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Mdico
2011, 3 (7); 323-333
Resumen
Estudio prospectivo, longitudinal, a simple ciego, aleatorizado, con dosis nica, realizado en tres periodos con tres tratamientos, en seis secuencias, balanceado y cruzado, en el cual se evalu la biodisponibilidad comparativa de ibuprofeno en tabletas recubiertas de 400 mg (A), tiocoichicsido 4 mg en comprimidos (B) y la combinacin fija de ibuprofeno 400 mg - tiocoichicsido 4 mg comprimidos (C) en 30 sujetos voluntarios
sanos. Se tomaron muestras sanguneas pre-dosis y en 21 tiempos posteriores a la administracin. La cuantificacin del ibuprofeno se hizo por
cromatografa de lquidos de alta resolucin (CLAR) y deteccin ultravioleta (UV), la del metabolito activo del tiocoichicsido, {3-desmetiltiocolchicina), por CLAR acoplado a detector de espectrometra de masas (CLAR-MS/MS). Los parmetros evaluados fueron: Cmax, Tmax, ABC 0-t,
ABC 0-inf, TVz, Kel y tiempo medio de residencia. Resultados: (Biodisponibilidad): Grupo A: Tmax2,271,19 h; Cmax 37,397,96 tig/mL; ABCO-t
151,91 39,89 h*tjg/mL: ABCO-inf 155,6839,96 h*|jg/mL, Grupo C: Tmax 1,591,17 h; Cmax 41,27 8,38 |jg/mL; ABCO-t 144,0437,22 h*pg/mL;
ABCO-inf 147,6937,44 h*|jg/mL, Grupo B: Tmax 0,690,18 h; Cmax 4,851,99 ng/mL; ABCO-t 10,543,75 h*ng/mL; ABCO-inf 12,654,53 h*ng/
mL Grupo C: Tmax 1,190,72 h; Cmax 4,901,27 ng/mL; ABCO-t 11,954,18 h*ng/mL; ABCO-inf 14,144,35 h*ng/mL.
Conclusin: No hubo diferencias estadsticamente significativas entre las biodisponibilidades del ibuprofeno y tiocoichicsido en combinacin
fija, comparado con la administracin de los mismos frmacos por separado.
Palabras clave: Biodisponibilidad, CLAR, Ibuprofeno, Tiocoichicsido.
Abstract
COMPARATIVE BIOAVAILABILITY OF IBUPROFEN AND THIOCOLCHICOSIDE IN FIXED DOSE COMBINATION VERSUS INDIVIDUAL COMPONENTS OF THE FORMULATION
This is a prospective longitudinal, open label, randomized, single dose, three-periods, three-treatments, six-sequences, balanced, crossover,
single-blind study; conducted in 30 healthy volunteers to evaluate the comparative bioavailability of ibuprofen 400 mg coated tablets (A), thiocoichicoside 4 mg tables (B), and a fixed dose combination containing ibuprofen 400 mg - thiocolchicoside 4 mg tablets (C). Blood samples were
collected before dosing (pre-dose) and at 21 sampling times after administration of drug product. Ibuprofen concentrations were analyzed by highperformance liquid chromatography (HPLC) and ultraviolet detection (UV). In the case of thiocolchicoside its active metabolite (3-desmethylthiocolchicine) in plasma was quantified, using HPLC with tandem mass spectrometric detection (HPLC-Ms/Ms). The pharmacokinetic parameters
were Tmax, Cmax, AUC 0-last, AUC 0-inf,. t1/2, Kel and MRT. Results: (Bioavailability): Group A: Tmax 2.271.19 h; Cmax 37.397.96 pg/mL;
ABCO-t 151.9139.89 h'pg/mL; ABCO-inf 155.6839.96 h'pg/mL; Group C: Tmax 1.59+1.17 h; Cmax 41.27 8.38 pg/mL; ABCO-t 144.0437.22
h*pg/mL; ABCO-inf 147.6937.44 h'pg/mL; Kel, Group B: Tmax 0.690.18 h; Cmax 4.851.99 ng/mL; ABCO-t 10.543.75 h*ng/mL; ABCO-inf
12.654.53 h*ng/mL. Group C: Tmax 1.190.72 h; Cmax4.901.27 ng/mL; ABCO-t 11.954.18 h*ng/mL; ABCO-inf 14.144.35 h*ng/mL. Conclusion: There were no statistically significant differences between bioavailability of ibuprofen and thiocolchicoside as fixed combination in relation
to both drugs given individually.
Key words: Bioavailabiiity, HPLC, Ibuprofen, Thiocolchicoside.
Introduccin
con biodisponibilidad cercana a la unidad (F cercana a 100%) poseen una alta absorcin o un pobre
metabolismo de primer paso, mientras que la baja
biodisponibilidad absoluta o relativa, se interpreta
como la propiedad de un frmaco con poca absorcin o un extenso metabolismo de primer paso. Para
caracterizar dicha biodisponibilidad desde la forma
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Valenzuela F y col.
mate, refrescos de cola) o que hubieran ingerido alimentos asados al carbn, jugo de toronja o naranja
dentro de las 72 horas previas al periodo de hospitalizacin, o sujetos que hubieran fumado tabaco
dentro de las 72 horas previas al inicio del estudio;
que hubieran donado o perdido 450 mL o ms de
sangre dentro de los 60 das previos al inicio del
estudio; pacientes cuyos resultados hayan sido positivos en la prueba de abuso de drogas; que requieran dieta especial por cualquier causa, por ejemplo
vegetariana; cualquier incapacidad que imposibilitara al sujeto para entender la naturaleza, objetivo
y posibles consecuencias del estudio; evidencia de
actitud no cooperadora durante el estudio y mujeres
cuyo resultado haya sido positivo en la prueba de
embarazo, o que estuvieran bajo tratamiento con
anticonceptivos hormonales por cualquier va.
Internamiento
Cada da de internamiento, los voluntarios fueron
cuidadosamente interrogados en relacin al cumplimiento de los criterios de inclusin y la falta de
criterios de exclusin. En el primer y tercer periodos
del estudio se les solicit una muestra de orina a
todos los sujetos y se realizaron pruebas de abuso
de drogas y adems a las mujeres prueba de embarazo.
Los voluntarios permanecieron internados en el
centro de estudio por tres periodos de 34 horas
aproximadamente (12 horas previas a la administracin y 22 horas posteriores a la misma).
Aleatorizacin
Cada uno de los voluntarios fue aleatorizado para
recibir una de las seis posibles secuencias de administracin del medicamento, de acuerdo a la tabla
de aleatorizacin elaborada por el Responsable del
rea de Bioestadstica (Tabla 1).
Tabla 1
ALEATORIZACIN DE VOLUNTARIOS
Secuencia
ACB
ABC
CAB
BCA
BAC
CBA
Voluntarios
1, 11M8, 19*, 26
2, 10, 13,20,25
3,9*, 15, 22*, 29*
4, 7, 14*, 23, 27
5, 12, 16,24, 30
6,8, 17, 21*, 28
325
Valenzuela F y col.
Tabla 2
Resultados
VARIABLES DEMOGRFICAS
HOMBRES
(n=7)
EDAD
(aos)
PESO
(kg)
TALLA
(cm)
IMC
MEDIA
D.E.
27,29
69,571
168,143
6,094
24,591
2,401
7,138
8,162
MUJERES
(n= 23)
EDAD
(aos)
PESO
(kg)
TALLA
(cm)
IMC
MEDIA
D.E.
30,130
8,303
56,439
7,396
155,217
23,385
2,181
6,728
Perfil Farmacocintico
Las muestras plasmticas obtenidas fueron analizadas haciendo uso de dos mtodos analticos
validados y se determinaron las concentraciones
plasmticas de ibuprofeno y 3-desmetiltiocolchicina
(metabolito activo de tiocoichicsido).
Los perfiles farmacocinticos para los diferentes
tratamientos se muestran en las siguientes figuras
(Figura 1 y Figura 2):
Figura 1
PERFIL PROMEDIO DE IBUPROFENO
ERROR ESTNDAR EN ESCALA NORMAL
Medicamento de referencia.
C: Medicamento de prueba
Participaron en el estudio 30 voluntarios con las siguientes variables demogrficas (Tabla 2):
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Figura 2
PERFIL PROMEDIO DE TIOCOLCHICSIDO
ERROR ESTNDAR EN ESCALA NORMAL
Medicamento da referencia.
En la Figura 1 se puede observar que las concentraciones plasmticas mostradas por el medicamento de prueba (C) y el medicamento de referencia (A) se superponen (promedio error estndar),
determinando que no existen diferencias en el curso temporal de las concentraciones obtenidas cuando se administra ibuprofeno solo o combinado con
tiocolchicsido. De ia misma manera, en la Figura
2, se puede observar que las concentraciones plasmticas, mostradas por el medicamento de prueba
(C) y el medicamento de referencia (B) se superponen (promedio error estndar), determinando que no existen diferencias en el curso temporal
de las concentraciones de 3-desmetiltiocolchicina,
obtenidas despus de la administracin de tiocolchicsido, solo o combinado con ibuprofeno.
Los parmetros farmacocinticos principales para
ambos ingredientes activos se muestran en la Tabla 3 y la Tabla 4.
Los parmetros farmacocinticos se compararon
estadsticamente con el fin de establecer si las formulaciones evaluadas eran semejantes o no. Los parmetros farmacocinticos que se compararon fueron la Cmax y el ABC en virtud de que el primero de
ellos es un indicativo de la velocidad de absorcin,
mientras que el segundo es un indicativo del grado o
magnitud con la que se absorbe el frmaco.
Tabla 3
PARMETROS FARMACOCINTICOS DE IBUPROFENO
Parmetro
La determinacin de los parmetros farmacocinticos de Cmax, ABCO-t y ABCO-inf, permiten caracINFORMED Vol. 13, N 7, 2011
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Tabla 4
PARMETROS FARMACOCINETICOS DE
3-DESMETILTI0C0LCHICINA
Parmetro
Tmax (h)
Cmax (ng/mL)
ABCO-t (h*ng/mL)
ABCO-inf (h*ng/mL)
Constante de
eliminacin Kel(1/h)
Vida Media de
eliminacin (h)
TMRO-inf (h)
0.69(0.18)
4.85(1.99)
10.54(3.75)
12 65(4.53)
1.19(0.72)
4.90(1.27)
11.95(4.18)
14.14(4 35)
0.207 (0.140)
0.198(0.091)
4.13(1 94)
5.80 (2.00)
4.44 (2.84)
6.30(3.18)
B= tiocoichicsido.
C= ibuprofeno + tiocoichicsido.
Tabla 5
TRANSFORMADOS LOGARTMICAMENTE (MEDICAMENTO DE REFERENCIA A VS MEDICAMENTO DE PRUEBA C)
Parmetro
Promedio Promedio
Farmacocintico Referencia Prueba
(A)*
(O*
Relacin de Intervalo de
Confianza
promedios
Clsico
[C/A]
Prueba Potencia
Intervalo de
T doble
Confianza
Unilateral
de
Westakle
de Shuirmann Anderson
P
P
Hauck
36.5226
Ln (ABC.,)
Ln(ABC,J
147.2377
151.1264
40.316
139.7229
143.4328
Criterio
< 80
< 125
0.0036
0.0000
0.0000
<125 >80 <125 <0.05 <0.05 <0.05
>80
0.9992
1.0000
1.0000
>0.8
Tabla 6
S-DESMETILTIOCOLCHICINA TRANSFORMADOS LOGARTMICAMENTE
(MEDICAMENTO DE REFERENCIA B VS MEDICAMENTO DE PRUEBA C)
Parmetro
Promedio Promedio
Farmacocintico Referencia Prueba
(A)*
(C)*
(ABC.,)
4.3992
9.6516
11.5505
4.6608
11.1459
13.3842
Criterio
Prueba Potencia
T doble
Intervalo de
Confianza
Unilateral
de
Westakle
de Shuirmann Anderson
P
P
Hauck
Inferior Superior Inferior Superior < 80 <125
Relacin de Intervalo de
Confianza
promedios
Clsico
[C/A]
105.95 92.79
115.48 104.91
115.88 104.21
>80
120.97 82.56
127.12 75.65
128.85 74.25
<125 >80
117.44
124.35
125.75
<125
0.0007
0.0000
0.0000
<0.05
0.0215
0.0856
0.1170
<0.05
0.0209
0.0856
0.1170
<0.05
0 .8729
0 .9837
0 .9643
>0.8
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Discusin
Tabla 7
PARMETROS FARMACOCINTICOS DE
3-DESMETILTIOCOLCHICINA
Parmetro
Farmacocintico
ABCO-t
ABCO-inf
Estimador
1.1490925
1.1815576
Intervalos de Confianza
No Paramtrico Bioequivalencia
(0.83,1.52)
(0.69,1.76)
(-2.11,2.11)
(-2.53,2.53)
Valenzuela F y col.
ser aceptada teraputicamente, dado que los perfiles farmacocinticos de los componentes individuales de la frmula, comparados con el perfil farmacocintico de los componentes en la combinacin
fija, estn dentro de los lmites de equivalencia, de
acuerdo a los mtodos estadsticos aceptados.
Los resultados farmacocinticos permiten postular que la utilizacin del ibuprofeno-tiocolchicsido
en la formulacin estudiada, ofrece una efectividad
cientficamente sustentada en patologas que cursen
con dolor y contractura muscular. Por otra parte, la
asociacin present una tendencia a ser mejor tolerada que alguno de sus componentes (tiocoichicsido) cuando fue administrado individualmente.
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Usos:
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