los niveles de colesterol y triglicridos son ahora evaluados sistemticamente, y los mdicos prescriben

regularmente hipolipemiante medicamentos a los pacientes encontr que la dislipidemia. Sin embargo,
el aumento en el nmero de pacientes con
enfermedades metablicas (incluyendo diabetes tipo 2 y la obesidad, que se asocian con un riesgo
elevado de enfermedad cardiovascular) exige anlisis de lpidos ms detallada tanto para el
diagnstico como para el seguimiento de la ef cacia de la terapia prescrita. El plasma humano
comprende cidos nucleicos, aminocidos (en su mayora en forma de protenas), hidratos de carbono
(en forma de monosacridos y disacridos) y lpidos (Fig. 1) .1-3 se sabe mucho sobre el f rimero tres
constituyentes , pero entre los distintos metabolitos celulares, lpidos destacan por su diversidad
estructural y el gran nmero de especies moleculares discretos - en los cientos de miles de personas,
de acuerdo con algunos estimates4 (Fig 2.).
Los lpidos en plasma se solubilizan y se dispers a travs de su asociacin con grupos Specif ic de
protenas. La mayora de los cidos grasos libres y estructuras relacionadas con grupos funcionales
carboxilo asocian con albmina, mientras que el transporte y la distribucin de los lpidos ms
complejos se realizan por medio de plasma liposoma proteins.5 La diversidad estructural de los lpidos
se refleja en la enorme variacin en su funcin fisiolgica . La abundancia de las especies moleculares
individuales de lpidos en el plasma puede ser indicativo de la variedad de enfermedades humanas ic
especf. En esta revisin, se discute la aplicacin del metabolismo-prof Iling estrategias para medir
cuantitativamente la totalidad de las categoras de lpidos en el plasma humano, y examinamos el uso
potencial de la diversidad de metabolitos de lpidos como herramientas de diagnstico o dianas
teraputicas.
Diversidad de lpidos en el plasma humano
En vista de la importancia de los lpidos en los procesos biolgicos y fisiopatolgicos, se esperara que
el conocimiento detallado de la composicin y la concentracin de metabolitos de lpidos en el plasma
para expandir nuestras capacidades de diagnstico. Con este fin, el Instituto Nacional de Diabetes y
Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK), en colaboracin con el Instituto Nacional de Estndares y
Tecnologa (NIST), re cientemente un material de referencia estndar basado en plasma (SRM 1950
metabolitos en expedida plasma humano) con el propsito de anlisis de metabolitos (www.nist.gov).
Histricamente, a gran escala Iling prof lpidos ha sido dif cil de realizar debido a las diversas
propiedades fsicas de metabolitos de lpidos requieren una multitud de sistemas icacin Purif se
combina con una serie de procedimientos tcnicos complejos. La evolucin de lipidomics ha impulsado
el desarrollo de nuevas plataformas analticas, Specif camente en el rea de la espectrometra de
masas, que han agilizado estos procedimientos y que han permitido que muchas ms molculas de
lpidos a analizar con gran detalle. A lipidomic de alta resolucin
Figura 1. distribucin relativa de molculas biolgica en el plasma humano.
Los aminocidos y los cidos nucleicos se muestran sin tener en cuenta la contribucin de las protenas
y el ADN o ARN. La distribucin relativa se basa en el peso
(gramos por decilitro). Los datos fueron compilados a partir de Lentner, 1
Figura 2. distribucin relativa de lpidos en el plasma humano.
Anlisis lipidomic ha identificado, caracterizado y cuantificado casi 600 especies moleculares de lpidos
en plasma.3 humano le es dada la distribucin relativa de cada categora en base molar. La
nomenclatura de las categoras de lpidos se ajusta a la recientemente desarrollada LIPID MAPS
clasificacin

mtodo basado en la cromatografa lquida y de gases acoplada a espectrometra de masas y diseado

para mapear sistemticamente la lipidome mamferos se aplic a la NIDDK-NIST SRM, facili- tando la f
rimero anlisis de lpidos integral del hombre humano plasma.3 El anlisis en profundidad realizado por
el consorcio LIPID MAPS (www.lipidmaps

org) revel una increblemente compleja iDome de labios plasma. Casi 600 especies moleculares
distintas eran quantif IED, que cubre las seis principales lian mamma- categoras de lpidos: acilos
grasos, glicerolpidos, glicerofosfolpidos, esfingolpidos, esteroles ids de labios, y lipids6 prenol (Fig 3.).
Su diversidad estructural es particularmente evidente en los rios esfingolpidos y categoras
glicerofosfolpido, con 204 y 160 especies moleculares claramente identifi iable, respectivamente. El
nmero algo menor de especies def INED en el cate- gora glycerolipid se debe en gran parte a la
presencia de mezclas complejas de entidades isobricas que hacen culto i-diff para def ine especies
moleculares individuales. La heterogeneidad de los lpidos complejos dentro de una categora se
determina principalmente por las variaciones en los grupos de contenido de cidos grasos y de la
cabeza. Los cidos grasos utilizados en el montaje de los lpidos complejos provienen de varias fuentes,
incluyendo la ingesta de nutrientes, la liberacin a partir de tejido adiposo, y la biosntesis.
los lpidos plasmticos
en el sndrome metablico
La obesidad y glicerolpidos
Glicerolpidos representan una alta proporcin de lpidos totales en plasma y comprenden triglicridos
(TG), diacilgliceroles (DAG), y glicerolpidos unidas por ter. La concentracin plasmtica absoluta de
TAGs, distribuido entre los quilomicrones y lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), depende de la
ingesta de alimentos (. Fig 4). Adems, varios adquirieron o factores secundarios (incluyendo nantes
genticos determinantes, la diabetes mellitus no controlada, obesidad y sedentarismo) puede causar
hipertrigliceridemia, una forma prevalente de dislipidemia que es frecuentemente asociado con
enfermedad7 arteria coronaria prematura Pblica encuestas han revelado que la prevalencia de
hipertrigliceridemia entre los adultos
20 aos de edad o ms en los Estados Unidos es de aproximadamente 36% para los hombres y 27%
para mujeres.8
En lipidomic detallado anlisis realizados de forma independiente en 14 pares de jvenes adultos
gemelos monocigticos que eran discordantes para obesity9 y en una piscina de 100 adultos sanos, 3
un nmero considerable de estructuras moleculares glycerolipid individuales estaban implicados,
incluidas las etiquetas y DAG. En estos estudios, TAG 50: 2, 52: 2, 52: 3, y 52: 4 fueron los
Figura 3. Humanos diversidad de los lpidos plasmticos.
Las relaciones entre las principales categoras de lpidos de mamfero se muestran por medio de
molculas representativas de cada clase como ejemplos. El diagrama empieza con el precursor 2carbono acetil coenzima A (CoA), que es el bloque de ING edificio para la biosntesis de cidos grasos.
(SCoA indica el enlace tioster entre CoA y cido actico.) cidos grasos, a su vez, se convierten en
parte de los lpidos complejos - es decir, glicerolpidos, glicerofosfolpidos, esfingolpidos, esteroles y
lpidos (como steres de esterilo). Algunos cidos grasos se convierten en eicosanoides. Una segunda
ruta biosinttica importante de as-CoA tyl genera el 5-carbono precursor isopreno pirofosfato
isopentenil, que ofrece el bloque de construccin para los lpidos y esteroles prenol. (El n indica el
nmero variable de unidades de isopreno.) Grasos sustituyentes acilo derivado se muestran en tomos
de isopreno derivado verdes se muestran en prpura, el esqueleto de glicerol se muestra en rojo, y la
columna vertebral derivada serina se muestra en azul. Las flechas indican las transformaciones de
varios pasos entre las principales categoras de lpidos, a partir de acetil-CoA. Los valores entre
parntesis indican el nmero de analitos distintos dentro de cada categora de lpidos que se
cuantificaron por medio de espectrometra de masas en el plasma humano lipidome.3
Figura 4. los lpidos plasmticos en el sndrome metablico.
Los niveles anormales de lpidos plasmticos y lipoprotenas son importantes factores de riesgo para
enfermedades metablicas y cardiovasculares y son dianas para la intervencin teraputica. Las
clulas necesitan colesterol y triglicridos (TAG) derivados de fuentes dietticas y el hgado para la
sntesis de la membrana y la energa. Estos lpidos circulan en la sangre en forma de partculas de
lipoprotenas, incluyendo los quilomicrones, lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), lipoprotenas
de baja densidad (LDL) y lipoprotenas de alta densidad (HDL). En los quilomicrones y VLDL circulantes,

TAG sufre hidrlisis, catalizada por la lipoprotena lipasa (LPL), para generar un pool de cidos grasos
libres (AGL) que se utiliza como fuente de energa en los tejidos, incluyendo el msculo. El exceso de
cidos grasos libres se almacenan en adipocitos en forma de etiquetas. Tal abundancia de caloras
conduce a una expansin sin oposicin de tejido adiposo y, en ltima instancia, a las complicaciones
metablicas de la obesidad y asociados que se caracterizan por la resistencia a la insulina y la
diabetes. TAG almacenados en los adipocitos comprensin va liplisis bajo demanda como resultado de
la lipasa sensible a hormonas (HSL), que conduce a un nivel equilibrado de energa de cidos grasos
libres en el plasma. En resistencia a la insulina, adipocitos presentan una alta tasa de liplisis y son
muy sensibles a enzimas-movilizacin de la grasa, pero responden mal a lipolysis- restringir la insulina.
Adems, la resistencia a la insulina deprime la actividad de LPL de los adipocitos; Sin embargo, los
adipocitos de los seres humanos obesos utilizan mecanismos compensatorio que aumentan la
capacidad de transporte de FFA y la absorcin. En combinacin con el aumento de la liplisis, este
proceso genera niveles anormalmente altos en plasma de cidos grasos libres, lo que permite el
aumento de su captacin en los hepatocitos en exceso de las necesidades metablicas, lo que conduce
a almacenamiento como TAG y los resultados en la esteatosis heptica y la inflamacin. Algunas
etiquetas se exportan como VLDL, lo que contribuye a la hipertrigliceridemia. cido trans-palmitoleico
puede oponerse a algunos de estos efectos y puede estimular la sensibilidad a la insulina en el msculo
y el hgado. En general, los cidos grasos libres saturados promueven los trastornos cardacos y la
inflamacin sistmica, mientras que n-3 cidos grasos libres prevenir estos efectos. La contribucin de
colesterol LDL derivados, tanto en su forma libre (FC) y su forma esterificada (CE), al desarrollo de la
enfermedad cardiovascular ha sido bien descrita. El HDL ayuda a mover el exceso de re FC por el
transporte inverso de colesterol (RCT), con la formacin de CE por la lecitina colesterol aciltransferasa
(LCAT), y la absorcin subsiguiente del CE por el hgado. Los altos niveles de HDL se correlacionan con
bajo riesgo cardiovascular.
la mayora de las especies abundantes glycerolipid. (Las etiquetas se define como la relacin entre el
nmero total de tomos de carbono y el nmero total de dobles enlaces en los cidos grasos.) Cuando
el estudio de gemelos se control para la edad del paciente y los antecedentes genticos, se demostr
que varios (pero no todos especies moleculares) TAG, incluyendo 56: 4, correlacionaron
significativamente con el ndice de masa corporal y las mediciones de la grasa subcutnea y pueden
servir como biomarcadores para la deteccin temprana
cin de la obesidad adquirida, especialmente cuando se aplica a hijos.9 Del mismo modo, el perfil en
plasma de 16 adultos sin diabetes con una amplia gama de sibilidad insulina sen- revel que especies
de TAG que contiene saturados o cidos grasos monoinsaturados se correlaciona positivamente con la
resistencia a la insulina, mientras que las etiquetas que contiene cidos grasos esenciales se
correlacionan negativamente con la resistencia a la insulina (de acuerdo con la evaluacin del modelo
de homeostasis) y circumference.10 cintura
El estudio de gemelos monocigticos incluy una evaluacin de fosfolpidos y demostr que la obesidad
se asoci con aumentos en fosfocolina lysoglycero- y disminuye en phospholipids.9 glicero- ter
Adems, una fuerte correlacin negativa se observ entre cido docosahexaenoico (DHA 22: 6 n-3) que
contienen phocholine glycerophos- y los niveles de grasa abdominal subcutnea y intra. Un anlisis por
separado de lipidomic
19 personas hipertensos y normotensos 59 sujetos control mostraron que la hipertensin tambin se
asoci con una disminucin en pholipids glycerophos- ter - especficamente, los que contienen cido
araquidnico (20: 4 n-6) y cido docosapentaenoico (DPA 22: 5 n-3) .11
En un estudio de pacientes con miocardiopata dilatada, los investigadores IDENTIF Specif ied
anormalidades en los lpidos del plasma ic; la anormalidad predominante fue una disminucin en la
etiqueta que contiene especies moleculares graso de cadena de longitud impar acids.12 No hay
cambios marcados en los triglicridos totales fueron observados; en consecuencia, estos cambios
moleculares Specif ic no se detectara si se estaban usando el enzimtica tri glicridos ensayos que se
aplican rutinariamente en los laboratorios de anlisis clnicos.
Saturadas y cidos grasos insaturados en el Reglamento de Energa Metabolismo

La contribucin de los lpidos a nuestro suministro de energa es cuantitativamente importante,

especialmente durante el ejercicio muscular prolongado, cuando tanto como 80% de la energa es
suministrada por oxidation.13 lpidos
Sin embargo, cuando la ingesta de lpidos de la dieta supera los gastos energtica, almacenamiento de
lpidos adiposos se expande en forma de etiquetas y los resultados en el sobrepeso y la obesidad. Para
lograr y mantener un peso corporal favorable, el nfasis se coloca normalmente en la cantidad de
grasa en la dieta, mientras que la composicin de los lpidos se ignora con frecuencia. Sin embargo, la
composicin de cidos grasos de las grasas ingeridas puede determinar la utilizacin de sustratos de
energa de lpidos en los seres humanos. Desde la dcada de 1960, la ingesta de caloras en forma de
grasa ha disminuido de manera constante, sin embargo, durante el mismo perodo, la obesidad ha
aumentado en la population.14,15 EE.UU.
La estructura molecular de los cidos grasos determina el cintica de su liberacin a partir de tejido
adiposo. La movilizacin de cidos grasos aumenta con el grado en que son insaturados, y como se
predijo, cido araquidnico, cido eicosapentae- NOIC (EPA 20: 5 n-3), y DHA, siendo los dos ltimos los
principales componentes del aceite de ish f, se lo suelte a altas tasas relativas a la ms saturada
acids.16 graso nominal de acuerdo con este proceso

es el f Bobinado de que los cidos grasos insaturados desempleo dergo oxidacin ms rpido que hacer
sus anlogos saturados, lo que sugiere que la composicin de los depsitos de grasa puede ser tan
importante como su quantity.17 total de Personas ms obesas tienen niveles elevados en plasma de
cidos grasos libres, debido a la mayor liberacin de adiposo ampliado tissue.18 aumentos a largo
plazo en los niveles de cidos grasos libres en plasma en ltima instancia, inhibir la accin de
antilipolytic insu- lin, que aumentar an ms la tasa de su liberacin en la circulacin y contribuir al
desarrollo de resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 (Fig. 4) 0,19 la mezcla de plasma de cidos
grasos libres es tambin una importante fuente de lpidos para los hepatocitos, y cualquier exceso de
graso libre cidos es probable que se conviertan en variables y se almacena en el hgado o
incorporados a las lipoprotenas y selec- creted en el system.20 circulatorio Como era de esperar,
elevar los niveles de cidos grasos libres en plasma dar lugar a una acumulacin de TAGs en el
hgado, que no slo los factores desencadenantes resistencia a la insulina heptica pero tambin puede
causar steatosis.19,21 heptica por lo tanto, los cidos grasos libres especficas son responsables de
varios problemas de salud graves asociados con obesity.22
cidos cido graso libre de Sealizacin y sensibilidad a la insulina grasos tienen funciones metablicas
generales, debido a su capacidad para servir de sealizacin tan potentes molculas. Como se
describi anteriormente, las elevaciones a largo plazo de los niveles de cidos grasos libres en plasma
conducen resistencia a la insulina en el msculo re, la desensibilizacin de los adipocitos
a los efectos de lipognicas a la insulina y esteatosis
en el hgado (Fig. 4) .19,23 Por lo tanto, los cidos grasos libres en plasma proporcionan un enlace
metablico entre la obesidad, la resistencia a la insulina, y la diabetes tipo 2 - todos factores de riesgo
bien establecidos para disease.24 cardiovascular
Sin embargo, no todos los tipos de cidos grasos contribuyen igualmente a la interrupcin de la accin
sistmica de insulina. Los estudios epidemiolgicos indican que la grasa rica en cidos grasos
saturados promueve la resistencia a la insulina, mientras que cidos grasos monoinsaturados y
poliinsaturados reducen it.25
Un modelo de ratn de la insulina inducida por la obesidad resistencia mostr que la composicin de
cido graso heptico fue un determinante independiente de la insulina re- sistance.26 Modif icacin de
esta composicin por la inhibicin gentica de la elongacin del cido palmtico (16: 0) al cido
esterico (18: 0) mejorado resistencia a la insulina, incluso en la presencia de obesidad persistente y
hepatosteatosis. La inhibicin de la elongacin conduce a un enriquecimiento relativo en cido mitic
paletas, que puede entonces servir como un sustrato desaturasas para formar cido monoinsaturado
toleic palmitato (16: 1). Estudios de ratones con una deficiencia i-def de las protenas de unin a cidos

grasos aP2 y MAL1 (FABP4 y FABP5, respectivamente) plantearon la posibilidad de que las alteraciones
locales en el tejido adiposo podran regular responses.27 metablica sistmica
Aunque estos ratones estaban protegidos de la aparicin de la resistencia a la insulina inducida por la
dieta y la enfermedad del hgado graso, los niveles de cido graso libre en plasma totales
paradjicamente aument en forma significativa. Anlisis mic lipido- Targeted mostr una ile nica prof
lpidos con el enriquecimiento icant signif de toleate palmitato endgena en el tejido adiposo y en el
plasma, lo que llev a la hiptesis de que palmitoleata niveles se asociaron a una mejor ile.28 prof
metablica
En consonancia con esta idea es el hallazgo de que palmitato toleate estimula la captacin de glucosa
basal y el uso por culta cells.29 esqueltico-muscular En comparacin con los ONCLUSIONES f en
modelos animales, los resultados de los estudios clnicos son menos claras. Un estudio reciente sugiere
una fuerte asociacin entre los niveles circulantes de insulina y la sensibilidad palmitoleata, 30
mientras que otro no mostr correlation.31 Sin embargo, este ltimo grupo de investigadores encontr
una asociacin robusta entre los niveles plasmticos de palmitoleata transmisin y la sensibilidad a la
insulina. 32 las conclusiones divergentes de cis-y trans-palmitoleata palmitoleata siguen sin
explicacin, pero los beneficios derivados del ismero trans son apoyados por la observacin clnica de
que el consumo de lcteos PRODUCTS rica en trans-palmitoleata se correlaciona inversamente con el
sndrome de resistencia a la insulina. 33
cidos grasos libres de aceite de pescado, eicosanoides, y la inflamacin de plasma tambin se han
relacionado con la muerte sbita cardiaca, 34 y aumento de los niveles se han observado en la
caquexia inducida por cncer y mayo
deteriorar linfocitos function.35,36 Varios estudios en
animales y seres humanos han demostrado que los cidos grasos saturados y monoinsaturados
aumentan el riesgo de arritmia ventricular y muerte sbita cardaca, mientras que los cidos grasos
poliinsaturados, y n-3 cidos grasos, en particular, evitar esta accin arritmognica, con una reduccin
icant Signif en el riesgo de la muerte de causes.37,38 cardiaca Presumiblemente, los cidos grasos
poliinsaturados actan a travs de sus productos eicosanoides, incluyendo prostaglandinas,
leucotrienos y otros productos de cidos grasos oxidados (Fig. 4) 0,39
Los efectos beneficiosos observados llevaron al mericana Heart Association para lanzar un comunicado
sobre la correcta el benef nutricional de su consumption.40 cido grasos n-3
Lammation inf crnica en el hgado y el tejido adiposo
tejido es comn en la obesidad, y el montaje evidencia indica que los cidos grasos libres dulos
directamente respuestas lammatory inf Ulate. Receptores recursos hurfano Varios grupos han
caracterizado la protena G acoplada (GPR) que se activan por Specif camente graso libre acids.41,42
Un nmero de estos receptores se expresan en altos niveles en leucocitos y el tejido adiposo y puede
sincronizar la lam inf - accin toria de lipopolisacridos. Mientras que los cidos grasos saturados
amplifican la accin lammatory proinf de lipopolisacridos, muchos cidos grasos poliinsaturados
tienen efectos antiinf lammatory. De acuerdo con estos ONCLUSIONES F es la observacin de que n-3
cidos grasos, incluyendo DHA, mejorar la sensibilidad a la insulina sistmica en modelos animales de
obesidad por mejorar lammation inf en el tejido adiposo a travs de un receptor denominan GPR120.42
Estos hallazgos indican la presencia de interconexin vas que vinculan el metabolismo del cido graso
para inf macin Lam-. Adems, los cidos grasos n-3 han sido implicados en la funcin cerebral; una
disminucin de DHA y el aumento de las proporciones de n-6 a n-3 cidos grasos poliinsaturados en el
suero a predecir la severidad de algunos trastornos neurolgicos como la enfermedad de Alzheim- er y
otros trastornos de demencia, 43,44 depresin mayor, de 45 aos y disorder.46 afectivo bipolar
Por otra parte, un estudio general basado en la poblacin mostr que varios grupos de lpidos que
contienen etiquetas de mantenimiento ly saturadas se asocian en forma significativa con
schizophrenia.47
C holesterol, O xidized S terols, y C ardio va scular R iesgo

El colesterol es el esterol ms abundante en el plasma y existe en ambas formas IED grasos libres y
acilo-esterif. En el plasma, el colesterol se asocia con lipoprotenas, incluyendo la protena
principalmente lipoprotenas de baja densidad (LDL, que representa 60 a 70% de colesterol en plasma)
y la lipoprotena de alta densidad (HDL, que representa 20 a 30% de colesterol en plasma) , y su nivel
en el plasma se utiliza ampliamente para predecir el riesgo de eventos cardiovasculares de una
persona. De hecho, un alto nivel de colesterol LDL en la sangre se considera el principal factor de
riesgo para la enfermedad arterial onary correspondiente y derrame cerebral, por lo que es un objetivo
inent prome- para la intervencin teraputica. Las directrices actuales de salud pblica recomiendan
que todas las personas de 20 aos de edad o mayores pueden probar todos los
5 aos para determinar su ayuno prof lipoprotena ile.48
Anlisis de sangre tpicas incluyen medicin del colesterol total, el general se realizan sin pantalla
criminacin entre el libre y esterif formas IED. Colesterol existe principalmente en forma de steres de
acilo graso; plasma contiene ms de 22 especies moleculares bien diferenciadas de ester.3 colesterol
Adems de colesterol, plasma humano contiene campesterol y sitosterol, que no se sintetizan en los
seres humanos pero que se deriva completamente de la dieta. En personas normales, esteroles
vegetales estn presentes en pequeas cantidades, y el colesterol representa ms del 99% de todos
los esteroles circulantes. En sitosterolemia, un trastorno autosmico recesivo, los niveles de esteroles
vegetales en plasma son marcadamente elevated.49 En los pacientes con este trastorno, los niveles
plasmticos de colesterol tambin son elevados, y xantomatosis y aterosclerosis prematura
develop.50,51 Estos pacientes tienen una pobre respuesta al tratamiento con estatinas, pero tienen
una sorprendentemente buena respuesta al tratamiento con cidos biliares resins.52 tanto, un panel
completo de esterol de plasma es necesario para determinar el diagnstico diferencial y seleccionar el
tratamiento ptimo.
Latosterol tambin est presente en el plasma normal y puede ser de valor diagnstico como un
indicador de colesterol en todo el cuerpo synthesis.53 La velocidad a la que se sintetiza el colesterol y
la diferenciacin de esta fuente endgena de las contribuciones de la dieta son de considerable inters
clnico , sobre todo en la evaluacin de la ef cacia del tratamiento con estatinas en pacientes con
hipercolesterolemia. El plasma normal tambin contiene pequeas cantidades de
25-hidroxicolesterol, que es secretada por los macrfagos en respuesta a la activacin de Toll-like
receptors.54 exposicin de las clulas B de la presente macrfagos derivados oxysterol suprime la
produccin de inmunoglobulina A, facilitando as la regulacin negativa de la respuesta inmune
adaptativa por la innata sistema inmunolgico.
Los fosfolpidos y Lpidos Sphingo en cncer Enfermedades Nuerologicas
Glicerofosfolpidos constituyen los principales componentes de las membranas celulares y sirven como
precursores para sores molculas de sealizacin en muchos procesos celulares y fisiolgicos. Como se
muestra en las Figuras 2 y 3, los fosfolpidos en el plasma son abundantes y heterogneos, propiedades
que son en gran medida una funcin de las variaciones de cidos grasos as como las diferencias
estructurales de los grupos de cabeza. La mayora de los identificadores phospholip- encuentran en el
plasma son secretados por el hgado y se distribuye entre todos lipoprotena classes.5 Su diversidad
estructural sugiere la participacin crtica en
muchas clulas cancerosas cesses.3 cin fisiolgicos y fisiopatolgicos tienen un metabolismo
phocholine glycerophos- aberrante, que conduce a una elevacin de fosfocolina, un intermediario en la
biosntesis de fosfocolina glicero-, y otra que contiene choline- phospholipids.55,56 elevada fosfo los
niveles de colina han sido reportado en varios tipos de cnceres y se han evaluado como un objetivo
para el cncer therapy.57-59 por otra parte, los niveles de colina fosfolpidos tambin pueden utilizarse
como un predictor de ambos resultados y la agresividad de nomas60,61 carci- y como un marcador
temprano de la respuesta a therapy.62-64
Adems de un papel directo en la biologa del cncer, glycerophosphocholine sirve como un precursor
para varios segundos mensajeros lipdicos, incluyendo el cido phatidic fosfato, una molcula de
sealizacin implicada en el desarrollo de resistencia a los medicamentos que es cuencia observ
consiguiente en rapamicina (sirolimus) basado terapia inmunosupresora y el cncer ter- apy.65 cido

fosfatdico pueden ser ms metabolito lized a cido lisofosfatdico por fosfolipasas A1 y A2, que
hidrolizan el cido graso en la
sn-1 posicin y la posicin sn-2, respectively.66
Lysophosphatidic cido tambin se forma fuera de las clulas en el plasma de
lysoglycerophosphocholine por auto taxin, que ha lisofosfolipasa actividad D y se unir al grupo de
cabeza de colina del cido lisofosfatdico phosphocholine.67 lysoglycero- es un lpido bioactivos que
seala a travs especfica GPR para provocar una acogida de respuestas celulares, incluyendo la
proliferacin, supervivencia y migration.68 autotaxina Enhanced expresin y la sobreproduccin de
cido lisofosfatdico se han observado en numerosos tipos de cncer, incluyendo el de ovario ascitis
cancer.69 f luid de pacientes con cncer de ovario contiene lysophospha- cido tidic en niveles altos,
70,71 una observacin que es coherente con su papel en la biologa del tumor. Los niveles de cido
fosfatdicos liso- tambin son elevados en plasmtica de los pacientes con cncer de ovario, pero no en
el plasma de controls72 saludable; Sin embargo, un segundo estudio no pudo verificar estas findings.73
Estudios posteriores apoyaron el papel potencial de plasma liso- cido fosfatdico como un biomarcador
para cer.74-77 can- ovario Hasta la fecha, este tema sigue siendo controvertido y es el impulso para un
curso ensayo clnico (nmero ClinicalTrials.gov, NCT00986206).
Los esfingolpidos son lpidos complejos que son particularmente abundantes en el tejido nervioso.
Tambin se encuentran en el plasma humano, que contiene ms
200 species.3 moleculares distintas entre estos, la
base esfingoide libre de esfingosina-1-fosfato (S1P)
tiene funciones de mensajera potentes y es el centro
1818
N Engl J Med 365; 19 nejm.org 10 de noviembre 2011
involucrados en el trfico de las clulas inmunes, el mantenimiento del tono vascular y celular
comunicacin cin en el nervioso central system.78 Se detecta en diversos tejidos y la sangre y
participa en numerosos procesos biolgicos fundamentales y meto- fisiopatologa travs de cinco GPR
S1P subtipos (S1P1 travs S1P5) 0.79 S1P regula linfocitos traff Icking del timo y rga- linfoides, lo que
requiere la participacin de los receptores del subtipo S1P1- en lymphocytes.80 teraputica baja
modulacin de S1P1 antagoniza la accin de la S1P y evita la la salida de los linfocitos de los ganglios
linfticos en la circulacin linftica. Esto tiene implicaciones para algunas enfermedades autoinmunes
se caracterizan por los linfocitos autorreactivos y ha llevado al desarrollo de la droga inmunosupresora
mejorado f ingolimod (FTY720) para el tratamiento de mltiples sclerosis.81 fingolimod, un anlogo
S1P, abajo-modula cuatro de la C inco receptores S1P, la creacin de los linfocitos-S1P1 nula
temporales y por lo tanto favorece su retencin en los ganglios linfticos.
Los esfingolpidos tambin estn implicados en un nmero de enfermedades neurolgicas. Prof reciente
Iling esfuerzos estableci niveles de referencia durante ms de
200 esfingolpidos en el plasma no fraccionada y en todo fracciones de lipoprotenas aisladas de
donors.3,82,83 saludable Los niveles plasmticos de glucosilceramida y ceramida se correlacionan con
la severidad de la enfermedad de Gaucher, as como con la respuesta al tratamiento, 84 y se ha
propuesto que el recientemente pantalla cubierta 1-desoxi-esfingolpidos median la neurodegeneracin
de tipo neuropata sensorial hereditaria 1,85 niveles plasmticos elevados de muchos de los
esfingolpidos tambin se han correlacionado con la enfermedad crnica - por ejemplo, esfingomielinas
con disease86 coronaria y ceramidas con el tipo 2 y diabetes87 disease.88 de Alzheimer Incluso una
especie muy menores, como esfinganina, ha sido de gran utilidad como biomarcador, ya que aument
relaciones sricas maternas de esfinganina a sphingo- correlato seno con la aparicin de defectos del
tubo neural en offspring.89
DATOS CLNICOS Pe rs pe ctiveson L i domicsand pi
Monitorizacin Teraputica

El inesperado gran nmero de metabolitos de lpidos presentes en el plasma humano establece una
amplia plataforma para el descubrimiento de biomarcadores de enfermedades y ef cacia del
tratamiento. Monitoreo de specif esterol ic, steres de colesterol, y TAG
especies moleculares pueden proporcionar ms informacin detallada diagnstica. Por otra parte, un
reciente meta-anlisis de los estudios de asociacin genmica cin Rotatorio ms de 100.000 personas
identif ied 95 distintas variantes de genes asociados con rasgos de lpidos en el plasma que afectan los
niveles de lpidos en sangre y por lo tanto tener relacin directa con discapacidades cardiovasculares
ease.90 combinaciones de variantes genticas comunes normalmente contribuyen a fenotipos lipdicos
extremas, poniendo de relieve la naturaleza multifactorial del sndrome metablico y las enfermedades
cardiovasculares y la necesidad de un amplio anlisis de metabolitos de lpidos en plasma. Adems, el
nmero de genes humanos distintos y sus protenas codificadas proporciona una subestimacin del
nmero de metabolitos de lpidos debido a una enzima individual puede catalizar la sntesis de cientos
de especies de lpidos bien diferenciadas (Fig. 5). Estos factores, combinados con amplios fuentes
dietticas de los lpidos de la planta, animal, y los reinos marinos, as como la contribucin de la
microbiota intestinal, 91 dejan claro que nuestra lipidome es enormous.4
El lipidome plasma discutido aqu es slo la punta del iceberg de lo que seguramente ser una vasta
biblioteca en expansin. Un estudio reciente sigui cambios cuantitativos en el tiempo de unas 400
especies moleculares de lpidos en un macrfago sometidos a lipopolisacrido como un modelo para
infection.92
Esta visin a nivel de sistemas de re metabolismo lipdico reve- conexiones importantes entre Naling
lpidos seal y varias vas bioqumicas que contribuyen a la respuesta inmune innata en lammation f
cin. La produccin de eicosanoides est robustamente inducida por estmulos proinf lammatory, y el
bloqueo de la sealizacin de eventos que subyace es una de las estrategias utilizadas por los mdicos
para gestionar edad lammation inf aguda y crnica. Aunque las concentraciones de plasma de
eicosanoides son generalmente bajos en el estado sano, los niveles circulantes de eicosanoides pueden
aumentar en estados de enfermedad como resultado de desbordamiento de los tejidos lamed inf. Los
eicosanoides tambin son secretadas por los tejidos como parte de la bolic catlogos y rutas
secretoras, y metabolitos estables pueden acumularse en el plasma. Isoprostanos derivados de vas no
enzimticos se han encontrado en la sangre y en la orina y en la actualidad se vuelven a califica como
de biomarcadores sensibles de stress.93 oxidativo
Adems, un polimorfismo de un solo nucletido en el gen que codifica la sintasa de prostaglandina E 2
se correlaciona con un aumento de los niveles de E2 de prostaglandina sangre, al menos en las
hembras, y ha sido asoATED con diabetes tipo 2 en varios cohorts.94,95 independiente no slo cambian los niveles de
eicosanoides,
Figura 5. eicosanoides metablico Network.
El nmero de genes y protenas en una ruta biosinttica no refleja con exactitud la enorme diversidad
de la lipidome. Para exami- PLE, en las vas de biosntesis de eicosanoides, 28 genes conocidos y sus
correspondientes productos gnicos enzimticos (puntos verdes) son responsables de la produccin de
ms de 150 lpidos bioactivos (puntos amarillos) derivados del cido dihomo-gamma-linolnico (20: 3),
cido araquidnico (20: 4), cido eicosapentaenoico (20: 5), y cido docosahexaenoico (22: 6), 39 de
los cuales 76 se han detectado en plasma.3 humano normal (cidos grasos se definen por la relacin
del nmero de tomos de carbono al nmero de dobles enlaces.) una discrepancia similar entre el
pequeo nmero de genes y la correspondientemente mayor nmero de especies de lpidos
individuales se observa con todas las dems categoras de lpidos, y la superposicin de las actividades
enzimticas a explicar el hecho de que una conjunto relativamente pequeo de enzimas genera un
gran nmero de especies de lpidos distintas con estructuras moleculares definidas y funciones
biolgicas nicas.
pero sus patrones de expresin tambin pueden cambiar, dependiendo del tipo de inflamacin. Por lo
tanto, un perfil de plasma completa de eicosanoides y sus productos de degradacin debera
proporcionar una instantnea metablica precisa.

El desarrollo del cncer implica la regulacin aberrante de mltiples procesos celulares, incluyendo la
proliferacin celular, la supervivencia, la migracin y la invasin y la angiognesis. Las acciones de un
nmero de fosfolpidos son concordantes con algunas o todas de estas caractersticas del cncer, y la
composicin y el nivel de fosfolpidos se correlacionan con diversos tipos de cncer. La sangre es un
importante reservorio para S1P extracelular, y espe anticuerpos ic potentemente puede agotar S1P en
la sangre y otros tejidos. Varios de estos anticuerpos han reducido la progresin tumoral en modelos
animales y se han formulado para los ensayos clnicos de tratamiento
MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD
Ment focalizacin cncer y degeneration.96 macular relacionada con la edad S1P tambin juega un
papel importante en la regulacin de la salida de las clulas inmunes a partir de tejido linfoide en la
sangre. Como se describi anteriormente, la S1P analgica f ingolimod est aprobado para el
tratamiento de mltiples sclerosis81,97,98 y podra tener una aplicacin clnica en otras enfermedades
neurodegenerativas.
Para algunos trastornos neurolgicos, la seleccin inicial, que a menudo consiste en procedimientos
clnicos invasivos, podra complementarse con el anlisis no invasivo de metabolitos de lpidos en
sangre. Por ejemplo, las concentraciones plasmticas de ceramida glucosil- estn marcadamente
elevados en pacientes con sntomas de tipo 1 disease.84 de Gaucher En particular, en un estudio,
todos los pacientes tenan una respuesta a la terapia de reemplazo de enzima 99; dentro de los 6
meses, los niveles glicosilceramida plasma se redujeron significativamente, y estas reducciones se
correlacionaron con la respuesta clnica. Monitoreo de niveles de glucosilceramida plasma durante el
tratamiento es de particular importancia porque varios esfingolpidos son los inhibidores de efectivos
de la generacin de trombina, 100 lo que explicara la tendencia a la hemorragia en pacientes con
disease.101 de Gaucher
Conclusiones
Vas de sealizacin de lpidos son complejos. En los aos venideros, la comprensin de las redes
lipidomic integrados y decodificar las vas reguladas coordinadamente constituir principales objetivos.
La modulacin de lpidos metabolismo intracelular y sistmica tiene un enorme potencial teraputico.
recientes
los avances tecnolgicos han proporcionado las herramientas para la amplia Iling prof lpidos como
parte del esfuerzo para visualizar biomarcadores de cubierta, que ha dado prometedor results.102 Una
parte sustancial de los recursos humanos de labios iDome ahora ha sido identifi IED, y los mtodos
estn disponibles para permitir la cuantificacin exacta de especies moleculares de lpidos individuales.
En su mayor parte, se llevan a cabo estudios en laboratorios lipidomic mos especializados con el uso de
mltiples plataformas lticas analgicas. A diferencia del genoma y scriptome transcripcin, que puede
medirse fcilmente con tecnologa automatizada matriz, lpidos requieren procedimientos analticos ic
cif especies, debido a sus diversas propiedades estructurales y fsicas.
El prximo desafo ser traducir los ONCLUSIONES f de laboratorios lipidomic en aplicaciones mdicas y
para introducir estas tecnologas en los laboratorios clnicos. Para ello ser necesario la estandarizacin
de preparacin de la muestra, el revestimiento de racionalizar los procedimientos analticos, y el
establecimiento de bases de datos de metabolitos de referencias cruzadas. A pesar del trabajo por
delante, el uso de lipidomics como herramienta diagnstica debera ampliar enormemente en los
prximos aos como la medicina moderna evoluciona para incorporar los planes de tratamiento
personalizados.
Formas de divulgacin proporcionados por los autores estn disponibles con
el texto completo de este artculo en NEJM.org.
Agradecemos a nuestros colegas MAPAS LIPDICOS Alex H. Brown, Christensen topher K. Vidrio, Alfred
H. Merrill, Robert C. Murphy, Christian RH Raetz, David W. Russell, Walter A. Shaw, Shankar SubraManiam, Michael S. VanNieuwenhze, Nicholas Winograd, y Jos L. Witztum para proporcionar valiosa
cient entrada ic; Dr. M. John Chapman, Universidad Pierre y Marie Curie, de valiosa informacin y el

estmulo para escribir sobre la lipidome plasma; Yasuyuki Kihara por ayudar con una versin anterior de
la Figura 5; y Maria Farron por ayudar con las versiones anteriores de los otros figuras