TOXICIDAD DEL OXGENO

Y DAO DE LOS
RADICALES LIBRES

El 02 es esencial para la vida, pero tambin txico.

Ventajas del 02: en las reacciones de oxidacin de las rutas
de generacin de trifosfato de adenosina (ATP),
desintoxicacin y biosntesis.
Desventajas: cuando el 02 acepta un nico electrn, se
transforma en radicales de oxgeno muy reactivos, que
daan los lpidos celulares, las protenas y el DNA

RADICALES

Son compuestos que contienen un electrn desapareado, generalmente en un orbital exterior

Estos electrones no pueden ir en el mismo orbital puesto que tienen espines paralelos (espines
en la misma direccin).
Un radical libre es un radical capaz de tener una existencia independiente.
Los radicales son muy reactivos e inician una cadena de reacciones extrayendo un electrn de
una molcula vecina para completar sus propios orbitales.
Los radicales orgnicos se generan cuando el superxido o el radical hidroxilo extraen de forma
indiscriminada electrones de otras molculas.
Un grupo adicional de radicales que contienen oxgeno, denominados RNOS, contienen tanto
nitrgeno como oxgeno.
stos derivan principalmente del radical libre xido ntrico (NO), el cual se produce de
forma endgena por la enzima xido ntrico sintasa. El xido ntrico se combina con el 02 o
el superxido para producir RNOS adicionales.
Figura 24.1.

El O2 es un birradical.

Posee dos electrones antienlazantes con espines paralelos, (flechas).

Tiene tendencia a formar especies reactivas de oxgeno (ROS), como
- el superxido (O2- ),
- el perxido de hidrgeno (H202), que no es un radical, y
- el radical hidroxilo ( O H - )

Algunas enfermedades asociadas con

el dao de los radicales libres
Aterognesis
Bronquitis enfismica

Trastornos cardiovasculares
Dao por isquemia-reperfusin

Distrofia muscular Duchenne Trastornos neurodegenerativos

Embarazo/preeclampsia

Esclerosis lateral amiotrfica

Cncer cervical

Enfermedad de Alzheimer

Enf. heptica por alcohol

Sndrome de Down

Hemodilisis

Dao por isquemia/reperfusin tras un infarto

Diabetes

Enfermedades de Fosox

Insuficiencia renal aguda

Esclerosis mltiple

Envejecimiento

Enfermedad de Parkinson

Caractersticas de las especies reactivas de oxgeno

Las especies reactivas de oxgeno (ROS) :
- son compuestos oxigenados que son radicales libres muy reactivos
- compuestos quese convierten fcilmente en la clula en estos radicales libres de oxgeno.
La mayora de los metabolitos con oxgeno producidos por la reduccin del oxgeno por un
electrn (superxido, perxido de hidrgeno y radical hidroxilo) se clasifican como ROS

Figura 24.3. Reduccin del

oxgeno en cuatro pasos en
los que interviene un nico
electrn.
La reduccin del O2 por
cuatro electrones nicos
genera, de forma
progresiva, superxido,
perxido de hidrgeno,
radical hidroxilo y agua.
El superxido a veces se
escribe como O2- con el fin
de ilustrar mejor su nico
electrn desapareado.
El H2O2, la forma medio
reducida del 02, ha
aceptado dos electrones y,
por lo tanto, no es un radical
de oxgeno.

Radical hidroxilo probablemente es la ROS ms potente de todas.

Inicia una cadena de reacciones que forman perxidos lipdicos y radicales orgnicos, y
se une directamente a determinados compuestos.
Anin superxido tambin es muy reactivo, pero
- posee una solubilidad limitada y no puede difundir muy lejos
- puede generar los radicales mucho ms reactivos hidroxilo e hidroperoxi, de forma
no enzimtica con el perxido de hidrgeno en la reaccin de HaberWeiss

Perxido de hidrgeno: no es realmente un radical,

- es un agente oxidante dbil que se clasifica dentro de las ROS porque puede generar el
radical hidroxilo (OH.).
- Los metales de transicin como el Fe2+ o el Cu+, catalizan la formacin del radical hidroxilo
del perxido de hidrgeno en la reaccin de Fenton

Fuentes primaria mayoritarias de especies

reactivas de oxgeno en la clula
Las ROS se estn formando continuamente en la clula; aproximadamente, entre e13 y
e15% del oxgeno que consumimos se convierte en radicales libres de oxgeno.
El CoQ GENERA SUPERXIDO
Uno de los puntos ms importantes en la generacin de superxido
.
La forma reducida de la CoQ con un nico electrn (CoQH ) se encuentra libre en la
membrana y puede transferir de manera accidental un electrn al O2 disuelto, --> O2OXIDASAS, OXIGENASAS Y PEROXIDASAS
La mayora de las oxidasas, peroxidasas y oxigenasas de la clula unen O2 y le transfieren
electrones nicos a travs de un metal.
El citocromo P450 es la fuente mayoritaria de radicales libres que se escapan de las
reacciones, al transferir un electrn al O2 y a un sustrato orgnico
Otras Oxidasas:
- Mono amino oxidasa (MAO): degrada la Dopamina
- cido graso oxidasa peroxismica (genera H2O2 en vez de FADH2)
- Xantina oxidasa, puede reducir el O2 a O2- o a H2O2
RADIACIN IONIZANTE
- Rompe el H2O en OH. + H.

REACCIONES DE LOS RADICALES DE

OXGENO CON COMPONENTES
CELULARES
Ataque a la membrana:
formacin de lpidos y radicales perxido lipdicos
La cadena de reacciones se propaga cuando el Oz se une al proceso, originando
radicales peroxilo lipdicos y
perxidos lipdicos.
Protenas y pptidos:
.
-Pro, Arg, Cys y Met, son particularmente susceptibles al ataque del radical HO y al dao oxidativo
DNA:
- Las ROS son la fuente principal del dao al DNA --> Oxi-guanina

Figura 24.7. Dao celular provocado por los

radicales libres. El superxido y el radical
hidroxilo inician la peroxidacin de lpidos en las
membrana, celular, mitocondrial, nuclear y del
retculo endorlsmico. El aumento de la
permeabilidad celular provoca una entrada de Ca ,
que causa un dao mitocondrial adicional. Los
grupos sulfhidrilo de la cistena y otros residuos
de aminocidos de las protenas se oxidan y
degradan. El DNA nuclear y el mitocondrial
pueden oxidarse, producindose roturas en sus
cadenas y otros tipos de dao. Las RNOS (NO,
NOZ y peroxinitrito) producen efectos similares.

XIDO NTRICO Y ESPECIES REACTIVAS

NITRGENO-OXGEN0 (RNOS)
El xido ntrico (NO) es un
- radical libre que contiene oxgeno y, como en el caso del O2, es tan necesario como txico
- tiene un electrn nico y debido a ello se une a otros compuestos con electrones nicos, como el Fe3+
-a altas concentraciones, se combina con el O2 o con el superxido para formar especies qumicas
reactivas y txicas que contienen oxgeno y nitrgeno (RNOS).
xido Ntrico Sntasa: 3 isoenzimas:
nNOS: neuronal: regulada por Ca2+
eNOS: endotelial: regulada por Ca2+
iNOS: inducible: regulada por transcripcin del gen.
- cantidades txicas de NO, asociadas a toxicidad de RNOS y NO

Figura 24.10. La enzima xido ntrico sintasa sintetiza el

radical libre NO. Como las enzimas del citocromo P 450, la NO
sintasa utiliza Fe-hemo, FAD y FMN para transferir electrones
nicos del NADPH al O2.

EFECTOS TXICOS DIRECTOS DEL NO y RNOS

TOXICIDAD DEL NO
Ataca:
- centros de Fe y S (de Complejos I y III de cadena respiratoria (CR) y aconitasa)
- protenas con Fe hmico (hemoglobina y citocromos de cadena respiratoria).
- dao importante por inhibicin directa de la respiracin celular
A concentraciones muy altas el NO se combina
con el O2- peroxinitrito (ONOO-),
o con el O2 para formar N203 (Fig. 24.11).
Peroxinitrito (ONOO-),
- no es un radical libre,
-es un fuerte oxidante de lipidos;
-Met y grupos SH de Cys (centros Fe-S de (CR).
- se puede escindir RNOS (NO2)
- nitra anillos aromticos nitrotirosina o nitroguanosina.
El N203, nitrosila grupos sulfhidrilos o similares.
TOXICIDAD DEL DE LAS RNOS
- dao oxidativo y de radicales libres como las ROS
- son adems agentes nitrantes y nitrosilantes.
- peroxidan de lpidos mitocondriales,
- rompen el DNA de doble cadena
-modifican las bases del DNA.

Formacin de RNOS a partir del NO

DEFENSAS CELULARES CONTRA LA TOXICIDAD DEL OXGENO

Enzimas atrapadoras antioxidantes
A) Superxido dismutasas (SOD): O2- H2O2 y O2
3 isoenzimas:
- citoslico (con Cu+-Zn2+);
- mitocondrial (con Mn2+);
- de medio extracelular (con Cu+-Zn2+)
B) Catalasa: reduce el H2O2 H2O y O2

evitando la formacin de OH
Por Reacciones de Fenton o de Haber Weiss.
Especialmente abundantes en peroxisomas.

C) Glutation peroxidasa y glutation reductasa:

Glutatin: (-glutaminilcisteinilglicina)
Forma reducida 2GSH
Forma oxidada GSSG
Los grupos -SH reducen el H2O2 H2O
perxidos lipdicos alcoholes no txicos.
Se oxidan (2GSH) (GSSG) que se reduce de nuevo a 2 GSH por la glutatin reductasa,
mediante un ciclo redox
La fuente principal de NADPH utilizado en esta reaccin es la ruta de las pentosas fosfato.

Antioxidantes no enzimticos (atrapadores de radicales libres)

Son antioxidantes, que neutralizan a los radicales libres cedindoles un tomo de

hidrgeno (con su correspondiente electrn).
Endgenos:
Vitamina E (-tocoferol)
Vitamina C (ascorbato)
Vitamina A (carotenoides)
Flavonoides
Endgenos:
cido rico
Melatonina

24.19. El L-Ascorbato (forma reducida) dona electrones nicos a los radicales libres o a los
disulfuros en dos etapas, con lo que se oxida a cido dehidro-L-ascrbico.
Acta sobre radicales libres y probablemente la regeneracin de la vitamina E.
Reacciona con H202, hipoclorito, radicales OH., y peroxilo, y N02.

24.18. La vitamina E (-tocoferol)

finaliza la peroxidacin de los
radicales libres lipdicos donando
electrones nicos a los radicales
peroxil lipdicos (LOO.),
originando un peroxilpido ms
estable, LOOH.

Carotenoides

4.21. Flavonoides:todos la misma

estructura heterocclica (en azul).
Sustituyentes: (=0, -OH y OCH3).
La quercitina es eficaz en la quelacin
del Fe y tiene actividad antioxidante.
Se encuentra ampliamente distribuida
en frutas (principalmente en la piel) y
los vegetales

24.23. Modelo del papel de las ROS y

las RNOS en la degradacin neuronal
en la enfermedad de Parkinson.
1.Las concentraciones de dopamina se
ven disminuidas por la monoamina
oxidasa, generndose H2O2.
2. Tambin puede producirse
superxido en las mitocondrias, en
donde la SOD le convertir en H2O2.
Aumentan las concentraciones de
hierro, lo que permite que tenga lugar la
reaccin de Fenton, generando
radicales hidroxilo.
3. El NO, producido por la enzima
iNOS, reacciona con el superxido,
originando RNOS.
4. Las RNOS y el radical hidroxilo
inician las reacciones en cadena de los
radicales, lo que provoca peroxidacin
lipdica, oxidacin de protenas,
formacin de lipofuscina y degeneracin
neurona. El resultado final es una
menor produccin y liberacin de
dopamina, lo que lleva a los sntomas
clnicos observados.