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RESUMEN

La depresin mayor es un trastorno grave de enorme relevancia sociolgica y clnica. El


descubrimiento de los frmacos antidepresivos en la dcada de 1950 llev a la primera
hiptesis bioqumica de la depresin, lo que sugiere que un deterioro en la funcin
monoaminrgica central era la principal lesin subyacente del trastorno. La investigacin
bsica en todos los campos de la neurociencia (incluida la gentica) y el descubrimiento de
nuevos frmacos antidepresivos han revolucionado nuestra comprensin de los
mecanismos subyacentes a la depresin y la accin del frmaco. No hay duda de que el
sistema monoaminrgica es una de las piedras angulares de estos mecanismos, pero
mltiples interacciones con otros sistemas del cerebro y la regulacin de la funcin del
sistema nervioso central tambin debe tenerse en cuenta a pesar de todos los avances
realizados hasta el momento, debemos tenga en cuenta que muchas preguntas abiertas
quedan por resolver en el futuro.
GENERALIDADES
La depresin es un trastorno potencialmente -threatening que afecta a cientos de millones
de personas en todo el mundo. Puede ocurrir a cualquier edad desde la infancia hasta la
vejez, y es un enorme costo para la sociedad en este trastorno provoca angustia severa y
alteracin de la vida y, si no se trata, puede ser mortal. El estado psicopatolgico implica
una trada de sntomas con el estado de nimo bajo o deprimido, anhedonia, y bajo
consumo de energa o fatiga. Otros sntomas, como sueo y psicomotoras disturbios,
sentimientos de culpa, baja autoestima, tendencias suicidas, as como alteraciones
autonmicas y gastrointestinales, son tambin a menudo presentes. La depresin no es
una enfermedad homognea, sino un fenmeno complejo, que tiene muchos subtipos y
probablemente ms de una etiologa. Incluye una predisposicin a los trastornos del estado
de nimo episdicos ya menudo progresistas, las diferencias en la sintomatologa que van
de leves a severos sntomas con o sin rasgos psicticos, y las interacciones con otros
trastornos psiquitricos y somticos.

Clasificacin, prevalencia, y el curso de la depresin


En la actualidad, la esencia del trastorno depresivo mayor es un curso clnico que se
caracteriza por uno o ms episodios depresivos mayores sin antecedentes de episodios
manacos, mixtos o hipomanacos, de acuerdo con los criterios del Manual Diagnstico y
Estadstico de los Menial Salud, Cuarto . Edicin (DSM.-IV) 1 Para un diagnstico
adecuado, cinco de los siguientes nueve DSM-IV sntomas deben estar presentes de forma
continua durante un perodo mnimo de 2 semanas: (i) el estado de nimo deprimido; (Ii) la
prdida de inters o placer; (Iii) de peso significativa o alteracin del apetito; (Iv) el

insomnio o hiposomnia; (V) la agitacin o enlentecimiento psicomotores; (Vi) la fatiga o


prdida de energa; (Vii) los sentimientos de inutilidad; (Viii) la capacidad para pensar o
concentrarse o indccisiveness disminuida; y (ix) la ideacin suicida.
Histricamente, ha habido un largo debate sobre la base y la clasificacin de la
depresin.Dos conceptos diferentes, la formulacin de Emil Kraepelin de la depresin
como una enfermedad y la opinin de Sigmund Freud de la depresin como una
manifestacin de la ira interiorizada y la prdida, fueron los dos puntos de vista opuestos a
principios del siglo 20. Era el mrito de Sir Martin Roth y el Grupo de Newcastle que
contribuy a la comprensin de la depresin: se clasifican las manifestaciones clnicas de
la depresin (de leve a grave psictica) de una manera categrica, separndolos en grupos
distintos de "endgeno" y " "subtipos de depresin reactiva. 2 Este concepto fue utilizado
durante dcadas en la investigacin psiquitrica biolgica con el fin de identificar
etiolgicamente diferentes subtipos del trastorno. Las ltimas ediciones de DSM-IV 1 y
la Clasificacin Estadstica Internacional de Enfermedades, dcima revisin (CIE10) 3 seguir los resultados de los proyectos de colaboracin "- 5 en los EE.UU. y el Reino
Unido y distinguir unipolar (depresin) desde bipolar (manaco depresivo ) trastorno.
La prevalencia de vida de la depresin es tan alta como 20% en la poblacin general en
todo el mundo con una relacin mujer: hombre de alrededor de 5: 2. Tenemos que asumir
que slo alrededor de un tercio de los pacientes no estn en tratamiento, tal vez debido a
la ignorancia, pero debido al hecho de que los sntomas no son cualitativamente diferentes
a los de la experiencia cotidiana. Tpicamente, el curso de la enfermedad es recurrente y la
mayora de los pacientes se recuperan de episodios depresivos mayores. 6 Sin embargo,
una proporcin sustancial de los pacientes se vuelven crnicas y despus de 5 y 10 aos
de seguimiento prospectivo, 12% y 7%, respectivamente, estn sigue deprimido. 7 En los
pacientes que se recuperan, existe una alta tasa de recurrencia y se ha encontrado que
aproximadamente el 75% de los pacientes experimentan ms de un episodio de depresin
mayor en 10 aos.

8,9

El suicidio es un riesgo considerable para la mortalidad en la

depresin, y la tasa de suicidio es ms alta entre las edades de 15 y 24 aos.

10

Varias

lneas de evidencia indican una importante relacin entre la depresin y las enfermedades
cardiovasculares, junto con el aumento de las tasas de mortalidad. Algunos estudios han

demostrado que la depresin aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad cardaca, de la


enfermedad arterial coronaria en particular, y empeora el pronstico despus de un infarto
de miocardio. 11 La depresin tambin parece aumentar el riesgo de mortalidad cardiaca,
independientemente de la condicin cardaca de base; por otra parte, el riesgo de
mortalidad en exceso para la depresin mayor fue ms del doble que para la depresin
leve. 12
Otro aspecto muy importante de la depresin es la alta tasa de comorbilidad con otros
trastornos psiquitricos. La ansiedad, especialmente el trastorno de pnico, a menudo se
asocia con trastornos afectivos, mientras que la magnitud de la asociacin con el alcohol o
abuso de drogas es menos pronunciado. Curiosamente, el inicio de la ansiedad
generalmente precede a la de la depresin, mientras que el abuso de alcohol es
igualmente probable que pre- o son posteriores a la aparicin de la depresin.

13 , 14

Los factores de riesgo para la depresin


El impacto de los eventos de la vida
La influencia del estrs crnico y los acontecimientos vitales adversos en el desarrollo de la
depresin ha sido objeto de numerosas investigaciones y el trabajo ha sido influenciado
por los estudios de los somticos y endocrino consecuencias del estrs en los animales
(vase la referencia 15 para una revisin). A pesar de muchas crticas de la metodologa
(por ejemplo, la eleccin de instrumentos para obtener informacin del evento la vida, la
eliminacin de los eventos que son consecuencias de la enfermedad fsica, o la
cuantificacin de estrs), la mayora de los hallazgos muestran un exceso de eventos
severamente amenazantes antes de la aparicin, particularmente para los eventos
clasificados como eventos de salida o eventos indeseables.

15

acontecimientos de la vida

precedentes depresin son variables y son probablemente no relacionado con el patrn de


sntomas, lo que significa que no hay ninguna diferencia clara en la presencia de eventos
que provocan la aparicin de la depresin endgena o nonendogenous .

16

existe un

debate sobre el impacto de los acontecimientos sobre el resultado depresivo, como se


informaron eventos positivos para mejorar el resultado, mientras que no se muestran los
eventos estresantes para disminuir mejora y aumentar la probabilidad de recada.

17

El

hecho de que la depresin mayor es ms probable en las mujeres que en los hombres
puede, sin embargo, no se explica por las diferencias en las tasas o sensibilidades a los
acontecimientos estresantes de la vida.
Aunque las mujeres reportaron los acontecimientos vitales estresantes interpersonales y
de los hombres ms jurdico-o laborales ms, esto no se puede atribuir a la mayor
prevalencia de depresin mayor en las mujeres.

18

Las influencias genticas


Existe abundante evidencia de estudios familiares, individuales y de adopcin que los
factores genticos juegan un papel importante en la etiologa de los trastornos
afectivos.Ere Ill una fuerte evidencia epidemiolgica de una contribucin gentica, sobre
todo para los trastornos bipolares, y la heredabilidad se estima que hasta el 80%.

19

Sin

embargo, la herencia no sigue el patrn mendeliana clsica, lo que sugiere que una sola
gran locus del gen puede no - o al menos slo en pocas familias - cuenta del aumento del
riesgo intrafamiliar para el trastorno. Lo ms probable es un modelo de un trastorno
complejo, que postula que varios genes de efecto modesto interactan unos con otros o
con una variedad de factores ambientales para aumentar la susceptibilidad familiar para el
trastorno.20 Los factores adicionales complican an ms ambos estudios epidemiolgicos
genticos y moleculares. Entre ellos se encuentran varios mecanismos genticos, que se
refieren principalmente a la interaccin de diferentes genes que no son suficientes o lo
suficientemente fuerte por s solo para dar lugar a una susceptibilidad a la
enfermedad.Otros problemas surgen debido a dificultades para determinar el fenotipo
clnico, ya que existen fenocopias.

21

A pesar de estos problemas, los avances han sido

considerables realizados en los ltimos aos en los estudios de ligamiento con trastorno
bipolar y regiones prometedoras se han identificado en los cromosomas 4, 5, 12, 18, y 21,
y el cromosoma X. 19 , 21
La influencia de los genes en la depresin mayor unipolar es menos claro que para el
trastorno bipolar. Aunque los estudios de gemelos basado en registros poblacionales y
hospitalarios han encontrado una heredabilidad sustancial en la depresin mayor,

20

la

variacin de la responsabilidad por factores no genticos parece ser ms pronunciado en

la depresin mayor unipolar que en los trastornos bipolares. En consecuencia, los


resultados

de

los

anlisis

de

ligamiento

son

menos

convincentes

para

esta

enfermedad, 21 sino que cada vez ms se est proponiendo que las medidas ambientales y
acontecimientos de la vida tienden a ser contaminado por componentes genticos.

22

Una estrategia alternativa al anlisis de la vinculacin es la aplicacin de los estudios de


asociacin de genes candidatos que se investigan en una cohorte de pacientes y se
compararon con los controles sanos. Este mtodo depende de manera crucial de nuestra
comprensin de la psicopatologa de la enfermedad y las hiptesis sobre los procesos
bioqumicos

subyacentes

en

la

seleccin

de

los

controles

emparejados

tnicamente. 23Los estudios de asociacin con genes candidatos parece ser ms


prometedor en la depresin unipolar y anlisis de genes candidatos de la serotoninrgico
sistema, tales como la tirosina hidroxilasa, la serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT])
transportador, y el 5-HT2C receptor, han exhibido resultados interesantes.

21 , 24 , 25

Los estudios genticos moleculares no slo ofrecen la posibilidad de desentraar el gen o


genes responsables de la heredabilidad, sino tambin ampliar nuestros conocimientos
sobre el mecanismo fisiopatolgico. Teniendo en cuenta la heterogeneidad clnica y
etiolgica de la depresin, los resultados de estas investigaciones proporcionan la
posibilidad de subtipificacin y diferenciar los pacientes de una categora de diagnstico de
acuerdo a los parmetros biolgicos subyacentes. El reciente hallazgo en una distribucin
diferente genotipo de la 5-HT

2A

polimorfismo del receptor en los pacientes con un patrn

estacional de los episodios apoya este punto de vista de la heterogeneidad gentica y


etiolgico. 26 Otros enfoques pueden incluir el riesgo diferente para hombres y mujeres, ya
que an no est determinar si el sexo modifica el impacto causal de los factores
genticos.Sin embargo, la heredabilidad parece ser significativamente mayor en las
mujeres que en los hombres,

27 de

un hecho que debe ser tenido en cuenta en los futuros

estudios de ligamiento y de asociacin.

Base bioqumica de la depresin


El enorme progreso en el campo de la neurociencia en el siglo 20 nos trajo una visin
fascinante de la naturaleza de los procesos mentales. Comenzando con la neuroanatoma

y la electrofisiologa en el comienzo del siglo 20, la neurociencia ahora es un campo


interdisciplinario que ocupa muchas reas de investigaciones biolgicas, que van desde los
estudios moleculares de la funcin de las clulas y el gen a las tcnicas de imgenes del
cerebro, ampliando as nuestro conocimiento de la celular y molecular maquinaria que
regula la conducta. 28 Durante mucho tiempo, y especialmente en el campo de la
psiquiatra, poco se sabe acerca de los sustratos biolgicos de los trastornos y la obra de
Julius Axelrod, Arvid Carlsson, y varios otros ganadores del Premio Nobel ha contribuido
significativamente a la la comprensin de la funcin cerebral, y la investigacin de los
trastornos psiquitricos ahora se basan totalmente en la neurociencia bsica.

La transmisin sinptica
Uno de los avances ms importantes en la neurociencia era el trabajo pionero de Otto
Loewi y otros cientficos, es decir, que la transmisin qumica es el principal medio por el
que los nervios se comunican entre s. Hoy en da, es bien sabido que los eventos pre y
postsinpticos estn altamente regulados y son la base para la plasticidad y el aprendizaje
en el sistema nervioso central (SNC). La transmisin qumica requiere varios pasos,
incluyendo la sntesis de los neurotransmisores, su almacenamiento en vesculas
secretoras, y su liberacin regulada en la hendidura sinptica entre neuronas pre y
postsinpticos, pero tambin la terminacin de la accin de neurotransmisores y la
induccin de las respuestas celulares finales a travs de diferentes pasos en la cascada de
transduccin de seales.
La Figura 1 es una representacin esquemtica de una sinapsis de neurotransmisores
clsicos. El paso inicial de la sntesis es el transporte facilitado de aminocidos de la
sangre al cerebro, donde los precursores se convierten a travs de reacciones enzimticas
en los transmisores, que se almacenan en vesculas sinpticas, y finalmente liberan en la
hendidura sinptica por un Ca

2+

proceso dependiente . La tasa de liberacin de

neurotransmisores depende de la tasa de disparo de las neuronas, lo que significa que las
condiciones o frmacos que alteran la velocidad de disparo modificar la liberacin del
transmisor. Un

mecanismo

regulador

ms

importante

de

liberacin

implica

los

autorreceptores somatodendrticos, ya que la unin de las molculas de transmisor

liberado conduce a la sntesis reducida o la liberacin adicional de la presinapsis. Los


efectos sinpticas se terminan mediante la unin de los transmisores a protenas
transportadoras especficas y selectivo de la recaptacin en el presinapsis, donde son
metabolizados por las enzimas, por ejemplo, de la monoamino oxidasa (MAO), o se
almacenan una vez ms en las vesculas.29
Figura 1.
Representacin esquemtica de una sinapsis y los pasos de la
transmisin qumica. Precursores son transportados a partir de
sangre en el cerebro (A), convertido en transmisores a travs de
procesos enzimticos, y se almacenan en vesculas sinpticas
(B). Los transmisores son liberados ...

Molculas neurotransmisoras no atraviesan la membrana postsinptica, pero inducen una


cascada de reacciones a travs de sus iniciales vinculantes receptores a la superficie
dentro de la membrana postsinptica, que a menudo son acoplados a protenas de unin a
nucletidos de guanina (G-protenas). Estas protenas G representan componentes
reguladores iniciales esenciales en la sealizacin transmembrana, ya que modulan una
serie de sistemas efectores dentro de las clulas, incluyendo adenylylcyclases,
fosfolipasas, y el sistema de phosphoinositidemediated.

30

Los eventos celulares tempranos

de la cascada de transduccin de la seal (es decir, aumento de la concentraciones de


iones de calcio intracelulares o segundos mensajeros, como el monofosfato de adenosina
cclico fcAMP]) inician un camino a travs de la fosforilacin de las protenas
quinasas, 31 que a su vez regula muchas respuestas biolgicas y controles a corto y
funciones cerebrales a largo plazo por la regulacin de los canales inicos neuronales , la
modulacin del receptor, la liberacin de neurotransmisores, y, en ltima instancia, la
potenciacin sinptica y la supervivencia neuronal.

32 , 33

interrumpe en funcin de uno o

ms pasos de esta transmisin qumica puede ser una depresin importante mecanismo
subyacente. Por otro lado, est ahora bien establecido que estos mecanismos son
objetivos de la accin antidepresiva.

Hiptesis de la monoamina

La primera hiptesis principal de la depresin fue formulada hace unos 30 aos y propone
que los principales sntomas de la depresin se deben a una deficiencia funcional de la
norepinefrina transmisores monoaminrgicas cerebro (NE), 5-HT, y / o dopamina (DA),
mientras que la mana es causada por un exceso funcional de monoaminas en las sinapsis
crticos en el cerebro. 34 - 36 La evidencia de esta hiptesis proviene de las observaciones
clnicas y los experimentos con animales, que mostraron que la reserpina frmaco
antihipertensivo, lo que provoca un agotamiento de las reservas presinpticas de NE, 5-HT
y DA, indujo un sndrome que se asemeja depresin. En contraste con los efectos
obtenidos con reserpina, euforia y el comportamiento hiperactivo se observaron en algunos
pacientes tratados con iproniazida, un compuesto sintetizado para el tratamiento de la
tuberculosis, que aument las concentraciones cerebrales de NE y 5-HT mediante la
inhibicin de la enzima metablica MAO.
Teniendo en cuenta el origen de los noradrenrgicos, serotoninrgicos y neuronas
dopaminrgicas en el cerebro y sus proyecciones en muchas reas del cerebro, est claro
que los sistemas monoaminrgicos son responsables de muchos de los sntomas de
comportamiento, como el estado de nimo, la vigilancia, la motivacin, la fatiga, y
psicomotor

agitacin

retraso. La

funcin

anormal

las

consecuencias

del

comportamiento de depresin o el estado manaco pueden surgir de alteracin en la


sntesis, almacenamiento, o la liberacin de los neurotransmisores, as como de la
sensibilidad alterada de sus receptores o Mensajera subcelulares.

37

Concentracin del neurotransmisor


Muchos intentos se han hecho para probar la hiptesis de la reduccin de la disponibilidad
de la monoamina por medicin de neurotransmisores y / o sus metabolitos en los tejidos
del cerebro post mortem y fluidos corporales, tales como lquido cefalorraqudeo (LCR),
sangre, y. Orina 38 aunque mostrando datos repetida disminucin de los niveles del
metabolito NE a-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), lo que indica NE. el volumen de
negocios en el cerebro, apoyan la hiptesis de un sistema noradrenrgico deficiente,

38

los

resultados son inconsistentes. 39Al igual que en el sistema noradrenrgico, los datos sobre
las determinaciones de 5-HT y su metabolito cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA) no

pudieron

demostrar

la

hiptesis

de

reducida

exclusivamente

la

transmisin

serotoninrgica. Muchos estudios reportaron una reduccin de volumen de negocios


central de serotoninrgicos en la depresin mayor;

40 ,41

pero los resultados tambin

sugieren que la reduccin de la funcin 5-HT puede no estar presente en todos los
pacientes deprimidos. 42 Estas discrepancias entre los estudios pueden reflejar tanto los
problemas metodolgicos, como la dificultad de medir la aminas despus de varios
retrasos postmortem, y el hecho de que las determinaciones de los neurotransmisores o
sus metabolitos en el LCR o sangre reflejan una suma de muchos eventos en muchas
reas del cerebro y no en los ncleos restringidas.

43

De manera similar a los datos sobre las concentraciones de neurotransmisores, los


resultados sobre la posibilidad de deterioro de la actividad de las enzimas para la sntesis y
la degradacin de las monoaminas no son convincentes. La tirosina hidroxilasa y triptfano
hidroxilasa son esenciales para la NE y la sntesis de 5-HT, respectivamente, y se encontr
que eran hasta downregulated-o en muestras de cerebro post mortem, lo que sugiere una
importancia menor para la sntesis de transmisor. Del mismo modo, no hay anomalas
concluyentes fueron encontradas en la actividad de degradacin de la MAO.

42

El paradigma de la deplecin de monoaminas, que une el estado clnico de la deficiencia


de monoamina, bien ofrece la posibilidad de investigar el efecto de la concentracin de
monoaminas disminucin en el comportamiento y nos da mucha informacin adicional
sobre su impacto en la opathology psych de la depresin. La adicin de -metilparatirosina,
que inhibe la enzima tirosina hidroxilasa NE-sntesis, conduce a un agotamiento de NE en
la sinapsis. 44 Una influencia similar sobre el metabolismo de 5-HT se obtiene por aplicacin
de una mezcla de cidos amino-triptfano libre, que induce un rpido agotamiento cerebral
de triptfano y en ltima instancia, una disminucin de las concentraciones de 5HT. 45 Curiosamente, el agotamiento de las monoaminas no inducir o empeorar los
sntomas de la depresin en los controles sanos o pacientes no medicados, lo que significa
que la deficiencia de monoamina por s sola no es suficiente para el sndrome clnico. Sin
embargo, en pacientes que reciben actualmente tratamiento de drogas, la respuesta
antidepresiva se invirti transitoriamente en una manera que depende de la clase de
antidepresivos. 46 Estos resultados apoyan la evidencia de que los antidepresivos requieren

un sistema de monoamina intacto para su accin teraputica, pero la fisiopatologa de la


depresin no se puede explicar por un solo mecanismo relacionado con la
monoamino-. 44 , 47

Los transportistas de la recaptacin de neurotransmisores


Protenas de transporte desempean un papel crucial en la transmisin monoaminrgica:
reducen la disponibilidad de neurotransmisores en la hendidura sinptica y por lo tanto
terminan el efecto de los neurotransmisores en los receptores pre y postsinpticos. Aunque
gran parte de nuestro conocimiento acerca de la disfuncin transportador proviene de
estudios en animales y en el cerebro postmortem, el sistema de transporte 5-HT no est
restringida a los tejidos del SNC, pero tambin est presente en las plaquetas
humanas. Esto nos da la oportunidad de investigar su funcin in vivo y en diferentes
estados de depresin. 48 diferentes sustancias se han utilizado para marcar la protena y
otras investigaciones medidos la captacin activa de 5-HT, y, al menos para las plaquetas,
ahora hay consenso sobre una funcin transportador disminucin en la depresin mayor. un hallazgo que no se observ en otros trastornos psiquitricos

42 , 49

Por el contrario, los

resultados con muestras postmortem no son tan convincentes como los que tienen las
plaquetas, 49 posiblemente debido a inconsistencias en la seleccin de temas o los
problemas muy discutidas de la investigacin de las protenas que degradan rpidamente
despus de varios retrasos postmortem.
Los problemas de las investigaciones post mortem se pueden superar mediante tcnicas
de imagen funcionales que permiten una investigacin no invasiva del transportador de 5HT en el cerebro humano. Utilizando el mtodo de emisin de fotn nico tomografa
computarizada (SPECT) y el trazador radiomarcado

123

I--CIT ([ 123 I] -2-carbometoxi-3-

(4iodophcnyl) tropano), la disminucin en el transporte de 5-HT que ya tena han


identificado en plaquetas se confirm para el SNC.

50 , 51

Por otra parte, podra ser incluso

una base gentica para esta disfuncional de transporte 5-HT, ya que un polimorfismo
comn dentro de la regin promotora del gen del transportador de 5-HT conduce a la
actividad transcripcional alterada y por lo tanto a la expresin disminuida del

gen. 52 Curiosamente, este polimorfismo para "funciones inferior" se encuentra con mayor
frecuencia en los pacientes deprimidos.

53

En cuanto al transportador NE, se han realizado pocos estudios para medir los sitios de
recaptacin de NE. Sin un modelo perifrica ideales, la mayora de los experimentos se
llevaron

cabo

en

controvertidos. 54Tampoco

muestras
hubo

post

relacin

mortem
a

las

los

variantes

pocos

resultados

genticas

de

la

son
NF:.

transportador 55
Receptores de neurotransmisores
Adems de la deficiencia de monoamina, una anormalidad en la transmisin tambin
puede surgir de cambios en la funcin del receptor, lo que significa cualquiera de los
cambios en el acoplamiento entre los transmisores y receptores o cambios en la cascada
de transduccin de seal aguas abajo. Por tanto el noradrenrgico y serotonrgico
sistema, una multiplicidad de receptores han sido identificados hasta el momento, cada
clasificados de acuerdo a sus caractersticas farmacolgicas o moleculares. Transmisin
de NE se regula a travs de - o -adrenoccptors y sus diferentes subtipos, con las
mismas propiedades farmacolgicas en el cerebro y la periferia.

29

clasificacin Receptor

del sistema serotoninrgico ha avanzado rpidamente y hasta la fecha sabemos de varias


categoras principales, que van a partir de 5- HT 1 a 5-HT 7 receptores, cada uno con otros
subtipos. 56
Los receptores no son entidades estticas: su nmero y afinidades estn regulados por
muchos factores, por ejemplo, la concentracin de transmisor, lo que conduce a
compensatorios abajo o la regulacin positiva de la protena del receptor. A pesar de una
intensa investigacin en los ltimos aos, nuestro conocimiento de las alteraciones en el
nmero de receptores de monoaminas o afinidades en los pacientes deprimidos tratados
es relativamente pobre y poco convincente. La hipersensibilidad informado con frecuencia
de presinpticos 2 adrenorreceptores, que modulan la liberacin de NE,

42

, as como los

nmeros alterados y afinidades de 5-HT 1 y 5-HT 2 receptores en el cerebro y / o


plaquetas 57 han sido objeto de mucho discusin.

Debido al rpido desarrollo de la biologa molecular, el inters se ha desplazado de la mera


determinacin de los nmeros de receptores o afinidades hacia la cascada de transduccin
de seales. Hay una creciente evidencia para el papel de estos mecanismos en la
modulacin de la actividad neuronal y la fisiopatologa de los trastornos mentales.

58

El uso

de este nuevo enfoque, varios estudios en sistemas modelo de clulas perifricas y / o en


el tejido cerebral postmortem informe alteraciones en las protenas G,
de la va cAMP, 60 y en las protenas quinasas.

61

59

en mltiples sitios

Estos hallazgos han llevado a la

formulacin de una hiptesis molecular y celular de la depresin, que propone que las vas
de transduccin de seales estn en una posicin central en el SNC, ya que afectan el
equilibrio funcional entre mltiples sistemas de neurotransmisores y los procesos
fisiolgicos.

El tratamiento farmacolgico de la depresin


Desde Kuhn introdujo imipramina en la dcada de 1950, la disponibilidad de los frmacos
antidepresivos ha ampliado en gran medida, no slo en trminos de nmero, sino tambin,
y sobre todo, en trminos de diversidad en los efectos farmacolgicos asociados. Los
antidepresivos de primera generacin, los antidepresivos tricclicos (ATC) y los inhibidores
de la MAO (IMAO), aumentan las concentraciones de 5-HT y / o NE y son eficaces en el
alivio de los sntomas de la depresin. Aunque ambos tipos de frmacos se han utilizado
con gran xito durante muchos aos, hay varios efectos secundarios indeseables que
limitan su aplicacin. ATC acta sobre muchos otros sistemas de transmisin en el sistema
nervioso

central

la

periferia,

por

ejemplo,

la

histaminrgicos

sistemas

acetilcolinrgicos,62 que conduce a la sedacin, hipotensin, visin borrosa, boca seca, y


otros efectos no deseados. Adems, los ATC puede ser la vida -threatening y fatal en caso
de

sobredosis,

especialmente

debido

sus

efectos

sobre

el

sistema

cardiovascular. 63 Adems, la administracin de IMAO irreversibles tienen sus propios


problemas, como una interaccin con tiramina (el llamado "efecto queso" ), que causa la
hipertensin potencialmente letal. 62El principal problema con los efectos secundarios
menos graves es una reduccin en el cumplimiento, los pacientes a menudo no toman una
dosis suficiente durante un perodo adecuado de tiempo y por lo tanto permanecen en un
estado "undertreated".

El desarrollo de nuevos antidepresivos ha tratado de mejorar la seguridad y la tolerabilidad


de los inhibidores selectivos de la recaptacin y ATC, y la selectividad para un solo
monoamina pareca ser la clave para este objetivo. Desde la introduccin de la fluoxetina
como el primer inhibidor selectivo serotoninreuptake (ISRS), un gran nmero de frmacos
de accin similar han seguido y los ISRS son ahora aplicado en el tratamiento de varios
trastornos psiquitricos, como la ansiedad, el pnico, o el trastorno obsesivo compulsivo,
donde alterado Se supone la transmisin serotoninrgica.

62

Dado que los estudios

preclnicos y clnicos han demostrado que la estimulacin crnica del sistema 5-HT
tambin afecta al sistema NE y viceversa,

64

ha habido un renovado inters en el papel de

los neurotransmisores distintos de serotonina. El desarrollo de la nueva generacin de


antidepresivos, incluyendo reboxetina (un inhibidor de la recaptacin de NE-selectiva), la
venlafaxina (un inhibidor dual de la recaptacin), o las mltiples sustancias receptores
actuando mirtazepina, nefazodona, bupropin, y trazodona, puede influir positivamente en
el potencial teraputico con menor incidencia de efectos secundarios debido a la reduccin
de afinidades para otros sistemas.

62

Curiosamente, un medicamento, tianeptina, muestra

un mecanismo bastante atpica, es decir un aumento de la captacin de 5-HT, pero lo ms


probable esta sustancia contrarresta predominantemente los efectos del estrs en el
hipocampo. 65
Con el uso de estos nuevos medicamentos, la incidencia de efectos secundarios graves se
reduce ciertamente, pero hay tipos ms graves, resistentes al tratamiento de la depresin,
que no pueden adecuadamente ser tratados con estos frmacos. Un nuevo rgimen de
medicamentos, la terapia de reemplazo, se introdujo hace algunos aos, que se define
como la adicin de un segundo agente a un antidepresivo existente para lograr la mejora
de la respuesta clnica. Las estrategias populares son el aumento de las drogas TCA con
Li + , o ISRS con pindolol. Aunque los resultados de estas estrategias en el alivio de los
sntomas depresivos son alentadores, los estudios prospectivos, ms bien controlados
tendrn que aclarar los beneficios y riesgos de estrategias de aumento.

66

El efecto de los antidepresivos sobre los sistemas receptores NE y 5-HT ha sido conocido
durante mucho tiempo, y las sensibilidades disminuidos de -adrenoceptores y 5-HT
corticales 2A receptores a menudo se han sugerido para ser un requisito previo para la

accin antidepresiva. 67 El retraso en la respuesta antidepresiva deja claro que los efectos
inmediatos de estos frmacos no son la principal explicacin de su accin antidepresiva,
pero los cambios adaptativos graduales en las respuestas neuronales podra ser el
responsable ltimo de los beneficios teraputicos.

68

La investigacin reciente con los ISRS

y los inhibidores de la recaptacin dual tiene cambiado el enfoque de investigacin ms


all de los niveles de los receptores a los de fosforilacin de la protena quinasa mediada
por factores de transcripcin, lo que conduce en ltima instancia a los cambios en los
programas de la expresin gnica.

69

Teniendo en cuenta los frmacos actualmente disponibles para el tratamiento


antidepresivo, ya no hay ninguna duda de que el NE y el sistema 5-HT son importantes en
la fisiopatologa y el tratamiento de la depresin, ya que todos los agentes interactan con
uno o ambos de estos sistemas y el efecto neto es un aumento de 5-HT
neurotransmisin. 70antidepresivos futuros tendr que ser desarrollada con la farmacologa
dirigida a neurotransmisores o neuromoduladores alternativas siguientes mecanismos
novedosos e hiptesis. Por ejemplo, hace tiempo se sospecha la implicacin de cido aminobutrico (GABA) en la depresin.

71

Otro ejemplo en la bsqueda de un mejor

tratamiento de la depresin ha sido la demostracin de que un antagonista de la sustancia


P-tena una actividad equivalente a la antidepresivo paroxetina SSRI .

72

Otros objetivos

para los frmacos incluyen el factor liberador de corticotropina (CRF; vase el artculo de
Holsboer en este nmero 73 ) o la melatonina (vase el artculo de Pevet en este
nmero 74 ); stos estn actualmente bajo investigacin y los resultados clnicos estarn
disponibles en el futuro cercano. Sin embargo, el antidepresivo "ideal" que queda por
descubrir: que no slo debe ser eficaz y seguro, sino tambin ser bien tolerado y contribuir
al bienestar general del paciente.

Mediadores neuroinmunes
El curso clnico de la depresin es la de una enfermedad variable, con largos perodos de
recuperacin entre perodos de depresin en muchos pacientes, pero tambin puede
implicar episodios estrechamente espaciados que finalmente conducen a un curso grave y
continua. Se ha sugerido en varias ocasiones que este curso variable de la enfermedad

podra explicarse por procesos inflamatorios.

10

Tradicionalmente, tanto el estrs y la

depresin han sido asociados con sistemas inmunitarios deficientes y una mayor
susceptibilidad a las enfermedades infecciosas y neoplsicas.

92

A pesar de los primeros

resultados de la inmunosupresin en depresin, algunos estudios han indicado que la


activacin inmune tambin podra estar presente, e incluso podra desempear un papel en
la aparicin de los sntomas depresivos.

93

Esta hiptesis fue subrayada por los resultados

del aumento de citoquinas en plasma y las concentraciones de protena de fase aguda en


la sangre de los pacientes deprimidos.

94

Adems de las alteraciones inmunolgicas

reportados en pacientes con depresin mayor, un nmero de estudios han examinado la


hiptesis de que la exposicin a eventos estresantes de la vida, tales como exmenes
acadmicos, divorcio o duelo, causa un deterioro en varios aspectos de la funcin inmune
celular, tales como linfocitos y clulas natural killer actividad de las clulas (NK).

95

En relacin con el mecanismo subyacente de esta interaccin, que ahora reconocemos


que el sistema inmune es un mediador clave de las interacciones cerebro-cuerpo. Las
citoquinas influyen en diversas funciones del sistema nervioso central que se dysregulated
en la depresin mayor, tales como el sueo, la ingesta de alimentos, la cognicin, la
temperatura y la regulacin neuroendocrina.

96 , 97

administracin Experimental de la

interleucina-1 (IL-1) en el SNC produce efectos similares al estrs en comportamiento,


transmisores monoamina, HPA actividad del eje, y la funcin inmune; IL-1 tambin es un
regulador del gen transportador de 5-HT. 95 Otra sugerencia para el enlace entre el sistema
inmune y el estado de nimo lleg a partir de observaciones de que un gran nmero de
individuos previamente psiquitricamente sanos tratados con citoquinas exgenas tales
como la interleuquina-2 (IL- 2) e interfern-. (IFN-) desarrollar sntomas similares a la
depresin, tales como el estado de nimo deprimido, el aumento de las quejas somticas,
y la reaccin de estrs, deterioro cognitivo, y las dificultades con la motivacin y el
pensamiento flexible. 95 El hecho de que estos son alteraciones transitorias, que
desaparecen despus de la finalizacin del tratamiento , implica que las citoquinas pueden
jugar un papel causal en la produccin de estos sntomas. La investigacin futura tendr
que examinar la relacin de causalidad entre la depresin y la accin de las citoquinas, as
como el efecto de los antidepresivos sobre la hipersecrecin de citoquinas.

Ir:
Las neurotrofinas y depresin
Una hiptesis para la fisiopatologa y el tratamiento de la depresin implica la adaptacin o
la plasticidad de los sistemas neuronales. Tanto, la depresin podra ser el resultado de
una incapacidad para tomar las respuestas de adaptacin adecuadas al estrs u otros
estmulos aversivos, y antidepresivos puede actuar mediante la correccin de esta
disfuncin o induciendo directamente las respuestas de adaptacin adecuadas.

98

Los factores neurotrficos son algunos de los factores de crecimiento que han sido
estudiados por su papel en el sistema nervioso adulto. De estas protenas endgenas,
brainderived factor neurotrfico (BDNF) y la neurotrofina-3 (NT-3) se han demostrado para
promover la funcin y el crecimiento de las neuronas que contienen 5-HT en el cerebro
adulto. 99 crnica, pero no aguda, infusiones de estas sustancias tienen efectos
impresionantes en la neurona serotonrgica crecimiento y la regeneracin, y an ms la
germinacin inducida de las terminales nerviosas de 5-HT. 99 En experimentos con
animales, BDNF mejorado indefensin aprendida, un efecto que se observa normalmente
con el tratamiento antidepresivo.

100

Otros estudios subrayado estas interrelaciones y se

demostr que el tratamiento con antidepresivos, incluyendo inhibidores especficos de 5HT o NE captacin, as como inhibidores de la MAO, eleva los niveles de mRNA del BDNF
en el hipocampo de rata a travs de la 5-HT

2A

y los subtipos de -adrenrgicos, y evita que

la inducida por el estrs disminuye en BDNF mRNA.

101

Curiosamente, este efecto se puso

de manifiesto despus de 3 semanas de tratamiento, pero no despus de una dosis nica,


siendo as que recuerda a la demora en la respuesta al tratamiento. Los resultados de
estos experimentos con animales se confirmaron por una reciente hallazgo postmortem de
un aumento de la expresin de BDNF en pacientes que estn siendo tratados con
antidepresivos. 102 La comprensin del mecanismo de cmo estos frmacos elevan BDNF
mRNA podra ser particularmente importante, ya que la concentracin de BDNF no se
puede aumentar por neurotrofinas exgenas, que son relativamente grandes protenas
lipofbicos que no cruzan la barrera sangre-cerebro. Sin embargo, las pequeas molculas
que pasan a travs de la barrera sangre-cerebro y posteriormente aumentan los niveles de
neurotrofinas endgenas podran representar una nueva generacin de antidepresivos.

103

Ir:
Interaccin entre monoaminas y otros neurotransmisores y neuropptidos
Tres dcadas despus de su formulacin, la hiptesis de la monoamina en la depresin
sufri varias adaptaciones. A pesar de que ha contribuido a nuestra comprensin de la
regulacin de la funcin neuronal en general, no hay duda de que una disfuncin en uno de
los sistemas monoaminrgicos sola no proporciona una explicacin adecuada de la
fisiopatologa de la depresin o el mecanismo de accin del frmaco. Uno de los
problemas intrigantes de la terapia es el hecho de que se tarda varios das a semanas
antes de que el efecto antidepresivo se hace evidente, aunque las concentraciones de
neurotransmisores se incrementan las pocas horas de una sola dosis de inhibidor de la
recaptacin. Los resultados de estudios de deplecin apoyan la hiptesis de que un simple
cambio en el nivel de una de las monoaminas o de su afinidad por el receptor es suficiente
para inducir o aliviar la depresin.

104

Actualmente est bien establecido que hay considerables interacciones de neuronas


monoaminrgicos entre s y con otros sistemas en el cerebro, y hay muchos solapamientos
de

comportamiento

que

reflejan

las

interacciones

entre

estos

neurotransmisores. AunqueNE. controla la vigilancia, como 5-HT, que tambin influye en la


ansiedad y la irritabilidad.Adems, el comportamiento impulsivo parece estar controlada
por la 5-HT, y, sin embargo comparte con DA una influencia en el apetito, el sexo, y la
agresin. Por otra parte, DA y NE. parece afectar euforia y placer, influyendo as en la
motivacin y la energa. Estas superposiciones hacen que sea difcil para asignar toda la
responsabilidad a cualquier neurotransmisor particular. 105 Como se ha demostrado que los
inhibidores

selectivos

de

la

recaptacin

incluso

selectivos

afectan

ambos

sistemas, 106 , 107 que conduce a alteraciones de la descarga neuronal y las respuestas de
los receptores postsinpticos, una asignacin clara a varios sntomas o respuesta al
tratamiento parece imposible. Sistemas monoaminrgicos tambin son modulados por
otros factores, por ejemplo, CRH, vasopresina, neuropptido Y, citoquinas, aminocidos
excitadores, o factores neurotrficos.

83

Por lo tanto, un modelo plausible para la

fisiopatologa de la depresin y la accin del tratamiento antidepresivo hay que tener en


cuenta la complejidad de la regulacin de la funcin del SNC. Adems, el estrs crnico,

que es, sin duda, un importante factor precipitante en la depresin, tiene muchos efectos,
no slo en el comportamiento, sino tambin en el sistema endocrino, y los sistemas de
neurotransmisores inmunes,

108

y los datos implican una estrecha relacin entre el estrs y

los cambios en la eje HPA y el sistema NE central. Por consiguiente, la depresin puede
ser el resultado de disfunciones en las reas del cerebro que son modulados por estos
sistemas, tales como la corteza frontal, hipocampo, amgdala, y los ganglios
basales. Tambin es bien sabido que estas reas son muy sensibles a los efectos del
estrs, posiblemente teniendo en cuenta el impacto adverso de los acontecimientos de la
vida sobre la depresin. 105 Por lo tanto, muchos factores podran conducir a una disfuncin
selectiva o generalizada en estas reas del cerebro, lo que representa la heterogeneidad
probable de la depresin.