UNIVERSIDAD DE COLIMA

FACULTAD DE MEDICINA

EFECTO DE LA APLICACIN TPICA DE ROXITROMICINA Y PROPILENGLICOL

EN EL CIERRE DE LCERAS CRNICAS DE PIE DIABTICO.

TESIS.
PARA OBTENER EL GRADO DE:
DOCTOR EN CIENCIAS MDICAS

PRESENTA:
M. EN C. JORGE AVALOS GONZLEZ.

ASESORES DE TESIS:
CLNICO: Dr. en C. IVN DELGADO ENCISO.
BASICO: Dr. en C. EMILIO PRIETO-DAZ CHVEZ

Colima, colima, Enero del 2010

12 de Enero del 2010. Colima, colima.

Dr. en C. CARLOS ENRIQUE TENE PREZ

DIRECTOR
FACULTAD DE MECINA
UNIVERSIDAD DE COLIMA
PRESENTE.

ASUNTO: Carta de Terminacin de Tesis de Doctorado.

Por medio de la presente aprovecho para enviarle un cordial saludo e infrmale

que una vez revisada la versin final del trabajo de tesis de Doctorado que
realiz el M. en C. Jorge Avalos Gonzlez, con el titulo EFECTO DE LA
APLICACIN TPICA DE ROXITROMICINA Y PROPILENGLICOL EN EL
CIERRE DE LCERAS CRNICAS DE PIE DIABTICO para obtener el grado
de Doctor en Ciencias Mdicas y habiendo quedado debidamente incorporadas
todas la sugerencias de los sinodales del examen pre doctoral, la considero
concluida, doy mi consentimiento y visto bueno para que contine con los
trmites necesarios para la obtencin del grado.

Sin otro particular, me despido de usted quedando como seguro

servidor.

ATENTAMENTE.
D. en C. Ivn Delgado Enciso.
ASESOR CLNICO

12 de Enero del 2010. Colima, colima.

D en C CARLOS ENRIQUE TENE PREZ

DIRECTOR
FACULTAD DE MECINA
UNIVERSIDAD DE COLIMA
PRESENTE.

ASUNTO: Carta de Terminacin de Tesis de Doctorado.

Por medio de la presente aprovecho para enviarle un cordial saludo e infrmale

que una vez revisada la versin final del trabajo de tesis de doctorado que
realiz el M. en C. Jorge Avalos Gonzlez, con el titulo EFECTO DE LA
APLICACIN TPICA DE ROXITROMICINA Y PROPILENGLICOL EN EL
CIERRE DE LCERAS CRNICAS DE PIE DIABTICO para obtener el grado
de Doctor en Ciencias Mdicas y habiendo quedado debidamente incorporadas
todas la sugerencias de los sinodales del examen pre doctoral, la considero
concluida, doy mi consentimiento y visto bueno para que contine con los
trmites necesarios para la obtencin del grado.

Sin otro particular, me despido de usted quedando como seguro

servidor.

ATENTAMENTE.
D. en C. Emilio Prieto Daz Chvez.
ASESOR BASICO

AGRADECIMENTOS.

A esa fuerza nica, desconocida e invisible que algunos llaman Dios por todo lo
que me ha permitido ser, por brindarme la vida y a todos mis seres queridos,
gracias por todas las metas alcanzadas y por todas las metas que todava me
faltan por alcanzar.

A la Universidad de Colima que me dio la oportunidad de crecer aun ms, todo

mi apoyo y respeto.

Al CONACYT por brindar su apoyo incondicional a los alumnos de Maestras y

Doctorados que sin duda fortalece aun ms los postgrados de la Universidad
de Colima.

A mis tutores de tesis el Dr. Ivn Delgado y al Dr. Emilio Prieto-Daz, por todo
el apoyo brindado que sin su ayuda este proyecto no hubiera sido posible su
realizacin.

Al instituto Mexicano del Seguro Social por permitir la realizacin de este

proyecto.

Un agradecimiento especial a mis pacientes que han sido la piedra angular de

mi formacin y que sin su participacin este proyecto no existira.

DEDICATORIAS.

A mi esposa Soco:
Que desde que la conoc, juntos compartimos muchas aventuras en esta vida y
las que faltan, que sin duda han fortalecido nuestro largo noviazgo. Te Amo.

A mis hijos:
Mi nena, Alejandra y a Jorgillo, son mis dos grandes bendiciones que dios me
ha concedido y por supuesto que gracias a mi esposa disfruto.

A mis padres:
Betty que continuo extrandola pero la llevo en mi corazn y a Francisco que
es ejemplo de fortaleza todo mi respeto y admiracin.

A mis hermanos.
Martn, Francisco, Miguel, Anglica, Beatriz, Javier, Gabriel, Gustavo, por ser
como son, los quiero mucho.

INDICE

Pgina

1.-Resumen.......1

2.-Summary..............2

3.-Introduccin........3

4.-Marco Terico.........4

5.- Planteamiento del Problema....26

5.1.-Pregunta de investigacin......26

6.-Justificacin......27

7.-Hiptesis Cientfica.....28

8.-Hiptesis Alterna..28

9.-Objetivo general...29

9.1.-Objetivos especficos.............29

10.-Material y Mtodos........30

11.-Universo de trabajo.......31

12.-Tamao de la Muestra .........31

13.-Criterios de seleccin...32

14.-Definicin de Variables.....35

15.-Anlisis Estadstico.......36

16.- Consideraciones ticas...37

17.-Resultados....38

18.-Discusin.....44

19.-Conclusiones...50

20.-Perspectivas....51

21.-Referencias..52

22-Consentimiento informado..........57

FIGURAS

Figura 1. Esquema de CONSORT............39

Figura 2. Das post-tratamiento..43

INDICE DE TABLAS

Tabla 1. Caractersticas de los diferentes grupos de estudio.......40

Tabla 2. Caractersticas de las lceras segn de los diferentes
grupos de estudio.................................................41

1
RESUMEN.
Las estimaciones de la OMS sobre la prevalencia de la Diabetes Mellitus (DM) en el
siglo XXI la sitan en el 3.1 % de la poblacin mundial. El 4 % corresponde a la DM tipo
1 y el 96 % la DM tipo 2 y sus complicaciones son un reto para la salud pblica.
La DM es una enfermedad sistmica y afecta una gran variedad de rganos y
sistemas. El pie diabtico es uno de los problemas ms frecuentes y devastadores que
se presenta en el 13 al 25 % de los pacientes con diabetes. Su trascendencia es
significativa por el elevado porcentaje de amputaciones que implica. Entre el 40 % y 50
% de los diabticos desarrollan a lo largo de su vida una lcera en el pie, que en un 20
% de los casos es la causa de la amputacin de la extremidad.
OBJETIVO. Evaluar si la aplicacin tpica de roxitromicina y/o propilenglicol en las
lceras crnicas del pie diabtico (estadio Wagner I y II) aceleran la cicatrizacin.
MATERIAL

METODOS.

Se

incluyeron

18

pacientes

adultos

diabticos

derechohabientes del IMSS, (divididos en tres grupos) con lceras crnicas, con pie
diabtico estadio Wagner I y II del Hospital General de Zona # 1 IMSS Colima, en un
ensayo clnico, doble ciego, controlado y aleatorizado. Al primer grupo se aplic en
forma tpica roxitromicina con propilenglicol, el segundo grupo recibi slo
propilenglicol sin roxitromicina; y a un tercer grupo se le aplic solucin fisiolgica sin
roxitromicina. La aplicacin fue de 2 veces por da hasta el cierre de la misma o
conclusin del estudio (20 semanas de tratamiento). Todos los pacientes recibieron el
tratamiento estndar para su lcera, en tanto que la diabetes fue manejada por
medicina familiar. El rea de las lceras del pie diabtico se midi peridicamente para
valorar su evolucin.
RESULTADOS. La evolucin de las lceras (reduccin del rea a los 15 das y tiempo
necesario para el cierre) de los pacientes tratados con propilenglicol + roxitromicina o
slo propilenglicol fue similar, en tanto que ambos grupos tuvieron de manera
significativa una menor rea a los 15 das de tratamiento y menor tiempo para su
curacin, en comparacin con las lceras tratadas con solucin fisiolgica.
CONCLUSIN. La aplicacin tpica de propilenglicol + roxitromicina o slo
propilenglicol en las lceras del pie diabtico (Wagner I y II) aceleran su cicatrizacin.
La aplicacin de propilenglicol puede ser suficiente para obtener el resultado favorable
observado en este estudio.

2
SUMMARY.
The estimations of the OMS of the prevalence of the diabetes mellitus DM in locate it to
the 21st century in 3.1% of the world-wide population. 4% correspond to the DM type 1
and 96% the DM type 2 and its complications are a challenge for the public health. The
DM is a systemic disease and affects a great variety of organs and systems; the
diabetic foot is one of the most frequent problems and devastating than it appears in the
13 to 25% of the patients.

Its importance is significant by the high percentage of

amputations that implies. Between 40% and 50% of the diabetics develop throughout
their life an ulcer in the foot that in a 20% of the cases is the cause of the amputation of
the extremity.
OBJECTIVE. To evaluate if the topical application Roxithromycin and Propyleneglycol in
the chronic ulcers of the diabetic foot (stage Wagner I and II) accelerate the healing.
MATERIAL AND METHODS. 18 adult patients diabetic included rightful claimants of the
IMSS, with chronic ulcers, diabetic foot stage Wagner I and II of the General Hospital of
Zone # 1. IMSS Colima, in a clinical test doubles controlled, randomized blind person
who consists of three groups of patients. To the first group applied in topical form
Roxithromycin with Propyleneglycol the second group only received Propyleneglycol
without Roxithromycin; and a third group applied physiological solution to him without
Roxithromycin. The application was of 2 times per day until the closing of the same or
conclusion of the study (20 weeks of treatment). All the patients received the standard
treatment for their ulcer, whereas the diabetes was handled of by familiar medicine. The
area of the ulcers of the diabetic foot was moderate periodically to value its evolution.
RESULTS. The evolution of the ulcers (reduction from the area to the 15 days and
necessary time for the closing) of the patients dealt with Propyleneglycol +
Roxithromycin or Propyleneglycol was only similar, whereas both groups had of
significant way a smaller area to the 15 days of treatment and minor time for the closing
in comparison with the ulcer dealt with saline solution.
CONCLUSIONS. The topical application of Propyleneglycol + Roxithromycin or
propilenglicol in the ulcers of the diabetic foot (Wagner I and II) only accelerates their
healing. The application of Propyleneglycol can be sufficient to obtain the observed
favorable result in this study.

INTRODUCCIN.
Las enfermedades crnicas se han convertido en uno de los problemas de salud
pblica ms importantes debido a los altos costos de su tratamiento y de la prevencin
de las complicaciones. Los cambios en el comportamiento humano y los estilos de vida
en el ltimo siglo han provocado un gran incremento de la incidencia mundial de
diabetes, sobre todo de tipo 2. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) calcula que
el nmero de personas con diabetes en el mundo es de 171 millones y pronostica que
aumentar a 366 millones en el ao 2030. En estudios realizados durante la dcada
pasada, la prevalencia se encontraba entre 8 y 9% en la poblacin mexicana y se
calcula que podr llegar a 12.3% en el ao 2025 1.
La Diabetes Mellitus tipo 2 genera un considerable efecto en los sistemas de salud,
dado que fue la undcima causa de ingreso a hospitales de la Secretara de Salud, slo
superada por factores de ingreso relacionados con el embarazo, accidentes, problemas
perinatales y algunas de las infecciones o procedimientos quirrgicos ms comunes.
As mismo, el mayor periodo de hospitalizacin (6.1 contra 3.5 das en personas con y
sin diabetes respectivamente) y la elevada letalidad de la enfermedad elevan el costo
de su atencin. Adems en Mxico como en la mayora de los pases, la Diabetes
Mellitus es la causa ms frecuente de ceguera, insuficiencia renal terminal,
amputaciones no traumticas e incapacidad prematura 1.
En Mxico, la distribucin de la mortalidad por Diabetes Mellitus (DM) parece tener un
comportamiento desigual en el mbito nacional. No obstante que se conocen las
limitaciones para el diagnstico oportuno de la DM, as como la vigilancia
epidemiolgica inadecuada y la ausencia de programas eficientes de prevencin y
control, llama la atencin la creciente morbilidad y mortalidad por esta enfermedad, la
cual requiere de tratamiento mdico e incluso quirrgico cuando las complicaciones de
la misma exigen la amputacin de los miembros inferiores. Las estimaciones de la
organizacin Mundial de la Salud (OMS) a la prevalencia de la Diabetes Mellitus (DM)
en el inicio del siglo XXI la sitan en el 3.1% de la poblacin mundial, 4 %
corresponden a la DM tipo 1 y al 96 % a la DM tipo 21,2. Por lo anterior la DM y sus
complicaciones son en la actualidad un reto para la salud pblica. A este respecto debe

4
tenerse en cuenta que la prevalencia de la DM no tiene tendencia a estabilizarse; es
progresiva e irreversible.
El pie diabtico (PD) es uno de los problemas ms frecuentes y devastadores de la
DM, la prevalencia del PD se ha podido correlacionar con el tiempo de evolucin de la
DM, la edad, el sexo y el tabaquismo. 2. 3, 4, 5,6.
El equilibrio entre proteasas (MMPs) e inhibidores (TIMPs) es necesario para una
correcta cicatrizacin y algunos estudios han encontrado en las lceras del PD niveles
elevados de las proteasas (MMPs 2-9) y reduccin de los niveles de inhibidores
(TIMPs) lo que condiciona en el retrazo de la cicatrizacin de las lceras de pie
diabtico

20, 21, 27,28

Mltiples estudios ha establecido que el ambiente celular y molecular de una herida

crnica difiere dramticamente de una herida aguda. En general una herida crnica
tpicamente se incrementa los niveles de citoquinas pro-inflamatorias y de proteasas.
Estas observaciones conducen a la hiptesis que la correccin de estas alteraciones
moleculares puede promover la cicatrizacin de las heridas crnicas. Debido a ello en
el presente proyecto planteamos utilizar de forma tpica a un inhibidor de MMPs, la
roxitromicina disuelta en propilenglicol, para que favorezca la cicatrizacin.

MARCO TERICO.

La DM es una enfermedad sistmica que afecta a una gran variedad de rganos y

sistemas y que a continuacin se describen las patologas secundarias a DM ms
frecuentes.

RETINOPATA.

En el enfermo diabtico la progresiva lesin de la retina implica entre un 20% a 30 %

de amaurosis. En personas de edad inferior a los sesenta aos, la DM es la primera
causa de ceguera y la retinopata progresiva afecta a ms de la mitad de los enfermos
diabticos de tal forma que tienen un riesgo de prdida de la visin veinte veces ms
con respecto a la poblacin no diabtica2.

INSUFICIENCIA RENAL.

El enfermo diabtico tiene un riesgo relativo de veinticinco veces superior, con respecto
a la poblacin no diabtica, de presentar insuficiencia renal crnica. Con una evolucin
de la DM igual o mayor a 20 aos, en el 30 % a 40 % de los enfermos diabticos
presentan importantes alteraciones en la funcin renal2.

ISQUEMIA CARDIACA.

Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en el enfermo

diabtico y es de dos a cuatro veces ms frecuente que en poblacin no diabtica2.

ISQUEMIA CEREBROVASCULAR.

La prevalencia del infarto isqumico cerebral en la poblacin diabtica de edad inferior

a 65 aos se estima entre el 25% y el 30%2.

HIPERTENSIN ARTERIAL.

La hipertensin arterial esta asociada a la DM en el 34 y el 37% de los casos segn

diversos estudios 2.

NEUROPATA.

Dos de cada tres enfermos presentan algn tipo de neuropata perifrica en el

momento de su diagnstico, siendo sin lugar a dudas la complicacin ms prevalente
en DM. La incidencia es del 70 al 80 % en los trabajos prospectivos que se basan en
mtodos de diagnstico electrofisiolgicos1, 2, 3,4.

PIE DIABTICO.

La prevalencia del pie diabtico (PD) se ha podido correlacionar con el tiempo de

evolucin de la DM, la edad, el sexo masculino y el hbito del tabaquismo. Es uno de
los problemas ms frecuentes y devastadores y se presenta en el 13 % al 25 % de los
pacientes con diabetes2. Su trascendencia es significativa por el elevado porcentaje de
amputaciones que implica. Entre el 40% y el 50 % de los diabticos desarrollan a lo
largo de su vida una lcera en el pie, que en un 20 % de los casos es la causa de la
amputacin de la extremidad2,

3, 4, 5,6

. Los ndices de mortalidad que siguen a este

procedimiento son de 13 al 40 %, el 65 % a los 3 aos, y el 39 a 80 % a los 5 aos7.

En la fisiopatologa del PD, la neuropata y vasculopata son los factores determinantes.

Diversos trabajos epidemiolgicos coinciden en que en el 65% al 70 % de los enfermos
diabticos con lcera en el pie se asocia un grado variable de isquemia de la
extremidad inferior. Aproximadamente el 50 % de los enfermos diabticos
hospitalizados en pases desarrollados son por problemas de los pies, siendo el riesgo
de amputacin quince veces mayor que en pacientes con problemas similares pero sin
diabetes. Si un diabtico llega amputarse una pierna, el 50 % de ellos pierde la otra
extremidad en los prximos 5 aos, lo que implica quedar postrados en cama o en una
silla de ruedas2, 3, 4, 5,7.
Entre 70 al 85 % de las amputaciones de extremidades inferiores en pacientes con
diabetes son precedidas de una lcera del pie mal cuidada 8, 9,10.
Las afecciones de los pies en los pacientes con DM constituyen una de las principales
causas de morbilidad y discapacidad con importante repercusin biolgica, psicolgica
y social pues disminuye su calidad de vida. Es por ello que un rpido reconocimiento y
una adecuada atencin de los factores de riesgo de las lceras, pueden prevenir o
retardar la aparicin de estas y otras complicaciones6, 9,10.

FISIOPATOLOGA DEL PIE DIABTICO.

Se define como una alteracin clnica de base etiopatognica neuroptica inducida por
hiperglicemia mantenida, en la que con o sin coexistencia de isquemia, y previo
desencadenante traumtico, se produce la lesin y/o lcera del pie. Otros autores lo
definen como el conjunto de sntomas y signos relacionados con alteraciones
neurolgicas, vasculares, infecciosas y otras, que a pesar de obedecer a mecanismos
patognicos variados, se originan sobre una condicin bsica comn el pie de un
paciente con DM.

El conocimiento de la fisiopatologa del PD es esencial para obtener resultados no tan

solo eficaces sino tambin eficientes en su prevencin y tratamiento. Cuando un
paciente diabtico desarrolla una lcera en el pie, sta tiene en un principio pocas
probabilidades de cicatrizar con facilidad; ms de infectarse y que esta infeccin se
difunda, conduzca a una gangrena que conlleve finalmente a una amputacin. Dentro
de la fisiopatologa del PD existen tres factores fundamentales: la neuropata, la
afeccin vascular y la infeccin 2, 3, 4,6.

FACTORES DE RIESGO.

Segn la posibilidad de intervenir sobre ellos y eliminarlos, pudiramos dividirlos en

factores de riesgos modificables y no modificables.
Modificables.
Descontrol metablico
Factores sociales
Deformidades anatmicas.
Aumento de la presin plantar.
Sobrepeso corporal u obesidad.
Alcoholismo.
Tabaquismo
Ingestin de B bloqueadores.

8
No modificables
Edad.
Sexo.
Antecedentes de lceras y/o amputaciones.
Antecedentes de neuropata, angiopata, retinopata y nefropata (pudieran ser
modificables en estadios iniciales)4, 6, 7,8.

NEUROPATA DIABTICA.

Se tienen alteraciones sensitivas, no se siente el dolor y se presentan alteraciones

motoras que hacen apoyar mal el pie, sobrecargando algunas zonas. Segn el grupo
de estudio de la Diabetes Mellitus de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
consideran a la neuropata como la complicacin ms frecuente de la enfermedad2. Es
difcil de determinar con exactitud la incidencia y la prevalencia, por lo que no debe
sorprender la disparidad de las cifras de prevalencia existentes en la literatura y que
oscilan entre 0% y el 93 %. Sin embargo, la disminucin de la velocidad de conduccin
nerviosa es evidente en el 70 a 80 % de los enfermos con diabetes, incluso antes de
que aparezcan los sntomas y signos clnicamente manifiestos2, 3,5. La neuropata est
implicada en la fisiopatologa de la lcera del PD en 85% al 90% de los casos. Diversos
autores estiman que cuatro de cada diez diabticos presentan algn tipo de alteracin
neurolgica en el momento del diagnstico de la DM y en realidad lo que diferencia una
lcera diabtica de una no diabtica es la presencia de neuropata2, 3, 5, 11,12.

La lcera es causada por varios factores de riesgo que actan en forma conjunta pero
la neuropata es la que predomina, la neuropata perifrica es una alteracin sensitiva y
disfuncin autnoma. La triada de neuropata, deformidad y trauma estn presentes en
mas del 75% en pacientes diabticos con lceras en el pie.7, 9,10, 11,12.

AFECCIN VASCULAR.

La isquemia de los miembros inferiores es altamente prevalente, afectando a uno de

cada cuatro enfermos. La isquemia en la DM es ocasionada por una macro y

9
microangiopata, siendo la primera de stas una afectacin de las arterias de mediano
y gran calibre a travs de una arteriosclerosis, con la consiguiente calcificacin de la
capa media arterial, la DM es un factor para el desarrollo de arteriosclerosis2, 3, 5. Por
otra parte, la microangiopata afecta a los capilares, arteriolas y vnulas de todo el
organismo y la lesin consiste en la hipertrofia y proliferacin de la capa endotelial, sin
estrechamiento de la luz vascular, pero con alteraciones funcionales, es decir, con
disminucin

de

la

respuesta

vasodilatadora

estmulos.

La

isquemia

por

macroangiopata es cuatro veces superior en el hombre y ocho veces superior en la

mujer diabticos con respecto a la poblacin no diabtica2, 3, 4, 5, 9, 10,12.

TRAUMA EN EL PIE DIABTICO.

Las principales causas de lesin en el PD son las distintas situaciones patognicas en

los enfermos (neuropata, macroangiopata, microangiopata e infeccin) sobre los que
actan factores externos ambientales (o desencadenantes) como el modo de vida,
higiene

local

calzado

inadecuado.

Ambos

factores

predisponentes

desencadenantes no tan slo propician la aparicin de las callosidades y lceras sino

que contribuyen a su desarrollo y perpetuacin3

,5 ,10

. La utilizacin de un calzado

inadecuado se detecta en aproximadamente el 40 % de los casos, otras causas menos

frecuentes son la realizacin de una pedicura incorrecta, las lesiones trmicas o
qumicas y los traumatismos punzantes producidos por un cuerpo extrao, los cuales
en la gran mayora de los casos, no son percibidos por el paciente debido a la prdida
de la sensibilidad al dolor. Adicionalmente cerca de la mitad de los enfermos diabticos
con lceras en los pies presentan deformaciones en los mismos 5, 11,12.

INFECCIN.

El desarrollo de las infecciones en PD es multifactorial. La predisposicin de los

enfermos diabticos a desarrollar lceras de causa neuroptica y por la propia
macroangiopata, se asocia como consecuencia de las alteraciones metablicas, las
alteraciones de la flora bacteriana fisiolgica de origen endgeno, el descenso en la
eficacia de los mecanismos de resistencia a la infeccin y alteraciones de la respuesta

10
inflamatoria, los cuales contribuyen al desarrollo de las infecciones3,4,5. Estas
disfunciones, que afectan especialmente a la respuesta de la serie blanca, alteran
fenmenos como la diapdesis, las adherencias leucocitarias, la quimiotaxis y la
capacidad destructiva de los polimorfonucleares, defectos que se agravan cuando son
concomitantes a un control incorrecto de la glucemia3, 4, 7,13.

DIAGNSTICO.

Un detallado interrogatorio y exhaustivo examen fsico ofrecen hasta el 90 % del

diagnstico etiolgico. El interrogatorio se debe dirigir principalmente a identificar los
factores de riesgo para el desarrollo del sndrome de pie diabtico y sus
complicaciones6, 14.
Una valoracin clnica correcta del pie en un enfermo diabtico debe plantearse en
trminos de neuropata, de afeccin vascular e infeccin, los cuales pueden estar en
una misma lesin. La mayora de los pacientes diabticos que consultan por lesiones
en el pie lo hacen debido a una lcera provocada por un traumatismo indoloro. En el
examen, se valoran pulsos de la extremidad inferior, temperatura de la extremidad, si
hay atrofia de piel y el llenado capilar. Si un paciente tiene el pie caliente con buen
llenado capilar y pulsos presentes no tiene compromiso vascular. A diferencia si
encontramos un pie fri, sin pulsos, con atrofia de la piel, lo cual implica compromiso
vascular. Si existe isquemia, un procedimiento podolgico puede provocar una
gangrena3, 5, 11,14. Las lesiones se complican por la presencia de infeccin y sta puede
experimentar una evolucin rpida, con la presencia de exudado, supuracin y edema.
La celulitis o infeccin del tejido celular subcutneo presenta un enrojecimiento en la
zona periulcerosa3, 4, 11,14.

La infeccin puede complicar tanto las lesiones neuroisqumicas como las

neuropticas y si no se detecta y trata precozmente suele evolucionar con rapidez y
con prdida tisular extensa. La lcera neuroptica aparece sobre un punto de presin,
que puede ser una zona deformada del pie, aunque en su descripcin clsica es
plantar, a nivel de la epfisis distal de los metatarsianos (mal perforante plantar), no es
infrecuente en la parte distal de los dedos, en el dorso de los mismos, en el espacio

11
interdigital o en el taln. De forma genrica puede afirmarse que llega a localizarse en
cualquier punto del pie en el que existe una presin extrnseca mantenida con
disminucin de la sensibilidad, suele estar rodeada de tejido calloso y ser indolora

3, 7,

10, 11,15

CLASIFICACION DE LAS LESIONES DEL PIE DIABTICO.

El inters bsico de disponer de una clasificacin clnica de los estadios en que cursa
el pie diabtico responde en parte; a la conveniencia de articular los protocolos
teraputicos adecuados y por otra a la necesidad de establecer su valor predictivo en
cuanto a la cicatrizacin de la lcera. Mediante un tratamiento razonado y especfico
para cada tipo de lcera, conseguir mejores resultados en cuanto a la taza de
cicatrizacin y el porcentaje de amputaciones evitadas3, 4, 5,15.

CLASIFICACIN CLNICA DE WAGNER.

Valora tres parmetros:
1.-La profundidad de la lcera.
2.-El grado de infeccin.
3.-El grado de gangrena.
Establece seis categoras o grados3, 5, 10, 11,15.
En la fase inicial o grado 0, la piel est intacta sin lesiones abiertas. Se trata del pie en
riesgo. Existen zonas potenciales de lcera como lo son los dedos en martillo, el hallux
valgus, la prominencia de las cabezas de los metatarsianos o la deformidad de
Charcot. Las lesiones hiperqueratsicas indican reas de aumento de presin y deben
considerarse como zonas pre-ulcerosas en enfermos neuropticos. Se incluye la
presencia de neuropata o isquemia aun sin deformidades3, 4, 5,15.

Cada grado de lesin indica una progresin en severidad (tabla 1). Un grado 0 puede
progresar a grado V, si no se instaura la pauta de profilaxis correcta o no se trata
adecuadamente. Debe evaluarse la presencia y el grado de isquemia pues va a
determinar el pronstico y el tratamiento a realizar. En general los grados de 0 a III
suelen ser neuropticos y del IV al V neuro-isqumicos, orientacin que no debe

12
presuponer que en los grados de 0 al III no pueda existir isquemia ni que en los grados
IV y V tenga necesariamente que haberla 3 ,5 ,15. El objetivo del protocolo de tratamiento
es revertir el grado de lesin. En cada uno de ellos debe valorarse la presencia de
isquemia, de toxicidad sistmica y de osteomielitis, as como el grado de control de la
glucemia.

TABLA 1.- CLASIFICACIN DE WAGNER DE LAS LESIONES DEL PIE DIABTICO.

GRADO

CARACTERSTICAS CLINICAS

Pie en riesgo, an no tiene lesiones abiertas. Tiene piel sana,

callosidades, deformidad del pie o celulitis.

lceras superficiales no infectadas. Habitualmente son por roce.

II

lcera profunda a menudo infectada, sin compromiso seo

III

lcera profunda con abscesos y compromiso seo

IV

Gangrena localizada (Ej. Dedo, antepi).

Gangrena de la mayor parte del pie, por lo tanto est perdido

TRATAMIENTO.

A continuacin se describe brevemente el tratamiento local especfico del Pie diabtico

segn el grado de ulceracin (grados de la escala de Wagner).
Grado 0.-No existe lesin y por lo tanto, la actitud teraputica es de ndole preventiva
Grado I.-La actitud teraputica va dirigida a disminuir la presin sobre el rea ulcerada.
Habitualmente no suele existir infeccin3, 5, 14,15.
Grado II.-La infeccin suele estar presente, por lo que es necesario obtener muestras
para cultivo y antibiograma. Debe utilizarse el desbridamiento, cura tpica y utilizar
antibiterapia por va sistmica10, 14, 15,16.
Grado III.-Se caracteriza por la existencia de una infeccin profunda, con formacin de
abscesos y a menudo de ostetis. La indicacin quirrgica suele ser necesaria, al que la
realizacin de cultivos y un estudio radiogrfico del pie. Debe valorarse el componente

13
isqumico, el cual es frecuente apartir este grado, mediante estudios hemodinmicos.
Se realiza un estudio angiogrfico si existe indicacin de proceder a la
revascularizacin.
Durante el ingreso debe observarse un especial cuidado sobre el pie contra lateral,
evitando la aparicin de lceras en el taln secundarias a la posicin de decbito
prolongado5, 14, 15,16.
Grado IV.-Los enfermos precisan de hospitalizacin con carcter urgente y valoracin
de componente isqumico, que en esta fase evolutiva suele estar gravemente afectado.
Habitualmente, se procede a una ciruga revascularizadora, en funcin de evitar la
amputacin de la extremidad 4, 14, 16,17.
Grado V.-La gangrena extensa del pie requiere la hospitalizacin urgente, el control de
la glucemia, de la infeccin, debridacin y amputacin en caso de que as lo requiera el
paciente 6, 15, 16, 17,18.
Preventivo: Si se tuviese un buen equipo de prevencin, los diabticos no deberan
perder las extremidades pues estaran educados y controlados.
Curativo: Fundamentalmente hay que hacer reposo de apoyo, si est con una
infeccin importante reposo en cama, pero si mejora de la infeccin puede hacer
reposo relativo y que el pie apoye en la parte sana lo cual se logra con una bota
especial que tiene un agujero en la zona de la lesin, de tal manera que al caminar no
apoya esta parte.4, 7,12, 14,15
Rehabilitacin: Tratamiento ortopdico, a veces hay que hacer un calzado especial,
educarlo, controlarlo todos los das de su vida, recordando que si un paciente pierde
una extremidad tiene mayores posibilidades de perder la otra. Cuando hay dao de las
arterias tibiales, puede hacerse un by pass desde la arteria safena para permitir que
llegue irrigacin a la arteria peda 14, 16, 17,18.

CICATRIZACIN.

14
Muchos de los procesos de cicatrizacin estn regulados por factores de crecimiento y
Metaloproteinasas (MMP) y cambios en sus expresiones y actividad son importantes en
la patognesis de las heridas crnicas.

El pie diabtico o sndrome del PD es claramente uno de las complicaciones ms

importantes de la diabetes, pues no slo se presenta en estadios tardos de la diabetes
tambin esta presente en pacientes con reciente diagnstico. A pesar de la declaracin
de San Vicente de disminuir las amputaciones por debajo del 50 %, estas se continan
presentando de manera importante. El entendimiento de las alteraciones moleculares
en el sndrome de PD permite un desarrollo racional en tratamiento que podra reducir
la gravedad de esta complicacin19, 20,21.

BIOLOGA NORMAL DE LA CICATRIZACIN DE HERIDAS.

En la respuesta celular fisiolgica posterior a un traumatismo tisular se presenta una

secuencia de fases que van encaminadas a restaurar anatmica y funcionalmente el
rea lesionada. Las fases de cicatrizacin de las heridas son la hemostasia,
inflamacin (fase aguda) proliferacin (granulacin y epitelizacin) y remodelacin.
Estos procesos estn coordinados en forma importante por citoquinas y factores de
crecimiento16, 17. En trminos prcticos, las heridas pueden describirse como agudas y
crnicas con respecto a su cicatrizacin. En heridas crnicas el proceso de
cicatrizacin es mucho ms lento o esttico. En general la cicatrizacin depende de
varios factores incluyendo la edad del paciente, condiciones fsicas, localizacin de la
herida, la causa de la lesin y enfermedades concomitantes como la DM esta ltima
con un efecto negativo en la cicatrizacin 19, 21,22.
El complejo y estructurado dinamismo de la cicatrizacin envuelve a grupos celulares,
(plaquetas, neutrfilos, macrfagos, fibroblastos y keratinocitos) factores solubles
(citoquinas, factor de crecimiento) y proteasas (Metaloproteinasas de matriz MMPs-,
plasmina y elastasa). La fase inicial de la cicatrizacin es la hemostasia iniciada por la
activacin de la cascada de coagulacin dando como resultado un cogulo de fibrina
que atrapa eritrocitos, plaquetas y que bloquea el flujo sanguneo. El cogulo de fibrina

15
forma provisionalmente, la matriz de la herida y numerosos factores de crecimiento son
secretados por los grnulos de las plaquetas que atraen a los neutrfilos, fibroblastos,
clulas endoteliales y keratinocitos dentro de la herida. Dentro de los factores de
crecimiento estn el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG), el factor
de crecimiento angiognico de las plaquetas (FADP), el factor de crecimiento
transformador - ( TGF-) y el factor de crecimiento epidrmico (EGF). Esta liberacin
de factores por las plaquetas es muy importante para la iniciacin de las siguientes
fases de la cicatrizacin. Dentro de las seis horas despus del traumatismo tisular,
inicia la fase de inflamacin, en donde los neutrfilos son las primeras clulas en
aparecen en las heridas, controlando la contaminacin por las bacterias y limpiando los
detritus celulares de la herida. Despus de 48 horas la concentracin de neutrfilos en
la herida se encuentra al mximo, 19, 21,22.

La fase de proliferacin se caracteriza por tejido de granulacin, las MMPs toman parte
en el desarrollo estructural del tejido eliminando a protenas daadas de la matriz y
ayudando a la migracin de las clulas, adems de contribuir al desarrollo de nuevos
vasos sanguneos (angiognesis). Aproximadamente dos das despus del trauma los
macrfagos, inician la liberacin de factores de crecimiento, como PDFG, Factor
Angiognico del macrfago y TGF-, los cuales junto con la angiotensina, estimulan la
formacin de la angiognesis generando las caractersticas del tejido de granulacin
21,22

.El factor de crecimiento epidrmico (EGF) y el factor de crecimiento del

keratinocito (KGF) y factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) estimulan

la migracin de clulas epidrmicas, las cuales se dividen, se diferencian de la
queratina y cubren al tejido de granulacin con una barrera celular que lo hace
resistente a la desecacin y la infeccin21,22.
La fase de remodelacin inicia en el sptimo da de cicatrizacin de la herida y puede
continuar de seis meses a un ao. En etapas tempranas de la fase de remodelacin, la
matriz provisional de la herida contienen predominantemente fibrina y fibronectina que
son remplazadas posteriormente por molculas de proteoglicanos y de colgena (tipo lll
y tipo l) que incrementan la fuerza tensil de la matriz de la cicatriz. Los fibroblastos son
estimulados para transformase en miofibroblastos que contraen la matriz de la herida.
Al final de la etapa de remodelacin, la alta densidad de vasos sanguneos y

16
miofibroblastos disminuyen, al presentar muerte celular programada (Apoptosis). Al
final del proceso la herida esta completamente cerrada, 19, 21,22.

PATOGNESIS DE LA CICATRIZACIN EN LAS HERIDAS CRNICAS.

Resultados de muchos estudios han identificado defectos en la cicatrizacin en

pacientes con diabetes debido en gran parte por la disfuncin de las clulas de la
herida y un desequilibrio en puntos clave como la expresin de Metaloproteinasas
(MMPs), citoquinas y factores de crecimiento. En contraste con la cicatrizacin normal,
la reaccin inflamatoria parece estar prolongada en heridas de pacientes diabticos con
pobre cicatrizacin; lo cual puede estar generado por respuesta de las proteasas en
forma intensa, en particular las MMPs

21, 22,23

. Las heridas con cicatrizacin normal

presentan un pico de MMP-9 en las primeras 24 horas despus de la lesin y su nivel

disminuye al cabo de las 48 horas. La elevacin persistente de la MMP-9 en los fluidos
de las heridas presentan un cicatrizacin retardada, esta persistencia de las MMP
despus de las 48 horas se ha observado en infeccin y cronicidad de las heridas
20,22,23

Esta reaccin inflamatoria alterada posiblemente es resultado de contaminacin

bacteriana, traumas recurrentes indoloros en el tejido, presencia de endotoxinas
bacterianas, de fragmentos celulares de la matriz extracelular, de detritus celulares y
por la presencia de un gran nmero de neutrfilos granulociticos que mantienen esta
inflamacin. Los granulocitos secretan citoquinas proinflamatorias particularmente
factor de necrosis tumoral (TNF-) e interlukina (IL)-1, las cuales son capaces de
estimular directamente la sntesis de MMPs, perpetuando el estado inflamatorio. La
cicatrizacin normal requiere de un equilibrio en la interaccin de factores de
crecimiento, citoquinas, MMPs, y de la matriz extracelular 19,20,22,23.
En las heridas crnicas, los altos niveles de MMPs en la herida conducen a un proceso
de cicatrizacin inadecuado por la degradacin de protenas de la matriz y factores de
crecimiento que son esenciales para la cicatrizacin20,22,23,.

17
METALOPROTEINASAS (MMPs) EN LA CICATRIZACIN.

Las MMPs juegan un rol importante en el desbridamiento inicial de las heridas as

como en la fase de angiognesis, epitelizacin, y remodelacin de la cicatriz. La gran
familia de MMPs cuenta con cerca de 20 enzimas diferentes (colagenasas, gelatinazas,
estreptomelisinasas etc) basadas de acuerdo al sustrato donde actan. Las MMPs son
generalmente secretadas por clulas inflamatorias, fibroblastos, clulas endoteliales y
keratinocitos en diferentes tiempos durante la cicatrizacin y son necesarias para este
proceso13, 14,15. Por ejemplo la expresin de la MMPs-1 esta asociada con la migracin
del keratinocito, la MMPs-3 es necesaria para reconstruccin de la nueva membrana
basal. MMPs-2 y MMPs9 son necesarias para remover las fibrillas de colgena
desnaturalizadas y para desarrollar un adecuado tejido de granulacin. Sin embargo
una sobre-produccin de MMPs con lleva a la degradacin de protenas de la matriz y
factores de crecimiento que son esenciales para la cicatrizacin. La reduccin de la
expresin de las MMPs dentro de la herida esta asociada con el xito de una buena
cicatrizacin22,23,24,25.

SNTESIS, ACTIVACIN E INHIBICIN DE LAS MMPS

La actividad de las MMPs es regulada a tres niveles: 1) a nivel de la transcripcin, en

donde es controlada por las algunas citoquinas especialmente por EGF, PDGF, IL-1,
TNF-; 2) a nivel post-transduccional, pues las MMPs son sintetizadas como
proenzimas inactivas que son activadas posteriormente por proteasas, incluyendo la
kalicreina, plasmina o la elastasa; y 3) dado por los inhibidores tisulares de las
metaloproteinaseas (TIMPs) 21,25,26.

DIFERENTES ACCIONES DE LAS MMPs

Las colagenasas MMP-1, 3, 8 y 13 son slo una subfamilia de las MMP que son
capaces de cortar rpidamente la triple hlice de la fibra de colgena. La MMP-1 es
secretada por los fibroblastos, clulas epiteliales, clulas endoteliales vasculares, y se
incrementa durante la fase postaguda de la cicatrizacin. La MMP-8 es liberada

18
rpidamente por los neutrfilos granulociticos, siendo esta junto con la MMP1 capaces
de degradar la elastina y colgeno tipo I, II y III adems de degradar otro tipo de
colgeno como IV, V, VII, X21-25,27.

La MMP-2 es la ms conocida de todas las MMPs y su expresin en fibroblasto,

keratinocitos, clulas endoteliales y macrfagos es con frecuencia constitutiva, pero es
usualmente inactiva a menos de que las condiciones circundantes de la clula
cambien. La MMP-9 no es constitutiva y es sintetizada, por los leucocitos, keratinocitos
y macrfagos as como por clulas cancerosas21-26,. Las estromelisinas son MMP con
miembros como MMP 3, 7, 10, 11, 12 debido a sus amplias acciones son encontradas
especialmente en la degradacin de los proteoglicanos y componentes no colgenos
de la membrana basal. La MMP-3 incrementa sus niveles generalmente despus de la
reparacin de las heridas con la iniciacin de la contraccin de la herida 25,26,28.

Los TIMPS (inhibidores tisulares de las Metaloproteinasas) como TIMP-1, TIMP-2

tienen uniones no covalentes con las MMPs que inhiben su accin. El TIMP-1 puede
inhibir a todas las MMP activas pero preferentemente inhiben MMP-1 y los TIMP-2
inhiben ms efectivamente la MMP-226, 27,28.

NIVELES ANORMALES DE LA MMPs EN LAS HERIDAS CRNICAS.

El equilibrio entre proteasas e inhibidores es necesario para una correcta cicatrizacin y

algunos estudios han encontrado niveles elevados de las proteasas y reduccin de los
niveles de inhibidores (TIMPs) en las heridas crnicas 20, 21, 27,28.

El incremento de los niveles de MMP-2 y MMP-9 se ha demostrado en lquidos de

heridas crnicas

11, 20, 22, 23,24

. El incremento en las MMP-3 y MMP-8 se encuentran en

lceras por decbito y resultados similares se obtuvieron con MMP-13 en lceras

venosas, de igual manera los niveles de los TIMPs se reducen en las heridas
crnicas28. Ladewing y col. demostraron que la relacin de las MMP-9 y TIMP-1 es un
importante predictor en la cicatrizacin de una herida crnica. Un predominio de las
MMP y la disminucin de TIMPs ocasionan que una lcera tienda a la cronicidad, lo

19
cual podra explicar la mala cicatrizacin de las lesiones del pie diabtico29,

30, 31,32

Mltiples estudios confirman este concepto y demuestran altas concentraciones de

MMPs (MMP-1,2,9, 8) y reduccin en la concentracin de inhibidores (TIMPs)
retrasando la cicatrizacin en heridas crnicas. Comparando lesiones en el PD con
lesiones por trauma (sin diabetes), se ha demostrado que hay un desequilibrio entre las
MMP y los TIMPs, siendo la MMP-1, -2 y -9 sobre-producidas en las heridas del PD, lo
cual contribuye significativamente en la patognesis en la no cicatrizacin de estas
heridas 21,24,31,32,33,34,35,36.

ESTUDIOS CLNICOS CON FACTORES DE CRECIMIENTO E INHIBIDORES DE

LAS PROTEASAS.

En las heridas crnicas existe una disminucin en la concentracin de varios factores

de crecimiento (FG), reduccin de la actividad mitognica y una elevada concentracin
de proteasas (MMPS) por lo que es razonable que el tratamiento tpico de las heridas
crnicas con factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor bsico del
fibroblasto y TGF- 1 exgenos corregiran la deficiencia de factores de crecimiento
que promueven la cicatrizacin21,34,36,37. Numerosos estudios en animales apoyan la
aplicacin local de estos factores, demostrando un efecto positivo y favorecedor de la
cicatrizacin en heridas crnicas.10, 21, 34, 36,37.

Hay mltiples estudios clnicos sobre el sndrome de PD evaluando el uso de factor de

crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) recombinante

(Regranex ) que

demostr una mejor cicatrizacin, disminuye el tiempo de curacin21,38. Smiell y

colaboradores reportaron con xito el cierre de heridas en un 40 % con el uso del
PDGF comparados con los tratados con placebo30. Una importante observacin clnica
que se desprendi por el desarrollo del Regranex fue la necesidad de preparar el lecho
de la herida (desbridamiento correcto, control de la infeccin/ inflamacin, adecuado
equilibrio en la humedad y cuidados del borde de la herida) para el mximo beneficio
del PDFG 10, 21, 37, 38,39.

TERAPIA LOCAL CON INHIBIDORESDE LAS PROTEASAS (MMPs).

20

La otra caracterstica comn de las lceras crnicas aparte de la reduccin de la

actividad de los factores de crecimiento es un elevada activad de las proteasas. Por
consiguiente una teora razonable es que el tratamiento local o sistmico de inhibidores
de MMPs en las heridas crnicas podran promover la cicatrizacin21, 40. La doxiciclina
(antibitico de la familia de las tetraciclinas) que tiene la propiedad inusual de inhibir
competitivamente a las MMP-1 y 9 y la enzima convertidora del Factor de Crecimiento
Tumoral , tambin puede reducir la inflamacin por la reduccin del Oxido Ntrico (ON)
21,40

. Este concepto fue evaluado en un reporte inicial con 4 pacientes en donde se

reporta una mejor cicatrizacin de las lceras crnicas del pie diabtico con el uso de
doxiciclina tpica, lo cual segn los autores, se debi al efecto inhibidor que tiene la
doxiciclina sobre las MMPs 40.
Otro grupo de frmacos que tienen un efecto inhibidor sobre MMPs son los macrlidos.
Kanai y colaboradores reportaron supresin de MMP 9 liberadas por neutrfilos
humanos In Vitro con la utilizacin el macrlido roxitromicina, adicionalmente los
macrlidos presentan un efecto anti-inflamatorio que se ha visto sobre todo en
enfermedades de vas areas, aunque el mecanismo no se conoce del todo. La
roxitromicina disminuye la expresin de la MMP-2 y -9, sin afectar la capacidad de los
TIMPs, adems de que tambin se ha inferido que puede inhibir la trasmigracin de los
neutrfilos en el sitio de inflamacin modificando el estatus clnico de la respuesta
inflamatoria41. Por lo anterior, los macrlidos como la roxitromicina, son uno de los
inhibidores de MMPs ms empleados en nuestro medio, aunque no se usan para este
fin en particular41.
MACRLIDOS-ROXITROMICINA.
CLASIFICACIN
Los macrlidos son compuestos de naturaleza bsica, poco hidrosolubles pero
liposolubles, que presentan un anillo lactnico macrocclico al que tienen acoplado uno
o varios desoxiazcares o aminoazcares42.

21
En la eritromicina, los grupos de los carbonos 6, 8, 9, 11 y 12 del anillo se relacionan
con la inestabilidad en el jugo gstrico, ya que el grupo ceto en posicin 9 de la
eritromicina origina cetalizacin interna, reaccionando con los hidroxilos en posicin 6 y
12, lo que condiciona prdida de actividad antimicrobiana. Los macrlidos ms
recientes tienen sustituciones en el grupo 6, 8 o 9. As, la metilacin en posicin 6 de la
claritromicina y la sustitucin en posicin 9 de un grupo oxima de roxitromicina les
confiere resistencia en medio cido y, por ello, mejor biodisponibilidad por va oral. La
presencia de un nitrgeno metilado en posicin 9 en la azitromicina, adems de
mejorar sus propiedades farmacocinticas, ampla el espectro antibacteriano42.
MECANISMO DE ACCIN
El efecto antibacteriano de los macrlidos, ktolidos, lincosamidas y estreptograminas
se debe a la inhibicin de la sntesis de protenas. Para ello se unen de forma
irreversible a las protenas ribosomales de la subunidad 50s. Este sitio de unin es
comn a otros antimicrobianos como el cloramfenicol, por lo que interfieren con la
accin de los macrlidos de forma antagnica. El mecanismo de accin de los
macrlidos se basa en que impide el fenmeno de transpeptidacin y probablemente la
translocacin. Adems, la mayora de las bacterias gramnegativas son intrnsicamente
resistentes, ya que estos antimicrobianos no pueden atravesar su membrana externa.
Los macrlidos y las lincosamidas presentan una accin bacteriosttica, aunque
pueden

comportarse

de

forma

bactericida

segn

las

caractersticas

microorganismo, las concentraciones del antimicrobiano y el tiempo de exposicin

del
42

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS
La gran mayora de los macrlidos, con la excepcin de la eritromicina, se caracterizan
por presentar una buena y rpida absorcin. La difusin tisular y humoral es muy
buena, pero atraviesan mal la barrera hematoenceflica, aunque con las meninges
inflamadas se pueden alcanzar concentraciones teraputicas a dosis altas por va
intravenosa. La eliminacin de los macrlidos y las lincosamidas se realiza por bilis y
heces principalmente, despus de ser metabolizadas en el hgado42.

22
EFECTOS SECUNDARIOS
Los macrlidos son frmacos bastante seguros y nicamente pueden producir
reacciones

adversas

de

poca

importancia.

Las

reacciones

gastrointestinales

representan la alteracin ms frecuente producida por estos frmacos. Los macrlidos

actan como agonistas sobre los receptores de la motilina y en consecuencia,
estimulan la motilidad del aparato digestivo. La estructura molecular de los macrlidos
de 14 y 15 tomos determina sus efectos estimulantes sobre la motilidad, mientras que
los de 16 tomos no lo producen con tanta intensidad. Las nuseas y los vmitos se
asocian con dolor intestinal, ocasionalmente son leves y transitorios, en un pequeo
porcentaje de pacientes, llegan a ser lo suficientemente graves como para tener que
suspender el tratamiento. Con los nuevos macrlidos (roxitromicina, azitromicina y
claritromicina), al aumentar la biodisponibilidad se precisa administrar dosis ms bajas
y por ello, la frecuencia y la intensidad de los efectos gastrointestinales son menores.
La toxicidad heptica parece estar ligada a la unin de los macrlidos y sus metabolitos
al citocromo P-450. El sistema nervioso central tambin se ve afectado, y los sntomas
ms frecuentes son cefalea, fatiga y en algunos casos vrtigo. En la piel, los
macrlidos pueden ocasionar alteraciones como consecuencia de reacciones de
hipersensibilidad. En el caso de la telitromicina los efectos son similares al resto de los
macrlidos, pero dicho frmaco no inhibe la actividad del citocromo P-450 a diferencia
de los macrlidos33. Administrados tpicamente, los macrlidos, como la eritromicina,
no presentan efectos adversos, salvo irritacin local por sobre-exposicin o
hipersensibilidad en algunos pacientes. La administracin tpica prcticamente no
permite el paso del medicamento a circulacin sistmica, razn por la que no hay
efectos sistmicos teraputicos o adversos, tras la administracin por esta va 42.
EFECTO NO ANTIBITICO
Hay que resaltar, por lo menos para los macrlidos, una serie de propiedades
diferentes de las antimicrobianas conocidas. Estas caractersticas adicionales no slo
han permitido entender parte de las discrepancias existentes entre los resultados in
vitro e in vivo de los macrlidos, sino que adems, con ello se nos ofrece la posibilidad

23
de usarlos en patologas infecciosas e incluso en procesos crnicos no relacionados
con agentes bacterianos42.
Hace ya 30 aos que se utiliz por primera vez la eritromicina y la oleandomicina, con
fines no antibiticos en individuos asmticos, ya que de alguna manera mejoraban el
estatus clnico de estos pacientes. A partir de este momento comenz un profuso
estudio de los mecanismos por los cuales los macrlidos eran capaces de aportar
beneficios en estos procesos y, por extensin, en otras patologas de origen crnico,
que con el tiempo se fueron sucesivamente ampliando a los modernos componentes
del grupo. Actualmente y gracias al trabajo desarrollado sobre todo en la ltima
dcada, se conoce bien que estos mecanismos son debidos a la modulacin de la
respuesta inmunitaria que producen, aunque es cierto que sus bases moleculares
continan siendo una incgnita. A travs de este proceso de inmunomodulacin se
consiguen

unas

interesantes

propiedades

antiinflamatorias,

beneficiosas

en

determinadas patologas respiratorias y un todava poco conocido efecto en el

desarrollo de ciertos procesos tumorales. Adems, otras propiedades asociadas a los
macrlidos inducen modificaciones en los factores de virulencia o en la ultraestructura
bacteriana, que pueden ser de gran utilidad en el tratamiento de determinados
procesos infecciosos 42.
EFECTO EN LA INFLAMACIN
Se ha observado que claritromicina incrementa la activacin de los neutrfilos
aumentando la migracin, hecho que aparece principalmente a altas dosis. Adems,
los macrlidos parecen incrementar directamente la fagocitosis y la actividad
bactericida dentro de las clulas42,43, 44.
Los macrlidos, sobre todo eritromicina y sus derivados (roxitromicina) parecen tener
un efecto inmunomodulador distinto segn la duracin del tratamiento, a corto plazo,
incremento o activacin de las funciones inmunomoduladoras (fagocitosis, respuesta
oxidativa o produccin de citoquinas responsables de respuesta inmunitaria) 38, 42, 43,44.

24
Los estudios revelan que los macrlidos, especialmente eritromicina, claritromicina y
roxitromicina, disminuyen la produccin de las interleucinas (IL), IL-2, IL-5 y sobre todo
de IL-1, IL-6, IL-8 y factor de necrosis tumoral (TNF) hechos directamente responsables
de la accin antiinflamatoria33. Estas favorables caractersticas antiinflamatorias no
relacionadas con su actividad microbiolgica, permiten el uso de los macrlidos en
varios procesos o enfermedades como el asma, la exacerbacin de bronquitis crnica,
la panbronquiolitis difusa o la sinusitis inflamatoria crnica 42,43,44.
Administrados tpicamente, los macrlidos, no presentan efectos adversos, salvo
irritacin local por sobre-exposicin o hipersensibilidad en escasos pacientes. La
administracin tpica prcticamente no permite el paso del medicamento a circulacin
sistmica44.

PROPILENGLICOL.

Existen antecedentes en la literatura de indicaciones del propilenglicol, como en

productos farmacuticos, cosmticos, alimentos y tabaco como regulador de humedad
y como lubricante desinfectante.
La Administracin de Alimentos y Medicamentos estadounidense (FDA) ha
determinado que el propilenglicol es "generalmente considerado como seguro" para
uso en alimentacin, cosmtica, y medicinas. El propilenglicol se metaboliza en cido
lctico.
El propilenglicol es un lquido viscoso, inodoro, incoloro, higroscpico, voltil, no
irritante de la piel, ampliamente utilizado en la industria farmacutica como vehculo de
un gran nmero de medicamentos de uso tpico, digestivo, rectal y parenteral, entre
ellos productos antibacterianos.

Por otro lado el propilenglicol inhibe la fermentacin propia de la infeccin (efecto

antimicrobiano) y ataca la formacin de hongos teniendo, adems, importantes
propiedades humectantes45.

25
El propilenglicol fue empleado en este proyecto debido a que, es un vehculo
comnmente usado en frmulas magistrales dermatolgicas y tambin aplicado en
lceras bucales, en las cuales no se observa ningn efecto adverso sobre cicatrizacin
ni favorece las infecciones. Por lo anterior se puede decir que el frmaco administrado
tpicamente tiene un margen amplio de seguridad 43,45.

UN POSIBLE USO TERAPUTICO DE UN MACRLIDO: ROXITROMICINA.

Debido a que la roxitromicina es capaz de inhibir a las MMPs-2 y-941,46; y como en la
heridas del PD estas MMPs estn sobre-producidas y se ha propuesto que causan la
cronicidad de las lceras y dificultan su cicatrizacin, es congruente pensar que la
administracin de la roxitromicina en las lceras por PD pueda ayudar en su
cicatrizacin al inhibir a las MMPs. El uso de la roxitromicina podra ayudar a mejorar la
evolucin de la lcera y acortar el tiempo de cicatrizacin, que por lo general es
prolongada y que puede evolucionar, si no se realiza el tratamiento adecuado, hasta la
amputacin de la extremidad. La administracin tpica en lceras de la roxitromicina es
una buena opcin para que el medicamento este presente en la herida en
concentraciones optimas, sobre todo si se considera que una irrigacin sangunea
inadecuada puede formar parte de la patologa de PD.
Un vehculo adecuado para la aplicacin tpica de Roxitromicina es el propilenglicol,
pues antes ya ha sido usado como excipiente para otros macrlidos, como la
eritromicina43, 45.

26

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.

Se ha estimado que pueden aparecer hasta cinco millones anuales de heridas crnicas
tan solo en EUA, lo cual puede no ser muy diferente a lo que ocurre en Mxico. Las
lceras del pie diabtico forman el 5% de estas heridas crnicas y el 50 al 80 % de
todas ellas terminan tarde o temprano en amputacin de la extremidad inferior.
El tratamiento convencional de las heridas crnicas se basa en el concepto de la
preparacin del lecho de la lcera que incluye eliminacin de tejido necrtico y
fibrinoide, control de la infeccin y establecer un balance de la humedad. Sin embargo,
a pesar de estos principios algunos de ellas no llega a sanar y son candidatos de
manejos ms complejos como la aplicacin local de factores de crecimiento, sustitutos
de piel o cierre quirrgico. Estos avances tecnolgicos aportan beneficios clnicos
importantes pero la mayora son caros y no estas disponibles para todos los pacientes
con este problema. Por lo anterior se requiere de terapias menos costosas y accesibles
para los pacientes, las cuales se sumen a los conceptos de preparacin del lecho de la
herida.

Mltiples estudios ha establecido que el ambiente celular y molecular de una herida

crnica difiere dramticamente de una herida aguda. En general una herida crnica
tpicamente se incrementa los niveles de citoquinas pro-inflamatorias y de proteasas.
Estas observaciones conducen a la hiptesis que la correccin de estas alteraciones
moleculares puede promover la cicatrizacin de las heridas crnicas. Debido a ello en
el presente proyecto planteamos utilizar de forma tpica a un inhibidor de MMPs, la
roxitromicina disuelta en propilenglicol, para que favorezca la cicatrizacin.

27

PREGUNTA DE INVESTIGACIN.

La aplicacin tpica de Roxitromicina y propilenglicol en lceras crnicas del pie

diabtico estadio Wagner I y II reduce el tiempo de su cicatrizacin?

JUSTIFICACIN
Una de las complicaciones mas graves de los pacientes diabticos es el sndrome de
pie diabtico. La presente propuesta surge de las necesidades de la mayora de
hospitales del pas y en nuestra localidad del Hospital General de Zona # 1, Colima, en
donde uno de los principales ingresos es el paciente diabtico complicado, sobre todo
de las extremidades inferiores. Los tiempos de estancia hospitalaria debida a esta
complicacin son prolongados, los costos directos e indirectos para su manejo son
altos, muchos de ellos ingresan con un cuadro de pie diabtico avanzado, estadios
Wagner III a V, y en su gran mayora se les realiza amputaciones parciales o totales de
la extremidad inferior afectada.
Consideramos que intentar acelerar su cicatrizacin en estadios tempranos (Wagner I y
II), es un procedimiento que traera grandes beneficios, pues permitir sobre todo
disminuir sus ingresos al hospital y permitir un abatimiento de costos y lo mas
importante para el paciente, conservar la integridad de sus extremidades. El 80 % de
las amputaciones por pie diabtico son secundarias a una lcera mal cuidada.
Los escasos informes en la literatura indican que los inhibidores de las MMPs en las
lceras crnicas, como la del pie diabtico, mejoran su cicatrizacin. Sin embargo,
estos estudios en PD se limitan solo a reportes de casos, con el inhibidor de MMPs
doxiciclina y hasta la fecha no existe ningn estudio clnico que valore ampliamente la
eficacia de otros inhibidores de las MMps en el tratamiento del PD. Adicionalmente
nunca se ha probado la eficacia clnica de la roxitromicina para el tratamiento de las
lceras crnicas del pie diabtico, a pesar de que estudios in vitro muestran resultados
muy alentadores en la inhibicin de MMPs, incluso mejores que con doxiciclina.

28
Adicionalmente se evalu el efecto que sobre las lceras de PD tiene el vehculo
propilenglicol, un excipiente (propilenglicol) ampliamente usado para medicamentos
tpicos y que en la clnica se asume como simplemente un vehculo, pero que podra
tener efectos teraputicos por si slo. Por lo anterior es importante valorar el uso de la
roxitromicina y propilenglicol de manera tpica para el tratamiento de las lceras
crnicas del PD, pues de ser eficiente, podra tener impacto clnico inmediato, debido a
la amplia distribucin del frmaco y vehculo utilizado, en nuestro medio.

HIPTESIS CIENTFICA.

La aplicacin tpica de roxitromicina y propilenglicol en las lceras crnicas de pie

diabtico en estadio Wagner I y II reducen el tiempo de su cicatrizacin.

HIPTESIS ALTERNA.

La aplicacin tpica de roxitromicina y propilenglicol en las lceras crnicas de pie

diabtico en estadio Wagner I y II no reducen el tiempo de su cicatrizacin.

29

OBJETIVO GENERAL.

Evaluar si la aplicacin tpica de roxitromicina y propilenglicol en las lceras crnicas

de pie diabtico en estadio Wagner I y II reducen el tiempo de su cicatrizacin.

OBJETIVOS ESPECFICOS.

1. Determinar si las lceras crnicas del pie diabtico tratadas tpicamente con
roxitromicina + propilenglicol reducen su tamao significativamente a los 15 das
de tratamiento.
2. Determinar si las lceras crnicas del pie diabtico tratadas tpicamente con
propilenglicol reducen su tamao significativamente a los 15 das de tratamiento.
3. Determinar si las lceras crnicas del pie diabtico tratadas tpicamente con
solucin fisiolgica reducen su tamao significativamente a los 15 das de
tratamiento.
4. Comparar la duracin en el tiempo del cierre entre lceras crnicas del pie
diabtico tratadas tpicamente con propilenglicol con lceras tratadas con
solucin salina tpica.
5. Comparar la duracin en el tiempo del cierre entre lceras crnicas del pie
diabtico tratadas tpicamente con roxitromicina + propilenglicol con lceras
tratadas con solucin salina tpica.
6. Comparar la duracin en el tiempo del cierre entre lceras crnicas del pie
diabtico tratadas tpicamente con propilenglicol con lceras tratadas con
roxitromicina y propilenglicol.

30

MATERIAL Y METODOS.
Es importante mencionar que todas las lceras crnicas de pie diabtico analizadas en
el presente estudio tienen el tratamiento estndar de acuerdo al grado clnico segn la
escala de Wagner (I, II) al cual se le aaden los tratamientos tpicos de estudio.
TIPO DE ESTUDIO: Ensayo Clnico, controlado, aleatorizado y doble ciego
(investigador y paciente).
Estrategia general.
Diabticos tipo 2, se dividieron en tres grupos de pacientes con pie diabtico Wagner
estadio I y II (sin infeccin). Al primer grupo se le aplic slo propilenglicol, el segundo
grupo roxitromicina diluida en propilenglicol (como vehculo) y a un tercer grupo se
aplic solucin fisiolgica, todo en forma tpica. La aplicacin de las mezclas 0fue de 2
veces por da hasta el cierre de la misma o conclusin del estudio (20 semanas
despus de iniciado el tratamiento). El rea de las lceras fue medida peridicamente
con el Visitrak Digital (Smith & Nephew Visitrak*UK & Ireland) para valorar su
evolucin.
Droga: Se utiliz una frmula magistral, la cual es una buena opcin para adaptar la
administracin de un frmaco prescrito por el mdico hacia un paciente en particular.
Generalmente se trata de un frmaco que se adapta para ser administrado por una va
para la cual no hay una presentacin disponible en el mercado. Esta frmula magistral
fu preparada en una botica autorizada para elaborar dichos medicamentos (Farmacia
del Refugio, Colima, Col.). Una tableta de roxitromicina de 300mg (Rulid), fu molida
y posteriormente mezclada con 600 ml propilenglicol, el cual se uso como vehculo.
Esto produjo una solucin al 0.05% (500 microgramos/ml) de roxitromicina, la cual es

31
una concentracin muy superior a las reportadas anteriormente y que fueron 0capaces
de inhibir a las MMPs en estudios in vitro (5-10 microgramos/ml) 41,46.
Vehculo o Excipiente: El propilenglicol es comnmente usado en frmulas
magistrales dermatolgicas y tambin aplicadas en lceras bucales y oftalmolgicas,
en las cuales no se observa ningn efecto adverso sobre cicatrizacin ni favorece las
infecciones. Adicionalmente, el propilenglicol se usa como vehculo para aplicaciones
tpicas de otros macrlidos, como la eritromicina, lo que sustenta que es un buen
vehculo para el tipo de medicamentos al cual pertenece la roxitromicina.

UNIVERSO DE TRABAJO.
Se incluyeron pacientes adultos diabticos de gnero femenino y masculino
derechohabientes del IMSS, con lceras crnicas, con pie diabtico estadio Wagner I y
II del Hospital General de Zona # 1. IMSS Colima. Los pacientes fueron incluidos
durante el periodo 2006-2008.
TAMAO DE LA MUESTRA: La frmula fue para comparar dos proporciones en
ensayos clnicos
Zp1(1-p1)(1/q1)+p2(1-p2)(1/q2)
(p1-p2)
Nivel Alfa del 5 %
Nivel Beta del 20%.
Z = 0.80
(p1) 0.20 (% que responden al tratamiento estndar)
(q1) 0.80 (% que no responden al tratamiento estndar)
(q2) 0.10 (% que no respondern con el tratamiento estndar ms el tratamiento en
estudio)
(p2) 0.90 (% de pacientes que respondern con el tratamiento estndar ms el
tratamiento en estudio).
(0.8) (1-0.2) (10.8) + (1-0.9) (1.1)
(.20-.90)2
(0.8)(0.8)(1.25)+(0.1) (10)
(0.7)2

32
(0.64) (1.25)+1
0.49
0.8+ 1 = 1.8
0.49
1.8

Resultan n = 3.67 = 4 pacientes para cada grupo de estudio.

0.49
La proporcin de individuos en los que se espera el desenlace es de 90% y con una
diferencia esperada entre grupos del 70%.
Con un intervalo de confianza del 95 %

CRITERIOS DE INCLUSIN

1. Pacientes diabticos tipo 2 con pie diabtico estadio Wagner I y II libres de

proceso infeccioso.
2. lceras del pie diabtico con tiempo de evolucin de 2 semanas en adelante.

CRITERIOS DE NO INCLUSIN.

1. Pacientes con pie diabtico estadios mayores a Wagner II.

2. Pacientes con lcera de pie diabtico infectada.
3. lceras del pie diabtico con tiempo de evolucin menor a 2 semanas.
4. Paciente con descontrol metablico, secundarios a procesos infecciosos no
relacionados con pie diabtico (neumonas, abdomen agudo).
5. Pacientes que no acepten ser incluidos en el estudio.

CRITERIOS DE EXCLUSIN.

1. Pacientes que presente hipersensibilidad en el rea de aplicacin de la mezcla.

2. Paciente que durante el estudio evolucionen a estadios de Wagner III o
superiores.

33
3. Pacientes que fallezcan durante el estudio.
4. Paciente que abandonen el estudio.

PARMETROS DE EVALUACIN.

rea de la lcera: Se midi el rea de la lcera por medio de un dispositivo

previamente diseado para ello (Visitrac Digital Smith & Nephew - Visitrak*UK &
Ireland).
Profundidad: se evalu de acuerdo a la afeccin de los estratos afectados (piel, tejido
celular subcutneo, msculo, tendones, articulacin y hueso). Cabe mencionar, que
todos los pacientes que se incluyeron en el estudio solo tuvieron una profundidad
mxima hasta msculo.
Evaluacin del flujo sanguneo: Se evalu la presencia de pulsos perifricos
(pediales y tibiales), coloracin, temperatura y llenado capilar. Esto sirvi para valorar el
compromiso vascular (micro y macroangiopata).
Infeccin: se consider una herida infectada cuando present clnicamente edema,
eritema peri-lesional, aumento de temperatura local, presencia o salida de material
purulento ftido en forma espontnea.
Glucemia: Se realiz una glucemia srica en ayunas al ingreso del estudio y durante el
estudio para valorar el control metablico de los pacientes.
Procedimiento experimental. Lo pacientes fueron reclutados de la consulta de
medicina familiar o de las reas de curaciones del Hospital General de Zona # 1 IMSS
Colima. A cada paciente se le realiz una historia clnica dirigida mediante una
entrevista y recoleccin de datos de su expediente clnico hospitalario. Los
medicamentos utilizados en este protocolo se elaboraron por una botica autorizada
para la preparacin de frmulas magistrales, cada frasco de medicamento se identific
con un nmero 1, 2 o 3, sin que los investigadores conocieran la clave a la que
correspondan los frascos con roxitromicina en propilenglicol, solo propilenglicol o
solucin salina (placebo). Los pacientes que se incluyeron en el estudio fueron tratados
con el frasco 1, 2 o 3 de manera aleatoria conforme ingresaron al estudio. El significado
de las claves de los frascos se tuvo en sobre cerrado hasta la conclusin del proyecto.
El mdico evalu las dimensiones, profundidad y evolucin de las lceras al inicio del

34
estudio y dos veces por semana hasta el cierre de la lcera o por 20 semanas despus
de haber iniciado el tratamiento. La glucemia srica fu determinada al ingresar al
estudio y una vez por mes mientras permaneci en el protocolo. El paciente sigui con
sus consultas, seguimiento y tratamiento mdico habitual. Se capacit al paciente
sobre la forma de aplicacin del medicamento, la cual se realiz con hisopo estril,
previa limpieza de la herida. El hisopo estril se sumergi en la solucin del frasco con
el tratamiento experimental y con este se aplic el medicamento en la lcera, la cual
cubri en su totalidad el rea de la lcera, utilizando siempre un hisopo nuevo por cada
aplicacin para evitar contaminacin de la mezcla. Despus la herida se cubri con un
apsito esterilizado. Este procedimiento se realiz cada 12 horas. El seguimiento y
tratamiento de la diabetes continu de manera habitual con su mdico familiar, en tanto
que todos los pacientes recibieron el tratamiento estndar de su lcera de manera
independiente al tratamiento experimental del presente protocolo.

Tratamiento estndar de la lceras de pie diabtico Wagner I o II. El tratamiento

habitual (2006-2008) para una lcera de pie diabtico Wagner I o II en el HGZ.
1(campo clnico de investigacin) consisti en disminuir la presin sobre el rea
lcerada, aseo de la lcera con solucin fisiolgica, benzal jabonoso, debridacin y
antibiticos en caso de que el paciente as lo requiera. El primer aseo y una vez cada
tres das se realiz en el hospital por enfermera y/o mdico calificado. El paciente, en
su domicilio se le indic solamente aseo con agua y jabn de casa, para limpiar la
superficie de la lcera y posterior aplicacin de la frmula experimental de este
protocolo.

Parmetros de Eficacia: Se determin que el tratamiento fue eficaz con los siguientes
parmetros:
1) Que el tiempo del cierre de la lcera sea 50% ms corto en los grupos con
propilenglicol+roxitromicina o propilenglicol, en comparacin con pacientes con una
lcera similar que no reciben estos tratamientos.
2) Que tamao de la lcera se reduzca en un 50% al final del estudio (20 semanas de
tratamiento) en los grupos con propilenglicol+roxitromicina o propilenglicol, en
comparacin con pacientes con una lcera similar que no reciben estos tratamientos.

35
3) Que el 90% de las lceras en el grupo experimental presenten cierre de la lcera
final del estudio (20 semanas de tratamiento).

DEFINICIN DE VARIABLES.

VARIABLE INDEPENDIENTE.

Aplicacin tpica de roxitromicina (0.05%) y propilenglicol aplicando una capa de 2 mm

sobre la lcera crnica de pie diabtico, cubierta posteriormente con un apsito.

VARIABLES DEPENDIENTES.

1. Porcentaje del tamao de la lcera.

2. Tiempo de cierre de la lcera.

VARIABLES INTERCURRENTES.

3. Edad del Paciente.

4. Estado Nutricional del paciente.
5. Control de la glucemia del paciente.

OPERACIONALIZACIN DE VARIABLES DE RESPUESTA.

36
NOMBRE

TIPO

ESCALA

MEDICIN

ANLISIS

Continua

Porcentaje

de No paramtrica

tamao de la

reduccin

en

lcera

el rea de la

Disminucin
porcentual del Cuantitativa

lcera
Tiempo
cierre

de
de

la Cuantitativa

Continua

Das

No paramtrica

lcera

ANLISIS ESTADSTICO.
El tamao de la muestra se estableci en cuatro pacientes por grupo. Se ha postulado
que con tamaos de muestra pequeos son muy adecuados los anlisis no
paramtricos47, independientemente de que exista o no normalidad en su distribucin.
Por lo anterior se decidi analizar todos los resultados a travs de estadstica no
paramtrica, aunque de manera paralela tambin se realiz estadstica paramtrica,
previa comprobacin de una distribucin normal de los datos mediante la prueba de
Kolmogorov Smirnov. Las caractersticas clnicas cualitativas dicotmicas (presencia o
ausencia), como hipertensin arterial, tabaquismo, alcoholismo, onicomicosis, tia
peds, sexo, etc. se analizaron mediante Chi cuadrada (prueba exacta de Fisher). Las
variables cuantitativas numricas se reportaron con medianas y sus desviaciones
medias respecto a la mediana, analizando las diferencias entre los tres diferentes
grupos mediante la prueba de Kruskal-Wallis. La prueba de Wilcoxon se uso para
comparaciones intergrupales en el anlisis post hoc o a posteriori de la prueba de
Kruskal-Wallis y para anlisis intragrupales cuando se compar el tamao de la lcera
al inicio y a los quince das de tratamiento. La prueba de ANOVA tambin fue utilizada
para anlisis intergrupales (en datos con distribucin normal) realizando el
procedimiento de Scheffe en el post hoc, debido a que es una prueba muy
conservadora para otorgar significancia48. La prueba T fue empleada a la par de la
prueba de Wilcoxon para anlisis intragrupales (tamao de la lcera al inicio vs tamao

37
a los quince das de tratamiento). La evolucin fue seguida por 20 semanas,
determinndose el da de cierre total de la lcera (curacin). Con esta informacin se
realiz una curva de Kaplan-Meier, graficando la proporcin de pacientes con lceras
(no curadas o no cierre) de los diferentes grupos, a lo largo del periodo de seguimiento.
Todos los anlisis previamente mencionados se realizaron con el programa
computarizado SPSS versin 15 (SPSS, Chicago, USA). Adicionalmente, tambin se
determin la eficacia de las terapias experimentales mediante el Nmero Necesario a
Tratar (NNT) con un intervalo de confianza (IC) al 95%, usando el programa
computarizado en lnea GraphPad Sofware.
(URL: http://www.graphpad.com/quickcalcs/NNT2.cfm-10-Octubre-2009).
El evento de buena evolucin que se tomo en cuenta para determinar el NNT fue el
cierre total de la lcera (curacin) durante las 20 semanas de seguimiento. Las
diferencias se tomaron como significativas cuando el valor de P fue menor a 0.05. Los
pacientes que no completaron al menos cuatro evaluaciones dentro de los primeros 15
das de tratamiento no fueron incluidos en ningn anlisis estadstico.

CONSIDERACIONES TICAS.

El presente proyecto estuvo apegado a los principios emanados de la 18a asamblea

mdica de Helsinki, Finlandia en 1964 y de las modificaciones hechas por la propia
asamblea en Tokio, Japn en 1975 en donde se contempla la investigacin mdica
(investigacin clnica) y apegada a la 52a Asamblea General de la Asociacin Mdica
Mundial en Edimburgo, Escocia del 2000 y de las clarificaciones a los prrafos 29 y 30
realizadas En Washington DC USA 2002 y Tokio Japn 2004.
De acuerdo a la Ley General de Salud de los Estados Unidos Mexicanos en su Artculo
17, inciso III, este estudio se catalog como un estudio con riesgo mnimo, ya que
emplea medicamentos de uso comn, de amplio margen teraputico y autorizado para
su venta. Al ser un ensayo clnico fue valorado por del Comit de tica y de
Investigacin y consentimiento informado (anexo 1) de los pacientes por escrito.

MONITORIZACIN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS:

38

Llamamos efecto adverso a cualquier efecto perjudicial o no deseado que ocurre tras la
administracin de un agente teraputico. Estos fueron referidos y reportados al comit
de tica e investigacin, en un lapso no mayor a tres das naturales, en una Forma de
Reporte de Efecto Adverso.

RESULTADOS.

De Marzo del 2006 a febrero del 2008, se evaluaron 120 pacientes con sndrome de
pie diabtico. La mayora de los pacientes evaluados (83%) correspondan a estadios
avanzados (grado II infectados o estadio mayor a grado III de Wagner), sin cumplir los
lineamientos planteados en los criterios de inclusin. Con lceras en estadio I y II de
Wagner sin infeccin (cumpliendo con los criterios de inclusin), se incluyeron 20
pacientes, los cuales se asignaron en forma aleatoria a tres grupos de estudio. Es
importante sealar que a pesar de que se intento aumentar el tamao de la muestra
calculada al inicio del protocolo (cuatro por grupo), slo se logr incluir 20 pacientes
debido a los exigentes criterios de inclusin (Grado I y II de Wagner sin infeccin).

De los pacientes incluidos, resaltar que el 90 % de las lceras fueron por trauma directo
por roce del calzado mal diseado, as como por alteraciones en la biomecnica del pie
de los pacientes. 75% de los pacientes se trataron con remedios caseros antes de
acudir al mdico. El 90 % de los pacientes refirieron no ser valorados de sus pies
peridicamente en el primer nivel de atencin (atencin integral), a pesar de tener
factores de riesgo.

39
En el grupo uno, en que se aplic slo propilenglicol se incluyeron siete pacientes de
los cuales tres fueron mujeres y cuatro hombres. En grupo dos, al cual se le aplic
roxitromicina ms propilenglicol, se incluyeron dos mujeres y cuatro hombres; en tanto
que en el grupo tres (solucin fisiolgica) se incluyeron siete pacientes, dos mujeres y
cinco hombres. Dos pacientes fueron excluidos por abandonar el estudio dentro de los
primeros 15 das de iniciado su tratamiento (un hombre del grupo uno y una mujer del
grupo tres). No se logro conocer si estos pacientes evolucionaron de manera favorable
o adversa. Dado que los cambios ms importantes de las intervenciones se observaron
en las primeras cuatro mediciones (quince das del ingreso al protocolo), estos
pacientes se excluyeron de los anlisis estadsticos. Por este hecho, los grupos de
anlisis quedaron conformados por seis individuos por grupo (figura 1. Consort49)

40
DIAGRAMA DE FLUJO DE LAS FASES DE UN ENSAYO CLINICO
(CONSORT).
R
E
C
L
U
T
A
M
I
E
N
T
O

A
S
I
G
N
A
C
I
O
N

S
E
G
U
I
M
I
E
N
T
O

Evaluacin de los pacientes elegibles

(n= 120)

Excluidos (n= 2)

Rechazaron participar
(n= 0)

No cumplieron criterios
de inclusin (n=100)

Aleatorizacin.
Asignados a la intervencin

Grupo 1
(n= 7)

Grupo 2
(n= 6)

Grupo 3
(n= 7)

Recibieron la intervencin asignada

Grupo 1
n= 7
Propilenglicol

No recibieron la intervencin
asignada.(n=0)

Grupo 2
n= 6
Roxitromicina +
propilenglicol

Grupo 3
n= 7
Solucin
fisiolgica

Perdidas de seguimiento, dar razones

Grupo 1
n= 1

Grupo 2
n= 0

Grupo 3
n= 1

Las perdidas en los grupos uno y tres fueron pacientes que a pesar de que se les informo de
la importancia de asistir a su citas, dos veces por semana, los pacientes no completaron 15
das dentro del protocolo (ya no acudieron a evaluaciones clnicas), sin conocer si tuvieron
evoluciones favorables o adversas, motivo por el cual se excluyeron del estudio.

Intervenciones suspendidas
n= 0

A
N

L
I
S
I
S

Analizados

Grupo 1
n= 6

Grupo 2
n= 6

Grupo 3
n= 6

Excluidos del anlisis; dar razones

(n=2)

Dos pacientes fueron excluidos por abandonar el estudio dentro de los primeros 15 das de iniciado
su tratamiento. No se logro conocer si estos pacientes evolucionaron de manera favorable o
adversa. Al no completar los datos de los primeros 15 das dentro del protocolo y dado que los
cambios ms importantes de las intervenciones se observaron en las primeras cuatro mediciones
(15 das del ingreso al protocolo), estos pacientes tambin se excluyeron de anlisis estadsticos.
,

Figura 1 Esquema del CONSORT49 que muestra de manera resumida la seleccin,

seguimiento y anlisis de los pacientes.

41
No hubo diferencias entre los grupos respecto al gnero de los participantes. De los 18
pacientes analizados, 8 (44%) de ellos tenan tabaquismo positivo y seis (33.3%)
alcoholismo. Siete (38.8%) presentan hipertensin arterial primaria, todos con diabetes
mellitus tipo 2 de ms de 10 aos de evolucin. El total (100%) de pacientes incluidos
presentaron tia peds y onicomicosis. Ninguna de estas caractersticas mostr
diferencias significativas entre los diferentes grupos.
En la tabla 1 se muestran diferentes caractersticas clnicas, las cuales no mostraron
diferencias significativas entre los tres grupos.

Tabla 1. Caractersticas clnicas relevantes segn los diferentes grupos de estudio

VARIABLE*

Grupo 1

Grupo 2

Grupo 3

Kruskal-

ANOVA

Propilenglicol

Roxitromicina/

Solucin

Wallis

Propilenglicol

Fisiolgica

P=

P=

Edad (aos)

59.5+10

58.5+6.8

60+10.6

0.71

0.68

IMC*

26.9+2.5

25.6+1.5

25.6+1.3

0.64

0.55

Glucemia al

260+61.5mg/dl

197.5+31.6mg/dl

235+13.5mg/dl

0.28

0.21

180+25.8mg/dl

184.5+25.6mg/dl

177+11.5mg/dl

0.38

0.33

Hemoglobina

11.7+0.6g/dl

12.0+0.6g/dl

12.0+0.6g/dl

0.89

0.81

Leucocitos

7,150+1,116/uL

7,650+1,550u/L

7,400+1,1837uL

0.94

0.98

Plaquetas

375+837uL

370+59u/L

337+33u/L

0.80

0.87

Albmina

2.85+0.18g/dl

2.9+0.26g/dl

3.00+0.20g/dl

0.61

0.62

ingreso
Glucemia al
mes
de
tratamiento

Se muestra mediana y desviacin media respecto a la mediana.

* IMC= ndice de Masa corporal.

La tabla 2 muestra las principales caracterstica de las lceras. No existen diferencias

significativas en el tamao al inicio del estudio, as como en el tiempo de evolucin que
tenan antes de entrar al estudio. Se observa claramente la gran disminucin del rea a
los 15 das de tratamiento con propilenglicol con o sin roxitromicina, en comparacin
con las lceras tratadas con solucin fisiolgica. El porcentaje de cierre (disminucin
del rea) a los 15 das de tratamiento fue cercano al 80% en los grupos de
propilenglicol y propilenglicol + roxitromicina, lo cual fue significativamente diferente al

42
2.5% de disminucin del rea que tuvieron las lceras tratadas con solucin salina.
(Tabla 2).
Tabla 2. Caractersticas de las lceras segn los diferentes grupos de estudio
Grupo 1

Grupo 2

Grupo 3

Kruskal-

Propilenglicol

Roxitromicina

Solucin

Wallis

Propilenglicol

fisiolgica

P=

P=

101+36.6

63+28.8

58+29.0

0.39

0.28

2.6+1.0

2.2+2.7

2.3+2.4

0.67

0.82

0.4+0.9

0.4+1.2

2.1+2.1

0.078

0.30

77+23.4

84.5+18.3

2.5+5.3

0.003*

0.000*

VARIABLE*

Das evolucin al

ANOVA

ingreso
Tamao al inicio
2

(cm )
Tamao a los 15
2

das (cm )
Porcentaje

de

cierre a los 15
das
Se muestra mediana y desviacin media respecto a la mediana.
6. Estadsticamente significativo

La tabla 3, muestra el anlisis post hoc de las variables significativas en las pruebas de
Kruskal-Wallis y ANOVA. Se nota claramente que a los 15 das de seguimiento, los
grupos de propilenglicol, con o sin roxitromicina (grupos 1 y 2) no difieren entre si, pero
si tienen un porcentaje de cierre de las lceras significativamente mayor que el grupo
tratado con solucin fisiolgica (grupo 3) (ver tablas 2 y 3).
Tabla 3. Resultados del anlisis post hoc realizado para valorar diferencias
intergrupales en el porcentaje del cierre de la lcera a los 15 das de tratamiento.
Grupo 1

Grupo 2

Propilenglicol

Roxitromicina

Grupo 3
+

Solucin fisiolgica

Propilenglicol
ANLISIS

Wilcoxon Scheffe

Wilcoxon

Scheffe

Wilcoxon Scheffe

Grupo 1

0.33

0.78

0.028

0.002

0.33

0.78

0.028

0.000

Propilenglicol
Grupo 2
Roxitromicina
Propilenglicol

43
Se realiz tambin un anlisis intragrupal para comparar el tamao de la lcera inicial
vs. su tamao (cm2) a los 15 das de tratamiento. El grupo de solucin salina no mostr
cambios durante los primeros 15 das de tratamiento (P=0.028 -Wilcoxon-; P=0.0.006
prueba T), en tanto que los grupos tratados con propilenglicol y roxitromicina +
propilenglicol ( P=0.028-Wilcoxon-; P=0.022-Prueba de T-) si mostraron una reduccin
significativa del rea de la lcera.

Se estudio la evolucin de las lceras a lo largo de 20 semanas de seguimiento. El

tiempo de cierre tuvo una mediana de 28 das en el grupo de roxitromicina +
propilenglicol (todas cerraron); de 30 das en lceras tratadas con propilenglicol (todas
cerraron), en tanto que en el grupo de solucin salina slo una lcera, de las seis
estudiadas, logr un cierre total durante el periodo de tratamiento. No se presentaron
eventos adversos durante este tiempo.

El anlisis de Kaplan-Meier (figura 2) mostr, que respecto a los das necesarios para
el cierre o curacin de la lceras, los grupos de roxitromicina + propilenglicol y
propilenglicol no difieren entre si (P=0.74), pero en ambos grupos las lceras cierran
significativamente en menor tiempo, en comparacin con el grupo tratado con solucin
salina (roxitromicina+propilenglicol vs. Solucin fisiolgica, P=0.007. Propilenglicol vs
Solucin Fisiolgica, P= 0.003).

Proporcin de ulceras (no curacin)

1=100%

44

Das post-tratamiento

Figura 2. Curva de Kaplan Meier. Se muestra la proporcin de lceras no cerradas a

lo largo del tiempo. Se muestra que el nmero de pacientes con lceras no curadas
disminuye significativamente rpido en los grupos de roxitromicina+propilenglicol y
propilenglicol, en comparacin con el grupo tratado con solucin fisiolgica.

Finalmente, tomando como evento de xito el cierre total de la lcera (curacin)

durante las 20 semanas de seguimiento (grupo control = solucin fisiolgica), se
determin

que

el

Nmero

Necesario

a Tratar

(NNT)

con

propilenglicol

propilenglicol+roxitromicina fue de 2 pacientes (1.2) (IC 95% 0.9-1.9). Esto significa que
un paciente de cada dos, ser beneficiado por los tratamientos experimentales, o bien,
que se necesita tratar a dos pacientes para que uno sea beneficiado (mismo NNT para
los dos tratamientos experimentales).
Con base en los mismos resultados (cierre total de la lcera) se determin la
Reduccin Absoluta del Riesgo (RAR) que fue de 0.83 (IC 95% 0.53-1.13), en tanto que
la Reduccin Relativa del Riesgo (RRR) fue de 1.

45

DISCUSION.

Durante el estudio se determin que el propilenglicol, con o sin roxitromicina, tiene un

efecto benfico en lceras del pie diabtico, al menos cuando estas no estn
infectadas. Desafortunadamente, la mayora de los pacientes que acuden a consulta
con su mdico, lo realizan cuando presentan una lcera ya complicada (infeccin, mal
olor, afeccin a planos profundos, osteomielitis etc.). La gran mayora de los pacientes
evaluados inicialmente en este estudio presentaron una lcera con un proceso
infeccioso agregado (83%), que por lo general tienen una evolucin adversa. Segn lo
reportado en la literatura, entre el 70 al 85 % de las amputaciones son por una lcera
mal cuidada 8,9,10.

En nuestro estudio se detectaron varios factores importantes que contribuyeron a que

las lceras del pie diabtico no fueran diagnosticadas en estadios tempranos sin
infeccin. En primer lugar, en los pacientes evaluados y finalmente incluidos en este
estudio ms del 90 % no fueron valorados en forma integral en primer nivel de
atencin, a pesar que los pacientes presentaron clnicamente factores que los colocan
en riesgo alto de de presentar una lcera de pie diabtico (diabetes mayor de diez
aos, neuropata, deformaciones del pie, lceras previas, as como amputaciones
parciales de ortejos); en segundo lugar, se puede decir que no se realiz una deteccin
oportuna de paciente diabtico con pie en riesgo para desarrollar una lcera ( grado 0
de Wagner) por falta de programas dirigidos a este fin (Clnica de Pie Diabtico).
Tambin se puede mencionar que la mayora de los pacientes evaluados en el estudio
no se percataron de la aparicin de la lcera, principalmente por el roce del calzado,
hasta tener manifestaciones muy evidentes (mal olor, secrecin, etc.). Finalmente es
importante sealar que el paciente tiene la cultura de auto-atencin (factor social) antes
de acudir al mdico, pues 75% de los pacientes que finalmente ingresaron a este
protocolo refieren que se trataron con remedios caseros antes de acudir al mdico.
Esto generalmente no proporciona algn beneficio, pues por lo regular utilizan
medicamentos (geles, pomadas), que contienen antibiticos y corticoides que estn

46
muy lejos de mejorar su cicatrizacin, pero si de favorecer la sobre infeccin de la
lceras. Todos estos factores pueden muy probablemente ser modificados en beneficio
del paciente 6,7.

Lo antes mencionado tuvo un gran impacto sobre nmero el de pacientes que pudieron
ser elegibles para el presente trabajo de investigacin. Los pacientes con lceras en
grados iniciales (I y II) y sin compromiso clnico de infeccin fueron la minora, solo
veinte pacientes (17 %) de los 120 evaluados, cumplieron con los criterios de inclusin
del presente estudio.

Sin embargo, los pacientes reclutados fueron suficientes para completar el tamao
muestral propuesto, lo cual permiti encontrar resultados muy interesantes. La
utilizacin del propilenglicol con o sin roxitromicina (grupo 1 2) propici el cierre de
las lceras en un menor tiempo, en comparacin con pacientes tratados con solucin
fisiolgica (grupo 3). Cabe sealar que en los tres grupos de estudio se llevo acabo de
manera paralela el tratamiento estndar de acuerdo a los grados de Wagner.
Estudios previos reportan que entre 10-33% de lceras de pie diabtico cicatrizan a las
12-20 semanas de tratamiento estndar50. Cuando adems se combinaba con terapias
adyuvantes (factores de crecimiento derivado de plaquetas, injerto de piel etc.) el
porcentaje de curacin aumenta entre el 30 a 50%, a las 12-20 semanas de
tratamiento51. En nuestro estudio reportamos que entre el 80 y 100% de las lceras
tratadas con propilenglicol (con o sin roxitromicina) se curan entre 12- 20 semanas, lo
cual supera a lo reportado previamente. En cambio en el grupo con solucin fisiolgica
slo cicatrizo el 16.6% de las lceras a las 20 semanas, lo que concuerda con lo
reportado en la literatura respecto a la eficacia del tratamiento estndar.
Los efectos benficos de los tratamientos experimentales (grupos con propilenglicol)
fueron comprobados mediante anlisis de datos con estadstica paramtrica y No
paramtrica, adems de obtener datos alentadores con la determinacin de NNT. Todo
esto, ms el hecho de que se trato de un estudio doble ciego aleatorizado, brinda
confianza sobre los resultados encontrados.

47
Analizando el papel de la roxitromicina en el presente trabajo y tomando en cuanta los
parmetros utilizados (reduccin del rea a los 15 das de tratamiento y tiempo para el
cierre total), se puede decir que este frmaco no influy de manera significativa en la
cicatrizacin de las lceras, o bien que su efecto fue enmascarado por el
propilenglicol. Esto se puede decir debido a que los dos grupos con propilenglicol (con
o sin roxitromicina) tuvieron resultados similares, lo que sugiere que el efecto del
propilenglicol fue el que predomino favorablemente sobre la cicatrizacin de las lceras
del pie diabtico Wagner I y II. Esto a pesar de que la roxitromicina disminuye la
expresin de las MMP-2 y 9 in vitro41, enzimas implicadas en heridas crnicas, como la
del pie diabtico20.21,26. La falta de eficacia de la roxitromicina no era esperada en este
trabajo, pues previamente otro inhibidor de metaloproteinasas, la doxiciclina, si haba
demostrado un efecto favorable en la cicatrizacin de lceras de pie diabtico en
humanos40.

Sin embargo, es probable que la dosis empleada de roxitromicina no fuera suficiente

para inhibir las MMPs in vivo, o bien que el tamao de la muestra no permitiera detectar
diferencias entre los grupos de propilenglicol, con y sin roxitromicina. La utilizacin de
otro vehiculo, sin propilenglicol, o tener un mayor nmero de muestra en futuros estudio
s quizs permita conocer de mejor manera el efecto de la roxitromicina sobre las
lceras del pie diabtico.
Por otro lado, se observ que el propilenglicol parece ser el responsable del efecto
benfico observado en este trabajo. Hay antecedentes en la literatura de indicaciones
muy precisas del propilenglicol, como en productos farmacuticos, cosmticos,
alimentos, como lubricante desinfectante, adems de contar con importantes
propiedades humedificantes. La Administracin de Alimentos y Medicamentos
estadounidense (FDA) ha determinado que el propilenglicol es "generalmente
considerado como seguro" para uso en alimentacin, cosmtica, y medicinas45.
Hasta la fecha no existen reportes que sugieran que la utilizacin del propilenglicol
contribuya a favorecer la cicatrizacin, tal como se observ en nuestro estudio, o que
sinergice el efecto benfico sobre la cicatrizacin de otros frmacos.

48
Se tienen reportes donde se analizaron varios vehculos (propilenglicol, polietilenglicol
400, glicerol y suero fisiolgico) para el hidrxido de calcio [Ca (OH)2], esto como parte
del tratamiento en conductos radiculares infectados con lesin periapical, tema de
constante preocupacin en el rea endodntica. El vehculo que mostr mejor
comportamiento al combinarse con Ca (OH)2 fue el propilenglicol, presentando mejor
liberacin de iones calcio y mejores resultados sobre la infeccin 52. Esto deja claro que
el propilenglicol es un buen vehculo, sin embargo nuestro trabajo soporta que ms que
un buen vehculo, pueda ser un buen agente teraputico.

Otro estudio evalo la capacidad del efecto antimicrobiano del ozono en diversos
vehculos (aceite de oliva, aceite girasol y propilenglicol) con el objetivo de encontrar un
medicamento de accin prolongada de gran poder germicida y de baja o ninguna
toxicidad para los tejidos paradentarios

53

. Los vehculos de prueba fueron sometidos a

un proceso de ozonizacin por burbujeo y se demostr in vitro que el propilenglicol fue

el que tuvo mayor poder antibitico. Las bacterias estudiadas fueron Pseudomona
Aeruginosa y Enterococcus feacalis53.

En nuestro estudio, no se realizaron cultivos posterior a la aplicacin del propilenglicol

para demostrar efecto antimicrobiano, pero se observ la reduccin importante del
tamao de la lcera a los 15 das de manejo (en el grupo con propilenglicol y
propilenglicol+roxitromicina). El propilenglicol no se ha reportado como adyuvante en el
proceso de cicatrizacin, este efecto puede ser secundario a su efecto antimicrobiano y
a su efecto humedificante, aunque no se descarta que pueda influir en los niveles de
las protenas que regulan el proceso cicatrizal. Esto ltimo necesita ser confirmado en
futuros estudios.

Un dato relevante que se observ durante el estudio en los pacientes tratados con
propilenglicol con y sin roxitromicina, fue el incremento de la temperatura local (referida
por los pacientes) en el momento de la aplicacin en la lcera. Adems se observ un
incremento de la coloracin del tejido de granulacin, despus de la aplicacin tpica
de la frmula. Este efecto se observ durante la primera semana, para despus
disminuir gradualmente. Lo anterior genera la siguiente hiptesis la aplicacin tpica

49
en la lcera del propilenglicol con y sin roxitromicina tiene un efecto vasodilatador y/o
angiognico que contribuye en el proceso de la cicatrizacin, aspecto que sin duda
puede ser tema de futuras investigaciones. Sin embargo las propiedades humectantes
ya probadas del propilenglicol45 tambin pueden ser responsables de los efectos
benficos detectados en este trabajo.
Estas propiedades humectantes del propilenglicol45 pueden favorecer a pacientes con
DM y pie en riesgo de presentar lceras (Wagner 0). Esto debido a que este tipo de
pacientes presentan neuropata con la afectacin del sistema autnomo, que propicia
anhidrosis, piel seca y fisuras en la piel y el propilenglicol podra mejorar estas ltimas
alteraciones

11

. Futuros estudios tambin pueden determinar la utilidad del

propilenglicol en pacientes con pie en riesgo.

Adems de los tratamiento farmacolgicos en lceras del PD, existen factores de
riesgo bien identificados que influyen de una u otra forma en el proceso de la
cicatrizacin y que vale la pena discutir, como la edad, sexo, sobrepeso, obesidad,
tamao de la lcera, grado o estadio y tiempo de evolucin 51,54,.
Otro factor que se ha determinado que influye en el proceso de la cicatrizacin son los
niveles de albmina. En nuestro estudio todos los pacientes incluidos, tuvieron niveles
por debajo de lo normal, aproximadamente 2.9g/dl (considerndose hipoalbuminemia
niveles menores de 3.5g/dl) 55. La cicatrizacin de las heridas involucra la interaccin
de

muchos

procesos

(hemostasia,

inflamacin,

epitelizacin,

contraccin

metabolismo de la colgena). La albmina, principal protena sintetizada por el hgado,

es la mejor y ms sencilla prueba nutricional 55. En nuestro estudio la hipoalbuminemia
y el sobrepeso se presentaron todos nuestros pacientes y ninguna de estas variables
influy sobre los resultados obtenidos en la cicatrizacin.
Finalmente, hay que destacar que en el 90 % de los pacientes incluidos en este
estudio el origen de la lcera fue por un calzado inadecuado para un pie diabtico con
alteraciones biomecnicas. Estudios previos han demostrado que el calzado
inadecuado es la primera causa de las lceras del pie diabtico y que con un calzado
especialmente diseado para cada paciente, modifica la distribucin en los puntos

50
presin y puede evitar la re-ulceracin y graves complicaciones 56,57. A pesar de que ya
se han demostrado los beneficios del calzado especial para los pacientes con pie
diabtico, los sistemas de salud poco han avanzado respecto a este punto.
A la luz de todos los resultados del presente trabajo podemos deducir que la utilizacin
de propilenglicol con y sin roxitromicina puede ser una herramienta eficaz para el
manejo de las lceras del pie diabtico en estadios I y II de Wagner. El propilenglicol es
fcil de encontrar y mucho ms accesible en comparacin a otros productos
recomendados para las lceras de pie diabtico58.

51

CONCLUSIN
1. La aplicacin tpica de propilenglicol + roxitromicina o slo propilenglicol en las
lceras del pie diabtico (Wagner I y II) propicio un mayor porcentaje de
cicatrizacin y en un menor tiempo.
2. La aplicacin de slo propilenglicol puede ser suficiente para obtener el
resultado favorable observado en este estudio.
3. El efecto mostrado por el propilenglicol sobre el proceso de cicatrizacin deber
ser estudiado en futuras investigaciones.

52
PERSPECTIVAS.

Las posibles lneas de investigacin a futuro que se desprende del estudio son:

1. La posible combinacin del propilenglicol con antibiticos especficos en un

estudio clnico, para su aplicacin tpica en pacientes con lceras de pie
diabtico infectadas Wagner tipo III.

2. La posibilidad de incluir al propilenglicol con roxitromicina o slo propilenglicol en

el manejo de otro tipo de lceras crnicas, como las lceras por presin y
lceras varicosas. Si bien la fisiopatologa es diferente, comparten un principio
bsico, que es la persistencia de inflamacin crnica y la sobre expresin de
metaloproteinasas que intervienen en el retrazo de la cicatrizacin.

3. La posibilidad de determinar la eficacia del propilenglicol como un posible

inhibidor de metaloproteinasas en lceras crnicas (diabticas, varicosas y por
presin).

4. La posibilidad de un estudio clnico, sobre la combinacin de ozono y

propilenglicol. Este ltimo, que si bien es un excelente vehiculo, tambin prob
en nuestro estudio ser un agente teraputico, que combinado con las
propiedades del ozono puede contribuir a incrementar el arsenal teraputico
para lceras crnicas.

5. Determinar el posible efecto del propilenglicol, sobre la angiognesis en el

proceso de la cicatrizacin.

6. Valorar el uso del propilenglicol como agente humectante desde el mbito

preventivo en el paciente diabtico con pie en riesgo (Wagner 0).

53
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Cir Esp, 82, 27-31.

58

ANEXO 1
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN UN ESTUDIO CLNICO DE
INVESTIGACIN

Proyecto de investigacin titulado:

EFECTO DE LA APLICACIN TPICA DE ROXITROMICINA Y PROPILENGLICOL EN EL

CIERRE DE LCERAS CRNICAS DE PIE DIABTICO.

Usted esta siendo invitado a participar en un estudio clnico con aplicacin tpica de
Roxitromicina y propilenglicol en lceras crnicas de pie diabtico.

Este estudio ser conducido por los Investigadores:

Dr. Jorge Avalos Gonzlez.
Dr. Ivn Delgado Enciso.
Dr. Emilio Prieto Daz Chvez

Las autoridades de salud correspondientes requieren que usted sea informado de la

manera ms completa posible sobre la naturaleza, propsito y riesgos sobre la
aplicacin tpica de roxitromicina y propilenglicol.

Es importante que usted lea completamente este documento y aclare con su mdico
todas las preguntas que tenga, antes de aceptar participar en el estudio.
PROPSITO
El propsito de este estudio es determinar la eficacia de la aplicacin tpica de
roxitromicina y/o propilenglicol (aplicada sobre la herida) en lceras de pie diabtico
crnicas, con la meta principal de acelerar su cicatrizacin.

59

DESCRIPCIN DE LOS PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO

Si usted decide participar en el estudio se le pedir que lea y firme este informe de
consentimiento. Su mdico evaluar si usted cumple con los criterios necesarios para
ingresar en este estudio, mediante una historia clnica, examen fsico, estudios de
laboratorio de gabinete. Usted ser vigilado estrechamente durante la realizacin del
estudio. Si usted rene los requisitos necesarios para participar en este estudio, se le
asignar al azar uno de los siguientes manejos.

Se realizar un ensayo clnico controlado, aleatorizado que constar de tres grupos de

pacientes con pie diabtico (sin infeccin). Se utilizar una frmula magistral
(medicamento elaborado en la Farmacia del Refugio, tambin conocida como la
Farmacia del Pollo), la cual es una buena opcin para adaptar la administracin de un
frmaco prescrito por el mdico hacia un paciente en particular y generalmente se trata
de un frmaco que se adapta para ser administrado por una va para la cual no hay una
presentacin disponible en el mercado.

Al primer grupo se le aplicara directamente en la herida el medicamento elaborado

con roxitromicina con propilenglicol, en tanto que el segundo grupo recibir un gel que
solo contendr propilenglicol sin medicamento y finalmente el tercer grupo solo se le
aplicar solucin fisiolgica. La administracin se har 2 veces por da hasta el cierre
de la misma o conclusin del estudio (20 semanas despus de iniciado el tratamiento).
Usted ser valorado de su

lcera peridicamente para valorar su evolucin y los

niveles de glucosa en sangre sern determinados una vez al mes. Al final se evaluar
la eficacia de los tratamientos.
Deber quedar claro que sus consultas y seguimiento de su diabetes y otras
enfermedades continuaran de forma habitual.

RIESGOS
El medicamento, en general ha sido bien tolerado en estudios de investigacin,
prcticamente el medicamento no pasa a la sangre al aplicarse en las heridas y por

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este motivo los efectos adversos a nivel general son nulos. Sin embargo, es posible
que a nivel local usted pudiera presentar algn efecto, sobre todo de irritacin o
hipersensibilidad relacionada con la aplicacin del gel en herida, lo cual es poco
frecuente y se revierte a la suspensin del medicamento.
Los riesgos o molestias asociados con la toma de muestras de sangre por la vena
incluyen: dolor, inflamacin o formacin de moretones en el sitio de puncin, as como
una posibilidad remota de infeccin local o desmayo.

NUEVOS HALLAZGOS

Su mdico le mantendr informado sobre cualquier hallazgo significativo que ocurriera

durante el desarrollo del presente estudio de investigacin y que pudiera afectar su
deseo de continuar participando.

BENEFICIOS POTENCIALES

1) Que el tiempo del cierre de la herida sea ms corto.

2) Que tamao de la lcera se reduzca.
Todos estos beneficios son potenciales, es decir, que existen estudios que hacen
pensar que es posible que se presenten en usted, aunque este esquema de
tratamiento es la primera vez se aplica en pacientes con su padecimiento.

Como ya se ha mencionado, habr tres tipos de medicamentos, uno tiene ms

probabilidades de tener efectos benficos, pero independientemente de la mezcla que
se le aplique, esta no influir negativamente sobre la evolucin de su herida y es
posible que se presenten efectos benficos (en mayor o menor medida) con cualquiera
de los dos tratamientos asignados.

CONFIDENCIALIDAD

Usted tiene derecho a la privacidad y toda informacin que se obtenga en conexin con
este estudio que pueda identificarlo por su nombre permanecer en anonimato. Su

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nombre no ser revelado en ninguna de los reportes o publicaciones de este estudio,
sin contar con su consentimiento. Al firmar este documento usted otorga su permiso
para que su expediente mdico pueda ser revisado o copiado por los representantes
permitidos por las autoridades de salud pertinentes y por el comit de tica
responsable.

SUSPENSIN VOLUNTARIA DE SU PARTICIPACION EN EL ESTUDIO

Su participacin en este estudio es voluntaria y usted puede rehusarse a participar en

cualquier momento sin que ello involucre alguna penalidad o la prdida de sus
derechos. Si decide participar, puede cambiar de opinin acerca de ello y suspender su
participacin en cualquier momento sin que se afecte la calidad de su atencin medica
por parte de sus mdicos en la institucin participante.

SUSPENSIN DEL TRATAMIENTO

Su mdico o el investigador de este estudio podrn suspender su participacin en este

proyecto por las siguientes razones: Presencia de algn efecto adverso, incumplimiento
de la metodologa del protocolo, si el continuar con su participacin en el estudio no se
considera benfico, cancelacin por el investigador.

COMPENSACIN POR LESIONES

Se deber tratar de evitar o prevenir cualquier lesin que pudiera resultar de su

participacin en este estudio clnico, siguiendo correctamente las instrucciones del
mdico y la informacin contenida en este documento. Si usted presenta alguna lesin
como resultado de la aplicacin del medicamento llame de inmediato al Dr. Jorge
Avalos Gonzlez. Al Celular, 044-312-122-84-29 o al Dr. Ivn Delgado Enciso al Tel.
316-10-99.

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No habr otra forma de compensacin econmica. Al firmar este documento, usted no
perder ninguno de sus derechos legales como participante de un estudio de
investigacin.

CONSENTIMIENTO

He ledo y entendido de este estudio de investigacin, escrito en mi propio idioma. He

tenido la oportunidad de hacer preguntas y todas mis dudas han sido aclaradas por mi
mdico a mi entera satisfaccin.

Comprendo que mi participacin es voluntaria y que puedo retirarme en cualquier

momento sin perjuicio, o sin que ello influya en mi atencin medica futura. Se me ha
entregado una copia de este consentimiento y al firmar este documento autorizo mi
participacin en el estudio.

NOMBRE Y FIRMA DEL PACIENTE

FECHA

DIRECCIN

FIRMA DEL TESTIGO

FECHA

FIRMA DEL (LOS) INVESTIGADOR (ES)

FECHA