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Contenido
Resumen
347
1. Introduccin .
348
2. Farmacocintica
348
3. Uso Perioperatorio
350
...
..
350
351
352
353
354
4. Conclusiones ...
354
Resumen
El esmolol es un bloqueador de los receptores 1 cardioselectivo nico con un inicio
de accin rpido y corto. Desde nuestra revisin previa en 1995, la farmacocintica y
eficacia del esmolol han sido investigadas en varios escenarios de cuidados agudos. Tres
estudios investigaron la farmacocintica y seguridad del esmolol en la poblacin peditrica.
Se encontr que la disposicin del esmolol en nios es linear con las concentraciones
plasmticas que se incrementan en proporcin con la dosis sobre los rangos estudiados. Las
estimaciones farmacocinticas para esmolol mostraron una vida media de eliminacin ms
corta (t ) [2.7-4.8 minutos] y una mayor depuracin (281 mL/kg/min) en recin nacidos e
infantes que lo que se encontr en nios (> 2 aos de edad) y adultos. Los requerimientos
de dosis para obtener la presin sangunea deseada en pacientes post-coartectoma fueron
sustancialmente mayores (promedio 700 g/kg/min) que lo usado en adultos. El esmolol
fue efectivo para controlar la hipertensin luego de la ciruga cardiaca y suprimir las
arritmias supraventriculares en nios.
1. Introduccin
Esta revisin resume la literatura disponible publicada desde 1995 en relacin con la
farmacocintica, farmacodinamia y aplicaciones teraputicas del esmolol. En nuestra
revisin previa (1) reportamos que el esmolol era un bloqueador adrenrgico 1 selectivo de
ultra corta accin (vida media de eliminacin [t1/2] = 9 minutos) con un rpido inicio y
finalizacin de efectos que proporcion un buen elemento de seguridad que no estaba
previamente disponible con -bloqueadores de mayor duracin (antagonistas de los -
2. Farmacocintica
Como se describi previamente, la farmacocintica del esmolol ha sido reportada en
voluntarios santos, pacientes quirrgicos, pacientes con falla renal y heptica, y pacientes
peditricos (1). Desde 1995, tres estudios han sido publicados que proporcionan un mejor
entendimiento de la farmacocintica, eficacia y seguridad del esmolol en la poblacin
peditrica.
En un estudio abierto de farmacocintica y eficacia (2), el esmolol fue administrado
a nios con hipertensin postoperatoria (percentila >95 para la edad) despus de reparar
varios defectos cardiacos congnitos. El esmolol fue dosificado para lograr una FC en el
percentil 90 para edad o cuando se lleg a una dosis de 1000 g/kg/min. La dosis final se
mantuvo por 30 minutos, para asegurar condiciones en estado estable, y luego fue
suspendida. Se obtuvieron muestras de esmolol en sangre arterial y se analizaron con
cromatografa lquida de alta resolucin, antes de, durante y despus de la infusin para el
anlisis farmacocintico no compartamental. Veinte pacientes con edades de 1 mes a 12
aos (promedio 25.6 meses) fueron reclutados en el estudio. Diez pacientes fueron
sometidos a reparacin de coartacin artica. Siete pacientes tuvieron hipertensin
preoperatoria (seis pacientes con coartacin). Postoperatoriamente, 17 pacientes tuvieron
hipertensin severa (percentila >99 para la edad) y tres tuvieron hipertensin significativa
(percentila >95 para la edad). Dieciocho pacientes estaban recibiendo nitroprusiato de sodio
(dosis promedio 3.5 g/kg/min). Se suspendi el nitroprusiato de sodio y se reemplaz con
esmolol en 17 pacientes y se suspendi en el 18vo paciente cuando se logr una dosis de
700 g/kg/min. La dosis promedio de esmolol requerida para normalizar la FC fue de 700
g/kg/min. Esta dosis fue sustancialmente mayor que la usada para controlar la
hipertensin despus de operaciones cardiacas en adultos (3). Los pacientes con reparacin
de coartacin de la aorta requirieron significativamente mayores dosis de esmolol que los
pacientes que requirieron reparacin de otros defectos cardiacos congnitos (promedio 830
vs 570 g/kg/min, respectivamente). Las estimaciones del parmetro farmacocintico
independiente del modelo para los 20 pacientes fueron (desviacin promedio estndar):
volumen aparente de distribucin en estado estable = 0.53 0.33 L7kg; depuracin
corporal total aparente = 126 37 mL/kg/min; y vida media de eliminacin terminal (t 1/2)
= 2.7 1.3 minutos. En la administracin de la ltima dosis de esmolol hubo un porcentaje
significativo de disminucin de la FC y la TA sistlica y diastlica en comparacin con los
valores postoperatorios. Una asociacin significativa se encontr entre la dosis de esmolol
y la concentracin sangunea de esmolol en estado estable, as como en el porcentaje de
reduccin de la TA sistlica. La depuracin corporal total fue significativamente mayor en
pacientes a los que se les repar la coartacin que en los pacientes que se les repar otros
defectos cardiacos congnitos. Las mayores dosis requeridas en pacientes con reparacin de
coartacin pueden relacionarse con un aumento de la carga adrenrgica (por ejemplo
concentraciones de norepinefrina [noradrenalina]), depuracin corporal total incrementada
o ambas. Esta investigacin preliminar en la unidad de cuidados intensivos (ICU) cardiacos
peditricos mostr que el esmolol fue fcilmente titulable y efectivo para el manejo de la
hipertensin postoperatoria luego de ciruga cardiaca en nios (2).
En un estudio ms grande, multicntrico, doble ciego, aleatorizado, de rangos de
dosis (4), se investig el esmolol para controlar la hipertensin postoperatoria en 116 nios
(recin nacidos a 6 aos de edad) que fueron sometidos a reparacin quirrgica de la
coartacin de la aorta. Los sujetos fueron asignados de forma aleatoria a tres esquemas de
dosificacin de esmolol: (i) 36 nios recibieron esmolol a bajas dosis (125 g/kg en bolo
seguido de una infusin de 125 g/kg); (ii) 43 recibieron esmolol a media dosis (250 g/kg
en bolo seguido de 250 g/kg/min en infusin); y (iii) 37 recibieron esmolol a altas dosis
(500 g/kg en bolo seguido de 500 g/kg/min en infusin) por 15 minutos para evaluar la
eficacia y para el muestreo farmacocintico. Las muestras sanguneas arteriales de esmolol
se obtuvieron antes de la dosificacin y a los 5, 10 y 15 minutos despus de la dosis de
carga. Se realizaron anlisis farmacocinticos no compartamentales usando datos de la
poblacin como resultado del muestreo escaso. Las concentraciones sanguneas de esmolol
parecieron incrementarse en relacin con la dosis. La concentracin arterial plasmtica a
los 15 minutos fue significativamente mayor en nios que en recin nacidos. La t 1/2
reportada para la poblacin fue de 4.8 minutos. Las concentraciones sanguneas de esmolol
esmolol fueron aproximadamente 5 veces mayores que la muestra venosa simultnea (2276
vs 424 ng/mL). Todos los anlisis farmacolgicos fueron realizados en las concentraciones
arteriales de esmolol. Se usaron abordajes independientes y dependientes del modelo para
analizar los datos. Las estimaciones reportadas de parmetros independientes del modelo
fueron de un promedio de t1/2 de 7.8 minutos y una depuracin corporal total de 130
mL/kg/min, que son similares a las estimaciones de parmetros farmacocinticos en adultos
(6). Como se document en estudios previos (6, 7), la especificacin del sitio de la muestra
para investigar las concentraciones sanguneas de esmolol es un aspecto crtico (5).
Jacobs y cols (7) reportaron que las muestras arteriales fueron 6.9 veces mayores
que las muestras venosas simultneas en pacientes sometidos a un bypass cardiopulmonar
(CBP). Las explicaciones para este hallazgo fueron hipotticas pero se crey que se
relacionaron con la actividad de esterasa dependiente de la temperatura y tiempo
insuficiente para que se logre el equilibrio entre el aporte arterial y venoso.
3. Uso perioperatorio
El esmolol tiene indicaciones aprobadas por la FDA de los EU para el control a
corto plazo de la frecuencia ventricular en pacientes con SVT y en pacientes con
taquicardia sinusal no compensada donde se requiere manejo rpido de la FC. El esmolol
tambin est aprobado para el manejo de la taquicardia intraoperatoria y postoperatoria y/o
hipertensin que se presenta durante la induccin anestsica, intubacin traqueal, durante la
ciruga, en emergencia para anestesia y en el periodo postoperatorio (8). Con una
dosificacin cuidadosa y monitoreo, el esmolol puede ser usado efectivamente en pacientes
con falla cardiaca congestiva y enfermedad pulmonar obstructiva crnica debido a su
selectividad 1 y corto t1/2 nicos.
La laringoscopa, intubacin traqueal (LTI) y extubacin inducen incrementos
marcados en la FC y TA, que incrementan la demanda de oxgeno miocrdico. Usualmente
estos cambios hemodinmicos son transitorios o sin consecuencias. Sin embargo, en
pacientes susceptibles con enfermedad cardiaca pre-existente, un incremento en estos
parmetros puede originar isquemia miocrdica, arritmias e infarto (9, 10). Varios estudios
han sugerido que la dosificacin de esmolol a un punto final hemodinmico pude ser seguro
y efectivo, lo que resulta en una incidencia disminuida de isquemia miocrdica (11). En un
meta-anlisis de 38 estudios aleatorios controlados que contienen 2009 pacientes, se
encontr que el esmolol es efectivo, de forma dosis-dependiente, para atenuar la respuesta
adrenrgica a LTI (12). Once diferentes regmenes de dosificacin de esmolol demostraron
efectividad para atenuar la respuesta de la FC y la TA despus de LTI. El rgimen ms
efectivo fue una dosis de carga de 500 g/kg/min por 4 minutos seguido de una infusin
continua de 200-300 g/kg/min (12). Un estudio en pacientes clase I o II segn la ASA
(Sociedad Americana de Anestesilogos) sometidos a ciruga electiva no cardiaca
tuvieron una menor incidencia de isquemia al miocardio que el grupo control (3/31 vs
12/37). La tasa promedio de infusin del esmolol fue de 155 g/kg/min. Tres pacientes en
el grupo de esmolol tuvieron hipotensin que requiri la suspensin del mismo (36).
El esmolol fue estudiado prospectivamente en 30 pacientes sometidos a CABG
electiva (37). Los pacientes con una FC >90 bpm y una TA sistlica >130 mmHg sin apoyo
inotrpico fueron asignados de forma aleatoria a recibir esmolol o control (solucin salina).
El esmolol se administr como un bolo de 500 g/kg seguido de una infusin que se titul
hasta 100 g/kg/min. El esmolol disminuy de forma significativa la TA sistlica, la FC y
el ndice cardiaco a los 5 minutos y durante el periodo de estudio con una reduccin
mxima de la FC y TA a los 45 minutos (37).
Un meta-anlisis reciente de 20 estudios aleatorios (778 pacientes) fue realizado
para evaluar los efectos clnicos del esmolol en la ciruga cardiaca (38). Los siguientes
resultados se observaron para los pacientes que recibieron esmolol comparados con varios
grupos control: (1) significativamente menos episodios de isquemia al miocardio (12.2% vs
25.7%, radio de riesgo [OR] = 0.42 [IC 95% 0.23, 0.79]; p = 0.007); (ii) una tendencia
hacia significativamente menos arritmias despus de CPB (23.1% vs 35.9%, OR = 0.42 [IC
95% 0.18, 1.01]; p = 0.05); (iii) significativamente ms episodios de bradicardia (14.7% vs
2.3%, OR = 5.49 [IC 95% 2.21, 13.62]; p = 0.0002); y (iv) una incidencia incrementada de
hipotensin (24.8% vs 11.8%, OR = 2.73 [IC 95% 0.83, 9.04]; p = 0.10). Sin embargo, no
hubo diferencia en la reduccin de medicamentos inotrpicos perioperatorios entre los dos
grupos (18.9% vs 32.8%, OR = 0.43 [IC 95% 0.16, 1.1]; p = 0.08) o en mortalidad (1.29%
vs 1.36%, OR = 0.97 [IC 95% 0.14, 6.87]; p = 0.97). Las principales limitaciones del metaanlisis incluyen los diversos mtodos de administracin del esmolol, variaciones
subsecuentes en el grupo control de comparacin y el reporte limitado de resultados
clnicamente relevantes por los estudios incluidos (38).
La hipertensin postoperatoria aguda se presenta frecuentemente y puede originar
significativas complicaciones neurolgicas, cardiovasculares o del sitio quirrgico si no se
trata. La hipertensin post operatoria frecuentemente inicia 10-20 minutos despus de la
ciruga y puede continuar por hasta 4 horas o ms. Los pacientes que han estado tomando
de forma crnica -bloqueadores sern particularmente sensibles al estado adrenrgico
postoperatorio ya que tienen un nmero supra regulado de receptores . Una FC
incrementada (110-130 bpm) es comnmente tolerada en el periodo postoperatorio
temprano ya que la contractilidad del miocardio usualmente se deteriora en las primeras 4
6 horas despus de la ciruga y luego mejora a al menos en nivel basal preoperatorio luego
de 24 horas (39). Sin embargo, para reducir la disfuncin miocrdica postoperatoria,
particularmente en casos de taquicardia severa y/o hipertensin, la dosificacin cuidadosa
de esmolol parece ser apropiada y permite una rpida dosificacin al efecto.
que la titulacin del esmolol para lograr las reducciones blanco tanto en la FC y la TA
puede lograrse con una incidencia baja de isquemia miocrdica (11).
En vista de los datos conflictivos de los dos grandes estudios clnicos (43, 44), las
guas ms recientes de la Fundacin del Colegio Americano de Cardiologa/AHA
relacionadas con el cuidado perioperatorio para cirugas no cardiacas recomiendan
continuar los -bloqueadores en pacientes que ya los estn tomando y considerarlos en
pacientes con alto riesgo que sern sometidos a ciruga intermedia o de alto riesgo. Sin
embargo los -bloqueadores rutinarios perioperatorios ya no se aconsejan debido a que se
deben considerar los riesgos y beneficios especficos para cada paciente (45). En pacientes
de alto riesgo sometidos a ciruga electiva no cardiaca, los -bloqueadores deben iniciarse
das a semanas antes de la ciruga y dosificados para obtener un control de la FC para
optimizar la posibilidad de un beneficio perioperatorio. Debido a la condicin clnica
dinmica, tono simptico variable y respuesta farmacodinmica del paciente perioperatorio,
la corta t1/2 y duracin de accin del esmolol parecen ideales para que la dosificacin
perioperatoria logre un control adecuado de la FC y maximice los beneficios del bloqueo
al mismo tiempo que se minimizan los efectos deletreos de la hipotensin y la bradicardia.
Una vez que el paciente se estabiliza en el postoperatorio, el esmolol puede cambiarse por
un agente oral adecuado.
taquicardias ventriculares. Se ajustaron las tasas de carga e infusin continua para lograr
grados similares de control de la frecuencia ventricular. Los pacientes del grupo de
diltiazem recibieron una dosis de carga de 20 mg seguida de una infusin de mantenimiento
de 10 mg/h. Si la FC exceda 110 bpm, el diltiazem fue dosificado cada 15-30 minutos para
una infusin mxima de 20 mg/h. Los pacientes de esmolol recibieron bolos de 12.5 mg
seguidos de bolos de 25-50 mg cada 3-5 minutos hasta que se lograba una FC <110 bpm o
cuando se haba administrado una dosis total de carga de 250 mg. La tasa de infusin de
mantenimiento estuvo entre 50 y 150 g/kg/min. Se realizaron electrocardiogramas de doce
derivaciones antes de la administracin del medicamento, despus de 2 horas y despus
de12 horas de infusin continua de mantenimiento. Aunque se obtuvo una tasa similar de
control de la frecuencia con ambos agentes, 59% de los pacientes que recibieron esmolol
presentaron NSR luego de 2 horas comparados con 33% de los pacientes de diltiazem (p =
0.049). A las 12 horas el porcentaje de pacientes que presentaron NSR fue similar (85% vs
62%), as como la duracin de la estancia hospitalaria. Los autores concluyeron que el
esmolol proporcion una conversin ms rpida a NSR en comparacin con el diltiazem en
pacientes en la UCI con SVT luego de ciruga mayor (54).
Mooss y cols encontraron resultados similares (55), que compararon el esmolol
intravenoso y el diltiazem en 30 pacientes post operados de ciruga cardiaca (CABG o
reemplazo valvular) que experimentaban AF o flutter atrial con una frecuencia ventricular
de 100 bpm por al menos 5 minutos y que estaban hemodinmicamente estables. Los
pacientes con esmolol recibieron un bolo de 500 g/kg seguido de una infusin de 25-50
g/kg/min. La infusin de esmolol fue dosificada cada 10 minutos en 25-50 g/kg/min para
lograr una frecuencia ventricular de <90 bpm. Los pacientes de diltiazem recibieron un
bolo de 0.25 mg/kg en 2 minutos, seguido de 0.35 mg/kg adicionales en 2 minutos si la
respuesta era inadecuada. Una infusin de mantenimiento de diltiazem inici con 5 mg/h o
hasta que la frecuencia ventricular deseada (< 90 bpm) fue alcanzada. Un mayor porcentaje
de pacientes en el grupo de esmolol se convirti a NSR dentro de las primeras 6 horas
(66.6% vs 13.3%; p < 0.05), mientras que las tasas de conversin en 24 horas (80% vs
66.6%) y la duracin de la estancia hospitalaria fueron similares entre los grupos (55).
4. Conclusiones
El esmolol es un agente - bloqueador nico, cardioselectivo, de ultra corta
duracin de accin. Despus de ms de 2 dcadas de uso, contina jugando un papel
primario en situaciones clnicas donde el control -adrenrgico es requerido por periodos
cortos de tiempo. La eficacia y seguridad del esmolol en adultos ha sido establecida en
pacientes con angina inestable, isquemia miocrdica, arritmias supraventriculares y
taquicardia peri- y post operatorias e hipertensin. En el escenario perioperatorio que
incluye la LTI y extubacin, los efectos del esmolol parecen ser dosis dependientes, lo que
explica los hallazgos no similares para el control de la FC y TA entre varios estudios. Se ha
demostrado tambin que el esmolol es efectivo en otras situaciones de emergencia donde se
requieren -bloqueadores, como en la ECT. Las estimaciones farmacocinticas peditricas
para el esmolol mostraron un t1/2 ms corto (2.7-4.8 minutos) y una mayor depuracin (281
mL/kg/min) en recin nacidos e infantes que lo que se encontr en nios (>2 aos de edad)
y adultos. Los requerimientos de dosis para logar la TA objetivo (<90% para edad) en
Reconocimientos
No se usaron patrocinadores para preparar este manuscrito. Los autores no tienen
conflictos de inters que sean directamente relevantes con el contenido de esta revisin.
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