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FARMACOCINTICA
Conceptos. Es una parte de la farmacologa que estudia,
1.
La velocidad de los cambios de concentracin del frmaco en el organismo.
2.
La evolucin del medicamento en el organismo en funcin del tiempo y dosis.
3.
El curso temporal de las concentraciones y cantidades de los frmacos y sus
metabolitos en los lquidos biolgicos, tejidos y excretas, as como su relacin con la
respuesta farmacolgica.
4.
Desde un punto de vista dinmico y cuantitativo los fenmenos de liberacin del
frmaco a partir de la forma de dosificacin, bajo la cual se administra; ste incluye
los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo, biotransformacin, excrecin o
eliminacin y redistribucin de los medicamentos (LADMER).
5.
Segn el Comit de Expertos en Farmacologa Clnica de la OMS: Es el conjunto
de procesos que determinan la concentracin del frmaco en la biofase, as como el
estudio de los mismos.
ADMINISTRACIN
EXTRAVASCULAR
SITIO DE
ABSORCIN
MEDIO
EXTERIOR
PLASMA
FRMACO
LIGADO
A
PROTENAS
EXCRECIN
ABSORCIN
ADMINISTRACIN
INTRAVASCULAR
BIOFASE
RECEPTORES
Ligado
Libre
METABOLITOS
FRMACO
LIBRE
OTROS SITIOS
DEPSITOS
TISULARES
Ligado
Libre
BIOTRANSFORMACIN
RGANOS DE
BIOTRANSFORMACIN
EFECTO
PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
ABSORCIN
Es un proceso farmacocintico mediante el cual el frmaco atraviesa las membranas
celulares para alcanzar la circulacin general (torrente sanguneo).
NATURALEZA DE LA MEMBRANA CELULAR
PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
3.
TRANSPORTE PASIVO
Difusin simple
Se realiza a favor de gradientes de concentracin, es decir, desde la zona de
mayor concentracin haca la de menor concentracin.
No requiere gasto de energa proveniente de la hidrlisis del ATP.
No es saturable.
No existen fenmenos de inhibicin competitiva
La difusin pasiva depende de la hidrosolubilidad, liposolubilidad y de la fraccin
no ionizada y de las otras condiciones para la absorcin de los frmacos.
Difusin facilitada
Sustancias polares (glucosa) pueden unirse reversiblemente a una estructura de la
membrana denominada portador o carrier, formando un complejo: frmacotransportador que difunde fcilmente, de acuerdo a las leyes de la difusin simple.
Ej. Transporte de la glucosa a travs de la membrana de los hemates.
Las caractersticas de este mecanismo son:
El paso se realiza a favor de gradiente de concentracin, pero a una velocidad
superior a la difusin pasiva.
La velocidad no es proporcional al gradiente de concentracin.
Selectividad y saturacin del carrier o transportador.
Puede haber fenmenos de inhibicin competitiva.
Generalmente se desconoce la naturaleza del transportador.
PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
Ultrafiltracin
Algunas barreras epiteliales (glomrulo renal, capilares sanguneos tisulares,
excepto del SNC) tienen poros intercelulares a travs de los cuales pueden
pasar la gran mayora de frmacos, excepto las macromolculas.
Atraviesan a travs de gradiente de presin hidrosttica entre ambos lados de la
membrana, el agua se desplaza a favor de ese gradiente y con l pasan todos
los solutos cuyo tamao es menor al de los poros. Ej. Hemofiltracin y dilisis
peritoneal
Difusin a travs de poros
Es el pasaje por difusin de un frmaco a travs de los poros. Se diferencia de la
ultrafiltracin en que no hay movimiento de agua. Ej. Hemodilisis.
Transporte de pares inicos
Los compuestos de amonio cuaternario y los cidos sulfnicos se encuentran
altamente ionizados en los diferentes medios biolgicos. La absorcin lenta y
parcial de los mismos en el tracto gastro-intestinal depende de la combinacin
reversible con sustancias endgenas, como la mucina, formando complejos de
pares inicos neutros que difunden a favor de su gradiente de concentracin.
TRANSPORTE ESPECIALIZADO
Transporte activo
Se realiza en contra de gradientes de concentracin (desde una zona de menor
concentracin a otra de mayor concentracin).
Requiere de aporte de energa generada por ATP.
Requiere de un transportador de unin transitoria al frmaco, el cual puede
saturarse.
Es especfico para cada frmaco, pero puede presentarse un fenmeno de
inhibicin competitiva (Ej., metildopa y levodopa que utilizan un mismo sistema
de transporte activo).
Endocitosis y exocitosis
Se llama endocitosis cuando el frmaco se une a un sitio receptor de una
membrana celular, la que forma una vescula que se incorpora al citoplasma. El
proceso inverso se denomina exocitosis. Ej. Insulina.
PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
5.
Factores Patolgicos
Por va oral, la absorcin se altera por la presencia de vmitos,
diarrea, enfermedad inflamatoria del intestino u otras enfermedades.
6.
Otros
Pueden existir una gran variedad de factores, entre ellos individuales, administracin
simultnea con otros frmacos.
Oral
2.
PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
3.
Va subcutnea (s.c.)
El flujo sanguneo en el tejido subcutneo es inferior
al tejido muscular, por ello a absorcin en general es ms lenta que la va i.m.,
pero ms rpida que la va oral.
4.
5.
Va Inhalatoria
6.
7.
Va rectal
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VAS DE ADMINISTRACIN
VA ORAL
Peculiaridades de la mucosa.
VA SUBLINGUAL
Penetra a la sangre merced a la intensa vascularizacin de la mucosa
sublingual.
VA INTRAVENOSA
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VA INTRAMUSCULAR
Absorcin rpida, 10 a 30 minutos (buen flujo sanguneo del msculo
(0.02-0.07 mL/min en reposo)
VA SUBCUTNEA
VA RECTAL
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BIODISPONIBILIDAD
Expresa no slo la cantidad de frmaco que llega a la circulacin sistmica, sino
tambin la velocidad con que llega a sta. Es decir, este parmetro farmacocintico es
magnitud y velocidad con que el frmaco alcanza la circulacin general. La
biodisponibilidad depende no slo de la absorcin, sino tambin de la distribucin y
eliminacin.
La biodisponibilidad expresa:
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
d)
e)
Los frmacos tipo base dbil presentan alta afinidad de unin con las 1glicoprotenas cidas (se saturan fcilmente incluso a dosis subteraputicas), pero
presentan mayor capacidad de unin con la albmina.
La unin es reversible.
Generalmente baja afinidad.
Poco probable la existencia de fenmenos de saturacin.
Poco probable fenmenos de interaccin.
Ej. Propranolol, lidocana, dipiridamol, imipramina, verapamilo, entre otros.
SOLO LA FORMA LIBRE ES ACTIVA, SOLO ESTA FRACCIN DIFUNDE HACIA LOS
TEJIDOS. EL COMPLEJO FRMACO-PROTENA SRICA (Fraccin unida a protena
srica) ES FARMACOLGICAMENTE INACTIVO E INCAPAZ DE REALIZAR DIFUSIN,
METABOLISMO O EXCRECIN.
Consecuencias:
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
Entre una y otra clula existen las denominadas znulas occludens que
forman bandas que cierran hermticamente el espacio intercelular.
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COMPARTIMENTOS EN EL ORGANISMO
Debe considerarse lo siguiente:
a)
b)
MODELOS COMPARTIMENTALES
Modelo Monocompartimental: si el frmaco se distribuye rpida y uniformemente por
todo el organismo, el cual se comportas como un nico Compartimiento Central. Se
observa un paralelismo entre las concentraciones plasmticas y los efectos
farmacolgicos.
Modelo Bicompartamental: el frmaco difunde con rapidez al Compartimiento Central
(plasma y ranos muy irrigados) y ms lentamente se alcanza el equilibrio con el
Compartimiento Perifrico (resto del organismo); si el efecto se produce en el
compartimiento perifrico, habr una disociacin entre las altas concentraciones
plasmticas iniciales conseguidas durante la fase de distribucin y los escasos efectos
observados durante esa fase.
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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
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Inactivacin.
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Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran que se encuentran
adosadas a la estructura membranosa del retculo. Utilizan una molcula de oxgeno,
pero slo emplean un tomo para la oxidacin del sustrato, por ello se les denomina
monooxigenasas, mientras que el otro ser reducido para formar agua (por eso se
denominan oxidasas mixtas) merced a la presencia de un donante externo de
electrones.
Las actividades del sistema monooxigenasa requieren la integridad de un flujo de
electrones que es canalizado por la NADPH-citocromo P-450-reductasa desde el
NADPH hasta un complejo formado por el sustrato con una hemoprotena denominada
citocromo P-450.
Se llama citocromo P-450, porque al combinarse con el monxido de carbono absorbe
luz a 450 nm, en encuentra en forma abundante en la fraccin microsomal, tambin
existe en una cantidad muy menor en las mitocondrias.
En realidad, las monooxigenasas citocromo P-450, consiste en un grupo de numerosas
isozimas o formas P-450 responsables de la oxidacin de numerosos sustratos
hidrfobos, entre ellos frmacos de estructura diversa.
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FRMACOS
El metabolismo es el proceso farmacocintico que ms factores queden contribuir a
modificar su accin, entre ellos se encuentran:
a) Temporales, como la edad.
b) Genticos, como el sexo y la dotacin enzimtica.
c) Fisiolgicos, como el embarazo.
d) Dietticos
e) Ambientales
f) Estados patolgicos, como insuficiencia heptica
g) Interacciones con otros frmacos.
INDUCCIN ENZIMTICA
Es el incremento de la actividad metabolizante de la fraccin microsomal; este aumento
es consecuencia de una estimulacin especfica de la sntesis de ciertos sistemas
enzimticos.
Las enzimas cuya sntesis es inducible pertenecen a las familias de las monooxigenasas
citocromo P-450, las glucuroniltransferasas y las glutatin-transferasas.
En el caso de las monooxigenasas del citocromo P-450, los inductores se agrupan en
cinco categoras tipo: a) hidrocarburos aromticos policclicos, b) fenobarital o tipo
barbitrico, c) etanol, d) esteroides y e) Clofibrato.
Principales inductores enzimticos: barbitricos, carbamazepina, clorpromazina,
fenitona, rifampicina.
Se ha demostrado que la induccin del citocromo P-450 consiste en el aumento de la
sntesis de enzimas y no en una activacin de la enzima latente.
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INHIBICIN ENZIMTICA
Es la disminucin de la actividad metabolizante. Puede ser:
a)
Inhibicin competitiva: ya sea porque el frmaco se comporta tambin como
sustrato de la enzima (metacolina, colinesterasa) o porque el compuesto ocupa
los centros activos de la enzima, aunque no llega a ser metabolizado por sta
(anfetamina no es metabolizada por la monoaminooxidasa, pero inhibe la accin
metabolizante sobre la tiramina)
b)
Inhibicin no competitiva: El agente inhibidor forma un complejo con la
enzima, mediante la cual se hace imposible la interaccin de la enzima con su
sustrato.
Principales inhibidores enzimticos: cido valproico, cloranfenicol, cimetidina,
eritromicina, propranolol.
La consecuencia clnica es el aumento de la semivida del frmaco cuyo
metabolismo es inhibido y en la mayora de casos se observar un aumento de la
actividad farmacolgica.
La inhibicin del metabolismo de productos endgenos, constituye un caso especial,
en que los frmacos inhiben las enzimas metabolizantes de sustancias endgenas
activas (inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de la monoaminooxidasa o
de la dopa-descarboxilasa).
EXCRECIN
Proceso farmacocintico, que estudia los mecanismos de expulsin de los frmacos y
sus metabolitos del organismo, as como las vas utilizadas. Tambin puede indicarse
que es el estudio del paso del frmaco del medio interno al exterior. Se distinguen las
siguientes vas de eliminacin: renal, biliar, pulmonar, intestinal, gstrica, cutnea,
lagrimal, mamaria.
EXCRECIN RENAL
Es la va ms importante utilizada por la gran mayora de frmacos, aunque algunos no
la utilizan
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Filtracin: Todas las sustancias de peso molecular inferior a 69,000 filtran por el
glomrulo de malpighi o glomrulo renal, no pasando los frmacos unidos a las
protenas plasmticas.
Secrecin tubular: Permite el paso directo de los frmacos desde el plasma hasta la
luz del tbulo, a travs del epitelio del tbulo. La secrecin puede ser por difusin
simple (que es insignificante); mientras que la secrecin por transporte activo es el
mecanismo farmacolgicamente importante y es selectivo slo para algunos
frmacos. Se distinguen dos tipos de sistemas transportadores: ) para aniones
orgnicos, que pueden competir entre s y saturar el sistema transportador:
penicilinas, cefalosporinas, tiazidas, metilxantinas, folatos, probenecid, salicilato, y
otros; y ) para cationes orgnicos, que tambin compiten entre s: excrecin de
colina, pralidoxima, cimetidina y otras.
Los frmacos anfteros como la cefalexina, se excretan por medio de ambos tipos de
portadores.
Reabsorcin tubular: los frmacos una vez filtrados o secretados, pueden ser
reabsorbidos por el epitelio tubular y volver a la circulacin general.
El resultado neto de los mecanismos de la excrecin se cuantifican bajo el concepto de
Aclaramiento renal, que mide el flujo hipottico de plasma que debe circular por el
rin para que a una determinada concentracin plasmtica del frmaco pueda
desprenderse de la cantidad de frmaco que se recoge en la orina. Se expresa:
ClR = Cu . Vu / Cp
Donde :
ClR = aclaracin renal del frmaco;
Cu = concentracin del frmaco en plasma;
Cp = concentracin plasmtica del frmaco.
La modificacin del pH urinario altera el grado de reabsorcin pasiva al cambiar el
equilibrio entre las formas ionizadas y no ionizadas.
EXCRECIN BILIAR
Es una va de excrecin muy importante, despus de la urinaria. Este proceso presenta
relacin directa con el metabolismo.
Las sustancia excretadas en la bilis poseen ciertas caractersticas comunes:
a) En general presentan elevado peso molecular (325 +/- 50). Los procesos de
conjugacin tienden a elevar ms an el peso molecular, facilitando su
eliminacin por la bilis.
b) La presencia de grupos polares, tanto aniones como cationes. En el caso de los
aniones, el grupo polar puede ser propio del frmaco o bien ser proporcionado
por el metabolismo (glucuronatos, sulfatos) incrementando su polaridad y como
consecuencia su eliminacin.
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c) Algunos frmacos sin capacidad de ionizarse son tambin eliminados por la bilis,
por ejemplo los digitlicos (digitoxina, digoxina), cuya eliminacin puede tener
relacin con el elevado peso molecular y la presencia de residuos hidrosolubles
(hexosas).
Los mecanismos de secrecin
a) Los compuestos ionizados son secretados mediante procesos de transporte
activo saturable, selectivo para aniones y cationes.
b) La fijacin del frmaco a protenas no impide el proceso de transporte, pues la
disociacin de las protenas es rpida.
c) Los compuestos no ionizados pueden conjugarse con cidos y convertirse en
aniones.
EXCRECIN MAMARIA
a) Debido a que el pH de la leche es ms cido que el del plasma, las bases dbiles
tienen mayor concentracin como droga libre en la leche que en el plasma. A la
inversa sucede con los cidos dbiles.
b) Debido al contenido graso, la leche constituye un buen vehculo para los
frmacos liposolubles, que pueden alcanzar mayo concentracin que el frmaco
libre en el plasma.
c) Los efectos que el frmaco excretado puede tener en el lactante no dependen de
la concentracin relativa al plasma, sino de la cantidad absoluta que pueda
ingerir el nio.
VIDA MEDIA
Es un parmetro farmacocintico que indica el tiempo en que la concentracin del
frmaco en un compartimiento se reduce a la mitad.
Aclaramiento sanguneo o plasmtico, depuracin o clearence
Es el volumen de sangre totalmente depurado de frmaco por unidad de tiempo. Se
expresa en ml/min, o mL/hora.
Los frmacos pueden eliminarse por el rin, hgado, u otros rganos, debe
distinguirse el clearence o depuracin total (Cl T), de los correspondientes a cada
rgano. Si nos referimos al clearence renal (Cl R), clearence heptico (ClH) y al de
otros rganos (ClV), entonces el clearence total ser:
ClT = ClR + ClH + ClV
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