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Abstract
Disorders of human sex determination result in malformation of the external and internal
genitalia. These malformation may vary form sexual ambiguity to complete sex reversal. Most of
the knowledge of the molecular mechanisms involved in the mammalian sex determination
pathway has been derived from the genetic analysis of these patients. Until recently, only
transcription factors such SRY, SOX9, DAX1, WT1 and SF1 were known to be responsible for
abnormal gonadal development. Therefore the molecular approach to these disorders could
reveal all the mechanisms leading until now the unknown knowledge of the normal and the
abnormal gonadal development.
Introducción
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Se ha observado que en algunos sujetos con reversión sexual XY y gen SRY normal
existen duplicaciones de una región denominada DSS (Dosage-sensitive sex reversal) situada en
la posición Xp21.3 (9). En esta región se ha localizado también el gen DAX-1 que codifica para
un miembro de la familia de los receptores hormonales nucleares y cuyas mutaciones causan
hipoplasia suprarrenal congénita e hipogonadismo hipogonadotrópico. La duplicación de DAX-1
en sujetos 46,XY conduce a la disgenesia gonadal pura y como consecuencia a la formación de
estrías gonadales bilaterales y fenotipo femenino (9).
Así mismo, se han descrito diferentes genes autosómicos que participan en la diferenciación
gonadal. El gen SOX9 en 17q24, codifica para una proteína con un dominio HMG semejante en
secuencia al de SRY que al unirse al DNA induce su plegamiento (1). Las mutaciones en SOX9
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Kofman-Alfaro y Queipo
A XY
SRY
Testículo
Gónada (8a.SDG)
indiferenciada
5α-reductasa
B
XX
Inductores de
ovario ??
Gónada (semana 11-12)
indiferenciada
Figura 1: A. Representación esquemática del desarrollo sexual masculino B. Desarrollo sexual femenino.
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Tabla 1: Genes, locus, función y fenotipo de los factores que participan en el desarrollo sexual.
Gen Locus Función Fenotipo
SF1 9q33 Fac. de transcripción Disgenesia gonadal/ Insuf. suprarrenal
WT1 11p13 Fac. de transcripción Síndromes de Denys-Drash y Frasier
SRY Yp11.3 Fac. de transcripción Disgenesia Gonadal XY
DAX1 Xp21.3 Fac. de transcripción Disgenesia Gonadal XY (duplicación)
Hipoplasia adrenal congénita (mutación)
SOX9 17q24 Fac. de transcripción Varón XX (duplicación)
Dis. campomélica y reversión sexual XY (mut)
DMRT1 9p24 Fac. de transcripción Disgenesia gonadal XY
HIM 19q13 Fac. de crecimiento Persistencia de mullerianos
WNT4 1p35 Mol. señalización Disgenesia gonadal XY (duplicación)
De los genes que participan en la diferenciación fenotípica los mejor caracterizados son
los genes que codifican para la hormona inhibidora de estructuras müllerianas ó HIM (19p13.3) y
su receptor (12q13), el gen de la enzima 5α-reductasa (2p23) y el gen del receptor de
andrógenos (Xq11-12). La glicoproteína codificada por el gen HIM es producida por las células
de Sertoli del testículo fetal. El producto del gen HIM ejerce su efecto a través de un receptor
transmembranal localizado en las células mesenquimatosas adyacentes a los conductos
müllerianos (13). Después de iniciada la síntesis de HIM, las células intersticiales del testículo
fetal se diferencian en las células de Leydig las cuales servirán como sustrato anatómico para la
producción de la testosterona (T), andrógeno fundamental en el proceso de la virilización. La T
actúa de manera local promoviendo la maduración de los túbulos seminíferos y una vez en el
interior de las células blanco, es metabolizada a su forma 5-α-reducida. De esta manera se
sintetiza así la tercera hormona fetal que participa en el desarrollo fenotípico del varón, la 5- α-
dihidrotestosterona (DHT). Su conversión metabólica es mediada por la enzima 5- α -esteroide
reductasa y ambas hormonas se unen de manera específica al receptor de andrógenos en el
citoplasma de las células blanco. El complejo andrógeno-receptor es transportado al núcleo,
donde interacciona con secuencias específicas del DNA, denominadas elementos de respuesta
a hormonas. Este proceso culmina con la síntesis de las proteínas que ejercerán el efecto
androgénico o virilizante (14) (Figura 2).
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Kofman-Alfaro y Queipo
Gonada indiferenciada
Gónada Detención mitosis
Células mioides
AMH+ Fgf9 + Bmpb
Cel Sertoli
SRY SOX9 otros factores masculinos
y represores femeninos
Celulas Leydig
Células
?? Ovario
T+INSL3
Figura 2. Modelo de interacción génica de la diferenciación sexual del ratón. En el centro del
esquema se señala la vía necesaria para el desarrollo masculino, el recuadro que contiene a
DAX1 y otros represores masculinos son genes anti testículo. Los genes SF1, LIM1, WT1 etc
participan en el desarrollo de la gónada indiferenciada y aseguran el desarrollo testicular.
El síndrome de Turner (ST) es una entidad con una incidencia de 1 en 2000 a 3000
recién nacidas que resulta de la ausencia total o parcial de uno de los dos cromosomas X. Las
principales características de este padecimiento son: talla baja, disgenesia gonadal, infertilidad
y diversas anomalías conocidas como estigmas somáticos del síndrome. Varios cariotipos
pueden asociarse al ST siendo el más frecuente 45,X (55-60%), seguido por mosaicos y
aberraciones estructurales de los cromosomas X o Y (15) . Los estudios moleculares más
recientes de nuestro laboratorio han confirmado por PCR que de 10-12% de las pacientes por
citogenética convencional, presentan líneas celulares con secuencias del Y (16). En estas
pacientes, existe el riesgo de desarrollar tumores de células germinales como el
gonadoblastoma ó disgerminoma A pesar de los avances en el conocimiento del ST, aún se
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desconocen los mecanismos por los cuales la ausencia total o parcial de un cromosoma
sexual origina este cuadro clínico. Se ha sugerido que algunas de las alteraciones físicas
observadas en estas pacientes (cuello corto y alado, cardiopatías, linfedema congénito)
pudieran ser secundarias al higroma quístico severo durante la embriogénesis, causado por
hipoalbuminemia e hipoplasia de los conductos linfáticos (17).
Aún se conoce poco acerca de los aspectos moleculares del ST, pero es evidente que
la haploinsuficiencia de ciertos genes podría ser la causa del fenotipo. Los genes candidatos
deben escapar al proceso de inactivación del X y tener un homólogo funcional en el
cromosoma Y, pero hasta el momento solo se han identificado dos genes que cumplen con
estas características: el RPS4X (Xq13) y el SHOX (PAR1) (18,19).
El tratamiento de las pacientes con ST está dirigido a aumentar la talla final (por medio
de la administración de la hormona de crecimiento), corregir las anomalías somáticas, inducir las
características sexuales secundarias y las menstruaciones (por medio de la administración de
estrógenos-progesterona) y prevenir las complicaciones asociadas.
Los síndromes de reversión sexual son entidades poco frecuentes que afectan el
desarrollo gonadal (mujeres XY, varones XX y hermafroditas verdaderos XX) y constituyen un
capítulo importante dentro de la patología de la diferenciación sexual. Son originados por
diferentes mecanismos tales como las mutaciones y efectos de dosis de algunos de los genes
que participan en el desarrollo de la gónada. Un ejemplo de estos padecimientos es el
hermafroditismo verdadero (HV).
El tratamiento para estos pacientes depende del fenotipo, la edad al momento del
diagnóstico, la funcionalidad de las gónadas y el sexo de asignación e identidad. La
ambigüedad de genitales requiere de tratamiento quirúrgico, así como tratamiento hormonal
sustitutivo.
andrógenos (ICAA) las pacientes presentan fenotipo femenino con testículos bilaterales en la
cavidad abdominal o en la región inguinal. En la pubertad se observa un desarrollo mamario y
habitus exterior femenino, con escasez o ausencia de vello axilar y púbico, en los genitales se
observan, los labios mayores y menores son hipoplásicos y la vagina corta termina en fondo de
saco. La insensibilidad de las células blanco a la acción de los andrógenos impide la
diferenciación de los conductos wolffianos, en cambio la acción de la HIM es normal (25). El
tratamiento quirúrgico en estas pacientes consiste en extirpar los testículos criptorquídicos,
preferentemente después de la edad de la pubertad, para evitar su posible malignización e iniciar
tratamiento sustitutivo basado en combinados de estrógeno-progestágeno. Dado que el
padecimiento se transmite en forma recesiva ligada al X, es necesario identificar el estado de
portadoras en mujeres de la línea materna.
Las diferencias en secuencia entre ambos son muy pequeñas y los codones de
terminación en el seudogen hacen que su producto, aunque se transcriba, no sea funcional. La
mayoría de las mutaciones en el gen CYP21B en los pacientes con deficiencia de la 21-
hidroxilasa son las mismas que se observan en el seudogen (28). Esto permite concluir que las
diferentes mutaciones son generadas por eventos de recombinación ilegítima y conversión
génica, resultando de la transferencia de mutaciones deletéreas del seudogen al gen
funcional. El abordaje terapéutico de la HSC se enfoca sobre todo a solucionar la deficiencia
de cortisol, la pérdida de sal y el desequilibrio hidroelectrolítico, la sobreproducción de ACTH,
el crecimiento acelerado y la ambigüedad genital. El tratamiento con glucocorticoides como la
hidrocortisona o sus derivados sintéticos, reemplaza la disminución de glucocorticoides y
suprime la producción de ACTH, así como disminuye las alteraciones sobre el crecimiento y
desarrollo debidos al incremento en la síntesis de andrógenos.
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Resumen.
La diferenciación sexual en el humano es un proceso complejo finamente regulado por la
acción de diversas señales genéticas que en conjunción con señales hormonales promueven el
desarrollo masculino o femenino. A diferencia de especies como peces o aves, los factores
ambientales no influyen en la determinación sexual humana y por esta razón las anomalías de
este proceso en nuestra especie son resultado de alteraciones moleculares específicas cuya
identificación ha permitido establecer un modelo génico jerárquico de desarrollo sexual. Un
aspecto de gran importancia es que las mutaciones que afectan a estos genes no son letales y
sólo originan individuos con estados intersexuales o con infertilidad, lo que ofrece una
oportunidad única para estudiar los efectos fenotípicos resultantes permitiendo además
identificar el periodo de desarrollo en que un gen particular interviene en la diferenciación sexual.
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