MEDICAMENTOS PADRES DE LOS GRUPOS

FARMACOLGICOS CEFALEXINA

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FARMACOLGICOS
CEFALOSPORINAS: CEFALEXINA

LZARO NINA, CARMEN RSULA

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RESUMEN

Las cefalosporinas son antibiticos de amplio espectro utilizadas en el tratamiento de la

septicemia, neumona, meningitis, infecciones de la va biliar, peritonitis e infecciones
urinarias. La farmacologa de las cefalosporinas se asemeja a la de las penicilinas y su
excrecin es fundamentalmente renal. Las cefalosporinas penetran mal en el lquido
cefalorraqudeo, salvo que se inflamen las meninges; la cefotaxima es una cefalosporina
adecuada para tratar las infecciones del SNC (p. ej., meningitis).
El principal efecto secundario de las cefalosporinas es la hipersensibilidad y alrededor del
10 % de los pacientes sensibles a la penicilina tambin manifiesta alergia a las
cefalosporinas.
En el ao 1945 el doctor Giusseppe Brotzu relacion la buena salud de los baistas de las
aguas contaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur de Cerdea con la accin de
ciertos microorganismos productores de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisl el
hongo Cephalosporiun Acremonium, el cual constituy la fuente de 3 cefalosporinas:
cefalosporina C, P y N respectivamente.
Desde la comercializacin de la cefalotina en el ao 1962 las cefalosporinas han ascendido
a una posicin de distincin en el mundo de los antibiticos. La modificacin de las
cadenas laterales fijas al ncleo de la cefalosporina ha producido una extraordinaria
proliferacin de nuevos compuestos para uso clnico, y ha llegado a adquirir gran
importancia en el tratamiento de las infecciones bacterianas por su relativa baja toxicidad,
amplio espectro antibacteriano, actividad bactericida y actividad frente a betalactamasas.

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I.

INTRODUCCIN

Los antibiticos betalactmicos son los antimicrobianos ms prescritos, tanto en

atencin primaria como en los hospitales. A pesar de que no se dispone de ningn
betalactmico realmente nuevo desde hace ms de dos dcadas, el aumento incesante de
las resistencias y los avances en el conocimiento de sus mecanismos moleculares han
condicionado que exista una gran cantidad de informacin en la literatura sobre cada
uno de los componentes de esta familia de antibiticos. La presencia de un anillo
betalactmico define qumicamente a esta familia de antibiticos, de la que se han
originado diversos grupos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, monobactamas e
inhibidores de las betalactamasas.
En el presente trabajo, se har referencia a las cefalosporinas, en especial a la droga
padre; la cefalexina, se abordaran temas como su clasificacin, estructura qumica,
mecanismos de accin, biosntesis.
El descubrimiento de las cefalosporinas se debe a Giuseppe Brotzu, en la Universidad
de Cagliar (Cerdea, Italia).Brotzu trabaj con la hiptesis de que en la autodepuracin
del agua deban existir microorganismos capaces de inhibir el crecimiento de grmenes
patgenos. En 1948, Brotzu, aisl por vez primera una cefalosporina a partir del hongo
Cephalosporium acrenmonium. Los lquidos donde se cultivaba este hongo contena
tres tipos de antibiticos definidos: cefalosporina P, activa nicamente contra
microorganismos grampositivos, cefalosporina N, una estructura con la cadena lateral
derivada del cido D-alfaminoadipico, efectiva frente a bacterias gramnegativas y
grampositivas y la cefalosporina C menos potente que la cefalosporina N pero con igual
gama de efectividad. Despus de experimentos preliminares con Cephalosporium
acremonium (CM 49137) por hetley en Oxford, el hongo fue crecido a gran escala en
un laboratorio de investigacin en Clevendon, los cultivos en caldo fueron
transportados a Oxford para su estudio. El primer antibitico que se detect, se le llamo
cefalosporina P, eso fue por que mostraba actividad contra algunas cepas bacterianas
gram positivas, fue purificada por Burton y Abraham en 1951. Se demostr que la
cefalosporina P es un cido mono carboxlico perteneciente al grupo de los triterpenos
tetraciclicos est relacionada estructuralmente con el cido helvolico ya conocido con
anterioridad pero menos efectivo y ms potente que el cido fusidico que se encontr
que tenia usos limitados en la prctica clnica. Muestra una proteccin limitada en ratn
contra infecciones estafiloccicas. La cefalosporina P es solo activa contra algunas
especies de bacterias gram positivas, esto mostro que por s sola no tena el amplio

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espectro que Brotzu sealo. En la fase acuosa resultante de la extraccin por solventes,
fue encontrada la cefalosporina N, la llamaron as porque muestra actividad contra
bacterias gran negativa, particularmente contra cepas de salmonella thypi, as como
contra estafilococos sensibles a penicilina. Sin duda esta era la sustancia que Brotzu
haba dado a conocer. Las cefalosporina N que es hidrofilica es inactivada por
preparaciones crudas de penicilinas de Bacillus cereus. Se aisl semi-pura y se
demostr que era una nueva penicilina con una unin de la cadena lateral de aminoadipil en lugar de la cadena lateral fenilacetil (C6H5CH2CO) de la
benzilpenicilina.Con filtrados impuros de cultivo liquido realiz pruebas clnicas con
xito en infecciones experimentales. En 1948 public su trabajo en una revista sin
proyeccin internacional, haciendo constar el deseo de que su labor continuase en
centros mejor dotados. Su hallazgo posiblemente hubiera quedado olvidado sin la
intervencin de Blyth Brook, quien durante la segunda Guerra Mundial haba sido
oficial de Salud Pblica en Cerdea. Brook dio cuenta de aquellos resultados al equipo
que haba purificado la penicilina en la Universidad de Oxford. Brotzu envi la cepa a
Inglaterra y aos ms tarde, en 1955, se estableci la estructura del antibitico betalactmico cefalosporina. En esta monografa se hablara especficamente de las
cefalosporinas C, ya que de su derivado 7-ACA se obtienen la mayoria de las
cefalosporinas semisinteticas de importancia comercial. Las cefalosporinas C estn
constituidas por un anillo beta- lactmico, que caracteriza a todos los antibiticos de
este tipo; y un anillo de dihidrotiazina, en lugar de tiazolidina, que las distingue de las
penicilinas. La cefalosporina C tiene poco poder antibitico y por va qumica se
transforma en cido 7aminocefalosporanico (7-ACA), punto de partida de toda una
serie de cefalosporinas semisintticas. La diferencia entre las cefalosporinas se debe a
los grupos sustituyentes de los carbonos 3 y 7.Las modificaciones en la posicin 7 estn
asociadas a cambios en las propiedades antibacterianas y las sustituciones en la posicin
3 del anillo dihidrotiazinico se asocian a cambios en el metabolismo y a la
farmacocintica del medicamento.
Estos compuestos con diferencias en sus cadenas laterales han sido clasificados por
generaciones.
1. CEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas son antibiticos -lactmicos modernos cuyas caractersticas
bactericidas le ofrecen al mdico y a los pacientes diversas ventajas: pocos efectos
adversos, la habilidad de adaptar el tratamiento para combatir infecciones de
microorganismos grampositivos, infecciones mixtas, o infecciones por
microorganismos anaerobios; la disponibilidad de formas de administracin oral,
tpicas e inyectables; y una eleccin entre agentes de accin corta o prolongada,
dependiendo de la naturaleza de la infeccin bacteriana, incluyendo cepas bacterianas
resistentes a los antibiticos existentes.

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1.1.

ESTRUCTURA

Los estudios estructurales acerca de la CPC fueron considerablemente facilitados por el

conocimiento previo de las propiedades de las penicilinas. Como la penicilina N, la
CPC se
Comportaba como un cido monoaminodicarboxlico y contena un residuo -D-aminoadipilico unido al resto de la molcula a travs de su grupo -carboxlico. El
espectro de absorcin infrarroja de su sal sdica mostraba una banda fuerte a 1782 cm-1
caracterstica del carbonilo -lactmico y similar a la frecuencia de extensin del
correspondiente carbonilo en las penicilinas. A pesar de estas similitudes, la CPC
mostraba algunas diferencias marcadas con la penicilina N. En la hidrlisis cida, no
produca D-penicilamina, sino produca un nmero de fragmentos sulfurados que
carecan de nitrgeno. Estos y otros resultados no eran consistentes con la presencia de
un sistema de anillos -lactamicos-tiazolidinicos fundidos, y en esta etapa fue propuesta
la estructura que contena el sistema de anillos dihidrotiaznicos. Esta estructura mostr
ser consistente con las propiedades qumicas y fsicas de la CPC conocidas y
subsecuentemente fue confirmada por cristalografa de rayos X. Como se esperaba, la
inestabilidad del anillo -lactmico en condiciones bsicas acoplada a la presencia de
otros sitios reactivos resultaba en la completa degradacin de la molcula a pH alto.
Durante la purificacin de la CPC en buffer de acetato de piridina, se observ la
formacin de una betana de piridinio. Esta reaccin mostr ser una reaccin general
con una variedad de bases heterocclicas dbiles y posteriormente se le encontr una
aplicacin extensiva en la produccin de cefalosporinas semisintticas.
ESTRUCTURA QUIMICA DE LA CEFALOSPORINA C

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En esta imagen se pueden observar los carbonos 3 y 7, lugares donde ocurre la

sustitucin de compuestos, responsables de las distintas generaciones de cefalosporinas.

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TABLA

Estructuras

de

cefalosporinas

cefamicinas

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1.2.

CLASIFICACIN

A partir de la cefalosporina C se obtiene el cido 7-aminocefalospornico (7-ACA), que

ha sido modificado con diferentes cadenas laterales, dando lugar a tres generaciones

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bien diferenciadas y a una cuarta que se est iniciando en la actualidad. Las variaciones
introducidas en C7 del 7-ACA modifican su actividad antibacteriana, la sustitucin en
posicin 3 del anillo dihidrotiaznico origina modificaciones de carcter
farmacocintico, y la presencia del grupo metiltiotetrazol en la posicin 3 del anillo
dihidrotiazolidnico est relacionado con efectos adversos concretos: alteraciones de la
coagulacin e intolerancia al alcohol. Las molculas con un grupo metoxi en posicin 7
del 7-ACA constituyen el grupo de las cefamicinas, que la mayora de los autores no
han reconocido como independiente. Se est ensayando producir cefalosporinas con
efecto antibacteriano dual, las cuales resultan qumicamente estables y han demostrado
tener una gran actividad contra un amplio nmero de bacterias gram-positivas y gramnegativas. Estas cefalosporinas de accin dual se crean enlazando quinolonas a la
posicin 3 de la cefalosporinas a travs de un enlace ester, a una funcin carbonato o a
una unin a travs de un nitrgeno cuaternario.
GENERACIONES DE CEFALOSPORINAS:
Las cefalosporinas de primera generacin son para administracin oral y parenteral.
Las orales son llamadas fenilglicinas o derivados hidroxifenilglicinas que incluyen la
cefalexina, cefadroxilo y cefradina; entre las parenterales se cuenta con la cefalotina,
cefazolina, cefradina (administracin oral tambin) y cefapirina. Este grupo de
antibacterianos incluye sustitutos de la penicilina G que son resistentes a las
penicilinasas de los Staphylococcus, por tanto tienen una buena actividad contra
bacterias aerobias gram-positivas (con excepcin de Enterococos, Staphylococcus
resistentes a la meticilina, Staphilococcus epidermidis y pneumococos resistentes a
penicilina), y algunos organismos gram-negativos adquiridos en la comunidad (P.
mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae y Moraxella catarrhalis).

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1.2.1. ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Cefalosporinas de primera generacin
Este grupo tiene alta actividad contra grmenes grampositivos (superior a las otras
dos familias), incluye la mayora de estafilococos incluso el productor de
penicilinasa S, aureus; sin embargo, el S, meticilino resistente se considera
resistente a todas las cefalosporinas lo mismo que el Estreptococos faecalis. Son
efectivas para la mayora de estreptococos pigenes (incluye A y B hemoltico,
agalactia, viridans, anaerobio y neumoniae) afecta a varias cepas de gram negativos
(E. Coli, Klebsiella, Proteus mirabilis).
Cefalosporinas de Segunda Generacin
Es ms activos contra gram negativos pero menos contra gram positivos que la
generacin primera; su selectividad es mayor para: N. gonorroehae, N meningitidis,

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H, influenzae (incluidas cepas resistentes a ampicilina), Citrobacter, Proteus,

algunas especies de Serratia. No tiene actividad contra pseudomonas y
Acinetobacterias.
Cefalosporinas de tercera generacin
Aunque tiene actividad contra grmenes gram negativos sensibles a las
cefalosporinas de primera generacin, son considerablemente menos potentes que
ellas; en cambio el espectro contra grmenes gram negativos comunes y peligrosos
en clnica infectolgica aumentan en amplitud e intensidad; en efecto son ms
potentes contra N, gonorrhoeae y N. meningitidis. tiles para enterobactericeas.
Cefalosporinas de Cuarta generacin
Tienen el mismo espectro que las de tercera generacin pero son ms activas, contra
estafilococos, estreptococos y contra P, aeruginosa por lo que se usa cuando este
germen es resistente a ceftazidima.
1.2.2. FARMACOCINTICA
Absorcin.- Varias cefalosporinas, especialmente pertenecientes a la primera generacin
y un par de las de segunda, son cido resistentes y esto permite administrarlas por va
digestiva: Cefalexina, cefadroxil, cefaclor, todas las dems son cido lbiles o deben
inyectarse por vas o IM o IV cefradina y cefuroxima pueden tambin administrarse
por va parenteral. Despus de unas dosis de 500mg las concentraciones plasmticas, en
60-90 minutos, alcanzan cifras de 15-20mcg/ml. La presencia de alimentos o de leche
retarda la adsorcin.
Las cefalosporinas de segunda y tercera generacin son acidolbiles y por ello
solamente se administran por va parenteral, Cefonicida y ceftriaxona son las que dan
concentracione plasmticas ms altas, pero causan dolor al momento de la inyeccin.
Las de cuarta generacin presentan tambin dificulatdes por va oral y por ello se
administra parenteralmente.
1.2.3. TRANSPORTE Y DISTRIBUCIN
Las de primera generacin se ligan en baja proporcin a las protenas del plasma y se
distribuyen ampliamente en fluidos y tejidos corporales, excepto el tejido cerebral al
cual no alcanzan incluso cuando existen procesos inflamatorios.
Las de segunda generacin tienen ndices altos de ligadura protica, tienen mejor
capacidad de distribucin tisular que las anteriores, alcanzan el lquido pleural, sinovial
y bronquial, el fluido cerebro espinal cuando hay meninges inflamadas.

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Las cefalosporinas de tercera generacin presentan tasa elevadas de ligadura protica

pero los volmenes de distribucin son bajos, llegan con facilidad a los diferentes
fluidos y tejidos corporales.
Metabolismo y excrecin.- Las Cefalosporinas de primera generacin solo se
metabolizan parcialmente, las de administracin oral se eliminan por la orina en un
100% y en mnima parte por la bilis. La excrecin renal se realiza tanto por filtracin
glomerular como por secrecin tubular.
Las de segunda generacin usan los mismos mecanismos de excrecin renal al igual
que las primeras, no sufren procesos de metabolizacin heptica.
Las de tercera generacin no sufren procesos de metabolizacin heptica, usan
mecanismos de filtracin y secrecin, se eliminan por filtracin glomerular, tambin
usan la bilis como otra ruta de depuracin.
Las de cuarta generacin son poco afectadas por el hgado, de modo que la eliminacin
renal del medicamento sin cambio es casi total.
1.2.4. FARMACOPATOLOGA
Reacciones de Hipersensibilidad.- Son los efectos adversos ms comunes q ocurren con
este tipo de antibiticos entre los que tenemos el RASH cutneo maculopapular que es
el que ocurre con ms frecuencia, tambin existen trastornos mediados por la IgM
como anafilaxia, broncoespasmo y urticaria.
Toxicidad renal.- Se ha reportado necrosis tubular renal cuando se administran dosis
altas en pacientes con historia con disfuncin renal, el riesgo aumenta si se administra
de forma conjunta con aminoglucsidos o a pacientes de edad avanzada.
Reacciones Gastrointestinales.- trastornos menores como vomito
anorexia, y desaparecen en el curso del tratamiento.

nusea, vomito,

1.2.5. USOS CLNICOS

Resultan efectivas para muchas bacterias resistentes a los antibiticos de uso inicial
como penicilinas y aminoglucsidos, se utilizan en los siguientes casos:
Infecciones del aparato respiratorio.-Formas moderadas de sinusitis, amigdalitis,
bronquitis u neumona neumocsica, responden a las cefalosporinas orales de primera
generacin.

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Infecciones del Sistema nervioso central.-Entre las cefalosporinas de segunda

generacin cefuroxina parenteral permite niveles adecuados en el lquido
cefalorraqudeo en especial con meninges inflamadas
Profilaxis.- Las formas parenterales de las cefalosporinas de primera generacin se
vienen usando con xito en la quimioprofilaxis de intervenciones quirrgicas
procurando evitar la infeccin postoperatoria de la herida quirrgica.
Otras Infecciones.- Las Infecciones de piel, tejidos blandos, huesos, endocarditis,
lcera, celulitis secundaria, pueden ser tratadas con cefalosporinas si los grmenes estn
dentro de su espectro de efectividad.

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1.3.

MECANISMOS DE ACCION

Las cefalosporinas pueden llegar a matar a las bacterias susceptibles y aunque su

mecanismo de accin an no se conoce completamente, existen conocimientos que
permiten conocer el fenmeno bsico.
Las paredes celulares de las bacterias son esenciales para su crecimiento y desarrollo y
el peptidoglicn es un componente heteropolimrico de dicha pared que asegura
estabilidad mecnica rgida en virtud de su estructura de enrejado con abundantes
uniones cruzadas, las cuales tienen caractersticas individuales para cada
microorganismo; la biosntesis del peptidoglicn involucra unas 30 enzimas y pueden
considerarse 3 etapas, la tercera etapa o etapa de transpeptidacin es la que ocurre por
fuera de la membrana celular y produce el entrecruzamiento completo entre las 2
cadenas donde actan los betalactmicos, e inhiben la enzima transpeptidasa encargada
de este proceso y que inician los eventos que llevan a la lisis y muerte bacteriana.
Recientemente se han revelado en la membrana citoplasmtica de las bacterias,
mltiples protenas, a las cuales se unen los betalactmicos especficamente por enlaces
covalentes, stas se han dominado protenas de unin a las penicillinas; varan de una
especie bacteriana a otra y se clasifican de acuerdo con su nmero y peso molecular.
Algunas de ellas parecen tener actividad transpeptidasa. Se han observado cambios
morfolgicos, tales como la formacin de esferoblastos osmticamente estables,
protoblastos y formas filamentosas no tabicadas donde se encuentra inhibida la divisin
celular inducida por betalactmicos.
Hay tres mecanismos de resistencia frente a los antibiticos B-lactmicos: menor
permeabilidad, mutaciones en las PBPs o ruptura enzimtica por 13lactamasas. Las
cefalosporinas son resistentes a algunos tipos de 5lactainasas a las que las penicilinas
son sensibles.
Su eficacia se relaciona ms con el tiempo de actuacin que con la concentracin en el
medio activo, son bactericidas de efecto lento slo en fase de crecimiento bacteriano.
Su efecto bactericida mximo es a concentraciones 4 veces superiores a la
concentracin inhibitoria mnima. El efecto posantibitico dura aproximadamente 2
horas frente a cocos grampositivos, y es menor o inexistente ante los cocos
gramnegativos.
1.4.

BIOSINTESIS DE CEFALOSPORINAS

La mayora de los pasos implicados en la biosntesis de las cefalosporinas han sido

caracterizados en el aspecto bioqumico, si bien muchos aspectos relacionados con las
reacciones llevadas a cabo por las diferentes enzimas se mantienen dentro del campo de

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la hiptesis. Y ello a pesar de su gran inters desde los puntos de vista mdico e
industrial.
Estudios en los que se utilizaron extractos acelulares condujeron a la observacin de un
tripptido: el -(L--aminoadipil)-L-cisteinil-D-valina o en su forma abreviada ACV,
que se forma en A. chrysogenum., al igual que en Penicillium, por condensacin de los
aminocidos L-alfa-aminoadpico, L-cistena y D-valina (aunque el precursor es el
ismero L) a travs de la enzima ACV sintetasa codificada por el gen pcbAB. El
tripptido ACV sera posteriormente ciclado para formar isopenicilina N debido a la
accin de la enzima Isopenicilina N sintasa que es codificada por el gen pcbC.
La isopenicilina N es un intermediario que posee una cadena lateral de L-aminoadipilo unida al anillo -lactmico.
Las rutas biosintticas de cefalosporinas y cefamicinas son, hasta este punto, similares a
la de la penicilina. De hecho, el tripptido ACV y la isopenicilina N son intermediarios
en la biosntesis de estos tres grupos de antibiticos -lactmicos y en los tres casos la
isopenicilina N es el resultado de la ciclacin del tripptido. A partir de este punto las
rutas divergen en los microorganismos productores de cefalosporinas y cefamicinas.
En el caso de A. chrysogenum la isopenicilina N es convertida en penicilina N por un
sistema de dos protenas: la codificada por el gen cefD1, que muestra una alta similitud
a las acil CoA sintetasas de cadena larga; y la codificada por el gen cefD2, el cual
muestra una alta similitud a las acil CoA racemasas. La transformacin final a
penicilina N requiere tambin una hidrlisis del CoA tioester la cual ha sido reportada
ocurre en forma no estereoespecfica a travs de diferentes tioestearasas.
La penicilina N es transformada en desacetoxicefalosporina C por medio de una enzima
que convierte el anillo tiazolidnico de cinco miembros caracterstico de las penicilinas
en un anillo dihidrotiaznico de seis miembros (tpico de cefalosporinas y cefamicinas).
La desacetoxicefalosporina C es posteriormente hidroxilada, formndose
desacetilcefalosporina C. En A. chrysogenum las actividades de expansin del anillo y
posterior hidroxilacin se encuentran asociadas en una nica protena: la DAOC
sintetasa/DAC hidroxilasa, codificada por el gen cefEF, mientras que en los
microorganismos productores de cefamicina se localizan en enzimas separadas
codificadas por genes separados. El ltimo paso de la ruta de biosntesis de
cefalosporina es la acetilacin de la desacetilcefalosporina C a cefalosporina C paso
catalizado por el producto del gen cefG: la Acetil CoA DAC acetiltransferasa.

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TABLA 3 Ruta de Biosintesis de la Cefalosporina, cuadro tomado de la referencia

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1.5.

PRODUCCIN DE CEFALOSPORINAS

Las cefalosporinas se pueden obtener directamente por fermentacin o tambin por

desasilacion enzimtica hasta formar el cido 7-amino-afalosporanico (7-ACA) seguido
de acilacion para introducir la cadena lateral deseada. Por otra parte, los anillos de 5
tomos de las penicilinas pueden alargarse qumicamente a 6 obteniendo el anillo
dihidrotiazina de las cefalosporinas y la cadena lateral puede eliminarse
enzimticamente sin necesidad de proteger los grupos reactivos.
Como ejemplo, Toyo Jozo Co. Emplea una enzima desasilante de Bacillus megaterium
para producir acido 7-aino-desaseloxi-cefalosporanico (7-ADCA) a partir de fenilacetil7-ADCA. La enzima esta absorbido en celita en un reactor columna empaquetado
obtenindose un rendimiento del 85%. Tambin se ha utilizado una enzima similar
obtenida de Proteus rattgeri con un rendimiento del 90%. Abbot y Berry emplearon una
enzima de Streptoyces capillispira para desesterificar esteres etlicos de las
cefalosporinas.
En todas las reacciones se acumulan preferentemente los productos estables
termodinmicamente; sin embargo, como todas las reacciones son reversibles a nivel
microscpico, si seleccionan las condiciones apropiadas se pueden producir la reaccin
inversa. Por ejemplo la enzima inmovilizada de B. metaterium puede emplearse para la
reaccin inversa, la acilacion de 7-ADCA a 7-ACA.
1.6.

SINTESIS DE CEFALOSPORINAS

Por ser el enlace Betalactmico de una elevada sensibilidad frente a cidos y bases,
requieren todos los procesos de sntesis y semisntesis donde est involucrado el anillo
betalactmico la presencia de agentes que acten activando posiciones, grupos
protectores que pueden ser eliminados fcilmente y temperaturas de reaccin tan bajas
como sea posible. Estas condiciones son muy generales para la obtencin de todas las
cefalosporinas.
1.6.1. SECUENCIA GENERAL DE SINTESIS
- Ruptura qumica o enzimtica de la cefalosporina C a 7-ACA.
- Desplazamiento del residuo 3-acetoxi en el 7-aca con nuclefilos S Y N.
- Sntesis del cido de la cadena lateral y si es necesario la proteccin de los grupos
funcionales.
- Acoplamiento del cido con la cadena lateral con el esqueleto 7-amino cefem y si es
necesario la remocin de los grupos protectores.
- Preparacin de sales estables y fisiolgicamente bien toleradas.

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Otras modificaciones en el anillo dihidrotiazinico y diferentes sustituciones en el anillo

B-lactmico conllevaran a la obtencin de nuevas estructuras ms potentes y
especficas contra bacterias resistentes a estas dos familias de las cuales les hemos
comentados en estos dos nmeros.
2. CEFALEXINA
2.1.

DESCRIPCIN

La cefalexina es un antibitico oral de la primera generacin de cefalosporinas con

excelente actividad contra la mayora de bacterias Gram-positivas. La cefalexina se
utiliza principalmente en el tratamiento de la otitis media y las infecciones de las vas
respiratorias (por ejemplo, faringitis, amigdalitis, neumona lobar) causadas por
estafilococos susceptibles, Streptococcus pneumoniae, estreptococos del grupo A y
beta-hemolticos.
2.2.

MECANISMO DE ACCIN

La cefalexina, un antibitico beta-lactmicos como las penicilinas, es principalmente

bactericida. Inhibe la tercera y ltima etapa de la sntesis de la pared celular bacteriana
unindose preferentemente a las protenas de unin a penicilina (PBP especficas) que
se encuentran dentro de la pared celular bacteriana. Estas protenas de unin a
penicilinas son responsables de varios pasos en la sntesis de la pared celular y se
encuentran en cantidades de varios cientos a varios miles de molculas por clula
bacteriana. Esta protena de unin a penicilinas varan entre diferentes especies
bacterianas, y por lo tanto, la actividad intrnseca de la cefalexina, as como la de las
otras cefalosporinas y penicilinas contra un organismo particular depende de su
capacidad para acceder a y fijarse a la PBPs. Como todos los antibiticos betalactmicos, la capacidad de cefalexina para interferir con la sntesis de la pared celular
mediada por las PBPs, en ltima instancia conduce a la lisis celular. Esta lisis est
producida por enzimas autolticos bacteriano presentes en la pared celular (es decir,
autolisinas).
Por regla general, las cefalosporinas de primera generacin son ms activos contra los
organismos Gram-positivos que las cefalosporinas de segunda y tercera generacin,
pero tienen relativamente poca actividad contra especies Gram-negativas. Entre los
grmenes Gram-positivos se incluyen estafilococos productores o no de penicilinasa
(por ejemplo, S. aureus) y estreptococos (excepto los enterococos). Su espectro frente a
bacterias gram-negativas se limita a E. coli, Klebsiella y Proteus mirabilis.
La cefalexina no se recomienda para las infecciones de los tejidos blandos causadas por
bacterias gram-negativas debido a las mnimas concentraciones inhibitorias

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relativamente altas necesarias para estos organismos y a los niveles sricos

relativamente bajos obtenidos con cefalexina.
2.3.

FARMACOCINTICA:

La cefalexina se administra por va oral ya sea como cefalexina o cefalexina

clorhidrato, ambas en forma de monohidratos. Ambas sales son estable frente a los
cidos, se absorben rpidamente en el tracto gastrointestinal, y presentan unos
parmetros farmacocinticos similares. A pesar de cefalexina monohidrato debe ser
convertida al clorhidrato en el estmago antes de la absorcin en el intestino delgado, el
grado de absorcin para la base de cefalexina (monohidrato) y y el clorhidrato son
similares.
Despus de una dosis oral de 250 mg o 500 de la cefalexina, las concentraciones sricas
mximas de 9 o 15-18 ug / ml, respectivamente, se logran en la primera 1 hora,
disminuyendo a 1,6 o 3,4 ug/ml, respectivamente a las 3 horas despus de la dosis. Los
niveles sricos mximos son ligeramente inferiores y se conseguirn ms lentamente si
el medicamento se toma con alimentos, pero la dosis total absorbida no se ve
afectada. Aproximadamente el 5-15% del frmaco circulante est unida a protenas.
La cefalexina se distribuye en la mayora de los tejidos y fluidos corporales, pero no
alcanza niveles teraputicos en el LCR. Atraviesa la placenta.
El frmaco se excreta ampliamente y sin cambios en la orina a travs de filtracin
glomerular y secrecin tubular, lo que conduce a altas concentraciones urinarias. Un
pequeo porcentaje se excreta en la leche
La semi-vida de eliminacin es de aproximadamente 1 hora en pacientes con funcin
renal normal. Esta semi-vida de eliminacin aumenta hasta 7,5 a 14 horas en pacientes
con enfermedad renal en etapa terminal.
2.4.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Infecciones por grmenes sensibles

La cefalexina est indicada en el tratamiento de las siguientes infecciones debidas a
cepas sensibles de los microorganismos que se indican:
Infecciones del tracto respiratorio causadas por D. peumoniae y estreptococos betahemolticos del grupo A;
Otitis media debida a D. pneumoniae, H. influenzae, estafilocecos, estreptococos y N.
catarrhalis.
Infecciones dentales debidas a estafilococos y/o estreptococos.

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Infecciones de la piel y tejidos blandos causadas por estafilococos y/o estreptococos.

Infecciones del tracto urinario, incluida prostatitis aguda, causadas por E. coli, Pr.
mirabilis y Klebsiella sp.
Los siguientes organismos se consideran en general como susceptibles a la cefalexina in
vitro:Staphylococcus aureus (MSSA); Staphylococcus epidermidis; Streptococcus
pneumoniae; Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A betahemolticos), Streptococcus agalactiae (estreptococos del grupo B); Escherichia coli,
Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae (beta-lactamasa
negativo); Moraxella catarrhalis.
Administracin oral:
Adultos y adolescentes: 250-500 mg PO cada 6 horas. Las infecciones severas pueden
requerir dosis ms altas (por ejemplo, 0,5 a 1 g PO cada 6 horas). La dosis mxima es
de 4 g / da.
Nios: 25 a 100 mg / kg / da PO en dosis divididas cada 6 horas. La dosis mxima es
de 4 g/da.
Para el tratamiento de la faringitis estreptoccica o infecciones de piel y tejidos blandos
debidas a microorganismos bacterianos susceptibles:
Administracin oral:
Adultos y adolescentes: La dosis recomendada es de 500 mg por va oral cada 12
horas.
Nios: La dosis recomendada es de 25-50 mg / kg / da PO en dosis divididas cada 12
horas.
Para el tratamiento de la infeccin urinaria no complicada (UTI), incluyendo la cistitis
no complicada debido a los organismos bacterianos susceptibles:
NOTA: La cistitis se debe tratar durante 7-14 das. Infecciones por Streptococcus
pyogenes deben ser tratados por un mnimo de 10 das.
Administracin oral:
Adultos y adolescentes: La dosis recomendada es de 500 mg por va oral cada 12 horas.
Para el tratamiento de la otitis media:
Administracin oral:
Nios: La dosis recomendada es de 75-100 mg / kg / da PO divididos en 4 tomas.

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Para la profilaxis de endocarditis bacteriana en pacientes de riesgo que se sometan a

procedimientos dentales, de vas respiratorias orales o esofgicas y que son alrgicos a
la amoxicilina, la ampicilina y la penicilina:
NOTA: No usar cefalosporinas en pacientes con reacciones de hipersensibilidad de tipo
inmediato a las penicilinas
Administracin oral:
Adultos: 2 g PO 1 hora antes del procedimiento [1432]
Nios: 50 mg. / Kg por va oral 1 hora antes del procedimiento. Las dosis totales de los
nios no debe exceder la dosis de adultos
Pacientes con insuficiencia renal
Aclaramiento de creatinina CrCl > 40 ml / min: no es necesario ajustar la dosis.
Aclaramiento de creatinina 11-40 ml / min: Se ha recomendado Despus de una dosis
de carga de 250 a 500 mg por va oral, una dosis de 250-500 mg por va oral cada 8 a 12
horas.
Aclaramiento de creatinina ClCr < 10 ml / min: Despus de una dosis de carga de 250 a
500 mg por va oral, se recomienda una dosis de 250 mg por va oral cada 12 a 24 horas
2.5.

CONTRAINDICACIONES

La cefalexina est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a las

cefalosporinas. Las cefalosporinas causan reacciones de hipersensibilidad en < 5% de
los pacientes. Estas reacciones se caracterizan por una variedad de reacciones de
hipersensibilidad que van desde erupciones cutneas leves hasta anafilaxis fatal. La la
enfermedad del suero es una forma de hipersensibilidad a las cefalosporinas que puede
ocurrir despus de un segundo ciclo de tratamiento. Ciertos individuos pueden ser ms
susceptibles a las reacciones alrgicas a las cefalosporinas.
La similitud estructural entre la cefalexina y la penicilina significa que se puede
producir una reactividad cruzada. La incidencia de reactividad cruzada a las
cefalosporinas es aproximadamente 3-7% en pacientes con una historia documentada de
alergia a la penicilina. Por este motive, la cefalexina se debe administrar con precaucin
en individuos con antecedentes de hipersensibilidad a la penicilina. El profesional de la
salud debe tener disponibilidad inmediata de los agentes utilizados en el tratamiento de
la anafilaxia grave en el caso de una reaccin alrgica grave a la cefalexina.
La cefalexina se debe utilizar con precaucin en pacientes con enfermedad renal o
insuficiencia renal ya que el frmaco se elimina por mecanismos renales. El grado de

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insuficiencia renal y la severidad de la infeccin determinarn si se requieren ajustes de

dosis renales o ajustes del intervalo de dosificacin.
La cefalexina rara vez puede ser una causa de la enfermedad renal, si bien una
insuficiencia renal preexistente puede incrementar el riesgo de toxicidad renal inducida
por frmacos.
Las cefalosporinas se deben utilizar con precaucin en pacientes con antecedentes de
enfermedad gastrointestinal, especialmente colitis, ya que los efectos gastrointestinales
adversos asociados con los tratamientos con cefalosporinas pueden exacerbar la
condicin. Adems, en los pacientes que presenten diarrea mientras esten tomando o
inmediatamente despus cefalosporinas deben considerarse el diagnstico diferencial de
una colitis pseudomembranosa asociada a antibiticos.
La cefalexina se clasifica dentro de la categora B de riesgo en el embarazo. Los datos
en animales sugieren que la cefalexina no perjudica la fertilidad ni causa daos
fetales. Sin embargo, la cefalexina atraviesa la placenta y se distribuye a los tejidos
fetales. Dado que los datos disponibles en mujeres embarazadas son limitados, la
cefalexina debe utilizarse durante el embarazo slo si es claramente necesario.
La mayora de las cefalosporinas se excretan en la leche materna en pequeas
cantidades. El lactante puede tener alteraciones en la flora intestinal que resulta en
diarrea y deshidratacin. Las cefalosporinas se debe utilizar con precaucin durante la
lactancia materna y los beneficios frente a los riesgos deben ser considerados.
Todas las cefalosporinas, incluyendo la cefalexina, pueden ocasionalmente causar
hipoprotrombinemia y tienen el potencial de causar sangrado. El mecanismo es, por lo
general, a travs de la inhibicin de la flora intestinal y la disminucin de la sntesis
normal de vitamina K intestinales normales, dando lugar a coagulopatas. Las
cefalosporinas que contienen la cadena lateral NMTT (es decir, cefoperazona,
cefamandol, cefotetan) se han asociado con un mayor riesgo de
hipoprotrombinemia. Los pacientes con coagulopata preexistente (por ejemplo,
deficiencia de vitamina K) pueden tener un mayor riesgo de desarrollar complicaciones
hemorrgicas.
Las cefalosporinas deben utilizarse con precaucin cuando otros factores de riesgo
estn presentes, tales como enfermedad grave, edad avanzada, enfermedad heptica,
necesidad de tratamiento antibitico prolongado, o desnutricin.
Las cefalosporinas pueden producir resultados positivos en la prueba de Coombs
directa. Si la prueba hematolgica se realiza en pacientes que reciben cefalosporinas, un
falso positivo puede ser causado por el antibitico. Las cefalosporinas tambin se han

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divulgado para causar resultados falsos positivos en las pruebas de glucosa en orina que
contienen solucin de sulfato de cobre (por ejemplo, el reactivo de Benedict, Clinitest.
2.6.

INTERACCIONES

El probenecid inhibe competitivamente la secrecin tubular renal de cefalexina,

causando que los niveles sricos ms altos, Y prolongados. En general, esta interaccin
farmacocintica no es perjudicial, y, en algunos casos, tales como el tratamiento oral de
la osteomielitis peditrica, el probenecid se administra intencionalmente con cefalexina
para lograr las concentraciones sricas ms altas.
El uso de cefalosporinas con frmacos nefrotxicos como aminoglucsidos, colistina,
diurticos del asa (por ejemplo, cido etacrnico, furosemida, torasemida), metotrexato,
polimixina B, vancomicina o concomitante, puede aumentar el riesgo de
nefrotoxicidad. Este problema se ha producido principalmente en cefaloridina, un viejo
cefalosporina y cefalotina. Los factores de riesgo concurrentes para estas interacciones
incluyen edad avanzada e insuficiencia renal pre-existente. La cefalexina no est
generalmente relacionada con una nefrotoxicidad significativa.
El uso concomitante de cefalosporinas y algunos antibiticos bacteriostticos, como
cloranfenicol, puede interferir con la actividad bactericida de las
cefalosporinas. Muchos textos advierten no usar antibiticos bacteriostticos y
bactericidas juntos dado que las acciones bactericidas de, por ejemplo, una penicilina
puede ser inhibida por el agente bacteriosttico. El significado clnico de esto es
discutible. Por ejemplo, el uso clnico concomitante de cefalosporinas y tetraciclinas
(por ejemplo, doxiciclina) es comn en algunas infecciones bacterianas mixtas sin
prdida de la eficacia clnica de cualquiera de los agentes. Del mismo modo, muchas
infecciones bacterianas mixtas son tratados de forma segura y eficaz con la
administracin concomitante de cefalosporinas y macrlidos (por ejemplo,
azitromicina, claritromicina, eritromicina).
Al igual que con otras cefalosporinas, la cefalexina puede tener actividad aditiva o
sinrgica con aztreonam, carbapenems, y las penicilinas en sus efectos bactericidas.
2.7.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas son muy poco frecuentes y en la mayora de los casos no
requieren la suspensin del tratamiento. Se han observado reacciones alrgicas, tales
como erupcin cutnea, urticaria y edema angioneurtico. Por lo general dichas
reacciones ceden despus de suspender el tratamiento. En raros casos se ha reportado de
anafilaxis. Otras reacciones adversas son prurito anal y genital, moniliasis genital,
vaginitis y flujo vaginal, mareos, fatiga y cefalalgia, neutropenia, y eosinofilia. Algunos
pacientes pueden experimentar una ligera elevacin de las SGOT y SGPT.

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Raras veces se ha reportado diarrea, si bien en la mayora de los pacientes esta reaccin
adversa no obliga al a suspensin del tratamiento. Tambin se han reportado nuseas,
vomitos, dispepsia y dolor abdominal.
El uso prolongado de cefalexina puede ocasionar una reduccin de la flora intestinal lo
que puede conducir a superinfecciones por bacterias resistentes. Se recomienda una
estrecha vigilancia del paciente y, si se ocasiona una superinfeccin se deben tomar las
medidas adecuadas

II. CONCLUSIN

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Las cefalosporinas constituyen un grupo grande de antibiticos, con diferentes

propiedades farmacocinticas y espectro de actividad microbiolgica. Aunque
pueden utilizarse para el tratamiento de infecciones bacterianas diversas, se requiere
que el mdico realice un anlisis cuidadoso de cada caso para decidir si realmente se
justifica el uso de un antibitico y si la droga escogida pertenece a esta clase.
Adems, debe conocer las caractersticas farmacolgicas bsicas para seleccionar el
compuesto especfico que mejor se adapte a los objetivos teraputicos de cada caso
en particular.

III. BIBLIOGRAFIA

Remington Farmacia Tomo II Edicin 20. Editorial Mdica Panamericana

http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Cefalexin.svg
Bernardo a. delfillo. Farmacologa mdica vol. 1. 1984