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PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA

FARMACOCINTICA
Conceptos. Es una parte de la farmacologa que estudia,
1.
La velocidad de los cambios de concentracin del frmaco en el organismo.
2.
La evolucin del medicamento en el organismo en funcin del tiempo y dosis.
3.
El curso temporal de las concentraciones y cantidades de los frmacos y sus
metabolitos en los lquidos biolgicos, tejidos y excretas, as como su relacin con la
respuesta farmacolgica.
4.
Desde un punto de vista dinmico y cuantitativo los fenmenos de liberacin del
frmaco a partir de la forma de dosificacin, bajo la cual se administra; ste incluye
los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo, biotransformacin, excrecin o
eliminacin y redistribucin de los medicamentos (LADMER).
5.
Segn el Comit de Expertos en Farmacologa Clnica de la OMS: Es el conjunto
de procesos que determinan la concentracin del frmaco en la biofase, as como el
estudio de los mismos.

ESQUEMA GENERAL DE LA FARMACOCINTICA

ADMINISTRACIN
EXTRAVASCULAR

SITIO DE
ABSORCIN

MEDIO
EXTERIOR

PLASMA
FRMACO
LIGADO
A
PROTENAS

EXCRECIN

ABSORCIN

ADMINISTRACIN
INTRAVASCULAR

BIOFASE
RECEPTORES
Ligado
Libre

METABOLITOS

FRMACO
LIBRE

OTROS SITIOS
DEPSITOS
TISULARES
Ligado

Libre

BIOTRANSFORMACIN

RGANOS DE
BIOTRANSFORMACIN

EFECTO

Elaborado por el Dr. Mximo C. Navarro Torres


Farmaclogo Farmacutico Clnico

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ABSORCIN
Es un proceso farmacocintico mediante el cual el frmaco atraviesa las membranas
celulares para alcanzar la circulacin general (torrente sanguneo).
NATURALEZA DE LA MEMBRANA CELULAR

La capacidad de una molcula farmacolgica para atravesar las


membranas biolgicas depende de las caractersticas de la molcula y de la
naturaleza y composicin de la membrana.

Las membranas estn formadas por lpidos y protenas que se mantienen


unidas por enlaces no covalentes. Los lpidos pueden ser fosfolpidos
(fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina), colestero y
glicolpidos.

Estos lpidos son anfipticos (presentan una porcin hidrfoba no polar y


una hidrfila o polar). La porcin polar se orientan haca afuera formando una
estructura relativamente rgida, mientras que los grupos hidrfobos (largas cadenas
de hidrocarbonadas de los cidos grasos) se disponen haca adentro formando una
bicapa lipdica, que es la estructura bsica de la membrana.

Las protenas son las responsables de la mayora de funciones de la


membrana y se encuentran dispersas irregularmente en mosaico, pudiendo ocupar
todo o parte del grosor de la membrana. Tambin son anfipticas.

Las Funciones son variables, pueden actuar como: a) ionforos, vas de


acceso para que los iones y otras pequeas molculas atraviesen la membrana; b)
Receptores especficos de ligandos endgenos; y c) Enzimas que se comportan
como reguladores metablicos.

VARIABLES O CONDICIONES QUE DETERMINAN LA VELOCIDAD DE


ABSORCIN DE LOS FRMACOS
1.

PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DEL FRMACO


Tamao de la molcula o peso molecular del frmaco
La difusin de las molculas depende de su movimiento browniano y est ligada
a su agitacin molecular. Esta es mayor cuanto menor es el peso molecular del
frmaco.
La velocidad de absorcin del frmaco disminuye a medida que aumenta el peso
molecular.
Hidrosolubilidad
Es necesario que el frmaco se disuelva en el tracto digestivo o en el lquido
intersticial para que pueda absorberse. Por esta razn, el frmaco debe ser algo
hidrosoluble. Toda la fraccin no disuelta, no puede atravesar la membrana
gastrointestinal.
Coeficiente de particin
Indica la liposolubilidad de la forma no ionizada del frmaco.
Cuanto mayor es el coeficiente de particin, mayor ser la liposolubilidad del
frmaco.
Es muy importante el valor de este coeficiente, ya que, slo la forma liposoluble del
frmaco puede ser absorbida.

Elaborado por el Dr. Mximo C. Navarro Torres


Farmaclogo Farmacutico Clnico

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Naturaleza qumica, pKa y grado de ionizacin


Los frmacos son cidos o bases.
Los frmacos estn en forma ionizada (hidrosoluble) y no ionizada (liposoluble).
La relacin entre estas dos formas depende del pH del medio y pKa del frmaco.
El pKa es el valor del pH en el cual la fraccin ionizada es igual a la no ionizada.
La ecuacin de Henderson-Hasselbach relaciona el pH del medio y el pKa del
frmaco:
Para cidos: pKa = pH + log [NI] / [I]
Para bases: pKa = pH + log [I] / [NI]
[NI] = Concentracin de la forma no ionizada.
[I] = Concentracin de la forma ionizada.
El grado de ionizacin es un factor determinante de la absorcin, ya que, slo la
fraccin no ionizada del frmaco puede absorberse.
Caractersticas de la preparacin farmacutica

Para absorberse el frmaco debe estar en solucin, la


preparacin farmacutica condiciona la velocidad con que el frmaco se disgrega
y disuelve.

Influyen en la formulacin: tamao de las partculas, excipientes


(diluyentes,
lubricantes, aglutinantes, colorantes y otros) y proceso de
fabricacin.
2.

CARACTERSTICAS DEL LUGAR DE ABSORCIN


Superficie de absorcin
A mayor superficie, ms prolongado el tiempo de contacto de ste con el frmaco,
por lo que ser mayor grado y velocidad de absorcin.
Espesor de la membrana
pH del medio
La absorcin se produce siguiendo las reglas de la ecuacin de HendersonHaselbach, que dependen del pH del medio y el pKa del Frmaco.
Vascularizacin de la superficie de absorcin
A mayor vascularizacin o mayor flujo sanguneo en la zona de contacto con el
frmaco, mayor ser la velocidad de absorcin.
Las caractersticas del lugar de absorcin estn en relacin con la va de
administracin utilizada. Por ejemplo, la velocidad de absorcin por va oral, est
condicionada por la velocidad del vaciado gstrico y la motilidad gastrointestinal; y
por la va intramuscular o subcutnea por los espacios intercelulares.

Elaborado por el Dr. Mximo C. Navarro Torres


Farmaclogo Farmacutico Clnico

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3.

Eliminacin pre-sistmica: fenmeno de primer paso


Los frmacos al administrarse por cualquier va, excepto la intra-arterial son capaces
de sufrir un proceso de metabolismo o destruccin, previo a su llegada a la
circulacin general, fenmeno conocido como metabolismo de primer paso.
Por ejemplo, al administrarse por va oral, el frmaco puede sufrir:

Metabolismo de primer paso intestinal.


Eliminacin con las heces antes de completar su absorcin o inactivacin a
travs del pH del medio o enzimas digestivas o bacterias.

Metabolismo de primer paso heptico


Metabolismo en su paso al hgado, desde el intestino a travs de la vena porta.

Metabolismo de primer paso pulmonar


metabolismo a travs del pulmn antes de llegar a los tejidos donde tiene que
ejercer su accin.

MECANISMOS DE ABSORCIN O TRANSPORTE DE LOS FRMACOS


El pasaje o transferencia de los frmacos puede efectuarse por diferentes mecanismos,
siendo los ms importantes: la difusin simple, difusin facilitada, transporte de pares
inicos, ultrafiltracin, difusin a travs de poros, transporte activo, endocitosis y
exocitosis.
I.

TRANSPORTE PASIVO
Difusin simple
Se realiza a favor de gradientes de concentracin, es decir, desde la zona de
mayor concentracin haca la de menor concentracin.
No requiere gasto de energa proveniente de la hidrlisis del ATP.
No es saturable.
No existen fenmenos de inhibicin competitiva
La difusin pasiva depende de la hidrosolubilidad, liposolubilidad y de la fraccin
no ionizada y de las otras condiciones para la absorcin de los frmacos.
Difusin facilitada
Sustancias polares (glucosa) pueden unirse reversiblemente a una estructura de la
membrana denominada portador o carrier, formando un complejo: frmacotransportador que difunde fcilmente, de acuerdo a las leyes de la difusin simple.
Ej. Transporte de la glucosa a travs de la membrana de los hemates.
Las caractersticas de este mecanismo son:
El paso se realiza a favor de gradiente de concentracin, pero a una velocidad
superior a la difusin pasiva.
La velocidad no es proporcional al gradiente de concentracin.
Selectividad y saturacin del carrier o transportador.
Puede haber fenmenos de inhibicin competitiva.
Generalmente se desconoce la naturaleza del transportador.

Elaborado por el Dr. Mximo C. Navarro Torres


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Ultrafiltracin
Algunas barreras epiteliales (glomrulo renal, capilares sanguneos tisulares,
excepto del SNC) tienen poros intercelulares a travs de los cuales pueden
pasar la gran mayora de frmacos, excepto las macromolculas.
Atraviesan a travs de gradiente de presin hidrosttica entre ambos lados de la
membrana, el agua se desplaza a favor de ese gradiente y con l pasan todos
los solutos cuyo tamao es menor al de los poros. Ej. Hemofiltracin y dilisis
peritoneal
Difusin a travs de poros
Es el pasaje por difusin de un frmaco a travs de los poros. Se diferencia de la
ultrafiltracin en que no hay movimiento de agua. Ej. Hemodilisis.
Transporte de pares inicos
Los compuestos de amonio cuaternario y los cidos sulfnicos se encuentran
altamente ionizados en los diferentes medios biolgicos. La absorcin lenta y
parcial de los mismos en el tracto gastro-intestinal depende de la combinacin
reversible con sustancias endgenas, como la mucina, formando complejos de
pares inicos neutros que difunden a favor de su gradiente de concentracin.

TRANSPORTE ESPECIALIZADO
Transporte activo
Se realiza en contra de gradientes de concentracin (desde una zona de menor
concentracin a otra de mayor concentracin).
Requiere de aporte de energa generada por ATP.
Requiere de un transportador de unin transitoria al frmaco, el cual puede
saturarse.
Es especfico para cada frmaco, pero puede presentarse un fenmeno de
inhibicin competitiva (Ej., metildopa y levodopa que utilizan un mismo sistema
de transporte activo).
Endocitosis y exocitosis
Se llama endocitosis cuando el frmaco se une a un sitio receptor de una
membrana celular, la que forma una vescula que se incorpora al citoplasma. El
proceso inverso se denomina exocitosis. Ej. Insulina.

FACTORES QUE PUEDEN ALTERAR LA ABSORCIN DE LOS FRMACOS


4.
Factores fisiolgicos

Especialmente en los neonatos, prematuros, gerontes, gestantes


existe alteraciones de la absorcin, tanto por va oral (variacin del pH, motilidad
gastro-intestinal), como por va intramuscular o subcutnea (variaciones del flujo
sanguneo).

La presencia o ausencia de alimentos.

Elaborado por el Dr. Mximo C. Navarro Torres


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5.

Factores Patolgicos
Por va oral, la absorcin se altera por la presencia de vmitos,
diarrea, enfermedad inflamatoria del intestino u otras enfermedades.

Por va intramuscular o subcutnea, enfermedades que alteran el


flujo sanguneo como, insuficiencia cardiaca, shock, diabetes, hipertensin
arterial u otras.

6.

Otros
Pueden existir una gran variedad de factores, entre ellos individuales, administracin
simultnea con otros frmacos.

VAS DE ABSORCIN DE LOS FRMACOS Y CARACTERSTICAS


1.

Oral

2.

La absorcin comienza con la disolucin del frmaco


en los jugos gastro-intestinales, la cual depender de la forma farmacutica.
La absorcin se produce a travs de la mucosa
gastro-intestinal de acuerdo a las condiciones generales de absorcin de los
frmacos.
En general sigue las leyes de difusin simple de los
frmacos, sin embargo, puede existir mecanismos de transporte activo.
La va de administracin empleada es la ms
utilizada, se caracteriza por ser: cmoda, econmica; slo se requiere de la
voluntad y capacidad para la deglucin del paciente.
Puede interferir con la absorcin: los alimentos, la
existencia de fenmenos de primer paso, velocidad de vaciado gstrico.
La va sublingual es una forma de va oral, el
frmaco penetra fcilmente la membrana de la mucosa sublingual, debido a la
intensa vascularizacin de esta zona, evita los fenmenos de primer paso.
Va intramuscular (i.m.)
El msculo presenta una rica vascularizacin y
proporciona un buen flujo sanguneo (0.02-0.07 ml/min/g en reposo), lo que
permite una absorcin suficientemente rpida (entre 10 y 30 minutos).
Los frmacos se absorben principalmente a travs de
los poros de los capilares sanguneos y si su tamao molecular no permite el
pasaje por los poros, lo hacen por va linftica. Por ello, frmacos muy ionizados
pueden absorberse rpidamente; ejemplo: penicilina G.
Por esta va, la liposolubilidad elevada produce una
absorcin ms lenta, debido a que los frmacos deben disolverse previamente en
el lquido intersticial para absorberse.
En general es ms rpida que la va oral. Una de las
excepciones es la administracin i.m. del diazepam cuya velocidad de absorcin
es menor que la va oral, esto se debe a la precipitacin de este frmaco.
La velocidad de absorcin depender de: la
naturaleza del solvente, pH de la solucin, pKa del frmaco, liposolubilidad,
tamao molecular, flujo sanguneo (variable en determinadas situaciones: shock,
insuficiencia cardiaca u otras.

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Las sustancias muy irritantes pueden producir dolor e


incluso necrosis.

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3.

Va subcutnea (s.c.)
El flujo sanguneo en el tejido subcutneo es inferior
al tejido muscular, por ello a absorcin en general es ms lenta que la va i.m.,
pero ms rpida que la va oral.

Las formas de liberacin prolongada pueden ser


lquidas o slidas que se inyectan o implantan subcutneamente y mediante
liberacin lenta del frmaco se pueden mantener niveles constantes en plasma
durante tiempo prolongado.

4.

5.

Va Inhalatoria

Es til para la introduccin de gases, lquidos


voltiles al organismo a travs del epitelio alveolar o depositar frmacos en la
mucosa bronquial para una accin tpica o local.

La velocidad depender de las caractersticas


respiratorias del paciente y del tamao de las partculas del frmaco, debe ser
entre 1 (por debajo la partcula entra y sale, sin depositarse) y 10 (por encima
el frmaco fcilmente se depositar en las vas respiratorias altas y no llegar a
los bronquolos, que es el lugar de accin).

El valor de esta va se debe a la fcil difusin a


travs de la pared alveolar y epitelio capilar y la amplia superficie alveolar (aprox.
200 m2)
Va drmica
til exclusivamente para uso tpico. Actualmente se
utilizan tambin producir accin lenta de algunos frmacos, como nitratos
(antianginosos), clonidina (antihipertensivo).

La queratina se comporta como una membrana


celular, por la que slo atraviesan sustancias con alto coeficiente de particin
lpido/agua: glucocorticoides, hormonas sexuales.

Los frmacos deben presentar vehculos grasos


(cremas, pomadas) que se adhieren a la piel y permiten su absorcin local.

6.

Va intratecal, epidural, intraventricular


Se utilizan para frmacos que atraviesan mal la barrera hematoenceflica
o para conseguir concentraciones altas en un determinado lugar del SNC o
races espinales.

La va intratecal introduce el frmaco en el espacio subaracnoideo del


canal espinal donde se encuentra el lquido cefalorraqudeo (LCR).

La va epidural introduce el frmaco en el espacio epidural y de ah se


difunde al LCR.

La va intraventricular introduce el frmaco en uno de los ventrculos


cerebrales y de ah se difunde siguiendo la dinmica del LCR penetrando al
SNC.

7.

Va rectal

Las ventajas son similares a la va oral.

La absorcin ms errtica (irregular e incompleta), menos confiable y a


veces no se absorbe el frmaco.

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Se recomienda para frmacos inestables en el medio gastro-intestinal (pH


o enzimas digestivas), o cuando el paciente no tolera la va oral (vmito o
inconsciencia).

Aproximadamente el 50% de frmaco absorbido, evita el paso por el


hgado

VAS DE ADMINISTRACIN
VA ORAL

Formas slidas deben liberarse


(desintegracin y disgregacin)
previamente.
Luego disolverse (suspensin, no soluciones) en los jugos digestivos.
Administracin cmoda, econmica y unipersonal.
Requiere la voluntad de la persona y capacidad de deglucin
Puede favorecer la introduccin de sustancias txicas por personas
irresponsables o nios pequeos.
No debe utilizarse cuando el frmaco irrite la mucosa, o las
caractersticas del frmaco o condiciones del individuo no garanticen la
absorcin.

La velocidad de absorcin depender:

De las variables farmacuticas: forma de preparacin, materia prima,


excipientes, estado cristalino.

Caractersticas fsico-qumicas del frmaco.

Presencia de alimentos, as como tipo

Peculiaridades de la mucosa.
VA SUBLINGUAL
Penetra a la sangre merced a la intensa vascularizacin de la mucosa
sublingual.

Llega antes a su sitio de accin.

Evita posible inactivacin gastrointestinal o heptica.

VA INTRAVENOSA

Se introduce directamente el frmaco en el compartimiento vascular.

Reduce al mximo el tiempo de latencia.

Rpida accin, posibilidad de controlar con precisin los niveles


sanguneos.

Evita la accin irritante en el TGI, subcutneo o intramuscular.

Posibilidad de interrumpir administracin si surgen RAM.

Capacidad de conseguir niveles sanguneos altos.

Capacidad de introducir grandes cantidades de lquidos.


Inconvenientes:

Imposibilidad de extraer de forma inmediata y simple, lo ya introducido.

Mayor posibilidad de RAM cardiovasculares.

Mayor gravedad de RAM anafilctica.


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Peligros de embolia y mayor riesgo de infeccin por contaminacin.

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VA INTRAMUSCULAR
Absorcin rpida, 10 a 30 minutos (buen flujo sanguneo del msculo
(0.02-0.07 mL/min en reposo)

Frmacos o solventes muy irritantes provocan intensa irritacin tisular,


causando dolor e incluso necrosis.

La administracin constante en el mismo sitio ocasiona fibrosis local.

La velocidad de absorcin depender:


Forma medicamentosa: solvente, pH de la solucin, grado de
ionizacin, liposolubilidad, tamao molecular.

Flujo sanguneo (vara con las condiciones fisiolgicas y patolgicas.

VA SUBCUTNEA

Flujo sanguneo inferior al tejido muscular.

Absorcin ms lenta que la im, pero ms rpida que la oral.

La velocidad de entrada se reduce por vasoconstriccin (fro,


aplicacin conjunta de vasoconstrictores) y se acelera por vasodilatacin o
enzimas que consigan mayor superficie de absorcin como hialuronidasa.

Formas depot se inyectan o implantan subcutneamente, y que


mediante la liberacin lenta del producto activo, permiten mantener niveles
estables en sangre durante tiempo prolongado.
VA DRMICA

Se utiliza casi exclusivamente para tratamiento de afecciones de la


piel.

Tambin se utiliza para conseguir absorciones lentas y mantenidas de


algunos frmacos: nitratos (antianginosos), clonidina (antihipertensivo),
escopolamina (antiemtico).
VA INHALATORIA
Introduce partculas de gases, lquidos voltiles a travs del epitelio
alveolar.

Depositar partculas de frmacos en la pared bronquial (accin local).

Gran superficie de absorcin (aprox. 200 m2)

La velocidad de absorcin depender:


Caractersticas ventilatorias del sujeto (Ventilacin/perfusin).
Caractersticas de las vas respiratorias.
Tamao de las partculas (1-10).

VA RECTAL

Similares a la va oral (excepto la voluntariedad).


Absorcin errtica, menos fiable y nula (mejora con el uso de enemas, en
lugar de supositorios).
til para frmacos irritantes de la mucosa gstrica, o sean destruidos por
el pH o enzimas digestivas, u olor o sabor intolerable.

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BIODISPONIBILIDAD
Expresa no slo la cantidad de frmaco que llega a la circulacin sistmica, sino
tambin la velocidad con que llega a sta. Es decir, este parmetro farmacocintico es
magnitud y velocidad con que el frmaco alcanza la circulacin general. La
biodisponibilidad depende no slo de la absorcin, sino tambin de la distribucin y
eliminacin.
La biodisponibilidad expresa:

La cantidad de frmaco que llega a la sangre, que se refleja en el rea


bajo la curva; se cuantifica en comparacin con la va intravenosa, mediante la
fraccin de absorcin.

La velocidad con que se produce esta absorcin, reflejada en la forma de


la curva de niveles plasmticos de frmacos, definida por la concentracin mxima y
el tiempo en el que se alcanza sta.
BIOEQUIVALENCIA
Este trmino se emplea para 2 o ms productos que presentan el mismo principio activo,
forma farmacutica, y adems que son administrados por la misma va en igual dosis.
Entonces se dicen que estos son bioequivalentes, si tienen la misma biodisponibilidad.
DISTRIBUCIN
Es la difusin o transporte del frmaco desde el compartimiento sanguneo a los
diferentes tejidos y fluidos del organismo.
En la distribucin de los frmacos se debe considerar la existencia de las barreras: de
caractersticas especiales: hematoenceflica, placentaria y testicular que no permiten el
fcil acceso del frmaco al SNC, feto y testculo respectivamente.
Cuando los frmacos alcanzan la circulacin general stos pueden estar:
a)
Disueltas en el plasma.
b)
Incorporadas principalmente a los hemates,
en donde algunos frmacos penetran y se acumulan. Y
c)
Fijadas alas protenas sricas
Existe un equilibrio dinmico entre las tres formas de transporte.
Unin a protenas sricas
a)

El frmaco se une en mayor o menor grado a las protenas sricas


(albmina, globulinas, alfa-1-glicoprotena cida, gamma globulinas; entre estas la
albmina es la de mayor capacidad de unin), determinando una fraccin ligada y
una fraccin libre.
b)
La fraccin libre es la farmacolgicamente activa.
c)
Los frmacos de acuerdo a su unin con las protenas sricas se dividen
en tres categoras: frmacos con unin elevada a las protenas ( warfarina, fenitona,
propranolol, rifampicina, digitoxina), con unin intermedia o moderada (cido acetil
saliclico, cloranfenicol, penicilina, teofilina) y con unin baja (digoxina, isoniacida,
paracetamol, alopurinol, ampicilina).

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d)

Los frmacos tipo cido dbil se unen casi exclusivamente a la albmina,


y lo hacen en dos sitios independientes: el I, de escasa especificidad, al que se fijan
los hipoglicemiantes orales, warfarina, salicilatos y otros; y el II, que acepta al
diazepam y a los frmacos con cido carboxlico. La unin se realiza:
En forma reversible.
Con alta afinidad.
Hay posible saturacin.
Puede haber fenmenos de interaccin.
Ej. barbitricos, AINEs, glucocorticoides, hipoglicemiantes, entre otros.

e)

Los frmacos tipo base dbil presentan alta afinidad de unin con las 1glicoprotenas cidas (se saturan fcilmente incluso a dosis subteraputicas), pero
presentan mayor capacidad de unin con la albmina.
La unin es reversible.
Generalmente baja afinidad.
Poco probable la existencia de fenmenos de saturacin.
Poco probable fenmenos de interaccin.
Ej. Propranolol, lidocana, dipiridamol, imipramina, verapamilo, entre otros.

SOLO LA FORMA LIBRE ES ACTIVA, SOLO ESTA FRACCIN DIFUNDE HACIA LOS
TEJIDOS. EL COMPLEJO FRMACO-PROTENA SRICA (Fraccin unida a protena
srica) ES FARMACOLGICAMENTE INACTIVO E INCAPAZ DE REALIZAR DIFUSIN,
METABOLISMO O EXCRECIN.
Consecuencias:

Limita su difusin a los tejidos, por lo que influye en la intensidad de


accin.

Si la fraccin libre es elevada (>80%), su paso a los tejidos tendr


repercusin en el efecto.

La fijacin a las protenas influye sobre la eliminacin del frmaco, y por


tanto sobre la duracin de los efectos.
FACTORES QUE ALTERAN LA UNIN A LAS PROTENAS
a)
Por descenso de la concentracin de protenas.
b)
Por modificaciones cualitativas de las protenas, que reduzcan la capacidad de
unin con los frmacos.
c)
Por presencia de otros frmacos que compitan por los sitios de unin.
DISTRIBUCIN A REAS ESPECIALES
La difusin del frmaco al SNC, placenta, secreciones exocrinas (lgrimas, saliva, bilis,
leche materna, lquido prosttico y otros) presentan caractersticas particulares, debido a
que la filtracin a travs de las hendiduras intercelulares en estas reas est muy
limitada.

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Barrera hematoenceflica (BHE)


Est conformada por una morfologa particular del capilar sanguneo, su pared est
conformada por:

Un revestimiento continuo de clulas endoteliales, las que a diferencia de


otros capilares, estn ntimamente adosadas, sin dejar espacios intercelulares.

Entre una y otra clula existen las denominadas znulas occludens que
forman bandas que cierran hermticamente el espacio intercelular.

La membrana basal forma un revestimiento continuo alrededor de la


superficie basal del endotelio.

Una capa discontinua de pericitos (clulas en forma de araa cuyas


prolongaciones citoplasmticas siguen un curso circunferencial). Y

Terminaciones aplanadas de las prolongaciones citoplasmticas de la gla


perivascular, que se yuxtaponen como las piezas de un mosaico para formar la
envoltura glial perivascular, que cubre el 85% de la superficie capilar.
Mecanismo de transporte

No existe prcticamente ni filtracin, ni pinocitosis; po lo tanto los


frmacos deben difundir a travs de la doble membrana endotelial y citoplasma,
membrana basal, pericitos y pies gliales.

La velocidad de difusin depender estrictamente de su liposolubiliad y de


la concentracin de las molculas no ionizadas. Cambios en el pH del plasma y en el
espacio extracelular alteran la velocidad de difusin.

Existe transporte activo en la clula endotelial para las hexosas, grandes


aminocidos neutros, aminocidos bsicos y cidos monocarboxlicos de cadena
corta.

La clula endotelial del capilar cerebral tiene la capacidad de modificar la


estructura de algunos frmacos por mecanismos enzimticos: convierte el dopa en
dopamina, la herona que es muy liposoluble se convierte intracerebralmente en
morfina, que es poco liposoluble.
Difusin de los frmacos en los tejidos

En los tejidos los frmacos estn disueltos en el lquido intesticial y en el


lquido intracelular y se fijan a protenas tisulares. Por esta razn alcanzarn distinta
concentracin en unas y otras reas del organismo.

Otros factores de la distinta concentracin de los frmacos en diversos


tejidos son:

Flujo sanguneo de la zona.

Afinidad de los frmacos por algunos tejidos (frmacos muy


lipoflicos se acumulan en el tejido graso, la tetraciclina en los huesos o
griseofulvina en la piel).

Alteraciones anatomo-funcionales en determinadas enfermedades


alteran la distribucin de los frmacos.

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COMPARTIMENTOS EN EL ORGANISMO
Debe considerarse lo siguiente:
a)
b)

Un frmaco no se distribuye uniformemente en todo el organismo.


Deben distinguirse los medios acuosos: agua plasmtica, agua
intersticial, agua intracelular fcilmente accesible, agua intracelular profunda de difcil
acceso.
c)
Deben sealarse los medios no acuosos, que pueden actuar como
depsitos: protenas plasmticas y tisulares, cidos nucleicos, lpidos intracelulares y
otros.
d)
Lo indicado antes en (b) y (c) no es vlido, ya que un frmaco puede
alcanzar una concentracin intracelular en ciertos tejidos muy irrigados, con la
misma rapidez, con que se alcanza en el plasma; y por el contrario, puede haber
territorios lquidos, coma la ascitis en los que el recambio de frmacos es ms lento.
e)
Por todo ello es preferible recurrir al trmino de compartimento, para
referirse al conjunto de estructuras o territorios a los que el frmaco accede de modo
similar. En la prctica clnica el organismo se ha dividido en tres compartimentos:

Compartimento Central: constituido por el agua plasmtica, intersticial


e intracelular fcilmente accesible, es decir la de los tejidos bien irrigados:
corazn, pulmn, hgado, rin, glndulas endocrinas, sistema nervioso central
( si el frmaco atraviesa bien la BHE).

Compartimento Perifrico Superficial: constituido por el agua


intracelular poco accesible, es decir a los tejidos menos irrigados (piel, grasa,
msculo, mdula sea y otros), as como los depsitos tisulares (protenas y
lpidos a la que los frmacos se unen dbilmente.

Compartimento Perifrico Profundo: constituido por los depsitos


tisulares a los que el frmaco se une fuertemente y por lo tanto se libera con
mayor lentitud.

MODELOS COMPARTIMENTALES
Modelo Monocompartimental: si el frmaco se distribuye rpida y uniformemente por
todo el organismo, el cual se comportas como un nico Compartimiento Central. Se
observa un paralelismo entre las concentraciones plasmticas y los efectos
farmacolgicos.
Modelo Bicompartamental: el frmaco difunde con rapidez al Compartimiento Central
(plasma y ranos muy irrigados) y ms lentamente se alcanza el equilibrio con el
Compartimiento Perifrico (resto del organismo); si el efecto se produce en el
compartimiento perifrico, habr una disociacin entre las altas concentraciones
plasmticas iniciales conseguidas durante la fase de distribucin y los escasos efectos
observados durante esa fase.

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Modelo Tricompartimental: tambin se observan altas concentraciones iniciales en el


Compartimiento Central, seguidas de un equilibrio en el compartimiento perifrico
superficial, pero el frmaco contina acumulndose en algunos tejidos que poseen
mayor capacidad de retencin, es decir el Compartimiento Perifrico Profundo; si el
efecto farmacolgico se produce en este compartimiento, el efecto mximo tardar ms
en aparecer y el efecto desaparecer tambin mucho despus de lo que indican las
concentraciones plasmticas.
La mayora de frmacos se adapta ms al modelo bicompartimental.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
Es un parmetro farmacocintico que seala el volumen de lquido que debe requerir el
organismo para contener a todo el frmaco. Sin embargo dicho volumen no
necesariamente se refiere a un volumen fisiolgico identificable, por ello la expresin
ms correcta es volumen aparente de distribucin.
El volumen aparente de distribucin (Vd) es una constante de proporcionalidad que
relaciona la cantidad total del frmaco en el organismo en un momento con la
concentracin plasmtica.
No tiene un significado fisiolgico directo, sino que depender:
Del volumen real en el que se distribuya el frmaco.
De su unin a protena srica y de su unin a las protenas tisulares.
El volumen de distribucin real depender de:
Las caractersticas fsico-qumicas del frmaco.
Al peso del individuo.
La proporcin de agua por kilogramo de peso.
La presencia de algunas patologas: ascitis, edemas, derrame pleural, deshidratacin,
obesidad.
El valor del volumen de distribucin no debe interpretarse en forma de valor absoluto,
indica slo la magnitud de la distribucin. Lo nico que puede afirmarse, es que cuanto
mayor sea este volumen, mayor ser la distribucin del frmaco en el organismo.
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIN
Es un proceso farmacocintico mediante el cual se producen modificaciones en las
molculas de los frmacos en el organismo, por medio de reacciones qumicas
catalizadas por enzimas; convirtindolos en sustancias ms ionizadas, ms polares,
ms hidrosolubles, menos difusibles y ms fcilmente eliminables, que el frmaco
original.
Las reacciones involucradas en el proceso de biotransformacin son mltiples y diversas
y en general puede considerarse que ocurren en dos fases:
Fase I o de funcionalizacin, en la que se realizan principalmente reacciones de
oxidacin y reduccin (que alteran o crean nuevos grupos funcionales), as como
reacciones de hidrlisis (que rompen enlaces steres y amidas, liberando tambin

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nuevos grupos funcionales). Estos cambios en general producen un aumento en la


polaridad de la molcula y pueden determinar algunos o varios de estos resultados:

Inactivacin.

Conversin de un frmaco inactivo (profrmaco) en otro activo


(ciclofosfamida)

Conversin de un producto activo en otro activo (digitoxina en digoxina).

Conversin de un producto activo en otro activo, pero cuya actividad


resulta txica (meperidina en normeperidina).
Fase II o de sntesis o de conjugacin, en los cuales el frmaco o el metabolito
procedente de la fase I se acopla a un sustrato endgeno, como: el cido sulfrico
(fenol), cido glucurnico (cloranfenicol, sulfadimetoxina), cido actico o acilacin
(sulfonamidas), metilacin (adrenalina, noradrenalina), glicina, glutatin; aumentando as
el tamao de la molcula, con la cual casi siempre se inactiva y facilita su excrecin;
slo en escasas ocasiones puede activar al frmaco, por ejemplo formacin de
nuclesidos y nucletidos.
Durante el metabolismo de algunos frmacos se forman metabolitos intermedios
altamente reactivos que muchas veces tienen existencia efmera, pero que poseen una
elevada toxicidad. Estos metabolitos pueden ser radicales libres (halotano, tetracloruro
de carbono) o compuestos electroflicos (cefalosporinas, furosemida, paracetamol y
varias sustancias cancergenas).
Los principales rganos metabolizadores son: hgado (la mayor parte de los frmacos),
rin (importante para la biotransformacin de frmacos peptdicos, como: interferones,
gonadotrofinas, insulina y otros; tambin para la inactivacin metablica de la vitamina D
y en la inactivacin del imipenem o activacin del dimesna en mesna), pulmones, tracto
gastrointestinal, sangre; pero el metabolismo puede realizarse en todas las clulas del
organismo.
Las reacciones de oxidacin se producen principalmente en la fraccin microsomal del
hgado y de otros tejidos y, en menor grado, en la mitocondrial; las de reduccin en la
fraccin microsomal, las de hidrlisis en el plasma y en diversos tejidos y las de
conjugacin en el hgado y en otros tejidos.
Una molcula determinada puede ser transformada simultneamente en varios sitios o
bien sufrir diversas transformaciones en sucesivos pasos a travs del hgado. Como
resultado es frecuente que un frmaco origine un nmero elevado de metabolitos, unos
pueden ser activos o inactivos desde el punto de vista teraputico y otros activos desde
el punto de vista txico (carcingeno, teratognico, o simplemente txico).
SISTEMA DE MONOOXIGENASAS U OXIDASAS DE FUNCIN MIXTA, DEL
MICROSOMA HEPTICO
Este sistema es el ms utilizado para el metabolismo de los frmacos, debido a la
variedad de reacciones oxidativas a que puede dar lugar, como por el nmero de los
frmacos que lo utilizan.
Este sistema se encuentra en la fraccin microsomal del hgado, que corresponden a las
membranas que conforman el retculo endoplsmico liso.

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Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran que se encuentran
adosadas a la estructura membranosa del retculo. Utilizan una molcula de oxgeno,
pero slo emplean un tomo para la oxidacin del sustrato, por ello se les denomina
monooxigenasas, mientras que el otro ser reducido para formar agua (por eso se
denominan oxidasas mixtas) merced a la presencia de un donante externo de
electrones.
Las actividades del sistema monooxigenasa requieren la integridad de un flujo de
electrones que es canalizado por la NADPH-citocromo P-450-reductasa desde el
NADPH hasta un complejo formado por el sustrato con una hemoprotena denominada
citocromo P-450.
Se llama citocromo P-450, porque al combinarse con el monxido de carbono absorbe
luz a 450 nm, en encuentra en forma abundante en la fraccin microsomal, tambin
existe en una cantidad muy menor en las mitocondrias.
En realidad, las monooxigenasas citocromo P-450, consiste en un grupo de numerosas
isozimas o formas P-450 responsables de la oxidacin de numerosos sustratos
hidrfobos, entre ellos frmacos de estructura diversa.
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FRMACOS
El metabolismo es el proceso farmacocintico que ms factores queden contribuir a
modificar su accin, entre ellos se encuentran:
a) Temporales, como la edad.
b) Genticos, como el sexo y la dotacin enzimtica.
c) Fisiolgicos, como el embarazo.
d) Dietticos
e) Ambientales
f) Estados patolgicos, como insuficiencia heptica
g) Interacciones con otros frmacos.
INDUCCIN ENZIMTICA
Es el incremento de la actividad metabolizante de la fraccin microsomal; este aumento
es consecuencia de una estimulacin especfica de la sntesis de ciertos sistemas
enzimticos.
Las enzimas cuya sntesis es inducible pertenecen a las familias de las monooxigenasas
citocromo P-450, las glucuroniltransferasas y las glutatin-transferasas.
En el caso de las monooxigenasas del citocromo P-450, los inductores se agrupan en
cinco categoras tipo: a) hidrocarburos aromticos policclicos, b) fenobarital o tipo
barbitrico, c) etanol, d) esteroides y e) Clofibrato.
Principales inductores enzimticos: barbitricos, carbamazepina, clorpromazina,
fenitona, rifampicina.
Se ha demostrado que la induccin del citocromo P-450 consiste en el aumento de la
sntesis de enzimas y no en una activacin de la enzima latente.

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Consecuencias Clnicas de la Induccin Enzimtica


a)
Cuando el metabolito es inactivo, la induccin enzimtica produce una
disminucin de l intensidad o duracin del efecto.
b)
Si el metabolito es la forma activa teraputica, la induccin enzimtica
determinar un aumento de la intensidad del efecto.
c)
Un frmaco inductor puede incrementar el metabolismo de una sustancia
endgena (glucuronidacin de la bilirrubina, que facilita su eliminacin en el recin
nacido).

INHIBICIN ENZIMTICA
Es la disminucin de la actividad metabolizante. Puede ser:
a)
Inhibicin competitiva: ya sea porque el frmaco se comporta tambin como
sustrato de la enzima (metacolina, colinesterasa) o porque el compuesto ocupa
los centros activos de la enzima, aunque no llega a ser metabolizado por sta
(anfetamina no es metabolizada por la monoaminooxidasa, pero inhibe la accin
metabolizante sobre la tiramina)
b)
Inhibicin no competitiva: El agente inhibidor forma un complejo con la
enzima, mediante la cual se hace imposible la interaccin de la enzima con su
sustrato.
Principales inhibidores enzimticos: cido valproico, cloranfenicol, cimetidina,
eritromicina, propranolol.
La consecuencia clnica es el aumento de la semivida del frmaco cuyo
metabolismo es inhibido y en la mayora de casos se observar un aumento de la
actividad farmacolgica.
La inhibicin del metabolismo de productos endgenos, constituye un caso especial,
en que los frmacos inhiben las enzimas metabolizantes de sustancias endgenas
activas (inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de la monoaminooxidasa o
de la dopa-descarboxilasa).
EXCRECIN
Proceso farmacocintico, que estudia los mecanismos de expulsin de los frmacos y
sus metabolitos del organismo, as como las vas utilizadas. Tambin puede indicarse
que es el estudio del paso del frmaco del medio interno al exterior. Se distinguen las
siguientes vas de eliminacin: renal, biliar, pulmonar, intestinal, gstrica, cutnea,
lagrimal, mamaria.
EXCRECIN RENAL
Es la va ms importante utilizada por la gran mayora de frmacos, aunque algunos no
la utilizan

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MECANISMOS DE EXCRECIN RENAL

Filtracin: Todas las sustancias de peso molecular inferior a 69,000 filtran por el
glomrulo de malpighi o glomrulo renal, no pasando los frmacos unidos a las
protenas plasmticas.
Secrecin tubular: Permite el paso directo de los frmacos desde el plasma hasta la
luz del tbulo, a travs del epitelio del tbulo. La secrecin puede ser por difusin
simple (que es insignificante); mientras que la secrecin por transporte activo es el
mecanismo farmacolgicamente importante y es selectivo slo para algunos
frmacos. Se distinguen dos tipos de sistemas transportadores: ) para aniones
orgnicos, que pueden competir entre s y saturar el sistema transportador:
penicilinas, cefalosporinas, tiazidas, metilxantinas, folatos, probenecid, salicilato, y
otros; y ) para cationes orgnicos, que tambin compiten entre s: excrecin de
colina, pralidoxima, cimetidina y otras.
Los frmacos anfteros como la cefalexina, se excretan por medio de ambos tipos de
portadores.
Reabsorcin tubular: los frmacos una vez filtrados o secretados, pueden ser
reabsorbidos por el epitelio tubular y volver a la circulacin general.
El resultado neto de los mecanismos de la excrecin se cuantifican bajo el concepto de
Aclaramiento renal, que mide el flujo hipottico de plasma que debe circular por el
rin para que a una determinada concentracin plasmtica del frmaco pueda
desprenderse de la cantidad de frmaco que se recoge en la orina. Se expresa:

ClR = Cu . Vu / Cp
Donde :
ClR = aclaracin renal del frmaco;
Cu = concentracin del frmaco en plasma;
Cp = concentracin plasmtica del frmaco.
La modificacin del pH urinario altera el grado de reabsorcin pasiva al cambiar el
equilibrio entre las formas ionizadas y no ionizadas.
EXCRECIN BILIAR
Es una va de excrecin muy importante, despus de la urinaria. Este proceso presenta
relacin directa con el metabolismo.
Las sustancia excretadas en la bilis poseen ciertas caractersticas comunes:
a) En general presentan elevado peso molecular (325 +/- 50). Los procesos de
conjugacin tienden a elevar ms an el peso molecular, facilitando su
eliminacin por la bilis.
b) La presencia de grupos polares, tanto aniones como cationes. En el caso de los
aniones, el grupo polar puede ser propio del frmaco o bien ser proporcionado
por el metabolismo (glucuronatos, sulfatos) incrementando su polaridad y como
consecuencia su eliminacin.

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c) Algunos frmacos sin capacidad de ionizarse son tambin eliminados por la bilis,
por ejemplo los digitlicos (digitoxina, digoxina), cuya eliminacin puede tener
relacin con el elevado peso molecular y la presencia de residuos hidrosolubles
(hexosas).
Los mecanismos de secrecin
a) Los compuestos ionizados son secretados mediante procesos de transporte
activo saturable, selectivo para aniones y cationes.
b) La fijacin del frmaco a protenas no impide el proceso de transporte, pues la
disociacin de las protenas es rpida.
c) Los compuestos no ionizados pueden conjugarse con cidos y convertirse en
aniones.
EXCRECIN MAMARIA
a) Debido a que el pH de la leche es ms cido que el del plasma, las bases dbiles
tienen mayor concentracin como droga libre en la leche que en el plasma. A la
inversa sucede con los cidos dbiles.
b) Debido al contenido graso, la leche constituye un buen vehculo para los
frmacos liposolubles, que pueden alcanzar mayo concentracin que el frmaco
libre en el plasma.
c) Los efectos que el frmaco excretado puede tener en el lactante no dependen de
la concentracin relativa al plasma, sino de la cantidad absoluta que pueda
ingerir el nio.

VIDA MEDIA
Es un parmetro farmacocintico que indica el tiempo en que la concentracin del
frmaco en un compartimiento se reduce a la mitad.
Aclaramiento sanguneo o plasmtico, depuracin o clearence
Es el volumen de sangre totalmente depurado de frmaco por unidad de tiempo. Se
expresa en ml/min, o mL/hora.
Los frmacos pueden eliminarse por el rin, hgado, u otros rganos, debe
distinguirse el clearence o depuracin total (Cl T), de los correspondientes a cada
rgano. Si nos referimos al clearence renal (Cl R), clearence heptico (ClH) y al de
otros rganos (ClV), entonces el clearence total ser:
ClT = ClR + ClH + ClV

El ClT es denominado como simplemente clearence, clearence corporal,


clearence plasmtico o clearence sistmico.

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PRINCIPIOS GENERALES DE DOSIFICACIN

Para realizar la dosificacin de un frmaco debe considerarse su cintica


de acumulacin (cuando se administran dosis repetidas), sus propiedades
farmacodinmicas, toxicidad y las necesidades teraputicas.

En general cuanto menos administraciones diarias se realicen, ser ms


fcil el cumplimiento de la dosificacin por el paciente.

Es necesario considerar la relacin entre los niveles txicos y


teraputicos, cuanto mayor sea la diferencia entre estos niveles, mayor ser
tolerado el frmaco.

Si las diferencias entre los niveles txicos y teraputicos es muy pequea,


una infusin intravenosa continua a una velocidad que permita obtener los niveles
teraputicos con la menor toxicidad.

La infusin intravenosa continua, tambin es necesaria para obtener


niveles teraputicos permanentes, cuando los frmacos presentan una vida media
extremadamente corta (minutos), ej. Nitroprusiato de sodio.

La administracin de bolos intravenosos son requeridos para obtener


picos sricos, el mismo que depender de la velocidad de administracin.

Dosis de mantenimiento, son aquellas cantidades iguales de frmaco


administradas a intervalos regulares.

Para alcanzar los niveles sricos deseados se requieren 4 vidas medias,


la urgencia de alcanzar dichos niveles debe considerarse; debido a que, si pueden
esperarse las 4 vidas medias, desde el inicio de la medicacin s utilizar la dosis de
mantenimiento, y si es urgente alcanzar las 4 vidas medias, ser necesario instaurar
una dosis de carga o ataque, para alcanzar los niveles teraputicos rpidamente.

La dosis de carga es igual a la dosis de mantenimiento multiplicada por el


factor de acumulacin.

El factor de acumulacin se obtiene entre el cociente de la concentracin


srica del frmaco alcanzado en la meseta y la concentracin srica obtenida
despus de la primera dosis.

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MONITORIZACIN DE NIVELES PLASMTICOS


Cuando los frmacos presentan un ndice o margen teraputico estrecho y existe una
buena correlacin entre los niveles sricos y los efectos, pueden individualizarse las
dosis mediante la determinacin de los niveles sricos y la respuesta clnica del
paciente. Este procedimiento se conoce con el nombre de monitorizacin de niveles
sricos.
Entre los grupos de frmacos que requieren ser monitorizadas se encuentran: los
aminoglucsidos, cloranfenicol, vancomicina (especialmente en nios), los digitlicos,
metotrexato, ciclosporina, teofilina, litio y otros.

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