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FRMACOS
Quadro Geral
Administrao do
frmaco
Plasma
Stio de ao
Frmaco
ligado
Frmaco
livre
Biotransformao
(ex: fgado, pulmo)
Excreo
(ex: rim, ar exalado)
Biotransformao e Excreo
Frmaco x
Sem modificao
Excreo
(Renal)
Frmaco y
Metabolismo ou
Biotransformao
Enalaprilato
(forma ativa)
Biotransformao de frmacos
Objetivo: Aumentar a hidrossolubilidade do frmaco para
ser excretado.
Fase I
FRMACO
DERIVADO
ou
METABLITO
Oxidao
Hidroxilao
Desalquilao
Desaminao
Hidrlise
Fase II
CONJUGADO
Conjugao
OH
HO OH
OCOCH3
Fase I
Aspirina
COOH
COOH
COOH
OH
O
COOH
Fase II
cido saliclico
Derivado glicurondio
Biotransformao de frmacos
H
N
H
N
Fase I
O
NH
NH
HO
H
N
Fase II
COOH
O O
NH
O
OH
HO
OH
4-hidroxifenitona
Fenitona
(Altamente lipoflico) (pouco solvel em gua)
4-hidroxifenitona--D-glicurondio
(muito solvel em gua)
Excreo
Biotransformao de frmacos
PrFrmaco
Frmaco
Metablito ativo
(H)
cido
acetilsaliclico
cido saliclico
(O)
losartana
morfina
(C)
ibuprofeno
sinvatatina
(O)
nitroglicerina
varfarina
Metablito inativo
(C)
salicil glicurnico
cido carboxlico
da losartana
morfina
6-glicorondeo
(C)
(O)
morfina 3-glicurondeo
hidroxibuprofeno
sinvatatina hidroxicido
(H)
(R)
1,2 dinitroglicerina
varfarina lcool
Biotransformao de frmacos
Reaes de Fase I
Introduo de um grupo funcional
no composto inicial (OH, -COOH, SH, -O- OU NH2);
COOH
OH
COOH
OCOCH3
Aspirina
cido saliclico
H
N
NH
NH
O
Fenitona
HO
4-hidroxi-fenitona
Biotransformao de frmacos
Enzimas para as reaes de Fase I
Enzimas citocromo P450
CYP
Mono-oxigenases contendo
flavina
FMO
Epxido hidrolases
EH
CYP e FMO
CYP 3 A 4
Superfamlias com
genes mltiplos.
n gene
famlia
subfamlia
Biotransformao de frmacos
Reaes de Fase I catalisadas pelas CYP
Biotransformao de frmacos
Outras reaes de Fase I
Oxidases:
enzimas
solveis
encontradas
no
citosol
ou
nas
clulas.
-Esterases: acetilcolina e bloqueadores neuromusculares
-Peptidases: insulina
-Tambem existem hidrolases nos hepatcitos.
Biotransformao de frmacos
Reaes de Fase II
OH
HO OH
COOH
COOH
OH
COOH
Derivado glicurondio
cido saliclico
H
N
Aumenta
bastante
a
hidrossolubilidade, facilitando a
excreo.
Alguns
derivados
so
excretados pela bile e podem ser
lisados e reabsorvidos pela
mucosa intestinal;
(recirculao entero-heptica)
UDPglicuronilO transferase
NH
HO
Reaes
de
conjugao:
adio de grupos como o cido
glicurnico ou outros grupos.
H
N
COOH
O O
NH
O
OH
HO
OH
4-hidroxi-fenitona
4-hidroxi-fenitona--D-glicurondio
Biotransformao de frmacos
Alguns frmacos pode agir induzindo ou inibindo as enzimas
hepticas
Inibidores:
Indutores:
Cimetidina
Inseticidas organofosforados
Oznio
Monxido de carbono
Eritromicina
Rifampicina
Etanol (ingesto crnica)
Carbamazepina
Barbitricos
Fenitona
Bezopireno carcinognico
Tipos de inibio:
Competio: entre dois frmacos pelo metabolismo pela mesma CYP
Ex: cetoconazol e triazolam ( 17x a concentrao do triazolam).
Inibio suicida (baseada no mecanismo de ao), onde o produto
da reao de biotransformao se liga a enzima heptica e a inibe
irreversvelmente. Ex: eritromicina.
Biotransformao de frmacos
Polimorfismos genticos:
-levam a deficincias de algumas enzimas hepticas.
-CYP 2D6
-CYP 3A4/3A5/3A7
Excreo de frmacos
A excreo depende das caractersticas da solubilidade e da
capacidade do organismo de biotransformar.
Excreo Renal
3- Reasbsoro
passiva
(frmacos no
ionizados e
lipossolveis)
Excreo de frmacos
Influncia do pH sobre a excreo
A excreo de drogas pode ser modulada alterando-se o pH
(pois altera-se o grau de ionizao).
Acidificar a urina
excreo de bases fracas
Alcalinizar a urina
excreo de bases fracas
Excreo de frmacos
Droga hidroflica
Droga lipoflica
Droga lipoflica
Biotransformao
heptica lenta
a metablito
Rpida excreo
renal da droga
Nenhuma excreo
renal da droga
Droga lipoflica
Biotransformao
heptica rpida
a metablito
Excreo
Excreo
renal do metablito renal do metablito
Quiz 1
Em relao a regulao da biotransformao de drogas mediada
pelas CYP, todas as sentenas so verdadeiras, exceto:
a) Drogas que inibem competitivamente
das
enzimas
CYP
resulta
em
diminuio
da
Quiz 2
A conjugao com cido glicurnico no deve resultar em:
a) Produo de um composto mais solvel em gua que
Quiz 3
Em relao a excreo renal de frmacos correto afirmar:
a) Frmacos que so ionizados no tbulo renal tem maior
probabilidade de sofrer reabsoro do que os no
ionizados;
b) Frmacos de baixo peso molecular so mais provveis
de serem secretados ativamente do que filtrados no
glomrulo.
c) Apenas o frmaco no ligado a protenas plasmticas
pode sofrer filtrao glomerular.
d) A diminuio do pH do fluido tubular aumentar a
eliminao de frmacos que so cidos fracos.
e) A diminuio do pH do fluido tubular aumentar a
eliminao de frmacos que so bases fracas.