
pero en la actualidad no pueden ser tenidas en cuenta como tratamiento de los
pacientes con enfermedades genticas complejas.
Ambos, la prevencin y el tratamiento eficaz, forman parte de los principales
objetivos mdicos de cualquier enfermedad, y por tanto afectan a las enfermedades
de base gentica, teniendo en cuenta las limitaciones que la terapia gnica tiene
hasta la fecha. Sealamos de nuevo la necesidad de profundizar en los mecanismos
ltimos que condicionan la discapacidad intelectual de personas con enfermedades
genticas complejas, en las que estn afectados de forma simultnea y permanente
diferentes genes o regiones genticas reguladoras del desarrollo o de las respuestas
del individuo ante situaciones ambientales determinadas, y sobre las que podan
implementarse medidas ms realistas que las basadas en el intercambio de genes.
Resulta asimismo necesario que los mdicos responsables de los pacientes con
enfermedades de base gentica posean los conocimientos y habilidades suficientes
para poder establecer las medidas teraputicas generales, que permitan la
supervivencia de los pacientes sospechosos de padecer una enfermedad mejorable
desde el punto de vista mdico, como son los errores congnitos del metabolismo;
organizar el tratamiento sindrmico ms adecuado en funcin del perfil clnico y
bioqumico del nio, conocer las posibilidades teraputicas de los enfermos de cuyo
cuidado general es responsable y ser capaz de prevenir, y detectar en su caso, las
situaciones de riesgo para cada enfermedad. Todo ello, con el objetivo de lograr que
el enfermo puede llevar una vida lo ms normal posible, debidamente integrado en
su medio familiar, escolar o laboral.

Diseccin de los sndromes genticos

Muchas de las enfermedades a las que nos hemos referido son simples desde el
punto de vista gentico: estn causadas por una mutacin en un nico gen y el
entorno no influye en si padecer o no la enfermedad. La situacin es mucho ms
complicada en el caso de la mayora de las enfermedades ligadas al desarrollo
condicionantes de discapacidad intelectual, las cuales pueden ser desencadenadas
por una combinacin de factores hereditarios y ambientales, fundamentalmente
factores prenatales. Pero incluso en las enfermedades complejas, hay unos cuantos
genes especficos como los factores de regulacin transcripcional, que, con
independencia del ambiente, tienen un efecto decisivo y sobre las que es necesario
investigar.
Analizaremos a continuacin alguno de los aspectos que consideramos relevante
desde el punto de vista que hemos denominado de diseccin de la lesin
gentica. La prdida de una regin cromosmica condiciona que un individuo tenga
una nica copia de una porcin del genoma, con la consiguiente hemicigosidad o
haploinsuficiencia para uno o varios locus genticos. Las consecuencias clnicas
dependen del tamao de la zona perdida y del nmero y funcin de los genes
contenidos en ella. Las prdidas de informacin gentica pueden ser nuevas (de
novo) o pueden ser hereditarias como consecuencia de una mala segregacin de
una traslocacin balanceada en sus progenitores. Adems de las prdidas de
material gentico (deleciones) que son fcilmente detectables mediante estudios
citogenticos, las nuevas tcnicas de cariotipado de alta resolucin y tcnicas de
citogentica permiten identificar mnimas prdidas de material en un porcentaje

significativo de pacientes con sndromes nicamente reconocibles desde el punto de

vista clnico hasta hace pocos aos, al presentar prdidas submicroscpicas de
material gentico. Asimismo, en muchas enfermedades metablicas el desarrollo de
las tcnicas de anlisis gentico ha permitido mejorar el diagnstico, especialmente
el diagnstico prenatal y de portadores, al poder determinar con rapidez, precisin
y fiabilidad si un individuo porta un alelo mutante. El anlisis gentico tambin
puede aplicarse en la prediccin de la evolucin clnica y en la orientacin del
tratamiento, ya que, en algunos casos, se ha podido relacionar la mutacin con el
grado de severidad de la enfermedad.
La prdida de la regin cromosmica o defecto cromosmico asociado con cada
sndrome, aunque sea submicroscpica, contiene mltiples genes y es esperable
que las manifestaciones clnicas que clsicamente definen el sndrome sean el
resultado de la prdida de los diferentes genes situados en la misma regin
cromosmica. Clnicamente, estas enfermedades se caracterizan por anomalas de
mltiples sistemas y cada uno de ellos se ha podido asociar a defectos citogenticos
o moleculares en un elevado porcentaje de pacientes. No es probable que todos y
cada uno de los genes afectados por el defecto gentico juegue un papel
importante en las manifestaciones mayores de cada fenotipo clnico o sndrome, por
tanto, sera ms apropiado definir cada uno de estos sndromes como una condicin
en la cual numerosos genes contiguos pueden tener un efecto dependiente de
dosis, entre los que un mnimo nmero contribuye a las caractersticas propias del
fenotipo. Alguna de estas enfermedades pueden finalmente ser definidas por un
defecto en nico gen cuando se analicen todos los genes en la regin afectada,
abriendo nuevas perspectivas teraputicas11.
Hay estudio del perfil metablico
Para iniciar la investigacin diagnstica, el nivel gentico es til como punto de
partida para enfermedades con caractersticas clnicas muy bien definidas y lo
bastante especficas como para obtener el diagnstico. Debemos, sin embargo,
tratar de avanzar y aproximarnos al diagnstico metablico o de la funcin de los
dficits genticos. El diagnstico molecular de las enfermedades hereditarias puede
ser abordado desde un nivel gentico, analizando el producto gnico o protena
alterados, pero tambin desde las vas metablicas afectadas a travs de la
determinacin de metabolitos relevantes. Una vez considerado que la terapia gnica
a da de hoy no es una opcin teraputica al alcance de los pacientes que sufren
una enfermedad de base gentica, debemos establecer estrategias de investigacin
en busca de nuevas opciones teraputicas. Cuando carecemos de recursos de
tratamiento especficos o el cuadro clnico que motiva una investigacin molecular
es poco especfico, conviene alejarse del gen, siendo a menudo la mejor
aproximacin a nivel metablica con el fin de obtener informacin acerca del
funcionamiento de muchos genes a la vez. La identificacin de un perfil metablico
en un paciente concreto y en una situacin determinada permitir adems
reconocer los cambios biolgicos que aparecen tras los tratamientos establecidos,
tanto farmacolgicos como psicoeducativos. Es de suponer que un cambio
conductual como resultado de un programa de intervencin se acompae de
cambios biolgicos que pudieran objetivarse de algn modo mediante la
monitorizacin de perfiles metablicos determinados. La importancia de la
deteccin precoz de muchos de estos dficit radica en que el diagnstico y
tratamiento adecuado en periodos crticos del desarrollo modifica la historia natural
de las mismas evitando afectacin severa de los individuos que las padecen 16.

Gentica del comportamiento

Algunos de los descubrimientos ms importantes y recientes sobre comportamiento

estn relacionados con la gentica. As, por ejemplo, el autismo es un trastorno
raro pero grave en la infancia. Los nios autistas se retraen socialmente, no tienen
contacto fsico o visual, con un marcado dficit de comunicacin y un
comportamiento estereotipado. Hasta la dcada de los ochenta, se pensaba que el
autismo tena una causa ambiental o infecciosa, un rechazo de los padres o una
lesin cerebral. Estudios genticos realizados comparando el riesgo de gemelos
idnticos (monocigticos), los cuales son genticamente iguales (como clones), y
gemelos dicigticos mellizos, que slo tienen la mitad de su dotacin gentica en
comn, han sealado una notable influencia gentica. Si un miembro de la pareja
de gemelos monocigticos (MZ) es autista, el riesgo de que el otro gemelo sea
autista es del 60%. En el caso de los mellizos o gemelos dicigticos (DZ), el riesgo
es del 10%. Se ha emprendido una serie de estudios de gentica molecular con el
fin de identificar genes individuales que contribuyan a la susceptibilidad gentica de
padecer autismo.
La investigacin gentica del comportamiento no slo demuestra la importancia de
la gentica en este campo, sino que va mas all y nos permite plantear cuestiones
acerca de cmo los genes influyen en el comportamiento. En este sentido, vara la
influencia gentica durante el desarrollo?; consideremos la habilidad cognitiva por
ejemplo. Se podra pensar que las diferencias ambientales iran aumentando a lo
largo de nuestra vida mientras que las diferencias genticas podran ser menos
importantes. No obstante, la investigacin gentica demuestra justo lo contrario; la
influencia gentica en la habilidad cognitiva crece a lo largo de la vida de un
individuo, alcanzando niveles en las ltimas etapas de la vida tan importantes como
la influencia que tienen los factores genticos en la estatura. Este descubrimiento
constituye un ejemplo del anlisis gentico del desarrollo.
El xito escolar y los resultados de las pruebas que se realizan en la escuela estn
influidos casi en igual manera por la gentica como lo estn los resultados de los
tests de capacidades cognitivas tales como los tests de inteligencia (CI). An ms
interesante, el considerable solapamiento que se produce entre dicho xito escolar
y la capacidad de realizar bien los exmenes es casi todo de origen gentico y ste
sera un ejemplo de lo que se denomina anlisis gentico multivariante.
La investigacin gentica tambin est cambiando el modo de pensar acerca del
ambiente. Por ejemplo, se suele pensar que el crecer en el seno de una misma
familia hace que los hermanos y hermanas sean psicolgicamente parecidos. Sin
embargo, en la mayora de los aspectos y trastornos del comportamiento, es la
gentica la que explica la similitud entre hermanos. Aun cuando el entorno es
importante, las influencias ambientales hacen que los hermanos que crecen dentro
de la misma familia sean diferentes, y no iguales. Este tipo de investigaciones ha
desencadenado una explosin de estudios del ambiente que buscan las razones
ambientales por las cuales los hermanos de una misma familia son tan diferentes.

Avances moleculares y farmacogentica

El desarrollo espectacular de la Biologa Molecular durante los ltimos aos ha
conducido, no slo al conocimiento a escala molecular del funcionamiento normal
de los procesos que mantienen la vida, sino tambin al entendimiento del origen de
ciertas enfermedades cuya etiologa no sera posible conocer de otro modo. Es
cierto que la Bioqumica, mediante el estudio del metabolismo y de las enzimas que
lo regulan, ha abierto el camino, acuando, incluso, trminos tales como
enzimopatas o errores del metabolismo, sobre los que hoy se sostiene la

Patologa Molecular. Sin embargo, han sido las tcnicas de biologa molecular las
que han dado el impulso definitivo para el desarrollo de la Patologa Molecular, que
ha permitido acercarse directamente al genoma para buscar con detalle el origen
molecular de las enfermedades. As, las tcnicas de biologa molecular permitieron,
primero, localizar las enfermedades en sus respectivos cromosomas y, ms tarde, la
descripcin formal de las mutaciones implicadas.
La identificacin de la etiologa molecular de las enfermedades est lejos de tener
un inters puramente acadmico. El conocimiento de las mutaciones individuales ha
dado paso a nuevas a disciplinas como la farmacogentica que intenta disear
frmacos especficos a la idiosincrasia gentica de cada enfermo. Este diseo a
medida de los frmacos requiere un conocimiento profundo de los genes
implicados en la enfermedad, as como de sus posibles polimorfismos o variantes
genticas que condicionan un fenotipo individual para cada enfermedad. Por
consiguiente, es necesario desarrollar al mximo la Patologa Molecular con objeto
de llevar a cabo, no slo el diagnstico preciso de la enfermedad, sino tambin el
diseo de la estrategia de su posible curacin basada en el conocimiento ntimo de
los genes implicados, ya sean genes afectados o sanos. En el futuro, pues, la
Patologa Molecular no se limitar al mero estudio del gen o los genes responsables
de la enfermedad, sino que necesitar la localizacin de los polimorfismos de otros
genes de cuya interaccin con el gen o genes afectados depende el grado de
morbilidad de la enfermedad17.

Perspectivas futuras en el anlisis molecular

Es virtualmente imposible el conocimiento de todos los sndromes y enfermedades
genticas, pero como hemos sealado, es necesario aproximarse a los posibles
defectos genticos que condicionan una enfermedad para disear estrategias
preventivas y teraputicas. En este sentido, el manejo de diversos catlogos y
bases de datos facilita la bsqueda de genes responsables de enfermedades y
pueden ser la clave para definir diversas entidades patolgicas.
En la actualidad, aunque disponemos de importantes fuentes bibliogrficas para la
bsqueda de genes responsables de enfermedades y se conoce la metodologa
adecuada para identificar en muchos casos dichos genes, en la prctica resulta
complejo y muy costoso obtener el diagnstico molecular de la mayora de las
enfermedades genticas. Habitualmente deberemos recurrir a laboratorios de
referencia para este fin y puede ser muy difcil obtener un diagnstico molecular en
aquellas enfermedades en las que el procedimiento no est estandarizado. No
obstante, en el momento actual asistimos al desarrollo tecnolgico de las
denominadas micromatrices de ADN, que significarn en un prximo futuro una
excelente herramienta para obtener diagnsticos ms rpidos y exactos de muchas
enfermedades, as como para facilitar la individualizacin de los tratamientos
clnicos. Las micromatrices o microchips de investigacin genotpica, capaces de
identificar simultneamente miles de rasgos moleculares, pueden tener aplicaciones
muy diversas que van desde la comparacin de genes de organismos diferentes
(por ejemplo, en la bsqueda de claves sobre la historia de la evolucin de los
organismos, o la comparacin de genes en modelos animales de disfuncin
cognitiva) hasta la comparacin de los genes de candidatos a participar en los
procesos cognitivos de individuos normales y deficientes, en busca de sutiles
diferencias de composicin o nmero de genes, e incluso permitir identificar
defectos cognitivos a nivel molecular.

Como comentario final, podemos aadir que, aunque para la mayora de los
ciudadanos en general, y los mdicos en particular, ni la gentica molecular ni la
biologa molecular o celular han intervenido ni intervienen en la prctica clnica del
da a da, a medida que mejore nuestra comprensin de las clulas y del organismo
entero gracias a los avances en el conocimiento y el desarrollo tecnolgico, los
mdicos podrn diagnosticar con mayor precisin, indicar terapias ms depuradas
(incluidas probablemente las genticas) y ajustar sus tratamientos a las
caractersticas constitucionales y al estado fisiolgico real de cada paciente. Esta
explosin de conocimiento e informacin ha sido desencadenada por una serie de
avances tecnolgicos y avivada por el progreso del Proyecto Genoma Humano. La
conjuncin del arte de la medicina y de la precisin de la ciencia ha modelado una
nueva disciplina medicina molecular que vislumbra el control de muchos aspectos
de las enfermedades de base gentica, siendo la Biologa Molecular el paradigma de
la prctica y de la enseanza mdicas. Sera una magnfica herencia para la
medicina del futuro que hacia el ao 2020, las instituciones sanitarias dispusieran
de mltiples modelos del estado molecular de sus pacientes y simulaciones
virtuales que podran actualizarse constantemente, que aporten nuevos niveles de
comprensin en el campo de la biologa molecular y celular, y de este modo poder
prevenir aquellas enfermedades discapacitantes de base gentica mediante la
anticipacin en el caso de padres portadores de mutaciones determinadas,
identificacin temprana de los individuos con riesgo o mediante el diseo de
estrategias teraputicas especficas aplicadas de manera precoz. La medicina
molecular introducir en el contrato clnico una forma sin precedentes de
pronstico; juicio que jugar un papel protagonista en numerosas situaciones como
es la identificacin posible de alteraciones genticas en las primeras etapas del
desarrollo embrionario y que se vislumbra, en pocos aos, como un estudio de
rutina.
Nos enfrentaremos a la difcil definicin del estado creado por la presencia de tales
genes defectuosos que identifica un estado que podramos denominar de
susceptibilidad, predisposicin, propensin, proclividad, riesgo potencial o
probabilidad. Independientemente del trmino elegido para designar una situacin
concreta en cada individuo, la informacin gentica implica la toma de decisiones
que pueden afectar la viabilidad de un embrin con un gen deletreo para su futuro
como adulto, o cmo manejar la informacin que afecta a un paciente o a sus
familiares, respecto al riesgo de sufrir una enfermedad discapacitante ms o
menos grave, en un momento u otro de su vida, con alguna probabilidad en
algunos casos y en otros casos con certeza.

Consejo gentico
La meta final de la deteccin de un sndrome hereditario y de la determinacin de
un test gentico es la realizacin de un adecuado consejo gentico, en el caso que
esto sea posible. Pero, qu es realmente el consejo gentico? Una definicin
posible sera la de proceso por el cual se informa a los pacientes, y familiares del
mismo, de la posibilidad de padecer una enfermedad hereditaria, de la posibilidad
de transmitirlo a las siguientes generaciones, de las medidas preventivas y
teraputicas que se pueden realizar as como de la posibilidad de realizar un test
gentico. Efectivamente, el consejo gentico no engloba obligatoriamente la
realizacin de un test gentico (de hecho, en muy pocos casos podremos realizarlo
y, en menos casos todava, la informacin ser lo suficientemente clara como para
que podamos tomar alguna decisin en funcin del resultado).

La funcin de la consulta de consejo gentico18 es la valoracin del riesgo que existe

en una determinada familia con criterios de padecer una enfermedad hereditaria de
que cada individuo de la misma pueda padecer un determinado tipo de
enfermedad. Los avances moleculares de los ltimos aos nos van a permitir
realizar estudios de mutaciones en alguno de estos sndromes pero en otros casos
no; en esta segunda situacin podremos hacer una valoracin aproximada del
riesgo en funcin de la historia familiar y los factores exgenos a los que cada
individuo de esta familia se ve sometido.
Cuando ya se ha valorado este riesgo y se comprueba que est por encima del
asumido por la poblacin general se le deben comentar a cada sujeto los beneficios
y perjuicios de conocer esta informacin, tanto desde el punto de vista mdico
como psicolgico y social, as como las posibilidades de manejo de esta situacin
haciendo hincapi en las limitaciones de las mismas. En el caso de que exista un
test gentico adecuado a ese caso en concreto, deberemos explicar a la persona
que consulta las posibilidades que existen de que el resultado sea positivo, negativo
o no informativo, as como las implicaciones que tendra cada una de ellas.
Si tras esta informacin el sujeto sigue interesado en recibir consejo gentico
procederemos a realizar un test que suele consistir en una extraccin de sangre de
donde extraeremos el ADN linfocitario para el estudio de mutaciones en el gen o
genes probablemente afectos. Previo a esta extraccin el paciente ha debido firmar
un consentimiento informado donde se recogen varios puntos que van desde la
informacin especfica sobre el test que se va a realizar; las implicaciones del tipo
de resultado que se obtenga; las posibilidades de que el test sea negativo, positivo
o no informativo; las opciones de valorar el riesgo sin necesidad de acudir a este
tipo de pruebas; la posibilidad de transmisin a la descendencia; la fiabilidad
tcnica de la prueba; los riesgos de distrs emocional; el riesgo de implicaciones
laborales o de seguros as como de las limitaciones que presenta el manejo mdico
de las mismas. Tras la firma de dicho consentimiento se realiza la extraccin
sangunea y, tras un tiempo de espera hasta obtener el resultado (en algunos casos
pueden ser varios meses), deberemos proceder a la comunicacin del mismo a las
personas implicadas.
La comunicacin de los resultados debe ser un proceso al cual las personas que se
sometieron al test acudan voluntariamente; se les explica a los sujetos que si
realizan el estudio son ellos los que nos tienen que llamar para saber si el resultado
ya est disponible y concertar una nueva cita para comentar el mismo; esto es as
porque en algunos casos concretos, personas que se haban realizado la prueba
convencidas de lo que hacan, valoran la situacin de otra manera con el paso de
esos meses y deciden que no desean saberlo. Esta situacin es totalmente
aceptable ya que ante todo debe primar el principio de autonoma de cada persona
a conocer o no el resultado sobre su informacin gentica y, sobre todo, porque la
utilidad de estos tests en algunos casos no est demostrada as como que las
medidas que podamos tomar tampoco tienen una eficacia demostrada.
En cuanto a la forma de comunicar a las personas que se han realizado los estudios
lo deseable es realizarlo con una entrevista personalizada que bien se puede
producir con cada miembro de la familia por separado o con todos en conjunto.
Cada una de las situaciones tiene sus pros y sus contras; la informacin por
separado conlleva una discrecin mxima sobre el resultado de una persona en
concreto y favorece el que el sujeto nos manifieste todas sus preocupaciones o
dudas. En cambio, cuando informamos a toda la familia en grupo, probablemente
esta facilidad para preguntar se pierde pero ganamos el que todas las personas
reciben la misma informacin y en el mismo momento, evitando errores de
interpretacin que puedan conllevar malentendidos en el seno familiar.

Un punto de mxima importancia a lo largo de todo el proceso del consejo gentico

es la confidencialidad a la hora de recoger los datos en la historia clnica, en el lugar
donde se guarda esta informacin, en el manejo por parte del personal que trabaja
con esta informacin, en la comunicacin de resultados y en las personas que
tienen acceso a los mismos. Este inters en guardar la confidencialidad de toda la
informacin gentica que manejamos implica que a cada persona se le haga
conocedor del resultado de su estudio, y nada ms que de su estudio, aunque esto
pueda implicar el manejo de otras personas.
Las repercusiones psicolgicas que el acto del consejo gentico puede tener es un
punto fundamental en este tipo de consultas y, en algunos casos, va a requerir la
intervencin de psiclogos especializados en este campo. En este aspecto la
valoracin psicolgica no se debe ofrecer slo a las personas a las que no
conseguimos controlar su distrs ante la situacin sino que lo recomendable sera
que toda persona que se valora en una Unidad de Consejo Gentico tenga una
valoracin por parte de un profesional en este campo a lo largo de todo el proceso
del consejo gentico, as como en el seguimiento a largo plazo19,20.
Un punto de inters es el del consejo gentico en sndromes oncolgicos que
afectan a nios (retinoblastoma, poliposis colnicas, etc.). Salvo en estos
sndromes en los que el conocimiento de la situacin de portador va a conllevar
unas medidas preventivas que, en algunos casos, pueden salvar la vida de ese
nio, no se debe realizar ningn test gentico a los menores de edad. El hecho de
que no se conoce muy bien hasta que punto las medidas que podamos tomar son
eficaces as como que en la mayora de los casos no se va a plantear el inicio de
medidas preventivas hasta los 20-25 aos as como el trastorno psicolgico que
puede conllevar este tipo de pruebas, apoya el no realizar estos tests hasta que la
persona no sea mayor de edad.
El final de todo consejo gentico, entre otras cosas, es el poder ofertar a los sujetos
en estudio una serie de medidas preventivas que permitan reducir el riesgo de
aparicin de una enfermedad gentica cancerosa o, en el peor de los casos, su
deteccin precoz.

Bases de datos genticas

La base de datos Mendelian Inheriance in Man (MIM y su versin electrnica Online
Mendelian Inheriance in Man, OMIM) es un registro de conocimiento sobre genes
humanos y trastornos genticos. MIM/OMIM naci hace 41 aos como un catlogo
de fenotipos clnicos mendelianos (1.486 entradas en su primera edicin) que ha
evolucionado hacia un catlogo de genes mutantes humanos y enfermedades
genticas. Constituye un punto de conexin entre la unidad de expresin clnica y la
unidad gentica. Esta conexin es particularmente importante para la gentica
mdica porque la definicin de la lesin molecular o mutacin permite un
diagnstico especfico del fenotipo. Este catlogo ha ido en progresin y con fecha
de junio de 2008 incluye 18.756 entradas, de las cuales 2.332 se corresponden con
fenotipos bien descritos y bases moleculares conocidas (Tabla 1). Estos fenotipos se
asocian en su gran mayora a enfermedades raras. Podemos decir que a lo largo de
los ltimos 40 o 50 aos se ha ido definiendo la biologa de la enfermedad y de los
modos de enfermar sin precedente en la historia de la medicina y de la
humanidad12.

a. Debido a la falta de funcionalidad del enzima que convierte la fenilalanina en

tirosina, los nios afectados acumulan ese aminocido en la sangre, lo que impide
el normal desarrollo del cerebro y acaba por originar una grave deficiencia mental.
b. El sndrome de Down es ms frecuente, pero, como ocurre de forma espontnea,
normalmente no es hereditario.
c. La amniocentesis es causa de aborto en un 1 por ciento de los casos y la toma de
clulas del corion un 2 por ciento.