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Clin Invest Arterioscl. 2013;25(2):98---103

www.elsevier.es/arterio

FORMACIN MDICA CONTINUADA: PROGRAMA DE FMC EN LIPIDOLOGA CLNICA DE LA SEA

Mecanismos bsicos: estructura, funcin y metabolismo de las


lipoprotenas plasm
Teresa L. Errico a,b,c , Xiangyu Chen a,c , Jess M. Martin Campos a,b , Josep Julve a,b ,
Joan Carles Escol-Gil a,b y Francisco Blanco-Vaca a,b,c,
a

IIB Sant Pau, Barcelona, Espa


na
CIBER de Diabetes y Enfermedades Metablicas Asociadas, Espa
na
c
Departament de Bioqumica i Biologia Molecular, Universitat Autnoma de Barcelona, Barcelona, Espa
na
b

Recibido el 7 de mayo de 2013; aceptado el 17 de mayo de 2013


Disponible en Internet el 12 de junio de 2013

PALABRAS CLAVE
Apolipoprotena;
Colesterol;
Lipoprotena;
Triglicrido

KEYWORDS
Apolipoprotein;
Cholesterol;
Lipoprotein;
Triglyceride

Resumen El objetivo de este captulo es presentar informacin bsica sobre la siologa de


las lipoprotenas. La fraccin proteica de las lipoprotenas consta de varias apolipoprotenas y
enzimas cuyas funciones son el transporte y la metabolizacin de los lpidos. La clasicacin
de las lipoprotenas se basa en su densidad y se pueden aislar por ultracentrifugacin quilomicrones, VLDL, IDL, LDL y HDL. Los quilomicrones y las VLDL transportan los triglicridos desde
el intestino e hgado, respectivamente, hasta los tejidos perifricos. La metabolizacin de las
VLDL origina las IDL y LDL. Las LDL transportan la mayora del colesterol plasmtico a los tejidos
extrahepticos. La HDL moviliza el colesterol de los tejidos perifricos hacia el hgado, donde se
elimina en forma de colesterol libre o sales biliares, proceso conocido como transporte reverso
de colesterol. El metabolismo de las lipoprotenas puede ser regulado por receptores nucleares
que regulan la expresin de genes del metabolismo de triglicridos y de las apolipoprotenas.
2013 Elsevier Espaa, S.L. y SEA. Todos los derechos reservados.

Abstract The aim of this work is to present basic information on the lipoprotein physiology.
The protein fraction of lipoproteins consists of several apolipoproteins and enzymes whose
functions are lipid transport and metabolism. Classication of lipoproteins is based on their
density. Chylomicrons, VLDL, IDL, LDL and HDL can be isolated by ultracentrifugation. Both
chylomicrons- and VLDL-triglycerides are transported from the intestine and liver, respectively,
to the peripheral tissues. The metabolism of VLDL originates IDL and LDL. LDL is the main
transporter of cholesterol to extrahepatic tissues. HDL mobilizes cholesterol from peripheral
tissues to the liver where it is secreted to bile as free cholesterol or bile salts, a process termed
reverse cholesterol transport. Lipoprotein metabolism can be regulated by nuclear receptors
that regulate the expression of genes involved in triglyceride and apolipoprotein metabolism.
2013 Elsevier Espaa, S.L. and SEA. All rights reserved.

Autor para correspondencia.


Correo electrnico: fblancova@santpau.cat (F. Blanco-Vaca).

0214-9168/$ see front matter 2013 Elsevier Espaa, S.L. y SEA. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.arteri.2013.05.003

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Fisiologa de las lipoprotenas

Introduccin

99

El objetivo de este captulo, dirigido al lector interesado en


las dislipidemias, es presentar la informacin bsica sobre la
estructura, el metabolismo y la funcin de las lipoprotenas.
Esta informacin es necesaria para: a) entender el signicado de las mediciones habituales del laboratorio clnico que
se utilizan en la evaluacin del metabolismo lipoproteico, y
que son necesarias para establecer el riesgo cardiovascular
de los pacientes; b) conocer la base molecular de algunas dislipidemias (lo que permite el diagnstico molecular
de las dislipidemias de herencia monognica), y c) identicar
las dianas teraputicas sobre las que actan algunas de las
terapias farmacolgicas que se utilizan en la actualidad.
Las lipoprotenas son complejos de lpidos y protenas especcas, que se denominan apolipoprotenas, que
tienen como funcin el transporte de lpidos en un medio
acuoso como es la sangre. Las apolipoprotenas (apo) son
protenas que tienen la capacidad de solubilizar los lpidos
en la sangre. Las apolipoprotenas se denominan en funcin
de una letra y un nmero y van desde la apo A-I hasta la
apo M. Hay varias decenas de apolipoprotenas descritas,
aunque en este captulo solo comentaremos la funcin de
las mejor conocidas. Los principales lpidos transportados
por las lipoprotenas incluyen como elementos mayoritarios
el colesterol no estericado, el colesterol estericado, los
triglicridos y los fosfolpidos.
En el estudio de la estructura de las lipoprotenas se suelen distinguir 2 partes: ncleo y corteza. En el ncleo se
encuentran los lpidos ms hidrfobos (steres de colesterol y triglicridos), mientras que forman parte de la corteza
los dominios ms polares de los fosfolpidos y el colesterol
no estericado, adems de los dominios ms polares de las
apolipoprotenas.
Las lipoprotenas se clasican en funcin de su densidad,
ya que en base a este criterio pueden ser aisladas por ultracentrifugacin. Este mtodo separativo permite despus la
determinacin de su contenido apolipoproteico y lipdico.
La densidad de las diferentes lipoprotenas viene en buena
parte condicionada por su tama
no y por su relacin lpidoprotena. As, las lipoprotenas menos densas son las ms
grandes y con mayor contenido en lpidos. De mayor a menor
tama
no tenemos, pues, quilomicrones, VLDL, IDL, LDL y
HDL. Conviene, sin embargo, tener presente que se han denido diferentes tama
nos y densidades de diferentes subtipos
de VLDL, LDL y HDL y, por tanto, cada clase de lipoprotenas
est constituida a su vez por diferentes subpoblaciones de
partculas con un inters clnico an por denir.

una enzima editora de la apo B, que es activa en el intestino


humano y que despus de la maduracin del ARNm introduce un cambio de citosina por uracilo en el codn 2153, lo
que induce el cambio de CAA (Gln) a UAA (se
nal de stop).
Por tanto, la traduccin de apo B no continuar ms all
del aminocido 2152. La apo B-48 es una protena necesaria
tanto para la estructura como para la funcin de los quilomicrones, y un marcador proteico especco de este tipo de
lipoprotenas.
La principal funcin de los quilomicrones es aportar a
los tejidos los lpidos obtenidos de la ingesta, principalmente triglicridos. Estos ltimos, despus de su hidrlisis
en la luz intestinal, sern absorbidos como cidos grasos y
reestericados de nuevo en forma de triglicridos, para ser
empaquetados en forma de quilomicrones y luego secretados a la linfa desde los enterocitos, pasando despus de
la sangre a los tejidos que ms los necesitan para su uso
(tejido muscular) o almacenamiento (tejido adiposo). Para
el catabolismo de quilomicrones se necesita la accin de
la lipoprotena lipasa (LPL), una enzima que se encuentra
anclada en los capilares de los tejidos antes mencionados
y que cataliza la hidrlisis de los triglicridos de los quilomicrones liberando cidos grasos. La LPL necesita para ser
activa la presencia de apo C-II como cofactor. Esta apolipoprotena se encuentra en los quilomicrones y otras partculas
ricas en triglicridos como son las VLDL, que experimentarn un proceso de liplisis similar. Como consecuencia de
este proceso, los quilomicrones ven reducido su tama
no y
pasan a ser denominados quilomicrones residuales, que son
captados en cuestin de minutos por receptores hepticos
que reconocen apo E.
La reduccin del tama
no de los quilomicrones que se
produce por la accin de la LPL reduce fundamentalmente
el ncleo de estas lipoprotenas e inestabiliza su estructura, que, para equilibrarse, desprende espontneamente
porciones de su supercie. Estas vesculas discoidales que
se desprenden contienen fosfolpidos, colesterol no estericado y algunas apolipoprotenas, constituyendo uno de los
orgenes de las HDL.
Existen diferentes enfermedades hereditarias que afectan a los quilomicrones, de forma aislada a conjunta con las
otras lipoprotenas que contienen apo B, bien sea por deciencia de LPL o de su cofactor, la apo C-II, o de algunas
protenas implicadas en la estructura, procesamiento intracelular y empaquetamiento de los quilomicrones, como son
la apo B, la protena microsmica transferidora de triglicridos (MTP) y la protena homloga al SAR1 de S. cerevisiae
(SAR1a).

Quilomicrones

Lipoprotenas de muy baja densidad

(Para ms informacin, ver referencias 1,2 .)


Constituyen las partculas lipoproteicas ms grandes
y menos densas (d < 1,000 g/ml), con menos proporcin
proteica y con un gran componente lipdico, muy enriquecido en triglicridos. Estas lipoprotenas contienen diversas
apolipoprotenas, incluyendo apo B-48, apo A-I, apo C-II,
apo C-III y apo E. En humanos, la forma molecular de apo B
presente en los quilomicrones es la apo B-48, indicndose
de esta forma que solo se expresa el 48% de la longitud de
la protena (que se denomina apo B-100). Ello es debido a

(Para ms informacin, ver referencias1,2 .)


Las lipoprotenas de muy baja densidad, que suelen
denominarse por sus iniciales en ingls, VLDL, son tambin
partculas grandes, poco densas (d < 1,006 g/ml) y muy ricas
en triglicridos. Tambin tienen una composicin apolipoproteica similar a los quilomicrones, salvo en 2 aspectos
esenciales: no contienen apo A-I y presentan la forma completa de apo B (apo B-100) porque en el hgado, lugar de
sntesis de VLDL, no se expresa la enzima editora de la apo B.
La apo B-100 es la protena estructural de VLDL y de las

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100
lipoprotenas que se sintetizan en buena parte a partir de
su catabolismo: IDL y LDL y Lp(a). El principal estmulo para
la sntesis de VLDL parece ser la captacin y el catabolismo
de quilomicrones residuales por parte del hgado.
La principal funcin de las VLDL es, de forma anloga a
la de los quilomicrones, el transporte de triglicridos y su
suministro (en forma de cidos grasos) a los tejidos muscular y adiposo. El proceso por el cual se generan los cidos
grasos a partir de los triglicridos es bsicamente idntico
al ya explicado en el caso de los quilomicrones y, por tanto,
depende fundamentalmente de la actividad de la enzima
LPL y de su cofactor apo C-II. El resultado de esta accin
es que las VLDL se hacen ms peque
nas, con una relacin
ms pareja en su contenido en colesterol y triglicridos y
con una mayor densidad, otando en la ultracentrifugacin
como IDL. Tambin, a semejanza de lo que ocurre en el catabolismo de los quilomicrones, el catabolismo de las VLDL es
una de las vas de sntesis de HDL.

Lipoprotenas de densidad intermedia


(Para ms informacin, ver referencia3 .)
Las lipoprotenas de densidad intermedia, o IDL
(d < 1,019 g/ml, > 1,006 g/ml) son un grupo minoritario de
lipoprotenas que, como se ha mencionado, tienen una
composicin apolipoproteica similar a las de VLDL. Estas
lipoprotenas son, sin embargo, ms peque
nas y densas que
aquellas, presentando una menor proporcin relativa de triglicridos respecto al colesterol, como corresponde a su
origen mayoritario como producto de la liplisis de las VLDL.
Se cree que aproximadamente la mitad de las partculas
de IDL son capturadas a nivel heptico por receptores que
reconocen apo E, mientras que la otra mitad son convertidas
en LDL mediante un proceso complejo en el que interviene
la lipasa heptica (LH).
Como se ha mencionado, en una situacin de ayunas como
en la que se realizan la mayora de anlisis clnicos, las IDL
proceden mayoritariamente de las VLDL. Sin embargo, en
una situacin posprandial o en algunas situaciones patolgicas pueden producirse e incluso acumularse partculas de
IDL que correspondan a quilomicrones residuales.
La enfermedad prototipo de acumulacin de IDL es la
disbetalipoproteinemia familiar, que es debida en parte
a la presencia de variantes genticas especcas de apo E (lo
que se conoce como genotipo apo E2/E2) que parecen tener
una menor anidad por los receptores apo E-especcos
hepticos

Lipoprotenas de baja densidad


(Para ms informacin, ver referencias 4,5 .)
Las lipoprotenas de baja densidad, o LDL (d < 1,063 g/ml,
> 1,019 g/ml), se caracterizan por su contenido en apo B-100
y tienen como componente lipdico mayoritario los steres
de colesterol.
La funcin de las LDL es el transporte y entrega de colesterol a las clulas, incluyendo tejidos perifricos e hgado.
Las LDL son reconocidas por los receptores de LDL situados en la membrana plasmtica que reconocen apo B-100 y
apo E (g. 1). El receptor de LDL es sintetizado por mltiples estirpes celulares y viaja hacia la membrana plasmtica

T.L. Errico et al
quedando jado por una protena, denominada clatrina, en
unas zonas especcas que se denominan hoyos revestidos.
Aproximadamente cada 5 min, hayan unido o no LDL, estos
hoyos revestidos experimentan endocitosis y son transportados hacia el citoplasma en forma de endosomas. En el
caso de que contengan LDL unidas al receptor, el contenido proteico y lipdico de las mismas es hidrolizado hasta
formar aminocidos y colesterol no estericado. El colesterol no estericado es txico para las clulas por encima
de una cierta concentracin y, por tanto, debe ser o bien
utilizado (para sntesis de membranas o de hormonas esteroideas, por ejemplo), o bien convertido por enzimas del
tipo acil:colesterol aciltransferasa (ACAT) en steres de
colesterol, forma en que pueden ser guardados como reservorio celular de colesterol. El receptor de LDL, una vez
completado su ciclo celular, puede ser degradado por la
PCSK9 o bien reciclado para volver a comenzar el ciclo.
Las clulas pueden tambin sintetizar de novo colesterol a travs de una larga va de sntesis (endgena) que
tiene como punto crtico de regulacin el paso de hidroximetilglutaril CoA (HM CoA) a mevalonato, paso catalizado
por la HMG CoA reductasa. Sin embargo, la mayor eciencia
de la va de sntesis del receptor de LDL hace que predomine sobre la activacin de la va de sntesis endgena de
colesterol, ya que mediante la sntesis de menos protenas
consiguen acceso a un mayor nmero de molculas de colesterol. Los niveles de colesterol no estericado intracelular
regulan de forma coordinada los 2 sistemas de sntesis de
colesterol, asegurando as su coordinacin y evitando un
exceso de colesterol intracelular.
La expresin y la funcionalidad adecuadas de los receptores de LDL son un determinante importante de la
concentracin de LDL srico. Como prueba, la hipercolesterolemia familiar, que es una enfermedad autosmica
dominante causada por mutaciones en el gen del receptor
de LDL o, menos frecuentemente, del dominio de ligando de
apo B-100 o de PCSK9, presenta concentraciones sricas elevadas de LDL. En este contexto es importante conocer que
el tipo de medicamentos hipocolesterolemiantes ms usados
en clnica, las estatinas, funcionan inhibiendo la HMG CoA
reductasa, ya que de esta forma se consigue un aumento de
la sntesis de receptor de LDL celular, lo que disminuye la
concentracin srica de LDL y, por tanto, de colesterol.

Lipoprotenas de alta densidad


(Para ms informacin, ver referencias 6,7 .)
Las lipoprotenas de alta densidad, o HDL (d < 1,21 g/ml,
> 1,063 g/ml), se caracterizan por su contenido en apo A-I,
teniendo tambin como componente principal los steres de
colesterol. Su sntesis depende, por una parte, del catabolismo de las partculas ricas en triglicridos (quilomicrones
y VLDL) y, por otra parte, de la sntesis de apo A-I, en un
principio no asociada a lpidos, por parte del hgado y del
intestino.
La ms conocida de las funciones de las HDL es el transporte reverso de colesterol (g. 2), aunque otras, como la
inhibicin de la modicacin oxidativa de las LDL o su capacidad antiinamatoria y antitrombtica, parecen tambin
altamente relevantes. La funcin de las HDL depende en
buena parte de su contenido en apo A-I, su apolipoprotena

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Fisiologa de las lipoprotenas

101

Dominio de
unin a LDL
(apoB -100 o
apoE)
ApoB 100

LDL

Esteres de colesterol

Dominio con
homologa a
EGF y sitios de
N-glicosilacin

RLDL

Dominio con
sitios de O glicosilacin

Endocitosis
mediada por
receptor

Dominio
transmembrana

Endosoma

Dominio
citoslico

Complejo
del Golgi
Lisosoma

Aminocidos
Acidos grasos

Colesterol
Sntesis del
receptor de
LDL

Esteres de
colesterol
Retculo
endoplasmtico

Ncleo

Figura 1

Ciclo celular del receptor de LDL. RLDL: receptor de LDL.


Sangre
VLDL
LDL

EC
Hgado

Macrfago
PTEC

EC
SR-BI
ABCG5/G8

LCAT

RLDL

EC

LH, LE

apoA-I

apoA-I

ABCA1
FC
ABCG1, SR-BI

HDL

Intestino

ABCG5/G8

Colesterol
NPC1L1

Colesterol + cidos biliares

Figura 2

Transporte reverso de colesterol mediado por HDL. EC: ester de colesterol; FC: colesterol libre.

principal. Esta apolipoprotena facilita la salida del exceso


de fosfolpidos y colesterol intracelular a travs de mecanismos especcos que requieren consumo de energa. Este
paso, conocido como eujo, depende de su interaccin

con transportadores de tipo ATP-binding cassette A1 y G1


(ABCA1 y ABCG1). Tambin existe, en menor grado, eujo de
colesterol de clulas perifricas a travs del receptor scavenger receptor B-I (SR-BI). Posteriormente, el colesterol

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102

T.L. Errico et al
Lpidos de
la dieta

Sales
biliares

rLDL
LDL

Hgado
rapoE

rapoE

Tejidos extrahepticos

Intestino

A-I
Q

C
E

B48

Q Residuales
E
B48

VLDL
E VLDL
residuales
(IDL) B100
C
B100
E

HDL
CAPILARES

CAPILARES
LPL

LPL

Figura 3
de LDL.

Visin global del metabolismo de las lipoprotenas. Q: quilomicrones; rapoE: receptor que reconoce apoE; rLDL: receptor

HDL obtenido del eujo celular pasar a ser estericado


por el enzima lecitin:colesterol aciltransferasa (LCAT), que
tambin necesita de la presencia de apoA-I como cofactor. El aumento de colesterol estericado en el ncleo
de las HDL ir aumentando el tama
no y redondeando la
forma de las HDL, hasta que nalmente su contenido en
steres de colesterol ser liberado a los hepatocitos tras
interaccionar con SR-BI. El colesterol captado de esta forma
puede llegar a ser eliminado por la bilis y las heces, tras
secrecin heptica e intestinal mediada por un heterodmero de ABCG5/ABCG8. Alternativamente, el colesterol
puede ser convertido, a nivel heptico, en cidos biliares,
siendo estos eliminados por va biliar y fecal si no son antes
reabsorbidos a nivel intestinal. Dado que el colesterol no
puede ser degradado por el organismo, el transporte reverso
de colesterol (y cidos biliares) es la nica va conocida
de eliminacin de colesterol de nuestro organismo. Esto
explica que algunos frmacos hipocolesterolemiantes, como
las resinas de intercambio catinico (p. ej., la colestiramina)
y los inhibidores de la absorcin intestinal de colesterol
(como la ezetimiba) acten a este nivel inhibiendo, respectivamente, la absorcin intestinal de cidos biliares
y de colesterol.
Es importante se
nalar que en los seres humanos la lipoprotena mayoritaria es la LDL; tambin se produce una
transferencia no especca de colesterol entre diversos tipos
de lipoprotenas, en un proceso que es catalizado por la
protena transferidora de steres de colesterol (PTEC). El
resultado nal de su accin depende de la concentracin de
las diferentes lipoprotenas y de su tiempo de vida media,
y es la transferencia de colesterol de HDL a LDL y VLDL, y
de triglicridos de VLDL a HDL. Aunque no se conoce bien
el signicado siolgico de estos intercambios, los animales
con menor actividad PTEC (como los roedores) no presentan
susceptibilidad a la arteriosclerosis y tienen la HDL como
lipoprotena mayoritaria.
La entrega de colesterol por parte de HDL a travs del
receptor SR-BI, as como la accin de la lipasa endotelial (LE) y de la PTEC, tienden a disminuir el tama
no de

las partculas de HDL, lo que parece ser importante para


que dichas partculas puedan seguir funcionando en nuevos
ciclos de transporte reverso de colesterol. Sin embargo, en
estos procesos de liplisis y transferencia se pierden lpidos hidrfobos y se desprende de la supercie de la HDL
apoA-I (que es catabolizada a nivel renal), lo que disminuye
el tama
no de HDL. Existe una clara relacin de tipo directo,
a nivel poblacional, entre el tama
no de las partculas de HDL
y la concentracin de colesterol HDL.
Existen diferentes enfermedades hereditarias por deciencia de HDL que son debidas a mutaciones en algunos de
los genes siguientes: ABCA1, APOA1 y LCAT. Tambin existen alteraciones hereditarias que causan aumento de HDL,
como son las debidas a mutaciones en el gen de la PTEC, LH
o LE.

Lipoprotena (a)
(Para ms informacin, ver referencia 8 .)
Las lipoprotena (a), o Lp(a), es el nico tipo de lipoprotenas que en vez de ser denido por su densidad (similar a
las LDL) lo es por la presencia de una apolipoprotena especca, la apo(a), que se une a la apo B-100 por diversos tipos
de enlaces qumicos, entre ellos un puente disulfuro.
La concentracin srica de Lp(a) est mayoritariamente
determinada de forma hereditaria. Esta heredabilidad est
ligada al nmero de repeticiones que presenta una de
sus subunidades, denominadas kringles. As, el nmero de
copias presentes del kringle 4, subtipo 2, se asocia directamente con el tama
no molecular de la apo(a) e inversamente
con la concentracin plasmtica de Lp(a). Se cree que la
base de esta asociacin inversa se encuentra a nivel de
la sntesis de Lp(a) ms que a nivel de su catabolismo.
La funcin o funciones de la Lp(a) no son bien conocidas.
Se ha postulado que podra regular a la baja la brinlisis al
competir por la activacin del plasmingeno. La concentracin de Lp(a) se correlaciona de forma directa con el riesgo
de aterotrombosis.

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Fisiologa de las lipoprotenas

Metabolismo integrado de las lipoprotenas


En la gura 3 se presenta una visin integrada del metabolismo lipoproteico, mostrando la muy alta interrelacin
entre el metabolismo de las diferentes lipoprotenas. En este
sentido hay varios aspectos especialmente destacables. El
primero, la relacin entre el eciente catabolismo de quilomicrones y VLDL y la sntesis de HDL. Este hecho, ya mencionado previamente, explica parcialmente la relacin inversa
que se suele encontrar entre concentracin de triglicridos
y colesterol HDL en pacientes y poblaciones. El segundo,
es que esta estrecha interrelacin entre metabolismo y funcin es debida a que diversas vas metablicas y funcionales,
ya tratadas previamente, son controladas a nivel de factores de transcripcin activables por ligandos, siendo algunos
de estos ligandos cidos grasos no estericados y eicosanoides. As, los receptores nucleares PPAR alfa, PPAR delta,
PPAR gamma y LXR, que regulan simultneamente la expresin de genes del metabolismo de triglicridos y de las
apolipoprotenas de HDL (caso de PPAR alfa) o diversas protenas involucradas en el transporte reverso de colesterol
(caso de LXR). En este sentido, es de inters conocer que
los bratos que se utilizan para disminuir la concentracin
de triglicridos y aumentar el colesterol HDL son agonistas
articiales de PPAR alfa. El tercero y ltimo es la ya mencionada existencia de diversas lipasas (como la heptica) o
protenas de transporte de lpidos (como la PTEC) en el suero
que modulan simultneamente diferentes lipoprotenas.
La evolucin global del metabolismo lipoproteico
mediante el uso de marcadores de uso clnico suele incluir
la determinacin bioqumica del colesterol total y su

103
distribucin en las diferentes lipopoprotenas (VLDL, LDL,
HDL), triglicridos y, en algunos casos, apo B-100 y Lp(a).

Bibliografa
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