MECANISMOS DE ANALGESIA

En un llamativo paralelismo con los opioides, para los canabinoides se ha

reconocido un marco para la induccin de analgesia, con componentes a nivel
de cerebro, mdula espinal y sitios perifricos, involucrando tanto a receptores
CB1 como CB2. Estos sitios de accin no son independientes unos de otros,
existiendo un grado considerable de interaccin; por ejemplo, los sitios del tallo
cerebral influencian la actividad nociceptiva en el asta dorsal a travs del
control descendente (2).
Cerebro
El receptor CB1 est ampliamente distribuido en el cerebro, y aunque muchas
de las regiones en las cuales se expresa estn comprometidas potencialmente
con el dolor y su modulacin, la mayora de la evidencia directa que apoya a la
analgesia se relaciona con la sustancia gris periacueductal, la mdula
rostroventromedial, la amgdala, el tlamo y el ncleo noradrenrgico A5. Los
trabajos iniciales que estudiaron las acciones analgsicas mediadas por los
canabinoides en el cerebro mostraron que la administracin de canabinoides
sintticos produca un aumento de la latencia tail flick. Los experimentos
posteriores de microinyeccin identificaron receptores canabinoides en la
sustancia gris periacueductal y en el rafe dorsal, como las principales
estructuras periventriculares comprometidas en la antinocicepcin mediada
por canabinoides. Los hallazgos de los experimentos de microdilisis que
revelaron que las concentraciones de anandamida estaban elevadas en la
sustancia gris periacueductal despus de la estimulacin elctrica local o de la
inyeccin subcutnea de formalina apoyan el papel de la sustancia gris
periacueductal en la analgesia mediada por canabinoides.Esta elevacin se
observa en concierto con signos de analgesia dependiente del receptor CB1, y
es consistente con las proyecciones de las neuronas de la lmina 1 en esta
regin (2).
Los estudios electrofisiolgicos in vitro han demostrado una modulacin de las
corrientes excitatorias postsinpticas dependiente de CB1 en la sustancia gris
periacueductal. La modulacin se realiza por una probabilidad decreciente de
liberacin de neurotransmisores desde la terminal presinptica, ms que por
un efecto directo en la membrana postsinptica, como es el caso de los
opioides. Finalmente, la expresin de la protena Fos en la sustancia gris
periacueductal asociada con la administracin intraplantar de formalina en la
pata trasera se atenu con la microinyeccin de HU 210 en la sustancia gris
periacueductal. Un efecto similar mediado por CB1 se ha demostrado en la
mdula rostroventromedial, donde los canabinoides inducen una inhibicin
presinptica de la transmisin GABArgica. La evidencia adicional que apoya el
papel de la analgesia inducida por canabinoides en la mdula
rostroventromedial se dedujo de experimentos en los cuales el efecto de la
administracin sistmica de WIN 55.212-2 en el aumento de la latencia tail flick
fue abolido despus de administrar la inactivacion farmacolgica de las
neuronas medulares rostroventromediales mediante la microinyeccin del
agonista GABAA muscimol. Los registros electrofisiolgicos confirmaron que

estos efectos se producan por modulacin tanto de la actividad on como de

la off. Las evidencias adicionales que apoya el efecto en el control
descendente incluyen los hallazgos de que la transeccin espinal reduce los
efectos nociceptivos del 9-THC y CP 55.940 administrados por va sistmica,
medido por un aumento de la latencia tail y la actividad provocada al dao por
calor en un amplio rango de neuronas espinales. La microinyeccin de
canabinoides en el ncleo reticularis gigantocelularis de la parte alfa de la
mdula rostromedial se asoci con la antinocicepcin y la analgesia en la
prueba de formalina, de manera dependiente del receptor CB1 (2).
La modulacin mediada por canabinoides de la actividad provocada por noxas
en las neuronas del ncleo ventroposterolateral del tlamo se confirm
posteriormente por los estudios de microinyeccin, que tambin destacaron la
importancia que tienen las regiones posterior y submedia del tlamo, el
colliculus superior y la regin noradrenrgica A5 en la supresin mediada por
canabinoides de la tail flick provocada por noxas. Las regiones rostrales del
tallo cerebral tambin estn comprometidas en la mediacin de los efectos
analgsicos de los canabinoides. Por ejemplo, la microinyeccin de WIN 55.2122 en la amgdala de rata se asoci con un aumento de la latencia tail flick.
Adems, las lesiones bilaterales de la regin de la amgdala en el lbulo
temporal de los primates han destacado el papel que tiene esta regin en las
acciones de los opioides y de los canabinoides. Adems de estas lesiones, se
redujo
el
efecto
antinociceptivo
de
WIN
55.212-2
administrado
sistemticamente en un paradigma de tail flick. Resultados similares se han
descrito en ratas sujetas a lesiones farmacolgicas (muscimol) bilaterales a
nivel del ncleo central de la amgdala, en las que se ha observado una
reduccin de la eficacia de WIN 55.212-2 en la atenuacin de la latencia tail
flick cuando se administra por va sistmica, en la conducta relacionada al
dolor posterior a la inyeccin de formalina en la pata trasera, y en la aparicin
acompaante en la protena Fos en la superficie del asta dorsal (2).
Mdula espinal
Los estudios electrofisiolgicos indican que los receptores CB1 en la mdula
espinal modulan el pasaje del trfico nociceptivo. La actividad provocada por
noxas trmicas y mecnicas en un amplio rango dinmico de neuronas
medulares es atenuada por la administracin sistmica e intratecal de WIN
55.212-2. La administracin sistmica de WIN 55.212-2 reduce el aumento de
actividad (wind-up) en las neuronas del asta dorsal provocadas por la aferencia
de una noxa. Los estudios de administracin intratecal aportaron evidencia
adicional de la accin analgsica espinal de los canabinoides. Por ejemplo, la
administracin intratecal de anandamina bloque la hiperalgesia trmica
asociada con la inyeccin de carrageenan (carrageninas) en la piel de la pata
trasera en dosis que no alteran los umbrales sensoriales a las noxas trmicas
en ausencia de inflamacin. Adems, la administracin intratecal del potente
canabinoide sinttico HU 210 fue ms efectiva que la morfina en atenuar las
conductas caractersticas del dolor asociadas con la inyeccin subcutnea de
formalina, en dosis que no se asociaban con efectos adversos motores (2).

La administracin intratecal de WIN 55.212-2 revirti la hiperalgesia mecnica

en el modelo de dolor neuroptico de ligadura parcial del nervio citico. De
forma similar, la administracin intratecal espinal del canabinoide hidrosoluble
0-1057 se ha asociado con antinocicepcin en el paradigma murino tail flick. La
administracin sistmica de 9-THC, junto con la administracin intratecal de un
antagonista
2
noradrenrgico
permiti
sugerir
que
los
efectos
antinociceptivos de los canabinoides son mediados, por lo menos en parte, por
un mecanismo noradrenrgico descendente. Los estudios de biodisposicin
revelan que los canabinoides administrados intratecalmente tienden a
permanecer en el sitio de accin, y no se redistribuyen de forma rpida en el
cerebro. Adems existe evidencia de varios estudios de liberacin de pptidos
que apoya de forma adicional la localizacin espinal de la analgesia por
canabinoides. Los estudios in vitro utilizando tejido de mdula espinal de ratas
revelaron que la anandamida impide la liberacin de CGRP provocada por
capsaicina o K+. Otro experimento que utiliz una preparacin in vitro de
mdula espinal de ratn seccionada por la mitad, brind apoyo adicional a esta
observacin al demostrar que la aplicacin del frmaco antagonista del CB1,
denominado SR 141716A, aument la liberacin de sustancia P provocada por
capsaicina, lo que sugiere que la liberacin de este neuropptido se modula
tnicamente por los endocanabinoides endgenos. Sin embargo, las
propiedades agonistas inversas de SR 141716A pueden haber complicado la
interpretacin de estos datos (2).
La administracin intratecal de WIN 55.212-2, que revierte la alodinia mecnica
despus de la inyeccin subcutnea del adyuvante completo de Freund en la
pata trasera, y tambin impide la aparicin asociada de inmunorreactividad
Fos-like en las neuronas de la mdula espinal. Asimismo, se ha demostrado una
reduccin en la inmunorreactividad Foslike en el asta dorsal despus de la
aplicacin intravesical de turpentina, de la inyeccin de NGF, la administracin
intraplantar de carrageninas, o la inyeccin subcutnea de formalina por la
administracin sistmica de WIN 55.212-2 y anandamida. El agonista selectivo
CB2 AM 1241 tambin reduce la inmunorreactividad Fos-like despus de la
inflamacin inducida por carragenina (2).
Recientemente, ha quedado ms claro que no slo las neuronas espinales sino
tambin la microgla desempean un papel en las repuestas del sistema
nervioso central a la inflamacin y a la lesin de nervios perifricos que
subyacen al dolor persistente. Existe una emergente evidencia que sugiere que
la microgla expresa receptores funcionales CB2, sintetiza endocanabinoides e
influencia la migracin de la microgla (Walter et al 2003), y que hay un
aumento en la expresin espinal de CB2 despus de la lesin del nervio
perifrico, pero no despus de una agresin inflamatoria. Esta influencia de los
endocanabinoides en la actividad de las clulas de la microgla parece estar
limitada al proceso de migracin, ya que, por ejemplo, no se afecta la
proliferacin microglial, la produccin de xido ntrico ni la fagocitosis. Adems,
los canabinoides bloquean la expresin de ARNm por citocinas en cultivos de
clulas de la microglia, aunque este efecto no est mediado por ningn
receptor canabinoide conocido. Tambin es probable que alguno de los efectos

antiinflamatorios y neuroprotectivos de los canabinoides sean mediados por la

liberacin de los antagonistas del receptor de interleucina 1, lo cual apoya el
efecto de la citocina inflamatoria clave interleucina 1, liberada tanto de la gla
como de las neuronas, un efecto mediado por mecanismos dependientes de los
receptores CB1 y CB2. Sin embargo, el significado exacto de estos hallazgos en
el contexto de la analgesia espinal an debe ser elucidado, ya que la evidencia
sugiere que la mayor parte de la analgesia provocada en la mdula espinal no
parece ser mediada por CB1 (2, 9)
Efectos analgsicos perifricos
Hay una creciente evidencia que apoya la hiptesis de una accin analgsica
diferente de los canabinoides a nivel perifrico. La principal lnea de evidencia
procede de experimentos que demostraron los efectos analgsicos de la
administracin local de canabinoides en dosis que no fueron efectivas por va
sistmica. Por ejemplo, la administracin local de anandamida atena la
hiperalgsica trmica inducida por carrageninas, de forma dependiente a CB1,
aunque no se pudo excluir un componente CB2. Posteriormente, otros autores
han demostrado un efecto mediado por CB2 a nivel perifrico en el modelo de
hiperalgesia trmica provocada por carragenina (2).
En otros experimentos, utilizando el modelo de formalina de hiperalgesia
cutnea inflamatoria, la administracin local de varios canabinoides atenuaron
tanto la fase de conductas en respuesta a la inyeccin subcutnea de formalina
mediada por CB1, pero no las mediadas por mecanismos CB2 o de receptores
opioides. En el modelo de dolor neuroptico de ligadura parcial del nervio
citico, el WIN 55.212-2 (30 g) fue ms efectivo en revertir la hiperalgesia
mecnica cuando se administra en la pata ipsolateral al sitio de la lesin del
nervio, que cuando se administra en la pata contralateral. Sin embargo,
mientras el efecto local de WIN 55.212-2 es antagonizado por SR 141716A, no
se pudo excluir un efecto mediado por el receptor CB2. Los experimentos que
evaluaron el modelo carragenina de hiperalgesia cutnea inflamatoria proveen
evidencia adicional de los efectos analgsicos perifricos de los canabinoides.
La administracin local de WIN 55.212-2 atenu los signos conductuales de la
hiperalgesia inflamatoria y la expresin Fos espinal asociada de manera
mediada por receptores CB1 y CB2. Una dosis similar de WIN 55.212-2
administrada por va sistmica o en la pata contralateral no fue eficaz. La
evidencia de receptores CB1 funcionalmente activos en el sistema nervioso
perifrico proviene de la demostracin de un efecto inhibitorio de WIN 55.212-2
en las corrientes de Ca2+ activada por voltaje, y del antagonismo de este
efecto por el antagonista CB1 SR 141716A (2).
Los canabinoides tambin inhiben el influjo de Ca2+ provocado por capsaicina
en los cultivos de clulas ganglionares de la raz dorsal. Otros autores han
proporcionado datos de que la atenuacin del influjo de Ca2+ provocado por
K+ en clulas disociadas ganglionares de la raz dorsal de ratas por los
canabinoides (en forma dependiente al CB1) se produce predominantemente
en clulas de tamao intermedio (rea somtica de 800-1.500 m2). Este
hallazgo concuerda con la evidencia relacionada con la expresin de CB1 en

clulas de tamao medio a grande, como las clulas ganglionares trigeminales

y de la raz dorsal. La evidencia adicional de un efecto canabinoide mediado
perifricamente procede de estudios in vitro en los cuales el canabinoide
sinttico CP 55.940 atena, de manera dependiente al CB1, la liberacin de
CRGP provocada por la capsaicina desde la piel de ratas sanas y diabticas
(tratadas con estreptozocina) (2).
CARACTERSTICAS DE LA ANALGESIA CANNABINOIDE
Desde el punto de vista experimental, la actividad analgsica de los agonistas
del receptor cannabinoide es similar a la de los opiceos, tanto en modelos de
dolor por exceso de nocicepcion como en modelos de dolor visceral y
neuropatico. As, agonistas cannabinoides como el A9-THC administrados por
va no perimedular (iv,sc,im,po) presentan una potencia similar a la morfina
habiendo incluso cannabinoides con una actividad antinociceptiva ms potente
que el A9-THC. No obstante, hay estudios que han llegado a la conclusin que
la potencia antinociceptiva de los cannabinoides resulta menor que la de la
morfina. Tras administraci6n perimedular (intradural, intraventricular) la
antinocicepcin es similar a dosis mucho menores y con una duracin mayor
en comparacin a las no perimedulares (7).
La potencia depender de su estructura, la dosis (a mas dosis, mayor efecto) y
la Liposolubilidad (la potencia antinociceptiva del cannabinoide administrado
espinalmente se correlaciona negativamente con la liposolubilidad). El alivio
del dolor es mas pronunciado en dolor tnico y alodinia que en dolor agudo
inducido en tejido sano. Existen distintas hiptesis para explicar este hecho.
Por un lado, los cannabinoides actan sobre todo inhibiendo o liberando una
serie de moduladores desde las neuronas y/o tejidos no neuronales, por lo que
la antinocicepcion sera mas rpida e intensa si los tejidos estn lesionados o
inflamados (los mediadores se encuentran en cantidades relativamente altas).
Por otro lado, la mayor eficacia de los cannabinoides en comparacin a los
opioides en el manejo del dolor neuropatico se justifica por la presencia de
receptores cannabinoides en Las fibras aferentes primarias de dimetro grande
(A(3 y AS), ya que este dolor es en parte debido a descargas espontaneas de
las fibras mielinicas AP y AS. Estas fibras contienen pocos receptores p. en
comparacin con los cannabinoides (en las fibras de pequeo dimetro hay
mas receptores p. que cannabinoides). Los estudios clnicos realizados en
humanos, realizados por vas no perimedulares, muestran que los
cannabinoides son sustancias analgesicas per se con una potencia similar a
opiceos como la codena. No existe bibliografa sobre la analgesia tras
administracin de agonistas cannabinoides perimedularmente (7).
APLICACIONES TERAPUTICAS DE LOS CANNABINOIDES
En dolor agudo (ej., postoperatorio) hay bibliografa en relacin a las vas
parenterales (sc,im,iv) ya que la va oral no es recomendable (ileo paralitico,
efecto primer paso, etc.) y las vas perimedulares no se pueden emplear por
falta de estudios experimentales. La conclusin es que el levonantradol 1,5-3
mg im es ms efectivo que el placebo para el control del dolor. Los efectos

adversos se consideran leves. En dolor crnico la va oral ha sido la ms

utilizada. Para dolores neoplsicos, la benzopiranoperidina (anlogo del THC) a
dosis de 2-4 mg no ha sido tan efectiva como el sulfato de codena a dosis de
60-120 mg y no ms efectiva que el placebo. El THC a dosis de 10 mg po
presenta una potencia similar a 60 mg de codena. En efecto, 20 mg de THC po
son equipotentes con 120 mg de codeina. Dosis mayores de THC se asocian a
efectos indeseables no tolerables. Se ha empleado un anlogo sinttico
nitrogenado del THC a dosis de 1 mg po con un efecto superior al placebo y
equivalente a 50 mg de fosfato de codena. En dicho estudio se comprob que
la analgesia producida es mayor que con 50 mg de secobarbital (1, 7).
Para dolor crnico no neoplsico, el THC no ha sido mejor que el placebo en el
alivio del dolor de 2 casos de fiebre familiar mediterrnea. Aunque la cantidad
de morfina usada para paliar el dolor fue ms baja, la sustancia que se
asociaba al opiceo fue mayor con placebo que con THC (410 mg en
comparacin con 170 mg a lo largo de 3 semanas). En el tratamiento de 1
paciente con dolor neuropatico y espasticidad secundaria a un ependimoma en
medula espinal, la administracin de 5 mg de THC fueron equivalentes a 50 mg
de codena. Estas 2 sustancias son superiores al placebo. La ventaja adicional
del use del THC fue el efecto beneficioso sobre la espasticidad. Las vas
parenterales (iv, im, sc) tambin se han empleado en dolor crnico. Existe
bibliografa en dolor por miembro fantasma, dolor asociado a esclerosis
mltiple y lesin de medula espinal. Tambin se ha utilizado en el tratamiento
de las migraas (4, 7).
En la actualidad se permite en algunos pases la prescripcin de THC
(Marinol) y/o del cannabinoide sinttico nabilona (Cesamet) para estimular
el apetito e inhibir las nuseas y el vmito en pacientes de sida o cncer
tratados crnicamente con agentes quimioteraputicos. De esta forma se
puede impedir la prdida de peso asociada a la quimioterapia, sin duda uno de
los efectos ms negativos de ella y que conduce a muchos pacientes a
abandonarla (5, 6).
INCONVENIENTES DE LOS CANNABINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL
DOLOR
A corto plazo, los efectos secundarios de los cannabinoides en el hombre se
relacionan fundamentalmente con depresin del sistema nervioso central. As,
pue-den producir obnubilacin, desorientacin, ataxia, vrtigos, desconexin,
sequedad de boca, visin borrosa y alteraciones de la memoria (7).
En general, con dosis de 20 mg po de THC los pacientes muestran sedacin
profunda. Es interesante destacar que la dosis de 5 mg de THC se tolera bien
en dolor neuropatico sin causar alteraciones de la conciencia. Los efectos
cardiovasculares son generalmente moderados y bien tolerados. Puede
aparecer hipotensin en comparacin con placebo, pero no mayor que con
codena. Los cambios en la funcin cardiaca no son significativos. Se han
empleado otros agonistas cannabinoides diferentes al THC con resultados
diversos. El levonantradol presenta una incidencia mayor de efectos

secundarios que el THC en muchos pacientes pero ninguno considerado grave.

El anlogo nitrogenado del THC no afecta la funcin cardiaca pero produce
somnolencia en un 40% de los pacientes. La benzopiranoperidina induce un
grado de sedacin similar a la codena pero no es efectiva como analgesico (7).
A largo plaza los principales efectos secundarios son el desarrollo de tolerancia
y dependencia. El uso crnico de cannabis no produce graves alteraciones
cognitivas tal y como ocurre con otras sustancias como el alcohol, aunque si
puede agravar enfermedades mentales preexistentes habindose constatado
un aumento de hasta 6 veces de la incidencia de esquizofrenia y otras psicosis.
Por otra parte, se ha constatado la aparicin de un sndrome de abstinencia
asociado al consumo de cannabinoides, que resulta ser de sintomatologa y
caractersticas similares al provocado por los opioides, si bien de menor
intensidad. A nivel del aparato respiratorio, dosis altas de cannabis fumadas se
asocian a un incremento de bronquitis crnica y deterioro de la funcin
pulmonar. En cuanto al aparato reproductor los datos clnicos son escasos. En
obstetricia, fumar cannabis puede predisponer a la prematuridad, aunque no se
han evidenciado incremento de defectos fetales. Por ltimo, no hay evidencia
en humanos del deterioro del sistema inmunolgico (tanto a nivel humoral
como celular). Los cannabinoides presentan una toxicidad muy baja. No se han
publicado muertes humanas asociada al consumo de cannabis. La dosis letal
50 (DL50) de THC en roedores (dosis necesaria para producir la mortalidad del
50 % de roedores) es altsima comparada con la de otras sustancias (7, 8).
CONCLUSIONES
En los ltimos 10 aos se ha descrito un sistema de neuromodulacion
cannabinoide, se han sintetizado agonistas de los receptores de cannabinoides
CBI y CB2 y preparado formas farmacuticas para su utilizacin teraputica.
Los datos recogidos en numerosas publicaciones cientficas demuestran la
actividad antinociceptiva de los agonistas cannabinoides y por lo tanto
sugieren su utilizacin en el tratamiento del dolor. Aunque todava es necesario
realizar muchos ensayos clnicos pan demostrar en que patologas y en que
condiciones la utilizacin de agentes cannabinoides puede resultar ms
beneficiosa que los frmacos que actualmente se encuentran disponibles en el
arsenal teraputico para el tratamiento del dolor (fundamentalmente opiceos
y antiinflamatorios), los ensayos realizados hasta el momento sugieren la
posibilidad de conseguir efectos sinrgicos asociando estos compuestos a dosis
menores de opiceos.
Las estrategias farmacolgicas para potenciar las acciones antinociceptivas de
los cannabinoides manteniendo limitados la aparicin de efectos indeseables
comprenden la posibilidad de combinar la administracin de preparados
farmacuticos de agonistas cannabinoides con opiceos y/o con inhibidores de
la degradacin de peptidos opioides, o bien combinar los agentes
cannabinoides u opiceos con inhibidores de la receptacin de anandamida,
potenciando de esta manera los efectos analgsicos y minimizando la aparicin
de efectos secundarios.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. G. Vargas-Schaffer. APORTE DE LOS CANNABINOIDES EN EL ALIVIO DEL
DOLOR NEUROPTICO. Manual prctico de dolor neuropatico. Unidad de
Dolor y Cuidados Paliativos, Servicio de Anestesia, Hospital Universitario
Virgen de las Nieves, Granada. Elsevier, 2009; 11.
2. Andrew S. C. Rice. CANABINOIDES. SECCIN 3: Farmacologa y
tratamiento del dolor. Imperial College London, United Kingdom 2010;
34: 533-551.
3.
4. Juan E. Tacoronte MoralesI; Yanier Nuez FigueredoII. CANABINOIDES:
ANLOGOS Y PERSPECTIVAS TERAPUTICAS II. Rev Cubana Farm v.42 n.3
Ciudad de la Habana sep.-dic. 2008.
5. Franjo
Grotenhermen.
LOS
CANNABINOIDES
Y
EL
SISTEMA
ENDOCANNABINOIDE. nova-Institut, Goldenbergstrae 2, D-50354 Hrth,
Germany 2006; 1(1):10-14.
6. L. M. Torres, J. M. Trinidad y E. Caldern. POTENCIAL TERAPUTICO DE
LOS CANNABINOIDES. Rev. Soc. Esp. Dolor vol.20 no.3 Madrid mayo.-jun.
2013.
7. Carrascosa Antonio J., Manzanare Jorge s. CANNABINOIDES Y CONTROL
NOCICEPTIVO. Sociedad Espaola de Investigacin sobre Cannabinoides
(SEIC), Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular. Facultad de
Medicina, Universidad Complutense de Madrid 2011; 7: 75-83.
8. Contreras Carlos M., Gutirrez-Garca Ana G., Saavedra Margarita.
EFECTOS ADVERSOS Y PALIATIVOS DE LOS CANABINOIDES. Laboratorio
de Neurofarmacologa, Instituto de Investigaciones Biomdicas,
Universidad Nacional Autnoma de Mxico. Salud Mental, Vol. 26, No. 6,
diciembre 2003.
9. Vanegas Horacio. ACCIN ANALGSICA DE LOS CANABINOIDES EN
MDULA ESPINAL. Laboratorio de neurofisiologa del dolor. Instituto
Venezolano de Investigaciones Cientficas (IVIC). Altos de Pipe. Estado
Miranda. Venezuela. INFORMED Vol. 12, N 1, 2010.
10.
11.