Apoptosis

201
APOPTOSIS
ESTRUCTURA DE FUNCION CELULAR Y TISULAR I
SEMINARIO
INFECCIONES VIRALES: HERPESVIRUS, POXVIRUS, ADENOVIRUS
UNIVERSIDAD
UNIVERSIDADNACIONAL
NACIONALDE
DEPIURA
PIURA
ESCUELA
ESCUELAPROFESIONAL
PROFESIONALDE
DEMEDICINA
MEDICINA
Infecciones vricas. Ciertos virus (adenovirus o Pox virus) son capaces de inhibir la apoptosis de las
clulas infectadas y perpetan, de esta forma, la clula husped.
HUMANA
HUMANA
Algunos de stos productos actan en la modulacin de las vas de sealizacin intracelular, otros,
suprimen la funcin de los receptores de apoptosis, ejemplo: varios poxvirus codifican formas
secretorias del receptor TNF, impidiendo la unin del TNF para inducir la apoptosis de las clulas
infectadas.
Los herpes virus codifican protenas que bloquean las vas de sealizacin intracelular del receptor
Fas y TNF, adems, codifican protenas homologas a Bcl2 en exceso, las cuales son antiapoptticas.
Los blancos intracelulares antiapotticos mas comunes son las caspasas. Los pox virus codifican la
protena crmA, inhibidora de la caspasa 1, lo cual no solo bloquea la apoptosis, sino la activacin de
la IL-1, de ese modo limitando la respuesta inmunitaria.
APOPTOSIS
APOPTOSIS
Todos los moduladores de la apoptosis conocido en poxvirus se ha demostrado que funcionan como
inhibidores. Las clases de mecnica de estos inhibidores de poxvirus codifican son muy diversos, e
indican que una amplia variedad de protenas del husped en distintas vas de apoptosis celular han
sido objeto de la inhibicin por poxvirus individuales.
ALUMNOS:
ALUMNOS:
MATOREL
RUIZ
MARIA
MATOREL RUIZ MARIA
MOGOLLON
MOGOLLONATOCHE
ATOCHELUIS
LUISBENITO
BENITO
TEJADA
GEORGE
El objetivo esencial deMOGOLLON
la
inhibicin gnica mediada
por productos
vricos es bloquear la respuesta
MOGOLLON
TEJADA
GEORGE
antivrica. La apoptosisMONASTERIO
representa una de esas respuestas,
ya que elimina
las clulas infectadas, y
HUERTAS
RONALD
MONASTERIO
HUERTAS
RONALD
hay distintas estrategias vricas que la retrasan. Los poxvirus codifican mltiples factores de evasin
NEYRA
CELI
ROCIO
JACKELINE
inmune, incluyendo algunos
que regulan
la apoptosis.
Este ao
se ha descubierto que el virus de la
NEYRA
CELI
ROCIO
JACKELINE
vacuna (VV), el paradigma
de poxvirus, FLORES
codifica F1L, una
protena que interfiere en la ruta de
NORIEGA
CARLOS
FLORES
CARLOS
salida del citocromo c NORIEGA
de la mitocondria al
citosol. Muchos
menos son los virus que codifican
OLIVOS
SALAZAR
LORENA
inductores de la apoptosis
para obtener ciertas
ventajas, comoLORENA
favorecer la difusin de los viriones a
OLIVOS
SALAZAR
travs de la fagocitosisPALACIOS
de cuerpos apoptsicos.
La apoptosis no provoca
una respuesta inflamatoria
BREHEMER
PALACIOSMARQUEZ
MARQUEZ
BREHEMER
local, por lo que el virus puede seguir infectando y evadir el sistema inmune. El sistema de
QUIROGA
PURIZACA
JAMESSON
QUIROGA
PURIZACA
JAMESSON
interferencia por RNA (RNAi)
ofrece otra defensa
antivrica de eucariotas
para la que muchos virus
codifican supresores especficos. Incluso la ruta ubicuitina-proteosoma (UPP), tradicionalmente
asociada a procesos de defensa, se ha implicado recientemente en la maduracin de protenas de las
cpsidas de los retrovirus, incluido el HIV.
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01/01/2010
APOPTOSIS
SEMINARIO
INDICE DE APOPTOSIS
1. ORIGEN DE LA APOPTOSIS
1.1. VAS DE LA APOPTOSIS
1.1.1. TELMEROS
1.1.2. BCL-2
1.2. GENES SUPRESORES TUMORALES
1.2.1. GEN RETINOBLASTOMA
1.2.2. GEN P 53
2. PAPEL DE LA GSH
3. APOPTOSIS EN ORGANELAS CELULARES:
3.1. APOPTOSIS EN LOS LISOSOMAS
3.2. APOPTOSIS EN LAS MITOCONDRIAS
3.3. APOPTOSIS EN EL RETICULO ENDOPLASMATICO
3.4. APOPTOSIS EN ORAS ORGANELAS CELULARES (Si en caso se encontrase)
4. OTRAS DENOMINACION DE LA APOPTOSIS
4.1. CUERPOS DE COUNCILMAN (HGADO)
4.2. CUERPOS CARIOLTICOS (CRIPTAS INTESTINALES)
4.3. CUERPOS TINGIBLES (GANGLIO LINFTICO)
4.4. CUERPOS DE CIVATTE (PIEL)
5. CUERPOS HEMATOXILNICOS (VARIOS)
6. EPIDEMIOLOGIA
6.1. LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
6.2. IMPLICACIONES EN LA EPIDEMIOLOGIA DEL MELANONA
6.3. CARCINOMA HEPATOCELULAR
6.4. APLICACIN DE LA APOPTOSIS AL DENGUE
7. INFECCION POR VIRUS DE PAPILOMA HUMANO
8. ENFERMEDADES ASOCIADAS A MUERTE CELULAR POR APOPTOSIS
8.1. APOPTOSIS INSUFICIENTE
8.1.1. CANCER
8.1.1.1. LISOSOMAS FOLICULARES
8.1.1.2. CARCINOMAS CON MUTACIONES DE P53
8.1.1.3. CANCER DE MAMA
8.1.1.4. CANCER DE PROSTATA
8.1.2. ENFERMEDADES AUTOINMUNES
8.1.2.1. LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
8.1.2.2. GLOMERULONEFRITIS INMUNE
8.1.3. INFECCIONES VIRALES
8.1.3.1. HERPESVIRUS
8.2. APOPTOSIS EXCESIVA
8.2.1. SIDA
8.2.2. ENFERMEDADES DEGENERATIVAS
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8.2.2.1. ENFERMEDAD DE ALZEHIMER

8.2.2.2. ENFEREMEDAD DE PARKINSON
8.2.2.3. ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRPICA
8.2.2.4. ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRPICA
8.2.2.5. RETINITIS PIGMENTOSA
8.2.3. SINDROMES MIELODISPLASTICOS
8.2.3.1. ANEMIA APLASTICA
8.2.4. LESIONES ISQUEMICAS
8.2.4.1. INFARTO DE MIOCARDO
8.2.4.2. ACCIDENTE CEREBROVASCULAR
9. LA APOPTOSIS EN LA INMUNIZACION
9.1. DETECCION DE PROTEINAS DE LA MEMBRANA MITOCONDRIAL
9.2. CELULAS T Y LOS MECANISMOS DE LA INTELEUKINA 2 PARA EL
PROCESO TRANSITORIO DE APOPTOSIS
10. METODOS PARA LA DETECCION DE LA APOPTOSIS
10.1.
GENERALIDADES E IMPORTANCIA DE LA DETECCION DE LA
APOPTOSIS
10.2.
CAMBIOS MORFOLOGICOS PRESENTES EN LA MUERTE CELULAR
POR APOPTOSIS
10.3.
METODO POR DEGRADACION DEL ADN
10.4.
DETECCION DEL DNA EN CELULAS INDIVIDUALES POR
ACTIVACION DEL DNA
10.5.
DETECCION POR ACTIVACOIN DE LAS CASPASAS
10.6.
EVALUACION DE LA SIMETRIA DE LA MEMBRANA CELULAR
INTRODUCCIN
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Existe una continua renovacin molecular y de los tomos de las clulas, ello hace que
pareciendo la misma persona, nuestras clulas sean diferentes, y que parecemos los mismos
a pesar que nuestros tomos son otros. Esto es parte del recambio vida-muerte y nueva vida
celular. En los organismos, en general, las clulas mueren y dan lugar a otras que son
iguales y cumplen la misma funcin, son clones por clave gentica.
En la actualidad se conocen de manera general dos formas de muerte celular, la patolgica
que lleva a la necrosis y la Apoptosis.
El proceso de apoptosis o muerte celular programada, es un hecho encaminado a
mantener la homeostasis de un organismo, ya que siempre es necesario eliminar las clulas
no deseadas.
En el campo medico, como en patologas, la apoptosis ha adquirido gran
importancia y amplias aplicaciones, como mecanismos asociados a la naturaleza de la
enfermedad, efectividad de tratamientos, etc.. Debido a que la apoptosis es un proceso
dinmico, la aparicin de los eventos relacionados y su deteccin van a depender de
mltiples factores y activados por estmulos como el dao al DNA, citocinas, prdida de la
matriz extracelular, etc.
En el presente trabajo, mostraremos como el proceso de apoptosis interviene en
algunas enfermedades y en algunos casos, tecnologas nuevas para combatir estas
enfermedades.
APOPTOSIS
CONCEPTO
Es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinofilia y retraccin citoplasmticas con
fragmentacin nuclear (cariorrexis) desencadenada por seales celulares controladas genticamente.
Estas seales pueden originarse en la clula misma o de la interaccin con otras clulas. La
apoptosis tiene un significado biolgico muy importante, que es opuesto al de la mitosis en la
regulacin del volumen tisular. La apoptosis contribuye a dar la forma a los rganos durante la
morfognesis y elimina clulas inmunolgicamente autorreactivas, las clulas infectadas y las
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genticamente daadas, cuya existencia es potencialmente daina para el husped. La apoptosis no
presenta las fases de necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis. Los signos morfolgicos de la
apoptosis son muy semejantes a los de la necrofanerosis. En la apoptosis las alteraciones nucleares
representan los cambios ms significativos e importantes de la clula muerta y los organelos
permanecen inalterados incluso hasta la fase en que aparecen los cuerpos apoptticos. En la
apoptosis destacan las alteraciones morofolgicas del ncleo frente a las del citoplasma, a la inversa
de lo que ocurre en la necrosis en general. A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de
muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la destruccin
progresiva de la estructura con alteracin definitiva de la funcin normal en un dao irreversible;
este dao est desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y
traumatismos mecnicos.
La apoptosis se ha conocido con otros nombres: cuerpos de Councilman (hgado), cuerpos
cariolticos (criptas intestinales), cuerpos tingibles (ganglio linftico), cuerpos de Civatte (piel),
cuerpos hematoxilnicos (varios)
Al microscopio de luz, las clulas apoptticas se observan como clulas pequeas, hipereosinfilas,
de citoplasma redondeado u oval con o sin material nuclear basfilo. El citoplasma en fases ms
avanzadas aparece fragmentado, que varan de tamao considerablemente. La cromatina aparece
como masas hiperbasflas, densas. La fagocitosis de los cuerpos apoptticos no induce a los
macrfagos para que estimulen una respuesta inflamatoria.
Al microscopio electrnico, en la fase temprana hay condensacin de la cromatina, para formar
masas crescnticas uniformemente densas, delimitadas; el nuclelo presenta disposicin perifrica
de la cromatina con formacin de grnulos osmioflicos hacia el centro del ncleo; el ncleo fibrilar
proteico forma una masa granular compacta usualmente adosada a la superficie interna de la
cromatina condensada. Los desmosomas aparecen desestructurados y estructuras de superficie
como microvellosidades estn desorganizadas. El volumen celular est disminuido y la densidad
celular aumentada, los organelos citoplasmticos aparecen compactos y la silueta de la clula
(citoplasma y ncleo) est convoluta
(figura 2.26).
Apoptosis. Esquema comparativo con
necrosis.
Arriba, clula normal. A la izquierda,
signos de necrofanerosis; a la derecha,
cambios nucleares de la apoptosis con
cuerpos appticos. Ntese la conservacin
de organelos en apoptosis.
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En la fase avanzada el ncleo se observa fragmentado y con condesacin de la cromatina.
En el citoplasma hay agregacin de filamentos intermedios, formacin de grumos de protenas
ribosomales, agrupacin concntrica de retculo endoplsmico rugoso, las clulas con abundante
citoplasma forman prolongaciones muy prominentes. Finalmente stas se separan para formar los
fragmentos denominados cuerpos apoptticos. In vivo, estos cuerpos son rpidamente fagocitados
por clulas epiteliales adyacentes, fagocitos mononucleares e incluso clulas neoplsicas. Esta
fagocitosis y degradacin rpida pueden explicar la ausencia de inflamacin en este fenmeno. Esta
secuencia de alteraciones ocurre muy rpidamente: la retraccin citoplasmtica y la aparicin de
prolongaciones sucede en minutos y los cuerpos apoptticos son digeridos en algunas horas.
La fragmentacin rpida y regular del ADN es caracterstica. Hay fragmentacin inicialmente en
trozos de 300 pares de bases y luego de 50 pares de bases con divisin del ADN internucleosomal
de doble hebra. Esto origina fragmentos de 186 pares de bases y mltiplos de ellos (multmeros), lo
cual se observa en electroforesis en gel de agarosa como el llamado "patrn en escalera". La
fragmentacin se produce por activacin de endonucleasas dependientes de calcio. Muchos de los
cambios celulares se atribuyen a la accin de enzima convertidora de interleuquina 1b y granzima
B. La transglutaminasa tisular produce agregados proteicos subplasmalemales, que evitan la
liberacin de enzimas intracelulares particularmente dainas.
Los genes que participan en el control de la apoptosis son p53, c-myc y bcl-2.
El aumento de la protena p53 se asocia a una detencin del ciclo celular favoreciendo la reparacin
de ADN daado, que de no ser posible termina con la eliminacin de la clula. c-myc induce
apoptosis y aunque hay expresin aumentada, sta pareciera no ser esencial para desencadenar por
s sola apoptosis. La expresin de bcl-2 confiere resistencia de las clulas a la apoptosis y as
promueve la sobrevivencia celular y por lo tanto favorece las mutaciones y la transformacin
neoplsica.
Apoptosis ocurre en desarrollo normal, diferenciacin celular terminal, recambio celular normal en
tejido adultos, prdida celular cclica en tejido maduros, involucin, atrofia patolgica en tejidos
hormono-dependientes y obstruccin mecnica, y regresin de hiperplasia, inmunidad celular,
neoplasia, quimioterpia y toxinas. Se ha hablado de muerte celular programada. Esto se debe a que
algunas clulas aparecen como programadas a morir en un cierto momento como parte de la funcin
o desarrollo normal de los tejidos. Por ejemplo, el desarrollo embrionario (deleccin de rganos
transitorios, conformacin de rganos como en metamorfosis, fusin de fisuras y surcos como el
paladar, etc), recambio celular normal como en epidermis y maduracin normal de clulas como
linfocitos en centros germinales de linfonodos.
APOPTOSIS Y NECROSIS
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Dos formas de muerte celular son habituales en el organismo: necrosis y apoptosis. Las
caractersticas morfolgicas de ambas permiten, en la mayora de los tejidos, establecer claras
diferencias.
A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso
pasivo, accidental y que es consecuencia de la destruccin progresiva de la estructura con alteracin
definitiva de la funcin normal en un dao irreversible. Este dao est desencadenado por cambios
ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y traumatismos mecnicos. En la apoptosis el
proceso afecta a determinadas clulas, no necesariamente contiguas, y no a todas en un rea tisular.
La membrana celular no se destruye, lo que impide el escape al espacio extracelular de su contenido
resultando un proceso "silencioso" sin inflamacin. En el citoplasma se produce granulacin fina,
con conservacin de algunos orgnulos, en especial las mitocondrias que tienen un rol interactivo
importante. A nivel nuclear la cromatina se condensa. La membrana celular se recoge sobre las
eminencias globuliformes que forman los elementos deteriorados del citoplasma y ncleo.
Finalmente, fagocitos captan la clula en su totalidad impidiendo que se produzca alarma en el resto
del tejido. Se ha demostrado, al menos en tejidos epiteliales, que si algo de material apopttico
escapa a la accin de los fagocitos es captado por clulas vecinas. La participacin de clulas
vecinas en este proceso se manifiesta adems por la capacidad de stas de enviar seales
moleculares a la clula que debe morir como mecanismo complementario al que desarrolla la clula
misma cuando se determina molecularmente su autodestruccin.
El proceso de apoptosis dura entre 30 minutos y varias horas en clulas en cultivo. El estudio e
identificacin especfico de cuerpos apoptticos se ha logrado con tinciones derivadas de la uridina
(TUNEL en que la U corresponde a uridina). Sin embargo, en algunas clulas como las neuronas, la
uridina tie tambin tejidos necrticos perdiendo la especificidad. En tales casos se recurre a
anticuerpos monoclonales capaces de reconocer fragmentos de ADN integrados en los cuerpos
apoptticos. La imagen que da la apoptosis al microscopio electrnico se caracteriza por la
presencia de fragmentos de cromatina agrupados en conglomerados globuliformes, la granulacin
fina del contenido citoplasmtico, la persistencia de algunos orgnulos hasta el final del proceso,
como las mitocondrias, y la integridad de la membrana celular.
CARACTERSTICAS MORFOLGICAS DE LA APOPTOSIS

La apoptosis es un proceso activo que implica sntesis proteica, en el cual la clula sufre una
condensacin nuclear y citoplasmtica. Sus caractersticas morfolgicas revelan condensacin de la
cromatina nuclear, desintegracin nucleolar, disminucin del tamao nuclear, compactacin del
citoplasma y de organelo (excepto mitocondrias y ribosomas), alteraciones del citoesqueleto y
aspecto de burbuja de la membrana, aunque no se rompa. Durante el proceso final ocurre
fragmentacin del DNA debido a una ruptura internucleosomal del DNA y se forman fragmentos
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nucleares recubiertos de membrana (cuerpos apoptticos), que son fagocitados sin evidencia de
reaccin inflamatoria.
Cambios celulares durante la apoptosis
Uno de los aspectos ms estudiados y conocidos respecto de la apoptosis, se refiere a los cambios
morfolgicos y bioqumicos que ocurren en la clula (Figura 1). Los primeros signos consisten en la
separacin de las clulas preapoptsicas de sus vecinas, con lo cual adquieren una forma ms
redondeada. En el ncleo, inicialmente la cromatina (ADN + protenas) se agrupa o condensa en
grandes masas, y luego el ADN se fragmenta debido a la accin de enzimas (endonucleasas).
Figura 1. Diagrama de los cambios morfolgicos y

bioqumicos que ocurren durante la apoptosis.
A nivel citoplasmtico se forman vacuolas y el citoplasma se fragmenta, mantenindose la
membrana plasmtica intacta. Los fragmentos citoplasmticos se denominan cuerpos apoptsicos y
juegan un papel importante en la estimulacin de la fagocitosis de estas clulas por parte de clulas
vecinas y/o macrfagos. En estos casos no existe respuesta inflamatoria ya que la eliminacin de los
fragmentos celulares se realiza sin que haya liberacin del contenido celular hacia la matriz
extracelular adems la clula apoptotica induce en el fagocito la sntesis y secrecin de molculas
antinflamatorias.
RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR QUE MEDIAN APOPTOSIS
Un avance importante para la investigacin de la apoptosis se logr cuando se identific un
antgeno (Ag) de membrana celular capaz de inducir seales de apoptosis. Este receptor se
denomin Fas o Apo-1, cluster de diferenciacin (CD) 95, y es una protena transmembrana tipo II
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glicosilada que se expresa constitutivamente en gran variedad de tejidos normales y lneas
tumorales.
El inters en este receptor aument cuando se demostr, en modelos murinos, que las mutaciones en
el gen que codifica a este receptor, se relacionan con trastornos linfoproliferativos por la
incapacidad de producir apoptosis.
El Fas/Apo-1 es miembro de la superfamilia de los Factores de Necrosis Tumoral (TNF), entre los
que se encuentran los Receptores TNF tipo I y II, el receptor del factor de crecimiento neuronal
(NGF), CD40 y CD27.
El ligando del Fas/Apo-1 es una protena de membrana tipo II miembro de la familia del TNF que
est altamente expresado en linfocitos activados. La unin del Ag de membrana Fas/Apo-1 con su
ligando y con anticuerpos antagonistas, es una de las vas de inicio de seales para la apoptosis.
Existe una relacin estrecha entre la participacin del ligando Fas y la cito toxicidad mediada por
los linfocitos T CD8+, mecanismo efector de gran importancia en la respuesta inmune antitumoral.
El papel de la interaccin Fas/Apo-1 y su ligando en cncer no est bien establecido; sin embargo,
su papel en la apoptosis sugiere su participacin como supresores del tumor. Por ejemplo, la
inactivacin de las seales va Fas debido a la baja expresin de este Ag en la membrana, puede
llevar a la clula a una supervivencia anormal y contribuir al desarrollo y progresin de
malignidades
MECANISMO
Dado que la apoptosis acta como oponente a la mitosis, es muy importante su relacin con el ciclo
celular. En el ciclo celular hay cuatro fases: mitosis (M), fase de control celular G1, sntesis de
ADN (S) y fase de control G2. La apoptosis puede iniciarse en el tercio final de G1 para impedir
que una clula daada ingrese a la fase de sntesis de manera que las mutaciones no se reproduzcan
durante la replicacin del ADN y en la fase G2 para impedir que las clulas que no hayan llegado a
la madurez entren en mitosis.
En el mecanismo molecular que controla la apoptosis actan varios agentes, de los cuales uno de los
ms importantes y mejor estudiados es el complejo de cisteinil-aspartato proteasas (caspasas). Se
han descrito 11 caspasas en clulas humanas que provocan una degradacin proteica bien definida
hasta llegar a la formacin de cuerpos apoptticos. Algunas caspasas son "iniciadoras" y otras
"efectoras" del proceso cataltico, actuando sobre endonucleasas que son las responsables directas
de la fragmentacin del ADN. La cadena de degradacin proteica tiene sucesivos clivajes
dependientes de la ubicacin del cido asprtico que se repite en la estructura de la enzima. Se han
descrito varios cientos de sustratos de caspasas. La activacin de las caspasas, que existen en
calidad de pro-caspasas inactivas, se produce por diversas vas en que participan varios complejos
moleculares.
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Va extrnseca
La va extrnseca o de los "receptores de muerte" establece conexiones con el espacio extracelular,
recibiendo seales proapoptticas desde el exterior y de las clulas vecinas. Dos familias de
receptores se han identificado con estas caractersticas: la protena Fas y el factor de necrosis
tumoral (TNF).
La protena transmembrana Fas en su porcin intracelular enlaza con un factor intermedio
denominado FADD (factor associated death domain), nombre que slo seala que est
comprometido con la zona de la molcula Fas que participa en la muerte celular, activando las
caspasas-8 y -10. En cambio, si la parte interna de la molcula se asocia a otro factor llamado
DaXX, se activan proten-kinasas que conducen al efecto contrario, es decir, estimulan el ciclo
celular y la mitosis. Esta va Fas permanece inactiva hasta que se produce en su parte externa el
enlace con un cofactor llamado ligando Fas, protena que acta como detonador que enciende una
va en que slo las caspasas estn inactivas y el resto de la cadena est preparado para recibir el
enlace exterior. Esta caracterstica permite actuar con gran rapidez sin necesidad de sintetizar otros
factores.
Algo similar sucede con el otro receptor de membrana TNF. Su porcin intracelular conecta con
protenas como Tradd (TNF receptor associated death domain) y Raidd (receptor associated
interleukine death domain) que activan caspasas "iniciadoras" de la apoptosis. Pero si se asocian a
otro complejo llamado Traf (TNF receptor associated factor) activan proten-kinasas y estimulan la
proliferacin celular, es decir, el efecto contrario
LA APOPTOSIS ES FUNDAMENTAL EN LOS SIGUIENTES PROCESOS:

Remodelado durante el desarrollo embrionario. Un ejemplo puede ser la eliminacin de las
zonas interdigitales
Desarrollo de rganos y sistemas. El establecimiento del correcto circuito de conexiones
neuronales durante el desarrollo necesita que las neuronas que no establezcan contactos
sinpticos mueran por apoptosis. Tambin en el establecimiento de un repertorio inmune
adecuado es necesario que los linfocitos T que reconocen antgenos propios mueran en el
proceso de seleccin negativa
Mantenimiento de la homeostasis celular. Es crucial el manteniendo de un nmero
determinado de clulas estableciendo un equilibrio entre divisin y muerte celular. En
sistemas como la mdula sea o el aparato digestivo es especialmente importante que los
procesos de apoptosis funcionen adecuadamente
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Defensa frente a patgenos. Clulas infectadas por virus o bacterias disparan procesos de
apoptosis como defensa.
Defensa frente al desarrollo de tumores. Procesos de apoptosis tambin protegen frente al
desarrollo de algunos tipos de tumores.
Los estmulos que inducen apoptosis pueden ser extra o intracelulares. Citoquinas como el TNF,
radiaciones, falta de seales hormonales o de factores trficos son algunos ejemplos de estmulos
extracelulares que inducen apoptosis. Mitosis incompleta, aumento de las especies reactivas de
oxgeno, aumento del calcio citoplasmtico o daos irreparables del ADN mediados por la molcula
p53 son ejemplos de estmulos intracelulares que disparan procesos de apoptosis.
La apoptosis comienza con la activacin de unas protenas llamadas caspasas, que producen una
cascada proteoltica que culmina con la hidrlisis de protenas estructurales y de enzimas
reparadoras de ADN y con la activacin de enzimas hidrolticas como las endonucleasas. Los
estmulos extracelulares activan la caspasa 8 mientras que los intracelulares activan protenas proapoptticas e inhiben protenas anti-apoptticas de la familia Bcl-2. En respuesta a estmulos
intracelulares o como va alternativa promovida por la caspasa 8 (que vehicula los estmulos
extracelulares) se forma el apoptosoma. La mitocondria est involucrada en la apoptosis inducida
por dao o stress. En un primer momento se libera citocromo c al citoplasma. ste se une a la
protena Apaf-1 que activa a la caspasa 9.
La apoptosis es un proceso ordenado, con una serie de fases: disminucin del volumen celular y
prdida de las caractersticas de adhesin, degradacin de protenas y fragmentacin del ADN,
condensacin cromatnica, aparicin de burbujas en superficie, fragmentacin del ncleo,
formacin de los cuerpos apoptticos (rodeados de membrana) y fagocitosis de estos cuerpos
apoptticos por macrfagos. En ningn caso se vierte el contenido celular al exterior.
La apoptosis es un proceso muy finamente regulado. Si ocurre un exceso o un defecto de apoptosis,
se producen diversas patologas como malformaciones, defectos en el desarrollo, enfermedades
autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas o aparicin de tumores.
Morfologa
La apoptosis se considera, morfolgica y bioqumicamente, diferente a la muerte celular por
necrosis osmtica. En la necrosis, un grupo de clulas, ante estmulos externos, pierden la
integridad de membrana alterando la regulacin de la homestasis inica celular y permitiendo un
gran edema intracelular y la destruccin de organelos; como consecuencia se provoca una intensa
respuesta inflamatoria que participar, igualmente, en la fagocitosis de los detritus celulares.
Los rasgos morfolgicos de la apoptosis difieren de los de la necrosis observndose mejor con
microscopa electrnica. Inicialmente se produce la constriccin de la membrana, disminuyendo el
tamao celular y agrupando las organelas, dndole al citoplasma un aspecto ms denso. Los
cambios nucleares son los rasgos ms caractersticos. La cromatina se condensa en la periferia, por
debajo de la membrana nuclear, en masas densas bien definidas. Posteriormente el ncleo se
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fragmenta, formndose, al mismo tiempo, vesculas citoplasmticas y los denominados cuerpos de
apoptosis. Estos cuerpos apoptticos se componen de citoplasma y organelos muy agrupadas,
pudiendo contener tambin fragmentos nucleares, rodeados siempre de membrana. Los cuerpos de
apoptosis sern fagocitados por las clulas sanas adyacentes del parnquima o por macrfagos,
donde se degradaran con rapidez dentro de los lisosomas, gracias a su actividad enzimtica.
Seguidamente las clulas adyacentes seran capaces de migrar o proliferar reemplazando as el
espacio ocupado por la clula apopttica suprimida.
Ejecucin del programa gentico

La apoptosis se caracteriza por: activacin de caspasas, reduccin del volumen celular,
fragmentacin nuclear (cariorrexis), exposicin del lpido fosfatidilserina en la cara externa de la
membrana plasmtica, y formacin de cuerpos apoptticos. La ejecucin en s depende bien de
factores externos a la clula (generalmente variaciones de concentracin de factores de crecimiento,
estmulos para la permanencia en el tejido o bien estmulos apoptticos directos desde linfocitos)
activando el ligando de FAS en la membrana celular, o bien de factores internos en los que la clula
expresa metablicamente su programa de muerte celular como consecuencia de un dao celular. Se
debe matizar "dao", puesto que en este contexto, dao implica desde oxidacin por radicales libres
que la clula evala como irreparable hasta el acortamiento de telmeros debido a sucesivos ciclos
de divisin celular, lo cual, en ltima instancia, producira dao gentico por prdida de
informacin en caso de nuevas divisiones celulares, pasando esta definicin de "dao" por todos los
que generan apoptosis, ninguno de los cuales sera suficiente para suspender el programa (en su
caso hablaramos de clula tumoral, es decir, aquella que debiendo ejecutar su programa de
apoptosis no lo hace y contina dividindose).
La apoptosis es un fenmeno biolgico fundamental, permanente, dinmico e interactivo. Existen
mecanismos pro- y anti-apoptticos, regulados genticamente, que actan de forma activa (pues
consumen energa) y equilibrada. Como funcin necesaria para evitar la sobreproduccin celular se
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sospechaba de su existencia, pero es un proceso ordenado y "silencioso" que no produce reaccin
tisular y por ello difcil de captar.
Origen de la apoptosis
Aunque los mecanismos de activacin que conducen el inicio de la muerte celular programada no
son del todo conocidas, existen mltiples factores inductores de la apoptosis, algunos de ellos
relacionados con la alteracin de las condiciones ambientales como: la prdida de factores trficos o
de crecimiento, aumento de iones de calcio, radicales libres, virus , radiaciones (gamma, UV),
quimioterapia u otros frmacos, pudiendo utilizar cada factor una o varas de las vas de induccin
de apoptosis, que se describen a continuacin.
1-Activacin de receptores especializados de la membrana celular
Se lleva a cabo en elementos del sistema inmune, en el que la propia clula activa directamente su
destruccin. Es la denominada apoptosis instructiva, mediada por receptores de superficie y
provocada por secrecin ligandos apoptticos. Los receptores que median la apoptosis pertenecen a
la gran familia de receptores de Factor de Necrosis Tumoral (TNF) que se caracterizan por poseer la
porcin N-terminal de la protena haca el exterior y dominios de unin a ligandos ricos en
cistena . La regin C-terminal se situa en el citoplasma y contiene una secuencia de 60 a 70
residuos denominada dominio muerte , a la que se unen molculas especficas y actan a modo
de segundos mensajeros de la seal apopttica . Los receptores apoptticos mejor caracterizados
son:
CD 95 (Fas o Apo 1)
es una protena de transmembrana cuya porcin intracelular puede trimerizarse y transducir la seal
apopttica, y cuyo ligando activador es el ligando CD45L o FasL. Una vez activado el Fas se une al
FADD/MORT1 (Fas-associating protein with death domain), que a su vez se une al FLASH, que
atrae a varias molculas de procaspasas 8 y que inicia la cascada ejecutora de la apoptosis mediante
la activacin de otras caspasas.
TNFR1 (p55 o CD120a)

cuyo ligando es el TNF y linfotoxina a. El TNFR 1 se une al TRADD (TNF receptor-associated
death domain) que puede utilizar la va del FADD u otra va especfica de TRADD, poco conocida,
a traves del RAIDD que promueve la agregacin de la procaspasas 2 e inicia la apoptosis.
DR3 (Death Receptor 3, Apo3, TRAMP, LARD o WSL-1)
APOPTOSIS
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cuyo ligando es el Apo 3L o TWEAK. El receptor DR3, tiene como cofactor el RIP (Receptor
interaction protein), que puede agrupar molculas de procaspasas 1
DR4 y DR5 (Apo2, TRAIL-R2, TRICK 2)
Comparten el mismo ligando Apo 2L o TRAIL (TNF-related apoptosis induced ligand).
CAR 1 cuyo ligando permanece desconocido.
2- Alteracin mitocondrial
Existe otra va de activacin que tiene a la mitocondria como elemento central en el proceso.
Las protenas inhibidoras de apoptosis ms representativas son la bcl-2 y la bcl-xl, y ejercen la
proteccin sobre las membranas mitocondriales previniendo la tumefaccin osmtica, translocando
las protenas proapoptticas a la membrana mitocondrial interna e impidiendo la formacin de
poros PTP mitocondriales (permeability transition pore) a travs mecanismos:
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a) formando dmeros con otras protenas homlogas anti-apoptticas o pro-apoptosis.
b) unindose a protenas no homlogas como la Apaf-1 y la calcineurina.
c) formando poros inicos mitocondriales pequeos y protectores que regulan el equilibrio inico
mitocondrial.
Durante la apoptosis se produce, a nivel mitocondrial, la apertura de canales no selectivos PTP
(Permeability Transition Pore), alterndose el equilibrio de iones entre la matriz mitocondrial y el
espacio entre sus membranas internas y externas, y producindose la prdida de el potencial
transmembrana.
Estos fenmenos descompensan la cadena respiratoria creando una
hiperosmolaridad de la matriz, lo que hace que se expanda y se hinche. La membrana mitocondrial
interna se adapta a la expansin disminuyendo sus repliegues, pero la externa acaba rompindose y
liberando haca el citosol protenas activadoras de las caspasas.
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3-Prdida del contacto intercelular o del anclaje con la matriz extracelular:

Una de las seales reguladoras ms importantes para la muerte celular procede de la conexin con
clulas vecinas (integridad de las uniones intercelulares tipo desmosomas y cadherinas) o con la
matriz extracelular (uniones tipo integrina); muchas de las integrinas reconocen a los grupos RDG
(arginina-glicina-aspartato), que pueden iniciar la apoptosis por una va poco conocida. Se postula
que si existen grupos RGD solubles en la matriz, pueden bloquear la integrinas, haciendo que la
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clula se suelte e inicie la apoptosis; tambin se ha sugerido que estos grupos activaran
directamente la procaspasa 3.
4-Alteracin del ADN:

Cualquier dao del ADN puede ser detectado por las protenas p53 y ATM (gen de mutacin ataxiatelangiectasia), actuando tanto favoreciendo la supervivencia celular como la apoptosis por la va
mitocondrial.
5-Via perforina-granzima B.
Es la utilizada por los linfocitos citotxicos. La perforina produce canales en la membrana celular
por lo que la granzima B se introduce en el interior de la clula diana para activar directamente la
procaspasa 3.
6-Va esfingomielinasa.
Diferentes estmulos como la radiacin gamma, activaran la esfingomielinasa, capaz de degradar la
esfingomielina hasta cermida, que es uno de los inductores de la apoptosis.
7-Otras vas.
Determinados factores pueden inducir la apoptosis a traves de la transcripcin de otros genes. El
aumento de iones de ca+ en el citosol puede actuar, a traves de la calcineurina, como activador de la
apoptosis, activando las caspasas y la endonucleasas, o pueden, activar la transcripcion del gen que
codifica por FasL. Igualmente, cuando faltan los factores de crecimiento que anulan la via Akt
(Activacin de factores de transcripcin prvida).
Desarrollo de la apoptosis
La apoptosis es un proceso innato y evolutivamente conservado, en el cual las clulas se inactivan,
se desensamblan y degradan su propia estructura y componentes de manera coordinada y
caracterstica. El proceso apopttico puede ser dividido en tres etapas: la primera fase es la de
iniciacin, en la cual la clula recibe el estmulo que la conduce a la muerte; en la segunda o de
ejecucin, se dan la mayor parte de los cambios morfolgicos y bioqumicos caractersticos de la
apoptosis, y por ltimo, en la tercera etapa o de eliminacin, los restos celulares son degradados por
los macrfagos y clulas adyacentes.
1.- Fase de iniciacin
La muerte apopttica puede ser desencadenada por diferentes seales intra o extracelulares. Las
primeras son, en muchos casos, originadas por estrs biolgico, el cual provoca la liberacin de
APOPTOSIS
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citocromo C de la mitocondria (va intrnseca), mientras que algunas de las seales extracelulares
desencadenan el proceso apopttico al unirse a su ligando presente en la membrana plasmtica de la
clula blanco (va extrnseca). La naturaleza de los inductores puede ser fisiolgica (hormonas,
citocinas), biolgica (bacterias, virus, parsitos), qumica (frmacos) o fsica (radiaciones),
pudiendo un mismo estmulo generar efectos diferentes y hasta opuestos en distintos tipos celulares,
e incluso en clulas del mismo tipo pero que se encuentren en diferente etapa de desarrollo.
2.-Fase de ejecucin o degradativa:
La clula que ha recibido una seal que le induce apoptosis, pierde contacto con las clulas vecinas
y el citoplasma se contrae provocando una disminucin en el tamao celular. Los organelos
citoplasmticos permanecen intactos, sin embargo en la mitocondria se dan cambios como la
reduccin del potencial transmembranal, el desacoplamiento de la cadena de transporte de
electrones para la sntesis de ATP y el incremento en la generacin de especies reactivas del
oxigeno. En etapas posteriores la cromatina se condensa y se fragmenta. Finalmente la clula genera
un numero variable de vesculas de diferentes tamaos (cuerpos apoptticos) rodeados de
membrana plasmtica ntegra, que contienen parte de la cromatina y de los organelos celulares.
A nivel bioqumico, cuando un inductor llega a su clula blanco, avanza a travs de ella gracias a
intermediarios que dirigen dicha seal hacia la maquinaria enzimatica responsable de los cambios .
esta maquinaria la constituyen principalmente las caspasas, tanto la apoptosis va intrnseca como la
va extrnseca, provoca la activacin de estas enzimas. Las caspasas activadas dependen del
estimulo.
3.- Fase de eliminacin

Aunque la muerte celular ocurre de manera constante en un organismo, las clulas que estn
muriendo por apoptosis son rara vez vistas in situ debido a que son rpida y eficientemente
removidas por clulas fagocticas(1,11,20,26,27). Este hecho diferencia a la apoptosis de la
necrosis, ya que en esta ltima, hay liberacin de contenido citoplsmico, lo que desencadena un
proceso inflamatorio. Los responsables de retirar la mayora de las clulas apoptticas son los
fagocitos profesionales, pero existen evidencias de que fagocitos no profesionales, como las clulas
dendrticas, epiteliales y fibroblastos tambin participan en la remocin de clulas apoptticas.
Caspasa
Las caspasas son un grupo de protenas perteneciente al grupo de las cisten-proteasas,
caracterizadas por presentar un residuo de cistena que media la ruptura de otras protenas. En el
caso de las caspasas el corte se produce al nivel de un residuo de aspartato de lo que deriva su
nombre (cisteinil-aspartato proteasas). Las caspasas son mediadores esenciales de los procesos
de apoptosis, la muerte celular programada, de especial relevancia en los procesos morfogenticos
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del desarrollo embrionario. Algunas caspasas tambin estn implicadas en procesos de maduracin
proteica como en el caso de mediadores del sistema inmune del tipo de la interleuquinas. Por estos
motivos, fallos en los procesos mediados por caspasas son algunos de los principales responsables
del desarrollo de tumores y enfermedades autoinmunes, as como una excesiva activacin se cree
vinculada con enfermedades como el Alzheimer.
Vas de apoptosis
Dado que la apoptosis acta como oponente a la mitosis, es muy importante su relacin con el ciclo
celular. En el ciclo celular hay cuatro fases: mitosis (M), fase de control celular G1, sntesis de
ADN (S) y fase de control G2. La apoptosis puede iniciarse en el tercio final de G1 para impedir
que una clula daada ingrese a la fase de sntesis de manera que las mutaciones no se reproduzcan
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durante la replicacin del ADN y en la fase G2 para impedir que las clulas que no hayan llegado a
la madurez entren en mitosis.
La activacin de las caspasas, que existen en calidad de pro-caspasas inactivas, se produce por
diversas vas en que participan varios complejos moleculares.
Va extrnseca
La va extrnseca o de los "receptores de muerte" establece conexiones con el espacio extracelular,
recibiendo seales proapoptticas desde el exterior y de las clulas vecinas. Dos familias de
receptores se han identificado con estas caractersticas: la protena Fas y elfactor de necrosis
tumoral (TNF).
La protena transmembrana Fas en su porcin intracelular enlaza con un factor intermedio
denominado FADD (factor associated death domain), nombre que slo seala que est
comprometido con la zona de la molcula Fas que participa en la muerte celular, activando las
caspasas-8 y -10. En cambio, si la parte interna de la molcula se asocia a otro factor llamado
DaXX, se activan proten-kinasas que conducen al efecto contrario, es decir, estimulan el ciclo
celular y la mitosis. Esta va Fas permanece inactiva hasta que se produce en su parte externa el
enlace con un cofactor llamado ligando Fas, protena que acta como detonador que enciende una
va en que slo las caspasas estn inactivas y el resto de la cadena est preparado para recibir el
enlace exterior. Esta caracterstica permite actuar con gran rapidez sin necesidad de sintetizar otros
factores.
Va intrnseca o mitocondrial
Otra va de induccin de apoptosis es la va llamada mitocondrial. Las protenas de la familia
de Bcl-2 regulan la apoptosis ejerciendo su accin sobre la mitocondria. La activacin de protenas
pro-apoptticas de la familia de Bcl-2 produce un poro en la membrana externa de las mitocondrias
que permite la liberacin de numerosas protenas del espacio intermembrana; entre ellas,
el citocromo c.
El citocromo c, una vez en el citosol, activa un complejo proteico llamado "apoptosoma", que activa
directamente a la caspasa-9. Una vez que la caspasa-9 est activada, sta activa a las caspasas
efectoras como la caspasa-3, lo que desencadena las ltimas fases de la apoptosis.
Los telmeros
Los telmeros son estructuras cromatnicas especializadas que se encuentran localizadas en los
extremos de los cromosomas eucariontes. Tanto el ADN como las protenas que los constituyen
presentan caractersticas singulares que los diferencian del resto de los cromosomas. Parecen estar
implicados en numerosas funciones celulares, especialmente las relacionadas con el control de la
APOPTOSIS
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duracin de la vida de diferentes estirpes celulares. Estas estructuras se replican durante el ciclo
celular gracias a la accin de enzimas denominadas telomerasas que estn formadas por protenas y
ARN y presentan un mecanismo peculiar
Cromosoma (izquierda), telmeros (derecha)

La telomerasa
La telomerasa es una enzima formada por un complejoprotena-cido ribonucleico con
actividad polimerasa que est presente en clulas de la lnea germinal, en tejidos fetales y en
ciertas clulas madre poco diferenciadas, y que permite el alargamiento de los telmeros. Tambin
se encuentra presente en organismos eucariotas unicelulares. La telomerasa es reprimida en las
clulas somticas maduras despus del nacimiento, producindose un acortamiento
deltelmero despus de cada divisin celular.
BCL-2
Bcl-2 es una familia de protenas formada por alrededor de 25 miembros que regulan procesos de
permeabilizacin mitocondrial y constituyen un punto clave en la va intrnseca de apoptosis celular.
Su nombre deriva de la protena fundadora, el protooncogn Bcl-2 (B-cell lymphoma 2), segundo
miembro de un grupo de protenas inicialmente descrito en estudios de latranslocacin recproca
entre
los cromosomas 14
18
observada
en linfomas foliculares.
diferencia
de
otros oncogenes estudiados hasta la fecha, Bcl-2 no estaba implicado en el control de la

proliferacin celular sino en el bloqueo de la muerte celular, ms especficamente de los procesos
de contraccin citoplasmtica, condensacin nuclear, desorganizacin de la membrana plasmtica y
ruptura endonucleoltica del ADN.
APOPTOSIS
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La familia Bcl-2, aparte de en el linfoma folicular de clulas B, est implicada en un gran nmero
de cnceres, incluyendo el melanoma y los carcinomas de pecho, prstata y pulmn. Tambin se
cree relacionado con la resistencia a los tratamientos antitumorales convencionales.
Gen de supresor tumoral p53
P53 es un regulador fundamental en el normal crecimiento y la homeostasis de clulas y tejidos. El
gen p53 fue identificado y descrito, por primera vez, en 1979, en las clulas transformadas por el
virus SV40, formando un complejo con el antgeno T, el producto proteico de dicho virus. Dado que
dicho antgeno es necesario para mantener el fenotipo transformado, se sugiri que esta interaccin
era importante para la transformacin y por ello, inicialmente se pens que perteneca a los
oncogenes y actuaba como acelerador del ciclo celular. Diez aos ms tarde, se mostr que todos
los clones obtenidos eran formas mutantes de p53 y se plante que este fuera un gen supresor
tumoral que regulara el ciclo celular. Esta hiptesis se reforz al evidenciarse que la expresin de
clones de p53 sano suprima la transformacin de clulas en cultivo activadas por oncogenes, el
crecimiento de clulas en cultivo y el potencial tumorognico de clulas en animales. Por ello, y por
el hecho de la frecuente deleccin de la zona del gen en varios tumores, se lleg a la conclusin de
que p53 era efectivamente un gen supresor tumoral. No obstante puede comportarse como un
oncogn en algunas formas mutantes
Gen retinoblastoma
El gen de la retinoblastoma (Rb) codifica una protena que acta al alterar la actividad de los
factores de transcripcin. Al interactuar con los factores de transcripcin, Rb es capaz de control la
expresin gentica indirectamente. Adems de esta funcin, Rb y otras protenas relacionadas
APOPTOSIS
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poseen varias actividades menos documentadas. En fin, Rb y sus parientes contribuyen al control
del proceso de la divisin celular.
El gen Rb se encuentra mutado en varios tipos de cnceres. Uno de los ms estudiados es
el retinoblastoma, un tipo de cncer del ojo del cual el gen obtuvo su nombre. Esta enfermedad se
encuentra a menudo en nios pequeos. Dos formas de la retinoblastoma han sido clasificadas.
La forma espordica de la enfermedad puede afectar a cualquiera y depende en los
cambios genticos adquiridos durante la vida del individuo afectado.

La forma familial de esta enfermedad resulta cuando los individuos afectados heredan
una copia defectiva del gen de uno de sus padres. Todas las clulas en estos
individuos contienen una copia defectiva y una normal del gen.
3. APOPTOSIS EN ORGANELAS CELULARES:

La apoptosis tiene un significado biolgico muy importante, que es opuesto al de la mitosis en la
regulacin del volumen tisular. La apoptosis contribuye a dar la forma a los rganos durante la
morfognesis y elimina clulas inmunolgicamente autorreactivas, las clulas infectadas y las
genticamente daadas, cuya existencia es potencialmente daina para el husped. La apoptosis no
presenta las fases de necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis. Los signos morfolgicos de la
apoptosis son muy semejantes a los de la necrofanerosis. En la apoptosis las alteraciones nucleares
representan los cambios ms significativos e importantes de la clula muerta y los organelos
permanecen inalterados incluso hasta la fase en que aparecen los cuerpos apoptticos. En la
apoptosis destacan las alteraciones morofolgicas del ncleo frente a las del citoplasma, a la inversa
de lo que ocurre en la necrosis en general. A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de
muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la destruccin
progresiva de la estructura con alteracin definitiva de la funcin normal en un dao irreversible;
este dao est desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y
traumatismos mecnicos.
La apoptosis se ha conocido con otros nombres: cuerpos de Councilman (hgado), cuerpos
cariolticos (criptas intestinales), cuerpos tingibles (ganglio linftico), cuerpos de Civatte (piel),
cuerpos hematoxilnicos (varios)
Al microscopio de luz, las clulas apoptticas se observan como clulas pequeas, hipereosinfilas,
de citoplasma redondeado u oval con o sin material nuclear basfilo. El citoplasma en fases ms
avanzadas aparece fragmentado, que varan de tamao considerablemente. La cromatina aparece
como masas hiperbasflas, densas. La fagocitosis de los cuerpos apoptticos no induce a los
macrfagos para que estimulen una respuesta inflamatoria.
Al microscopio electrnico, en la fase temprana hay condensacin de la cromatina, para formar
masas crescnticas uniformemente densas, delimitadas; el nuclelo presenta disposicin perifrica
de la cromatina con formacin de grnulos osmioflicos hacia el centro del ncleo; el ncleo fibrilar
APOPTOSIS
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proteico forma una masa granular compacta usualmente adosada a la superficie interna de la
cromatina condensada. Los desmosomas aparecen desestructurados y estructuras de superficie
como microvellosidades estn desorganizadas. El volumen celular est disminuido y la densidad
celular aumentada, los organelos citoplasmticos aparecen compactos y la silueta de la clula
(citoplasma y ncleo) est convoluta (figura 2.26).
Figura 2.2.6.
Apoptosis. Esquema comparativo con necrosis.
Arriba, clula normal. A la izquierda, signos de necrofanerosis; a la derecha, cambios nucleares de la apoptosis con
cuerpos appticos. Ntese la conservacin de organelos en apoptosis.
En la fase avanzada el ncleo se observa fragmentado y con condesacin de la cromatina.

En el citoplasma hay agregacin de filamentos intermedios, formacin de grumos de protenas
ribosomales, agrupacin concntrica de retculo endoplsmico rugoso, las clulas con abundante
citoplasma forman prolongaciones muy prominentes. Finalmente stas se separan para formar los
fragmentos denominados cuerpos apoptticos. In vivo, estos cuerpos son rpidamente fagocitados
por clulas epiteliales adyacentes, fagocitos mononucleares e incluso clulas neoplsicas. Esta
fagocitosis y degradacin rpida pueden explicar la ausencia de inflamacin en este fenmeno. Esta
secuencia de alteraciones ocurre muy rpidamente: la retraccin citoplasmtica y la aparicin de
prolongaciones sucede en minutos y los cuerpos apoptticos son digeridos en algunas horas.
La fragmentacin rpida y regular del ADN es caracterstica. Hay fragmentacin inicialmente en
trozos de 300 pares de bases y luego de 50 pares de bases con divisin del ADN internucleosomal
de doble hebra. Esto origina fragmentos de 186 pares de bases y mltiplos de ellos (multmeros), lo
cual se observa en electroforesis en gel de agarosa como el llamado "patrn en escalera". La
fragmentacin se produce por activacin de endonucleasas dependientes de calcio. Muchos de los
cambios celulares se atribuyen a la accin de enzima convertidora de interleuquina 1b y granzima
B. La transglutaminasa tisular produce agregados proteicos subplasmalemales, que evitan la
liberacin de enzimas intracelulares particularmente dainas.
APOPTOSIS
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Los genes que participan en el control de la apoptosis son p53, c-myc y bcl-2.
El aumento de la protena p53 se asocia a una detencin del ciclo celular favoreciendo la reparacin
de ADN daado, que de no ser posible termina con la eliminacin de la clula. c-myc induce
apoptosis y aunque hay expresin aumentada, sta pareciera no ser esencial para desencadenar por
s sola apoptosis. La expresin de bcl-2 confiere resistencia de las clulas a la apoptosis y as
promueve la sobrevivencia celular y por lo tanto favorece las mutaciones y la transformacin
neoplsica.
Apoptosis ocurre en desarrollo normal, diferenciacin celular terminal, recambio celular normal en
tejido adultos, prdida celular cclica en tejido maduros, involucin, atrofia patolgica en tejidos
hormono-dependientes y obstruccin mecnica, y regresin de hiperplasia, inmunidad celular,
neoplasia, quimioterpia y toxinas. Se ha hablado de muerte celular programada. Esto se debe a que
algunas clulas aparecen como programadas a morir en un cierto momento como parte de la funcin
o desarrollo normal de los tejidos. Por ejemplo, el desarrollo embrionario (deleccin de rganos
transitorios, conformacin de rganos como en metamorfosis, fusin de fisuras y surcos como el
paladar, etc), recambio celular normal como en epidermis y maduracin normal de clulas como
linfocitos en centros germinales de linfonodos.
Organelos involucrados en la apoptosis
Caracterstica especfica de la apoptosis es la preservacin, al menos en la fase inicial de la
apoptosis, de la integridad estructural y de la mayora de las funciones de la membrana plasmtica.
La clula tiene varios componentes que deben estar en buen estado para su buen funcionamiento.
Los componentes de la clula que en forma selectiva se pueden convertir en blancos son la
membrana plasmtica, el citoesqueleto los lisosomas y el retculo endoplasmtico. El dao al
citoesqueleto a su vez, causar dao a la membrana plasmtica. Los lisosomas contienen enzimas
digestivas y su destruccin causar que estas enzimas se liberen produciendo lesiones graves en el
citoplasma.
La clula necesita tener los siguientes caminos metablicos en buen estado: la produccin de ATP
mitocondrial, el metabolismo de calcio, la sntesis de protenas, la regulacin del ADN, la gliclisis
y el ciclo del cido ctrico o ciclo de Krebs. Estos dos ltimos proporcionan los precursores para
sntesis de aminocidos y los equivalentes reducidos cuya oxidacin genera la mayora de los ATP.
Los daos a la membrana plasmtica, a la produccin de ATP mitocondrial y al control de los
niveles de calcio intracelular son rutas comunes para la destruccin final de la clula.
Membrana plasmtica
Es utilizada por la clula para mantener los gradientes inicos que a su vez regulan el volumen
celular. Si se daa la membrana entran iones Na y Ca y salen iones K (responsables de los
fenmenos de polarizacin y despolarizacin de la membrana y, en definitiva, de la transmisin
elctrica del impulso nervioso).
APOPTOSIS
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El agua y los cloruros se redistribuyen de acuerdo al gradiente electroqumico y hay incremento
neto intracelular del agua. El aumento de agua intracelular es visible al microscopio por el aumento
de tamao de la clula que se hincha. Si sto no se corrige la clula se puede romper. Hay varios
mecanismos que pueden inducir estos cambios, algunos ejemplos son el trauma fsico, fluidizacin
de la membrana, peroxidacin de lpidos (tetracloruro de carbono), dao al citoesqueleto, bloqueo
de canales y ataque viral.
Independiente de la agresin txica, la membrana plasmtica es uno de los componentes que
primero responde al dao y la prdida de integridad es el punto final del dao. En la mayora de las
clulas las mitocondrias son responsables de la sntesis de ATP va la respiracin aerbica. El ATP
es la fuente de energa ms importante de la clula, se utiliza en las reacciones biosintticas, y es
necesario para la activacin de compuestos endgenos por fosforilacin o adenilacin, para
incorporarse en cofactores, para la funcionabilidad del citoesqueleto y para operar las bombas
inicas de la membrana celular.
La produccin de ATP por las mitocondrias requiere oxgeno para funcionar, as que una de las rutas
para daar el proceso es la hipoxia (baja concentracin de oxgeno). El principal agente que priva a
la clula de oxgeno es el monxido de carbono el cual se liga a la hemoglobina inhibiendo la unin
de sta con el oxgeno. La anemia (baja concentracin de hemoglobina en la sangre) y la isquemia
(bajo flujo arterial o del drenaje venoso), reducen la capacidad de transporte de oxgeno y pueden
contribuir a la deficiencia de este compuesto a nivel celular.
La produccin de ATP tambin se puede impedir por: agentes que interrumpen la cadena de
transportes de electrones a travs de inhibidores de enzimas como la rotenona (inhibe la NADHcoenzima Q reductasa) y el cianuro (inhibe la citocromo oxidasa). por substancias que inhiben o
desacoplan la fosforilacin oxidativa tales como el DDT (inhibe la ATP sintetasa) y el arsenato
(substituye al fsforo y produce intermediarios de baja energa).
El incremento del nivel de Calcio intracelular produce la disociacin de la actina de los
microfilamentos en el citoesqueleto y la activacin de fosfolipasas y proteasas. Estos cambios
producen fragmentacin del ADN, condensacin de la cromatina, ruptura de membranas y
degradacin de protenas.
El control de calcio se puede romper por el incremento del ingreso o por la salida de este in de sus
depsitos celulares. Los agentes que inducen la entrada de calcio son metilmercurio que produce
poros y, el tetracloruro de carbono que rompe la membrana. Los agentes que inhiben la exportacin
de calcio del citoplasma son inhibidores de la calcio-ATPasa en la membrana celular o en el retculo
endoplsmico.
3.1. APOPTOSIS EN LAS MITOCONDRIAS
IMPORTANCIA DE LA MITOCONDRIA EN LA APOPTOSIS
La mitocondria de la clula es fundamental en el proceso, Una gran variedad de eventos claves en
apoptosis estn focalizados en las mitocondrias. Estos incluyen: la liberacin de activadores de
caspasas (por ej., Citocromo C), cambios en el transporte de electrones, prdida del potencial
mitocondrial de transmembrana, alteraciones en el proceso de xido - reduccin celular,
APOPTOSIS
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participacin de la familia de las protenas pro- y antiapoptticas Bcl-2,etc. Las diferentes seales
que convergen sobre las mitocondrias para disparar o inhibir estos eventos y sus efectos
downstream delinean varios patrones principales en la muerte celular fisiolgica.
Mitocondrias y disposicin a la muerte celular
Los efectores de la apoptosis estn representados por una familia de enzimas intracelulares (cistena
- proteasas) denominadas caspasas. Sin embargo, la inhibicin de las caspasas no siempre inhibe la
muerte celular inducida por estmulos pro-apoptticos. Aunque los inhibidores de caspasas
bloquean algunas, de todas las morfologas apoptticas inducidas por la privacin de factores de
crecimiento, etoposide, actinomicina D, radiacin ultravioleta (UV), staurosporina, expresin
forzada de c-Myc o glucocorticoides, no se mantiene el potencial replicativo o clonognico; las
clulas finalmente mueren por inactivacin de la actividad de caspasas, por una muerte no
apopttica. En contraste, las protenas antiapoptticas tales como la Bcl-2, Bcl-xL y la oncognica
Abl pueden mantener la supervivencia y la clonogenicidad en la fase de estos tratamientos.
Inversamente, algunas protenas proapoptticas tales como Bax, una protena de muerte celular de
mamferos que tiene como blanco la membrana mitocondrial, puede inducir su dao y las clulas
mueren an cuando las caspasas sean desactivadas. Tales observaciones experimentales, sostienen
la existencia de un mecanismo independiente de las caspasas que dispone a las clulas a morir.
Al menos se han propuesto tres mecanismos cuyos efectos pueden estar correlacionados
1. Interrupcin del mecanismo de transporte de electrones y el metabolismo energtico.
Por dcadas la interrupcin del transporte de electrones ha sido reconocido como una caracterstica
temprana de la muerte celular. La irradiacin -g induce apoptosis en timocitos y una interrupcin de
la cadena de electrones, probablemente en el paso de citocromo b-c1 / citocromo c (cito c). La
ceramida, (un segundo mensajero, implicado en el sealamiento apopttico) interrumpe el
transporte electrnico en el mismo paso tanto en clulas como en mitocondrias aisladas. La unin a
Fas tambin conduce a la interrupcin de la funcin de cito c en el transporte de electrones. Una
consecuencia de la perdida del transporte electrnico debera conducir a una cada en la de
produccin de ATP. Aunque una cada de ese tipo puede observarse durante la apoptosis, esta ocurre
en una fase relativamente tarda del proceso. Adems el ATP parece ser requerido por eventos
downstream en apoptosis. As, aunque la carencia de ATP mitocondrial puede matar una clula, es
poco probable que este sea un mecanismo de induccin de apoptosis. Liberacin de protenas
activadoras de caspasas. La importancia de las mitocondrias en apoptosis fue sugerida por estudios
con sistemas de clulas libres en los que se encontr que la condensacin nuclear y la
fragmentacin del DNA, inhibible por Blc-2, son dependientes de la presencia de mitocondrias.
Subsecuentemente, otros sistemas de clulas libres, mostraron que la induccin de activacin de
caspasas por adicin de desoxi-adenosina trifosfato depende de la presencia de citocromo c,
liberado de las mitocondrias durante la preparacin del extracto. Durante la apoptosis (in vivo e in
vitro) el cito c es liberado por las mitocondrias y es inhibido por la presencia de Bcl-2 en estas
organelas. El cito c citoslico, forma una parte esencial del apoptosoma de vertebrados, el cual est
formado por cito c, Apaf-1 y procaspasa-9. El resultado es la activacin de caspasa-9, la que es
luego procesada y activa otras caspasas para orquestar la ejecucin bioqumica de las clulas.
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Un hecho significativo es que los inhibidores de caspasas no previenen la liberacin de cito c
inducida por varios agentes apoptognicos incluyendo la radiacin UV, la staurosporina y la
sobreexpresin de Bax. Una excepcin es la liberacin del cito c por parte de las mitocondrias,
inducida por los miembros de la familia de los receptores del TNF: Fas, en el que la liberacin del
cito c se previene por la inhibicin de caspasas (primariamente caspasa-8) reclutada por el dominio
citoslico de Fas ligado. No obstante, la liberacin del cito c puede algunas veces contribuir a la
apoptosis mediada por Fas, amplificando el efecto de la activacin de caspasa-8 en la activacin de
caspasas downstream. La visin emergente es que, una vez que el cito c es liberado, ste predispone
a la clula a morir tanto por un mecanismo apopttico rpido, que involucra la activacin de
caspasas por el Apaf-1, o un proceso necrtico ms lento debido al colapso del transporte de
electrones, que ocurre cuando el cito c es depletado de las mitocondrias, resultando en una variedad
de secuelas deletreas incluidas la generacin De radicales de oxgeno libres y una disminucin de
la produccin de ATP
Otros mediadores de apoptosis son tambin liberados desde las mitocondrias. Las mitocondrias de
algunas clulas contienen procaspasa-3 que es liberada en el citosol durante la apoptosis, a pesar
que an no est claro si se activa antes de ser liberado. La posibilidad de que un pool
intramitocondrial de procaspasa-3 participe en apoptosis de algunas clulas primarias es un
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intrngulis y su prevalencia en neuronas podra proveer la explicacin del profundo impacto
especfico de la interrupcin del gene de la caspasa-3 sobre la apoptosis neuronal pero no en otras
formas celulares. Otra protena activadora de caspasas que es liberada por las mitocondrias es el
Factor Inductor de Apoptosis (AIF), que aparentemente procesa la procaspasa-3 in vitro. El que su
actividad sea bloqueada por zVAD-fmk, un inhibidor general de caspasas, aumenta la posibilidad
que el AIF sea en realidad otra caspasa.
2. Especies de oxgeno reactivo (ROSs) y redox celular.
Las mitocondrias son la mayor fuente de produccin del anin superxido. Se ha estimado que
durante la transferencia de electrones al oxgeno molecular en la cadena respiratoria, entre 1 y 5%
se pierden, la mayora de estos electrones participan en la formacin de O -2 . Todo factor que
disminuya la eficiencia en el acoplamiento de la cadena de transporte de electrones, incrementa la
produccin de superxidos. Tanto los superxidos como la peroxidacin de lpidos se ven
notablemente incrementados durante la apoptosis inducida por una mirada de estmulos. Sin
embargo, la generacin de ROSs constituira un evento relativamente tardo, que ocurre cuando las
clulas se han embarcado en un proceso de activacin de caspasas. En este sentido, los intentos por
estudiar la apoptosis bajo condiciones de anoxia han demostrado que al menos algunos estmulos
proapoptticos, funcionan en ausencia de oxgeno. Esto demuestra que los ROSs no son condicin
sine qua non de la apoptosis. Sin embargo, los ROSs pueden ser generados bajo condiciones de
virtual anaerobiosis, por lo que su rol en apoptosis no puede ser excluida.
PORO PT:
En la mayora de los escenarios de apoptosis, el potencial de la membrana mitocondrial interna (D y
m) colapsa, indicando la apertura de un canal de conductividad conocido como el poro PT . La
estructura y composicin de este poro han sido parcialmente definidos pero los constituyentes
incluyen tanto protenas de la membrana interna tales como la translocadora del nucletido adenina,
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como protenas de la membrana externa, como la porina (canal aninico dependiente de voltaje,
VDAC), las que presumiblemente operan concertadamente en puntos de contacto, creando un canal
a travs del cual pasan molculas # a 1.5 kD. La apertura de este canal no selectivo, permitido por el
equilibrio de iones de la matriz y el espacio intermembrana de las mitocondrias, disipa el gradiente
H+ a travs de la membrana interna desacoplando la cadena respiratoria. Quizs ms importante sea
el hecho que, la apertura del poro resulta en una desrregulacin del volumen de las mitocondrias
debida a la hiperosmolaridad de la matriz, lo que causa la expansin del espacio de la matriz.
Debido a que la membrana interna con sus pliegues posee mayor rea que la membrana externa,
esta expansin del volumen de la matriz puede ocasionar la ruptura de la membrana externa,
liberando las protenas activadoras de las caspasas localizadas en el espacio intermembrana hacia el
citosol
Los inhibidores de la apertura de los poros como las ciclosporinas, [que se unen a la ciclofilina D,
asociada con la adenine nucleotide trasnslocator (ANT)] y el cido bongkrekico (que inhibe la
ANT), parecen bloquear la apoptosis en algunos sistemas, proveyendo soporte a la idea que el PT es
central en el proceso apopttico. La Bcl-2 puede prevenir el PT mientras el activador de ANT:
antractilosido y la Bax inducen tanto apoptosis como PT. Otros estmulos que afectan el poro PT
directamente, tales como los oxidantes y la elevacin patolgica del Ca2+, pueden inducir la ruptura
de la membrana mitocondrial externa y liberar las protenas activadoras de caspasas. As en muchos
casos el PT parece ser el cerebro que orquesta la apoptosis.
Los inhibidores farmacolgicos del poro PT previenen la induccin de apoptosis por varios
estmulos directos, implicando un rol general. Sin embargo, algunos estudios han provisto
evidencias que la liberacin de cito c y la activacin de caspasas pueden ocurrir antes de producirse
ninguna prdida detectable del D y m, implicando que la apertura del poro PT puede ocurrir
downstream de la activacin de caspasas mediada por apoptosomas. La capacidad de las caspasas
para inducir la apertura de poro PT, que puede conllevar a la induccin de la activacin de las
caspasas (por liberacin de cito c y AIF), generando un loop de amplificacin de retroalimentacin
(Fig. 1) y complica los intentos por disecar la secuencia de eventos de muerte celular normales.
La liberacin de cito c antes, o en ausencia de una cada del D y m en algunas clulas, sugiere la
intervencin de diferentes eventos regulatorios que controlan la permeabilidad de las membranas
mitocondriales interna y externa. La apertura y cierre rpidos de las membranas mitocondriales,
restableciendo su estado de baja conductividad reversible, puede permitir un restablecimiento del D
y m conducido por la respiracin, de tal manera que la interrupcin o la perturbacin de la
membrana externa y la liberacin del cito c, podran ocurrir antes del colapso de la D y m.
Otro mecanismo de perturbacin de la membrana externa es la hiperpolarizacin de la membrana
mitocondrial interna (en ntido contraste con la hiperpolarizacin asociada con la apertura del poro
PT). Esta ha sido observada en varios tipos celulares bajo una variedad de condiciones y es
suprimida por el Bcl-xL. El porqu de la ocurrencia de esta polarizacin es oscura, sin embargo, el
incremento de la exportacin de los protones hacia el espacio intermembrana podra resultar en la
protonizacin de los cidos dbiles. Estos pueden luego difundir libremente a travs de la
membrana interna y son atrapados cuando los protones se pierden. Al acumularse estos metabolitos,
se incrementa la osmolaridad y el agua tiende a entrar, resultando en la expansin del espacio de la
matriz y eventualmente provocando la ruptura de la membrana externa, liberndose el contenido del
espacio intermembrana.
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Aunque la ruptura de la membrana externa cause la liberacin del cito c, caspasas, AIF y algunas
veces formacin de ROSs, solo un subconjunto de mitocondrias parecen estar afectadas. En
contraste, los estudios han sugerido que la mayora (si no todo) el cito c es liberado durante la
apoptosis, lo que sugiere tanto que, o los mtodos para detectar la ruptura de la membrana externa
son poco sensibles o la liberacin de cito c involucra otros mecanismos.
Una alternativa es que, la perturbacin grosera de la membrana externa tericamente podra inducir
la apertura de un gran canal en la misma, capaz de liberar el cito c u otras protenas desde el espacio
intermembrana.
Aunque especulativa, la idea del canal proteico es atractiva debido a que de esta forma se evita
postular el hinchamiento mitocondrial, lo que resulta ms acorde al hecho que in vivo la morfologa
mitocondrial permanece intacta durante la apoptosis.
MITOCONDRIA Y APOPTOSIS
Francisco Arvelo
Resumen Es admitido que las mitocondrias son endosimbiontes originadas de una bacteria aerbica
que habra sido absorbida por el ancestro de la clula eucariota. Una parte de la maquinaria
apopttica habr estado presente en los eucariotas unicelulares y parte de los controles de la
apoptosis en las bacterias. Por lo tanto, es posible que el mecanismo de mantenimiento de la
simbiosis entre la bacteria ancestro de la mitocondria y la clula hospedadora que origin a los
eucariotas, establecieron las bases para el control de la supervivencia celular. Los metazoarios
habran aprovechado esta posibilidad, interconectando los efectores mitocondriales de la muerte
celular y las vas de transduccin de seales. Una variedad de eventos seala a la mitocondria como
el efector principal de la apoptosis. Esto incluye la liberacin de activadores de las caspasas
(citocromo c), cambios en el transporte de electrones, prdida del potencial de membrana
mitocondrial, alteracin del mecanismo de oxido-reduccin celular y participacin de las protenas
pro y antiapoptticas Bcl-2. Estas seales diferentes que convergen en la mitocondria para activar o
inhibir estos eventos, describen algunas vas en la fisiologa de la muerte celular.
Palabras claves: Apoptosis, Muerte celular programada, mitocondria, Protenas de choque trmico,
Bcl-2
Introduccin
Todos los organismos envejecen de forma natural como paso inexorable hacia la muerte, no
existiendo ninguno que pueda eludir ese destino y por consiguiente ser inmortal. Solamente los
seres ms sencillos de la escala biolgica, los unicelulares, como las bacterias, no sufren este
proceso de envejecimiento si consideramos que cuando una bacteria se divide en dos da paso a una
descendencia que perpeta el correspondiente mensaje gentico. En contraposicin a este tipo de
reproduccin, el envejecimiento acompaa a la reproduccin sexual, es decir aquel que ocurre
cuando entre los distintos tipos de clulas que constituyen un organismo pluricelular existe uno
diferenciado: las clulas germinales.
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Los gametos masculinos y femeninos, al unirse en el proceso de la fecundacin, originaran un
nuevo individuo al cual se transmite el mensaje gentico de la especie y las peculiaridades maternas
y paternas; el organismo u organismos generadores de cada uno de los gametos sufrirn las
consecuencias del envejecimiento y la muerte. As, todo ser vivo, una vez que ha formado y
madurado las clulas germinales, vive durante el espacio de tiempo necesario que le permite
transmitir sus genes, contribuyendo de esta forma a mantener la especie. Una vez cumplida esta
funcin se acenta un declive irreversible y la edad mxima que puede alcanzar una especie -que
difiere de un organismo a otro-, siempre ser limitada y est ligada a la dotacin gentica de cada
especie. Esto hace pensar que existen genes a los cuales se les ha denominado ``genes de la
muerte que funcionan como relojes que controlan el tiempo de cada individuo y cada especie,
desde la fecundacin hasta la muerte.
Por otra parte, para la construccin y funcionamiento correcto de los organismos, para mantener su
equilibrio homeosttico, es importante la desaparicin de grupos determinados de clulas, lo que
caracteriza una muerte parcial en todos los estados iniciales y permanentes de la vida de cada
individuo, proceso regulado por genes y conocido como apoptosis o muerte celular programada
(MCP)(2). Todas las clulas del organismo estn por tanto proyectadas a morir por apoptosis, bien
sea porque han cumplido con sus funciones, han sufrido un dao en su material gentico o porque
no existen seales que las mantengan en pleno funcionamiento. Las clulas normales tienen la
capacidad de evaluar el nivel de la lesin que han sufrido; si el nivel de la lesin ocasionada est
por encima de la capacidad reparadora de la clula, entonces la clula se dirige a su propia
destruccin por apoptosis. Se hace necesario sealar que accidentalmente la clula tambin puede
morir por un proceso diferente de destruccin que se conoce como necrosis, consecuencia de
agresiones fsicas, qumicas o biolgicas.
Las clulas destinadas a convertirse en ancestros de todas las clulas eucariotas establecieron una
estrecha asociacin con el ancestro de las bacterias actuales hace aproximadamente 2 billones de
aos. El resultado fue una clula protoeucaritica con una bacteria ancestral endosimbitica -que se
transform evolutivamente en mitocondria-, asociacin que les permitira beneficiarse de la energa
contenida en el oxgeno atmosfrico. Es posible que tambin en este proceso evolutivo el ncleo de
la clula eucaritica ancestral se creara por endocitosis al incorporase otros tipos de clulas
procariotas al interior de la clula eucariota anaerbica 45 . Con el tiempo la mayora de los genes
procariotas (genes protomitocondriales) se integraron en el genoma nuclear, con lo que el eucariota
primitivo anaerbico ya poda vivir en una atmsfera aerbica rica en oxgeno. Solo una pequea
fraccin del genoma procaritico primigenio permaneci en la mitocondria 56 , siendo el genoma
mitocondrial un vestigio del cromosoma de las arqueobacterias que accedieron al citoplasma de los
eucariotas primitivos para dar lugar a la evolucin de dicha organela.
Algunas hiptesis sealan que el origen endosimbitico de la mitocondria y la evolucin del
metabolismo aerbico en las clulas eucariotas formaron las bases para la evolucin de la muerte
celular activa que en los metazoarios se manifiesta como la apoptosis 31. En muchos sistemas
experimentales se ha establecido el papel central de la mitocondria como efector principal de la
apoptosis29,65 . La MCP constituye un mecanismo fisiolgico mediante el cual son eliminadas las
clulas daadas, envejecidas, mutadas o ectpicas, estando tambin implicada en otros procesos
vitales fundamentales tales como el desarrollo embrionario, el mantenimiento de la homeostasis y la
regulacin del sistema inmunitario. Por otra parte, la MCP, por exceso o defecto, est implicada en
una amplia variedad de procesos patolgicos 80 , como es el caso de las proliferaciones malignas,
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donde la alteracin de la apoptosis es observada en diferentes etapas, tales como el mantenimiento
de la vitalidad de las clulas mutadas; la supervivencia de clones tumorales en condiciones
desfavorables y resistencia a los tratamientos anticancerosos 64. La infeccin con HIV est tambin
ligada a un desorden en la regulacin de la apoptosis con alteraciones en la homeostasis
mitocondrial67
Un gran nmero de genes, tales como bcl-2 y relacionados intervienen en la regulacin de la muerte
celular. Aislado por primera vez a partir de un punto de ruptura de una translocacin -encontrada en
un 80 a 90% de linfomas foliculares- entre los cromosomas 14 y 18 82. El gen bcl-2 codifica para una
protena que bloquea la apoptosis tanto in vivo como in vitro en numerosos sistemas celulares frente
a una amplia variedad de estmulos, perteneciendo a una familia de genes que codifica para
protenas inhibidoras (Bcl-2, Bcl-x, McL-1, A1, BF11, etc) o activadoras (Bad, Bak, Bik, Bid, etc)
de la muerte celular, poseyendo adems homologa en su secuencia peptdica 47 .
Estudios genticos realizados en el nemtodo Caenorhabditis elegans han permitido identificar
genes implicados en la muerte celular programada 29. Un grupo de mutaciones denominadas ``ced
o clulas de la muerte celular, conducen a anomalas que llevan, durante diferentes etapas del
desarrollo del nemtodo, a la prdida fisiolgica y muerte de 131 de las 1090 clulas somticas que
posee. Las mutaciones que afectan cada etapa del desarrollo han sido bien estudiadas, permitiendo
as la identificacin de 14 genes reguladores de la MCP. Tambin ha sido demostrado que tres de
estos genes afectan el conjunto de clulas somticas ced-3, ced-4, ced-9. El gen ced-9 es homlogo
al gen humano bcl-2; ced-3 es homlogo al gen que codifica para la protena ICE (Interleuquina-1
enzima convertidora) a una familia de proteasas denominadas caspasas por cistena asprtico.
Finalmente, ced-4 presenta una fuerte homologa con el gen que codifica para la protena APAF-1
(Apoptotic Protease Activating Factor-1) que interviene en la activacin de la caspasa 3 (CPP32)
(cisteina proteasa de 32 kDa)92,13
El proceso apopttico puede ser dividido en tres fases distintas:
1.- Fase inicial, denominada de Induccin, durante la cual las clulas reciben estmulos apoptticos
(ligando de receptores de membrana, privacin de factores de crecimiento o de oxgeno, agentes
citotxicos y radiaciones ionizantes)
2.- Eventos bioqumicos que resultan de estmulos letales que conducen a un efector central, donde
su activacin conduce a la segunda fase comn y reguladora de la muerte celular. El trnsito por
esta etapa constituye un punto de no retorno de la sealizacin apopttica.
3.- La fase de degradacin, en el curso de la cual la clula adquiere la morfologa final de apoptosis
(degradacin del ADN, alteracin del citoesqueleto, fragmentacin de la clula en cuerpos
apoptticos).
Origen del control Mitocondrial de la muerte celular
Como hemos visto, se admite mayoritariamente que las mitocondrias son endosimbiontes que
tienen por origen una bacteria aerbica que habra sido absorbida por el ancestro de las clulas
eucariotas34 y que en el curso de la evolucin la mayor parte de los genes de esta bacteria ancestral
habran migrado al ncleo del hospedador. La existencia de protenas mitocondriales -difcilmente
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desplazables del citoplasma hacia la mitocondria, para pensar en su incorporacin desde fuera de la
misma- habra obligado a estas entidades a conservar su genoma de forma semi-autnoma 18.
Ciertos procesos de la muerte celular en bacterias han sido comparadas con la muerte celular
programada observada en las clulas eucariticas. En las bacterias, los plsmidos son estabilizados
por diferentes mecanismos, existiendo tres vas por medio de las cuales se conserva el plsmido a
travs de la muerte selectiva de clulas libres de plsmidos.
En el primer sistema, genes plasmdicos codifican para una protena txica estable -que corresponde
a un ARNm estable- y un antdoto inestable -pequeo ARN antisentido inestable- el cual inhibe la
traduccin del mensajero. La expresin de letalidad es regulada postraduccionalmente -sistema ccd
(coupled cell divisin to plasmid proliferation) del plsmido F en E.coli- o transcripcionalmente
-sistema hok (host-killing) del plsmido R1 en E. coli-.
En el segundo sistema genes plasmdicos - sistema R-M (restriction modification) del plsmido R7
en Pseudomonas aeruginosa- codifican para una enzima de restriccin tipo II estable y una metilasa
inestable la cual ofrece proteccin contra el ataque de endonucleasas de restriccin.
El tercer sistema est constituido por un opern complejo -sistema MccB17 (microcine B17) en E
coli- cuyos genes codifican tanto para la sntesis y maduracin de protenas citotxicas como para
un polipptido que le confiere resistencia o inmunidad a las clulas ``asesinas por un mecanismo
an desconocido (las clulas libres de plsmido son eliminadas por protenas citotxicas excretadas
por clulas que son portadoras)7.
A la inversa de las clulas eucariotas en las cuales el suicidio celular se encuentra bajo la estricta
dependencia de la activacin de sistemas genticos, la muerte programada en procariotas se
encuentra bajo una regulacin negativa; es decir, la prdida de genes contenidos en el plsmido que
provoca el mecanismo de suicidio celular. Una posibilidad ha sido considerada para la sub-unidad 8
de la actual ATP sintetasa en razn de las similitud que existe entre este polipptido y las toxinas
respiratorias de la familia hok7,41. Otra posibilidad, no exclusiva, sera que el endosimbionte pudiese
tener en su propio citoplasma (futura matriz mitocondrial) molculas letales para la clula
hospedadora; en este caso, la clula hospedadora estar obligada a proteger la membrana del
endosimbionte contra sus propios ataques y en particular de las proteasas. Se establecera entonces
un equilibrio entre las dos clulas, cada una volvindose dependiente de la otra para poder
sobrevivir. A partir de este momento, los dos organismos unicelulares estarn obligados a
evolucionar conjuntamente, y por lo tanto se habra iniciado la transferencia del genoma del
endosimbionte hacia el ncleo de la clula hospedadora 45.
Esta hiptesis seala la ausencia de necesidad de protenas codificadas por el genoma mitocondrial
para la apoptosis y la actividad de Bcl-2. Las protenas mitocondriales implicadas en la apoptosis:
Bcl-2, translocasa de nucletidos de adenina, receptores de benzodiazepinas, porina, citocromo c y
AIF(apoptosis inducing factor), son todas codificadas por el ncleo y estn presentes en las
mitocondrias de las clulas p (desprovistas de ADN mitocondrial). Sobre la base de esto surge la
siguiente interrogante: `?el control de la supervivencia celular podra derivarse de elementos ya
presentes en los precursores de las mitocondrias? Hay que considerar que algunas molculas que
constituirn el poro responsable de transicin de permeabilidad, tales como las ciclofilinas y porinas
existen en los procariotas75. Dos constituyentes de este poro, la translocasa de nucletidos adenlicos
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y el receptor perifrico de las benzodiazepinas tendran anlogos en la bacteria Rhodobaxter
capsulatus15,4. Por otra parte, la protena Bcl-x presenta similitudes de estructura con las colicinas en
E coli61 .
El citocromo c y ciertas proteasas animales, as como una parte de los componentes mitocondriales
implicados en la apoptosis, estaban presentes en las bacterias aerbicas. Adems en los nemtodos,
el ced-9 es transcripto bajo la forma de un ARNm policistrnico conteniendo tambin el ARNm
cyt-1 especfico del citocromo b560, un componente del complejo II de la cadena respiratoria 38.
Esto sugiere que ced-9 y cyt-1 habran sido conjuntamente transfectados del genoma de la bacteria
ancestral mitocondrial hacia el ncleo, lo que significara que ced-9 y por consecuencia los
miembros de la familia bcl-2 se habran originado a partir del genoma del endosimbionte.
Origen evolutivo de la muerte celular programada
El proceso de muerte nuclear que ocurre en la clula como consecuencia de los mecanismos
apoptticos es una secuencia de eventos que permiten la sobrevivencia de la misma, proceso
tambin observado en los protistas26. La fragmentacin del ADN en fracciones oligonucleosmicas
y la destruccin total del ncleo, son eventos terminales del proceso apopttico y son procesos
solamente visibles cuando la clula est comprometida irreversiblemente en el proceso de la
apoptosis. Eventos y mecanismos que se parecen a la apoptosis han sido descritos en la amiba
Dictyostelium21 y en algunos protozoarios como en los tripanosomas 89,1 y en las leishmanias59,22.
Estas observaciones sugieren que al menos una parte de los mecanismos de la MCP existan antes
que los organismos multicelulares aparecieran.
`Cules son los elementos de la apoptosis que se encuentran en los organismos unicelulares que no
estn involucrados en la MCP de los organismos pluricelulares?. Fenmenos similares a la
transicin de permeabilidad han sido descrito en levaduras 79; sin embargo, anlisis del cuadro de
lectura deducidas de la secuencia del genoma de la levadura Saccharomyces cerevisiae no permite
poner en evidencia un gen especfico de una presunta protena conteniendo regiones conservadas de
protenas de la familia Bcl-2 o de las caspasas, lo que sugiere que no parece existir en esta levadura
un gen homlogo de Bcl-2 o de las caspasas. Sin embargo, la expresin del gen bax de mamfero en
la levadura S. cerevisiae es letal a condicin de que esta levadura posea una cadena respiratoria
funcional; adems, Bcl-2 inhibe la muerte celular inducida por Bax, cuando la secuencia de Bcl-2 se
encuentra adosada a la mitocondria 35. Hay que sealar que Bax y Bak, miembros pro-apoptticos de
la familia Bcl-2, son capaces de provocar la muerte celular en la levadura S. pombe44,39, as como la
expresin de ced-4 provoca modificaciones morfolgicas de apoptosis en la misma 43. En conclusin
podemos decir que ciertos elementos implicados en el control de la muerte celular en los mamferos
parecen estar presentes en las levaduras.
Mitocondria: Integrador de las vas de la muerte celular programada
La mitocondria es el blanco comn de las numerosas molculas transductoras de las seales que
provocan la permeabilizacin de su membrana, siendo, por ejemplo: los segundos mensajeros de
respuesta al estrs, incluyendo la ceramide y su derivado el ganglisido GD3, el cual durante el
proceso apopttico se sintetiza activamente localizndose en la membrana mitocondrial, causando
apertura con la consiguiente liberacin de factores apoptticos 81; los cidos grasos (el palmitato) y
sus productos de oxidacin, el 4-hidroxinonenal; las especies reactivas de oxgeno (el anin
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superxido que se forma en la cadena respiratoria), el xido ntrico, as como el calcio 17,62,57,48,58,8.
Las elevaciones de calcio citoslico -originados va los receptores IP3 en las proximidades del
retculo endoplsmico- jugaran un papel importante tanto en la regulacin transitoria de la
permeabilizacin de la membrana interna de la mitocondria como en la induccin de la respuesta
apopttica.
Las concentraciones locales de metabolitos esenciales (ATP, ADP, NADH, NADPH, creatinina,
carnitina), as como iones esenciales (Mg+), modulan la susceptibilidad de la mitocondria a sufrir
la permeabilizacin de sus membranas 46. En consecuencia, las mitocondrias controlan
continuamente tanto el estado bioenergtico global de la clula as como las respuestas no
especficas al estrs celular, estimuladas por pequeas molculas no proteicas. Podemos afirmar
tambin que numerosas protenas implicadas en la regulacin de la apoptosis estn normalmente
ubicadas en la mitocondria, antes de la induccin de la apoptosis, incluyendo una serie heterognea
de protenas como: la quinasa A, la quinasa A-RAF-1 (90), Grb10, la cual interacta con la protena
Raf-1 mitocondrial; la CIDE-B, homlogo de ICAD, que es un inhibidor de CAD o (caspaseactivated DNAse)16; la porina o VDAC (voltaje dependent anion channel), translocador de
nucletidos de adenina (TNA). Por otra parte, los miembros anti-apoptticos de la familia Bcl-2 y
Bcl-X, estn presentes normalmente en las membranas mitocondriales, donde ellos ejercen un
efecto inhibidor sobre la permeabilizacin de la membrana mitocondrial 47 .Ciertos homlogos proapoptticos de Bcl-2 tales como BNIP3 o Bak se encuentran asociados a la membrana mitocondrial,
los cuales, bajo una seal pro-apopttica, podran promover la permeabilizacin de la membrana
mitocondrial83,88.
Otras protenas, participantes de la transduccin de seales letales, se encuentran distribuidas en las
mitocondrias, provocando la permeabilizacin de la membrana. Esta redistribucin de protenas del
citosol hacia la mitocondria ha sido observada para las familias pro-apoptticas Bcl-2, Bax, Bid,
donde la protena Bax citoslica se adosa en la membrana externa de la mitocondria; este proceso
origina cambios de conformacin y oligomerizacin de la protena Bax. Por otra parte, la protena
Bid citoslica es activada por ruptura proteoltica, en este caso por la caspasa 8, transductora de
seales que se activa bajo los efectos de la interaccin con los receptores de la muerte de la
membrana plasmtica Fas/CD95 y TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand ) o por la
granzyma B, componente citotxico de los linfocitos T5,6. El producto de ruptura de esta reaccin, la
protena Bid truncada (tBid) se integra en la membrana mitocondrial e interacta con Bax o Bak 88.
La cardiolopina, lpido situado en la membrana interna de la mitocondria, es responsable de la
especificidad y redistribucin subcelular de tBid53. Luego de ocurrir la desfosforilacin, bien sea por
la calcinuria o la fosfatasa 1, la protena Bad se desplaza hacia la mitocondria, donde ella inactiva
la protena anti-apopttica Bcl-x. Por otra parte, Bim, una protena pro-apopttica -de la familia
Bcl-2, Bax, Bid- interacta en condiciones normales con el complejo asociado microtbulos-dinena
que adems se une a las mitocondrias bajo los efectos de una perturbacin en la red de
microtbulos. Se ha determinado que las protenas Bax, Bak y tBid provocan permeabilizacin de
las membrana mitocondriales cuando son sometidas a la presencia de mitocondrias purificadas in
vitro76 y por otra parte, TR3 -un factor de trascripcin de la superfamilia de receptores de las
hormonas esteroides/tiroides- que se encuentra localizado en condiciones normales en el ncleo, se
redistribuye hacia las mitocondrias donde puede provocar la permeabilizacin de la membrana
mitocondrial.
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Cuando TR3 forma un heterodmero con otra protena de la misma familia, por ejemplo, el receptor
del cido 9-cis-retinoico (RXR), interacciona con el elemento de respuesta del cido retinoico. En
las diferentes condiciones de induccin de la apoptosis, TR3 es sobreexpresado y se distribuye del
ncleo hacia la mitocondria, probablemente por un mecanismo de transporte activo. La presencia
del factor TR3 recombinante sobre mitocondrias purificadas en un sistema acelular provoca la
liberacin del citocromo c, lo que sugiere que permite la permeabilizacin de las membranas
mitocondriales sin la presencia de factores adicionales 49. Por otra parte, est la p53, un factor de
transcripcin que induce la apoptosis activando genes pro-apoptticos (que incluye los de la familia
Bcl-2), siendo su mayor potencial el de inducir la permeabilizacin de la membrana mitocondrial no
estando acoplado a su potencial trans-activador 55. La transfeccin de p53 salvaje en clulas con p53
mutada incrementa la susceptibilidad de estas a la accin citotxica del factor alfa de necrosis
tumoral con el restablecimiento del proceso apopttico 3. Por otra parte, protenas virales y
bacterianas, pueden tambin controlar la permeabilizacin de la membrana mitocondrial, existiendo
un nmero creciente de homlogos virales de Bcl-2, as como de protenas sin ninguna similitud
estructural con Bcl-2. Entre las protenas pro-apoptticas que actan sobre las mitocondrias
tenemos la protena viral R (Vpr) que es codificada por el VIH-1, estando comprobado que el
blanco es el TNA42. Tambin tenemos la protena HBx codificada por el virus de la hepatitis B
( HBV) que interacta con HVDAC3.(70)
Estos resultados revelan la existencia de una serie de factores heterogneos tales como los agentes
no proteicos, las protenas homlogas de Bcl-2, quinasas, factores de transcripcin y protenas
virales que actan sobre las mitocondrias regulando la permeabilidad de su membrana. Sobre la
base de esto la mitocondria representa un integrador de las diferentes vas de la muerte celular
programada.
Mitocondria: un ejecutor de la sentencia de muerte celular programada.
Una de las caractersticas de la apoptosis es la activacin de las caspasas y la liberacin del
citocromo c fuera del espacio intermembrana de la mitocondria. Este pasaje y liberacin a travs de
la membrana externa de las protenas presentes en dicho espacio mitocondrial conducen a la
activacin de las reacciones catablicas que van a degradar macromolculas esenciales con la
consiguiente adquisicin de la ``morfologa apopttica (86). As, una vez en el espacio citoslico,
el citocromo c interacta con Apaf-1 produciendo su oligomerizacin y la auto activacin de la procaspasa 9 (11), la cual va a provocar, a su vez, la activacin por ruptura proteoltica de las caspasas
ejecutoras, tal como la caspasa 3. Se ha demostrado que en clulas madre embrionarias murinas la
inactivacin del gen que codifica para el citocromo c, por recombinacin homloga, le confiere
resistencia a la induccin de la apoptosis in vitro50.
Otra protena intermembrana, la Smac/Diablo facilita la activacin indirecta de las caspasas
aboliendo su inhibicin por IAP (inhibitor of apoptosis proteins)28,84,87, presentando analoga con
tres protenas caracterizadas en Drosofila como son Reaper, Hid y Grim, en las cuales la porcin Nterminal interacta con IAP36. En experiencias de transfeccin llevadas a cabo en clulas de
mamferos para sobre-expresar Hid o Grim sugieren que estas protenas actan en las
mitocondrias19. La Smac-diablo, como otras protenas intermembrana, es sintetizada en forma de
precursor en el citoplasma, con una extremidad amino terminal y una secuencia de localizacin
mitocondrial. Una vez que el precursor es transportado a la mitocondria, esta secuencia es
procesada dando origen a la forma madura de la molcula, la cual posee actividad apoptgena,
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propiedad que no poseen las molculas Reaper, Grim y Hid, ya que carecen de secuencia de
localizacin mitocondrial (28, 84).
Una flavoprotena, la AIF (apoptosis inducing factor), con actividad apoptgena, presenta una
fuerte homologa con la reductasa de ascorbato en plantas y las oxidasas de NADH en las
bacterias91. Contrariamente al citocromo c y Smac/Diablo, las cuales son liberadas al citoplasma
durante la apoptosis y no logran llegar al ncle 28, la AIF abandona el espacio intermembrana y
atraviesa el citosol para acumularse selectivamente en el ncleo 23. En condiciones in vitro y en
ncleos purificados, AIF provoca la condensacin de la cromatina y la ruptura del ADN en
fragmentos de aproximadamente 50 kpb de tamao 87. La neutralizacin intracelular de molculas
AIF extra-mitocondriales por microinyeccin con anticuerpos anti-AIF, ha permitido corroborar la
contribucin de este factor en el proceso apoptognico. En fibroblastos embrionarios murinos la
neutralizacin de AIF inhibe la apoptosis nuclear, si la va apoptosoma/caspasa3/CAD es
simultneamente inhibida por inactivacin gentica de: Apaf-1, o de la caspasa-3, o por adicin de
un inhibidor de caspasas, el Z-VAD.fmk: (benzyloxycarbonyl-Val-ala-Asp-fluoromethyl ketone) o
por microinjeccin de ICAD77.
Sin embargo, en otro modelo de muerte celular, como es el caso de las clulas Rat-1 tratadas con la
estauroesporina o de las clulas Hela (inducidas a morir por la interaccin con un complejo de
glicoprotenas de la cubierta de HIV-1), la microinyeccin de anticuerpos dirigidos contra AIF
impide la liberacin de citocromo c y la subsiguiente liberacin de las caspasas; adems, la
neutralizacin del citocromo c y la inhibicin de las caspasas no afectan la redistribucin celular de
AIF91
Sobre la base de estas investigaciones, podemos aseverar que la presencia de AIF recombinante, en
presencia de una mezcla de mitocondrias purificadas y de extractos citoslicos, provoca la
permeabilizacin de las membranas mitocondriales externas con la consecuente salida del
citocromo c y la activacin de las caspasas.
Protenas de choque trmico y apoptosis
El choque trmico es el estrs clsicamente utilizado en el laboratorio para inducir las protenas del
choque trmico (HSP). Hay que recordar que la respuesta al estrs fsico, provocado por una
elevacin de la temperatura, depende de la amplitud de esta, lo cual puede determinar dos vas: una
va por apoptosis si la sntesis de HSP es moderada, o por va de la necrosis celular, si el estrs es
intenso73. La superproduccin de HSP permite la termo tolerancia, es decir, la adaptacin de la
clula y su resistencia a choques trmicos consecutivos. La inhibicin de la apoptosis est
estrechamente relacionada con la induccin de la termo tolerancia y los niveles de sntesis de las
HSP. Esta prevencin de la apoptosis por las HSP parece ser ejercida esencialmente por intermedio
de una proteccin contra los oxidantes, metabolitos reactivos de oxgeno RLO (radicales libres de
oxgeno)30 incluyendo derivados no radicales como el perxido de hidrgeno 11,12..
Las HSP conforman una familia de protenas conservadas a lo largo de la evolucin que ejercen
funciones esenciales en la vida celular y que expresan su gran valor ante la presencia de un estrs,
bien sea fsico, qumico o metablico. Las HSP actan como ``chaperonas moleculares al unirse a
pptidos o protenas en el curso de su sntesis -donde existe fuerte riesgo de agregacin-,
permitiendo un plegamiento correcto y optimizando su traslado en los compartimientos subcelulares
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especficos, donde aseguran, en cooperacin de los unos con los otros, un control de calidad y la
proteccin celular24. Numerosos argumentos estn a favor del papel determinante de las HSP, en
particular de HSP70, HSP27, HSP10 y HSP60, en la regulacin de la escogencia entre la muerte y
la supervivencia celular, las cuales describiremos a continuacin.
Las HSP70 y HSP27 en la prevencin de la apoptosis
Numerosos trabajos han establecido el papel de la HSP70 en la prevencin de la apoptosis, ejercido
esencialmente por intermedio de una proteccin contra los radcales libres de oxgeno (33, 54). Es
importante sealar que in vitro la proteccin celular contra las lesiones oxidativas o la citotoxicidad
del factor alfa de necrosis tumoral (TNF) es observada por una sobre expresin de HSP70. Esta
proteccin contra los oxidantes implica a las mitocondrias y contra TNF la inhibicin de la
fosfolipasa A2 (40). Estudios in vivo, empleando el modelo de isquemia-perfusin o lesiones que
resultan de un aumento no compensado de la produccin de oxgeno, han establecido -en el
miocardio de rata- un efecto protector con la sobreexpresin de la HSP70 (78). Por otra parte, la
sobreexpresin de las protenas de estrs de bajo peso molecular y en particular la HSP27, producen
una proteccin similar a HSP70 contra RLO, citotoxicidad por TNF o por medicamentos
antitumorales generadores de RLO, tal como la adriamicina 32 o 5-fluorouracil (29, 9), que adems
impide la apoptosis originada por el ligando Fas/APO-1 o la estaurosporina 72. Este efecto protector
est relacionado a la capacidad de HSP27 de interferir con el metabolismo del glutatin, ya que
existe una correlacin significativa entre la concentracin de ambos compuestos. El glutatin
interviene, por una parte, en la detoxificacin de las protenas intracelulares oxidadas; por la otra, en
la expulsin de los derivados conjugados al glutation por la bomba especfica GS-X dependiente del
ATP.
Por otra parte, AIF es neutralizado por HSP70 en reaccin independiente de ATP o ATP unido al
dominio ABP de HSP70 (14). La renaturalizacin de las protenas oxidadas, la prevencin de la
activacin de NFB (nuclear factor kappa B) y la inhibicin de la lipo-peroxidacin de la
membrana, sern todos consecutivos a los efectos de HSP27 sobre la concentracin del glutatin 25.
Por otra parte, tanto HSP27 como HSP70 pueden tambin interferir negativamente en su funcin de
proteccin (10, 68)
Las protenas de choque trmico HSP10 y HSP60 constituyen un complejo de ``chaperones
mitocondriales, donde HSP10 (localizada en el espacio intermembrana de la mitocondria) y HSP60
(presente en la matriz mitocondrial), facilitan la activacin de la caspasa-3, que a la vez es facilitada
por el citocromo c y dATP en extractos citoslicos 74. La sobreexpresin de HSP60 y HSP10, en
conjunto o individualmente, juegan un papel importante en el mantenimiento de la integridad
mitocondrial y la capacidad para generar ATP en la proteccin del msculo cardaco sometido a un
proceso de isquemia52. Anlisis hechos por hibridizacin in situ revelan que los patrones de
induccin del ARNm-HSP60 fueron similares al ARNm-HSP10 en cerebro de rata en el curso de un
proceso de isquemia63. La expresin de HSP60 se encontr aumentado tanto en estadio temprano
como avanzado en cncer de prstata comparado con el tejido normal correspondiente 20.
La Mitocondria: Blanco de los efectos protectores de las HSP
Se ha establecido el papel determinante de la HSP70 citoslica en la calidad proteca dentro de la
mitocondria y en su correcto funcionamiento, pero sin embargo, parece lgico atribuir la proteccin
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de la funcin mitocondrial en primer lugar a las chaperonas intramitocondriales 51. Por otra parte,
utilizando la lnea celular premieloctica humana U937, se encontr que el choque trmico protege
selectivamente a las mitocondrias con una correlacin estrecha entre el grado de proteccin
mitocondrial y la concentracin de HSP70. Esta proteccin fue confirmada en experimentos in vivo
empleando ratas expuestas a choque trmico previo a una perfusin cardiaca por perxido de
hidrgeno, donde ello provoc aumento en la concentracin de HSP70, pero no de las HSP
intramitocondriales69.
Actualmente se han propuesto tres hiptesis para establecer que la mitocondria es el blanco esencial
para la proteccin inducida contra los oxidantes por la HSP70, sin excluir la participacin de otras
HSP, esencialmente las HSP intramitocondriales. Ellas son:
Mantenimiento constante de la importacin intramitocondrial de protenas esenciales para la
funcin del organelo60.
Que los poros de transicin de permeabilidad de la membrana mitocondrial (mitochondrial
permeability transition pores, MTP), desempearan un papel determinante en la induccin de la
apoptosis por los RLO. Bajo los efectos de estrs oxidativo, las mitocondrias sufren una transicin
de permeabilidad, liberan calcio, sufren hinchamiento y un desacoplamiento de la respiracin
mitocondrial37. Los MTP son canales localizados en la membrana interna de las mitocondrias,
sensibles a la ciclosporina, que se unen a las ciclofilinas y que tienen la propiedad de cerrar los
MTP (85, 66). Tambin se sugiere que el efecto anti-apopttico de Bcl-2 est relacionado con el
cierre de los MTP27
Se propone que HSP70 acompaa, de manera especifica, algunas protenas mitocondriales, tal como
lo es el factor de muerte mitocondrial (AIF, apoptosis inducing factor), previniendo su efecto proapopttico; uno de estos AIF podra ser el citocromo c71
.
En conclusin podemos decir que las protenas situadas en la interfase endosimbionte/hospedador
han jugado un papel fundamental estratgico para permitir el desarrollo y establecimiento de la
endosimbiosis como hecho fundamental para originar la mitocondria, as como para proporcionar
las bases de un control de la muerte celular. As, en los metazoarios, la MCP se habra desarrollado
cuando los efectores mitocondriales de la apoptosis se pudieron conectar a las vas de transduccin
de seales. Por otra parte, es necesaria la compresin de los mecanismos efectores de la apoptosis y
el conocimiento del conjunto de vas implicadas en la regulacin para integrar los avances
biolgicos, tanto en las estrategias teraputicas como en la comprensin de la interdependencia con
sistemas biolgicos complejos, tales como el ciclo celular, funcin del telmero, angiognesis y
sistema inmunolgico.
APOPTOSIS Y MITOCONDRIA
La transicin de la permeabilidad mitocondrial y su relacin con la apoptosis en el corazn
isqumico/reperfundido.
La apoptosis es un evolucionado y conservado mecanismo de muerte celular, que juega un papel
crucial en muchos eventos biolgicos, incluyendo el desarrollo, el mantenimiento de la homeostasis
y la remocin celular. La liberacin de citocromo c de la mitocondria es un acontecimiento clave en
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la va de apoptosis celular. El mecanismo por el cual esta protena es liberada al citosol in vivo
an debatido, ya que al menos se han descrito dos vas diferentes. La primera involucra
formacin de un canal conductor de citocromo c, formado por oligmeros de la protena BAX,
segunda propone que la liberacin de citocromo c est relacionada con la apertura del poro de
transicin de la permeabilidad mitocondrial (PTPm).
es
la
la
la
Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue establecer el papel que desempea la transicin de la
permeabilidad (TP) en la liberacin de citocromo c al citosol, as como el inicio de otras seales
apoptticas, bajo condiciones patolgicas, especficamente en corazones aislados a los que se
someti a dao por isquemia-reperfusin.
Para ello se utilizaron ratas wistar machos de entre 400-450 g, que fueron anestesiadas con
pentobarbital sdico (60 mg/Kg). Cinco minutos despus se hizo una toracotomia y el corazn fue
extrado y montado en el aparato de perfusin de corazn de Langendorff. Los corazones se
perfundieron va aorta, en modo retrgrado con un flujo constante de 12 ml/min con solucin
Krebs-Henseleit.
Despus de un periodo de acondicionamiento de 30 minutos, tiempo en el que se agreg al medio
de perfusin ciclosporina A (CSA), que inhibe la apertura del poro de transicin mitocondrial
Rutenio 360 (Ru360), un potente inhibidor del uniportador de calcio mitocondrial, los corazones se
sometieron a 30 minutos de isquemia global seguida de un periodo de reperfusin de 60 minutos
(I/R).
La perfusin de Ru360 y de CSA evit la disminucin en el trabajo cardiaco de los corazones
reperfundidos; mientras que en los corazones sin inhibidor (I/R), el trabajo cardiaco se abati por
completo durante la reperfusin. El fenmeno de la transicin de permeabilidad mitocondrial se
observ en las mitocondrias de corazones sometidos a I/R, en contraste con las mitocondrias de
corazones tratados con Ru360 y CSA, cuyo comportamiento fue comparable al de mitocondrias de
corazones controles. Como resultado de la reperfusin, encontramos una prdida significativa del
contenido de citocromo c en mitocondrias
aisladas a partir de corazones sometidos a
I/R (Figura 1). Encontramos, que la protena
pro-apopttica BAX se transloca y se inserta
en la membrana externa de estas
mitocondrias desde los primeros minutos de
la
reperfusin.
Interesantemente,
la
perfusin de Ru360, evit la insercin de
BAX a la membrana mitocondrial (Figura
2), inhibi la salida de citocromo c de las
mitocondrias y la activacin de la caspasa-3.
Adems, disminuy el nmero de clulas
positivas a la tincin de TUNEL (Figura 3).
Por otro lado, al perfundir CSA a corazones
I/R, se inhibi tanto la liberacin de
citocromo c, como la insercin de BAX en
mitocondrias, lo que nos hace pensar que la
insercin de BAX a la membrana
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mitocondrial responde a la conformacin en la que se encuentra el poro. Estos resultados indican
que evitando la apertura del poro (transicin de la permeabilidad), se impide la sealizacin
apopttica mitocondrial.
1.Argaud L. et al. (2005) J. Molecular and Cell Cardiology. 32. 367-74.
Proyecto apoyado parcialmente por CONACyT SEP-2004-C01-46456
Figura 1. Contenido del NAD+ y del citocromo c en las mitocondrias asiladas de los corazones
perfundidos. Los corazones controles fueron perfundidos con medio Krebs- Henseleit por 30
minutos, tiempo durante el cual, los grupos con tratamiento fueron perfundidos con 250 nM de
Ru360 o con 200 nM de ciclosporina A (CSA). A) Los corazones fueron sujetos a diferentes
tiempos de reperfusin, despus de 30 minutos de isquemia, 5 min. (I/R5), 15 min. (I/R15), 30 min.
(I/R30) y 60 min. (I/R60), se aislaron las mitocondrias de los corazones y se midi el contenido del
NAD+. B) El contenido del citocromo c de las mitocondrias aisladas de los corazones a diferentes
tiempos de repercusin se midi por western blot. Las inmunotransferencias fueron incubadas con
un anticuerpo monoclonal anti-citocromo c (1:500). C) Contenido del citocromo c en fracciones del
citosoles(C) y de la mitocondria (M) de los corazones controles, I/R60 y I/R60 ( Ru360 o CSA).
Las inmunotransferencias representan tres experimentos separados. * P 0.001 vs. control.
Figura 2. El Ru360 disminuy la insercin de la protena pro-apopttica BAX a las membranas
mitocondriales de los corazones I/R60. A) Deteccin de BAX. La protena BAX fue detectada
mediante western blot usando un anticuerpo monoclonal (anti-BAX 1:2,000). B) Se muestra un
control interno de carga de protena, las inmunotransferencias fueron incubadas en un medio
alcalino para liberar el primer anticuerpo, para ser incubada con un anticuerpo anti translocador de
adenn nucletidos (ANT). El histograma muestra el promedio de tres experimentos diferentes,
expresado en porcentaje de intensidad de la seal en pixeles D. E., n = 3, *P 0.001 vs control.
APOPTOSIS
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Figura 3. La perfusin de Ru360 disminuy las clulas positivas a la tincin de TUNEL. Las
muestras de tejido de los corazones fueron teidas para determinar la presencia del ADN
fragmentado. A) Control, B) I/R60 y C) I/R60 + Ru360. Los cortes de los corazones fueron
analizados en una visin reconstituida del ventrculo izquierdo y se contaron los ncleos positivos a
la tincin. Los valores representan la media D. E., n = 5. *p 0.001 vs control.
APOPTOSIS:
EPIDEMIOLOGIA
La apoptosis, es un proceso en el que existen cambios en la morfologa de la clula, desde

el citoesqueleto, en la membrana plasmtica, en la liberacin del citocromo c de la
mitocondria, etc., para que al autodestruirse, libere pequeas vacuolas con restos propios de
la clula, los cuales sern fagocitados por los fagocitos.En este proceso se ve involucrado
un sinnmero de sustancias que se van a encargar de realizar la apoptosis.
EPIDEMIOLOGIA DEL MELANOMA

La radiacin ultravioleta como un factor de riesgo para el melanoma
Los factores que determinan el rpido aumento en la incidencia de cncer cutneo no estn
completamente dilucidados, pero se hallan involucrados el incremento de la exposicin al
sol y, en el caso del melanoma, los patrones alterados de exposicin. El riesgo de melanoma
es mayor en las personas de piel clara, especialmente en aquellas con pelo rubio o pelirrojo
que se queman fcilmente cuando se exponen al sol. En los blancos, la incidencia de
melanoma se relaciona inversamente con la latitud de residencia, y la mayor incidencia se
registra en Australia, un pas subtropical con mayora de poblacin cltica. En los Estados
Unidos, la incidencia entre los negros es tan solo un 10% de la de los blancos. Las
caractersticas epidemiolgicas que implican al sol como causa del melanoma son apoyadas
por evidencias biolgicas que indican que el dao causado por la radiacin ultravioleta
(UV) al ADN tiene un papel central en la patognesis de los tumores.
APOPTOSIS
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http://www.bago.com/bago/bagoarg/biblio/derma23web.htm
El papel fotoprotector de los melanocitos

Mientras que los melanomas derivan de melanocitos epidrmicos, explican los autores, los
carcinomas de clulas basales y de clulas escamosas derivan de queratinocitos
epidrmicos. Los melanocitos residen en la capa basal, en contacto con varios
queratinocitos y sintetizan la melanina, un pigmento marrn negruzco que se distribuye a
los queratinocitos circundantes mediante proyecciones dendrticas. La melanina tiene una
funcin fotoprotectora de la piel, ya que absorbe en forma directa los rayos UV y las
especies reactivas del oxgeno formadas por la interaccin entre stos y los lpidos de
membrana y otros cromforos celulares. El papel protector de la melanina queda
evidenciado, destacan, por la diferente sensibilidad a la radicacin UV entre reas
corporales de distinto grado de pigmentacin en la misma persona. El bronceado es el
resultado de un incremento en la produccin de melanina y en su transferencia a los
queratinocitos.
Homeostasis de los melanocitos
En comparacin con los queratinocitos y los fibroblastos cutneos, los melanocitos tienen
una capacidad limitada de proliferacin. Luego de la exposicin solar es ms probable
hallar queratinocitos en apoptosis que melanocitos apoptticos, lo cual podra relacionarse
con el alto contenido de protenas antiapoptticas de los melanocitos. El que los
queratinocitos sean ms vulnerables a la radiacin UV tambin puede deberse, postulan, a
que es ms frecuente hallarlos en divisin celular, momento en el cual son ms susceptibles
de sufrir apoptosis. Los queratinocitos daados por los rayos UV pueden ser destruidos por
apoptosis, pero los melanocitos daados de igual manera son retenidos, lo cual incrementa
el riesgo de una posterior mutacin.
http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol23/n1/revis2a.html
APOPTOSIS
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Implicaciones para la epidemiologa del melanoma

Luego de la exposicin a la radiacin UV, los queratinocitos ms gravemente daados
sufren apoptosis, dejando que los queratinocitos menos afectados aumenten su capacidad de
reparar el ADN y tengan una reparacin casi perfecta. Con cada nueva exposicin, las
clulas ms daadas son removidas, con lo cual las que tienen poco dao se acumulan en el
tejido. En el caso de la melanocitos, en cambio, una primera dosis elevada de radiacin UV
causa un dao sustancial pero no produce apoptosis, con lo cual las clulas sobreviven para
mutar y dividirse. En este modelo, los melanocitos sobreviven cuando son daados
extensivamente y su contenido de melanina y capacidad de reparacin de ADN son bajos, o
cuando sufren un dao leve en presencia de altos niveles de melanina y de una gran
capacidad de reparacin del ADN. Las exposiciones intermitentes a altas dosis de radiacin
darn lugar a mayor nmero de melanomas que las exposiciones frecuentes pero a bajas
dosis. En consecuencia, es especialmente importante protegerse de las exposiciones
intermitentes al sol para reducir el dao genmico en el momento de mxima
vulnerabilidad celular.
CARCINOMA HEPATOCELULAR
La principal razn de la elevada incidencia de carcinoma hepatocelular (CH) en zonas de
Asia y frica es la frecuencia de la infeccin crnica por virus de la hepatitis B y hepatitis
C. Estas infecciones a menudo ocasionan cirrosis, que en si misma es un importante factor
de riesgo de CH; entre el 60% y al 90% de estos tumores aparecen en pacientes con cirrosis
macronodular. Los pacientes con infeccin por VHB y CH, el DNA del VHB puede estar
integrado en el DNA del genoma del husped, tanto en las clulas tumorales como en los
hepatocitos vecinos no infectados. De igual forma, la infeccin por el VHC constituye un
alto riesgo para desarrollar CH.
http://bioarrayanes.cl/tbasicos/carcinogenesis.pdf
APOPTOSIS
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Cualquier agente o factor que contribuya a la lesin crnica y de bajo grado de los
hepatocitos y a la mitosis determina que el DNA de los hepatocitos sea ms vulnerable a las
alteraciones genticas. La hepatopata crnica predispone para el CH. Estos trastornos
comprenden al alcoholismo, el dficit de 1-antitripsina, la hemocromatosis y la tirosinemia.
La aflotoxina B1 constituye un importante factor de riesgo, esta micotoxina parece inducir
una mutacin muy especfica en el codn 249del gen supresor tumoral p53. La prdida, la
inactivacin o la mutacin del gen p53 se han involucrado en la gnesis de tumores y
constituye la alteracin gentica ms frecuente presente en los cnceres humanos
Carcinoma Hepatocelular y Apoptosis

El carcinoma hepatocelular (CH) tiene una incidencia relativamente alta en el occidente,
siendo uno de los principales cnceres de Asia, principalmente en Corea, Taiwn y
Mozambique. El 85% de los casos CH aparece en los pases con una alta incidencia de
infeccin crnica por VHB. El estado del portador de VHB comienza en la infancia por la
transmisin por la madre infectada, confiriendo un riesgo de presentar CH en la edad adulta
200 veces mayor. La cirrosis se encuentra ausente en casi la mitad de los pacientes y se
presenta entre los 20 y 40 aos, pero este cncer raramente se identifica antes de los 60
aos (6). En los ltimos aos se ha triplicado la incidencia y la nica explicacin parece ser
la incidencia de la cirrosis causada por el VHC, ya que se caracteriza por inflamacin, con
presencia de dao celular y una reaccin fibrtica en los hepatocitos; pudindose general
una hepatitis crnica, transformndose a cirrosis y posteriormente a carcinoma
hepatocelular (A-2).
Durante la patogenia se han visto implicados diferentes factores como el alcoholismo
crnico, contaminantes de la comida, enfermedades como la tirosinemia y la
hemocromatosis hereditaria; as como la edad, sexo, sustancias qumicas, los virus,
hormonas y la nutricin interactan para el desarrollo de CH.
http://html.rincondelvago.com/carcinoma-hepatocelular.html
APOPTOSIS
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Con respecto a la alimentacin, la aflotoxina es una importante toxina carcinogentica que

se encuentra en granos y man; este se une de forma covalente al DNA celular y causa
mutaciones en los protooncogenes o en los genes supresores de tumores, particularmente el
p53. Sin embargo la carcinog4enesis no ocurre al menos este mitticamente activo, como
en el caso de la hepatitis viral crnica con episodios recurrentes de dao y regeneracin (6).
Como ya hemos mencionado, la apoptosis es responsable del balance entre la divisin
celular y la eliminacin celular. Los agentes que promueven o suprimen la apoptosis
pueden alterar la divisin o muerte celular, influenciado por la acumulacin anmala de
clulas neoplsicas. Entre las diferentes situaciones por las cuales se puede alterar el
equilibrio de la apoptosis, una son las especies de oxgeno reactivo (ROS) que inducen la
despolarizacin mitocondrial y en consecuencia induce la apoptosis celular. Los
antioxidantes como la catalasa pueden bloquear o postergar la apoptosis; por ejemplo el uso
de emodina (cido franglico), su mecanismo de accin es inducir la apoptosis en conjunto
con ROS, y posteriormente inducir el dao mitocondrial y la actividad de las caspasas 9 y 3
despus del tratamiento con emodina.
La actividad de la caspasa 3 es catalizada por el iniciador caspasa 9, llevando una
regulacin rpida de las clulas con el tratamiento de emodina. Esto te genera que se
amplifique la seal apopttica. Los factores que se pueden ver involucrados durante el
proceso de dao mitocondrial con su consecuente permeabilidad de la membrana bajo el
efecto de ROS (A-3).
Otra forma en la que se ve involucrada el CH y la apoptosis es en la expresin de TRAIL,
la cual induce la apoptosis en las clulas tumorales, pero no en las clulas normales.
Esencialmente, el TRAIL se expresa por la infeccin por el virus de la hepatitis B y C, el
cual juega un rol en la infeccin del HepG2 de la lnea celular. Estos van a actuar en
homologa del dominio extracelular con FasL (este procedimiento ya se explic con
anterioridad). http://html.rincondelvago.com/carcinoma-hepatocelular.html
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Sin embargo, el rol de TRAIL y TRAIL-Rs durante la hepatitis crnica y la cirrosis

heptica asociado con el VHC con restos confusos; por tal motivo se examina el rol de la
infeccin viral en la lnea celular de HepG2. Esto se debe por la infeccin de HepG2 por la
protena AdCMVLacZ y la susceptibilidad por TRAIL mediador de la apoptosis. Sin
embargo, TRAIL induce la muerte celular en HepG2 infectadas con AdCMVLacZ en
manera de dosis-dependiente.
TRAIL intenta inducir la apoptosis en las clulas con CH, donde se sabe; con respecto en
algunos estudios realizados ltimamente, que se induce la apoptosis de los hepatocitos in
vivo. Esto es porque la infeccin con AdCMVLacZ incrementa la sensibilidad de TRAIL
induciendo la apoptosis de forma sinrgica (A-4).
Finalmente, se ha visto que para el tratamiento de CH se ha utilizado AINES
(indometacina), los cuales puedes reducir la incidencia y la mortalidad. Esta droga como es
bien conocido, es inhibidor de las ciclooxigenasas, limitando la velocidad de las enzimas
que catalizan la sntesis de las prostaglandinas. La introduccin de nuevos agentes para la
COX 2 contribuye a clarificar el juego de las isoenzimas, con algunos tipos tumorales.
El efecto de COX 2 en CH no es tan claro como la accin sobre otros tipos tumorales como
el colorrectal, el de esfago, etc., pero algunos estudios muestran el incremento de la
expresin de COX 2 en pacientes con varias enfermedades hepticas, sugiriendo este
posible rol en enfermedad heptica crnica y durante la progresin de CH o tener que
describir el posible beneficio del tratamiento con inhibidores de COX 2 indicando sus
efectos en las lneas humanas con CH.
Sin embargo, contrastando los resultados obtenidos a cerca de la expresin de COX 2 o de
los efectos de la inhibicin del crecimiento celular y la induccin de la apoptosis, de los
inhibidores de COX 2 en clulas con CH. El punto es que los inhibidores de la COX 2 van
a actuar a nivel de HepG2 y HuH-6, lo que te disminuir la mortalidad del CH.
http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0378-48352004001000002&script=sci_arttext
APOPTOSIS
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Por tal motivo, los inhibidores de la COX 2, se consideran como teraputica cancergena.
En realidad, los efectos de la COX 2 tienen pocos procesos que se encuentran implicados
durante los estados de la carcinognesis, incluyendo la angiognesis, la inhibicin de
apoptosis, la funcin inmune, el crecimiento tumoral y la invasibidad de tejidos
circundantes y a distancia. Todo esto te va a generar que medio se controle el crecimiento
celular durante el carcinoma hepatocelular, mediante la apoptosis e incluso por necrosis.
La observacin de la indometacina es capaz de inducir ms apoptosis siendo selectiva la
inhibicin de COX 2 en el carcinoma hepatocelular (A-5).
PAPILOMA HUMANO
Los virus del papiloma humano comprenden un grupo de virus que se transmiten, casi
exclusivamente por contacto sexual, y cuya infeccin es la causa de la produccin del
cncer de cuello de tero, adems de otros cnceres de vulva, vagina, ano y pene.
Existen ms de 120 tipos distintos de estos virus que pueden infectar al ser humano, aunque
slo 15 de ellos se consideran de alto riesgo para el desarrollo de cncer de cuello de tero,
siendo los llamados tipo 16 y 18 los causantes de ms del 70% de los cnceres. Otros tipos
(tipos 6 y 11) son los causantes de los denominados condilomas acuminados (verrugas
genitales), y de la aparicin de verrugas en la parte alta de las vas respiratorias
(papilomatosis respiratoria recurrente), debido a la infeccin de las vas respiratorias en el
recin nacido de una madre infectada, durante el parto.
En el mundo, entre el 10 y 15% de las mujeres de 30 a 35 aos estn infectadas, si bien
existen grandes diferencias entre pases, asociadas a las distintas pautas de relaciones
sexuales (ms riesgo cuando es ms alta la promiscuidad sexual y la edad de inicio de las
relaciones sexuales). En Espaa alrededor del 3% de las mujeres de 30-35 aos est
infectada.
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La infeccin por los papilomavirus pasa desapercibida al no producir sntomas. En la

mayora de las personas infectadas, los virus desaparecen espontneamente sin secuelas a lo
largo de los dos aos siguientes a una infeccin. Teniendo en cuenta la alta frecuencia de
circulacin de los virus, y la gran cantidad de tipos distintos, las reinfecciones y las
infecciones mltiples (por distintos tipos de este virus a la vez) son muy frecuentes, de
manera que ms del 50% de las personas sexualmente activas han sido infectadas en algn
momento de su vida sexual. http://www.scielo.cl/pdf/rchog/v71n2/art11.pdf
En los casos en los que los virus de los tipos asociados al cncer no son eliminados, y
quedan en las capas profundas de la piel y mucosas genitales, aparecen al cabo de los aos
lesiones precancerosas (hasta en 30 de cada 100.000 mujeres) que si no se eliminan
quirrgicamente, evolucionan hacia el cncer.
Si la infeccin persistente es de los tipos causantes de las verrugas genitales, al cabo de
unos aos, aparecen estas lesiones que no se malignizan, y por tanto, no producen cncer,
pero son motivo frecuente de consulta ginecolgica, y en el caso de infeccin durante el
parto del neonato, de papilomatosis respiratoria recurrente en el beb.
DENGUE Y APOPTOSIS
El virus del Dengue se une a los linfocitos y los exhausta, aumentando la produccion de
citokinas hasta que ellos no pueden mas y van a una via apoptica. Pero no solo eso aun
disminuyendo la carga viral el efecto del virus en la exhaustacion de los linfocitos persiste.
Asi que esta estimulacion produce la liberacion de citokinas y Hsp que conllevan a la
sintomatologia floreada de la infeccion. Ahora la disminucion de la carga viral a casi
negativisarse en los dias 3 y 4 pero con el efecto de la sobreestimulacion linfocitario y de la
via apoptotica que conlleva a libreacion de mas citokinas y Hsp es lo que orienta por que en
los dias de positivizacion de los anticuerpos se pueda empeorar la infeccion de las personas.
http://redcongo.blogspot.com/2009/04/hsp-y-dengue-apoptosis.html
APOPTOSIS
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APOPTOSIS Y APPLICACION
ESTUDIOS BASADOS EN LA APOPTOSIS Y LA CORRECCION DE PROBLEMAS VISUALES
La investigacin a corto plazo ms esperanzadora comenz hace poco ms de 10 aos

cuando se empezaron a entender los mecanismos y las sustancias que inhiben la apoptosis.
En los ltimos 5 aos se han publicado trabajos cientficos sobre nuevas sustancias que
inhiben la apoptosis en modelos animales con RP con gran xito y recuperacin de la
funcin visual de las clulas que no han muerto. Entre estas sustancias conocidas hace ms
de 20 aos se encuentran distintos factores de supervivencia: factor neurotrfico ciliarCNTF, factor neurotrfico derivado del cerebro-BDNF, factor de crecimiento de
fibroblastos-FGF, diltiazen, cido docosahexaenoico-DHA,...
Un problema asociado de este posible tratamiento radica en el desarrollo de membranas
epirretinianas y otros efectos patolgicos derivados de la proliferacin de otras clulas de la
retina. Un segundo problema es la barrera hematorretiniana, que podra evitar la
permanencia de dichos factores en el interior del ojo en la retina. La eficacia de estas
sustancias depende de su permanencia durante grandes periodos de tiempo en la retina
(Adler, 1996).
Las inyecciones intraoculares de adenovirus (Davidson y cols. 1993) o el uso de
oligonucletidos que bloqueen la translacin de RNAm que inducen apoptosis (Martn y
cols. 1994), junto con liposomas de factores de crecimiento, factores neurotrficos,
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neurotrofinas o citoquinas, o cualquier inhibidor de la muerte celular, representan el paso

inicial para el primer tratamiento eficiente de la RP (Gregory y Bird, 1995).
Esto es esperanzador ya que adems de la RP existen numerosas enfermedades que podran
beneficiarse de estos avances y cabe esperar que esto aumente el inters y su estudio en la
actualidad.
Hay razones para el optimismo, ya que las limitaciones del tratamiento parecen resolverse
al haberse hallado algunos vectores vricos de la retina. Tericamente es posible actuar
sobre las rutas metablicas de genes "suicidas" y de "rescate" que regulan la apoptosis.
Recientemente se ha abierto una nueva va clnica que pudiera ser el primer tratamiento en
la inhibicin de la degeneracin de la retina. El Dr. Aguirre utiliz los factores CNTF y
BDNF liberndolos en el interior del ojo en perros que padecan Retinosis Pigmentaria
mediante una cpsula que tena en su interior clulas modificadas genticamente para
secretar dichas sustancias a lo largo del tiempo sin crear ninguna reaccin autoinmune. Los
resultados fueron positivos en el restablecimiento de la funcin visual en estados
tempranos de la vida. Est claro la necesidad de un diagnstico preclnico con pruebas
electrofisiolgicas.
Trasplante de Clulas
En la Retinosis Pigmentaria, la funcin alterada de los fotorreceptores precede a la

apoptosis o muerte celular programada. Adems en la RP, las alteraciones de los
bastones enfermos afectan a los sanos al igual que pasa con los conos que tambin
acaban por sufrir alteraciones y apoptosis. Un trasplante de clulas sanas en la RP no
sera efectivo, ya que las clulas nuevas sufriran la apoptosis debido a las clulas
enfermas
que
se
http://www.retinosispigmentaria.org/es/avances.html
mantienen
en
la
retina.
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Sin embargo, los tratamientos anteriormente citados abren expectativas a ms largo plazo al
trasplante de clulas sanas en individuos. Una vez controlada la apoptosis de las clulas es
posible trasplantar clulas sanas sin riesgo a que estas sufran apoptosis. Entonces el
trasplante de clulas adquirira su aplicacin restableciendo la funcin visual en pacientes
cuya cantidad de clulas muertas es elevada debido al estado avanzado de la enfermedad y
que de otra manera tampoco podran recuperar funcin visual completa con los factores
inhibidores de la apoptosis. Sera un tratamiento complementario.
Terapia Gnica
La
correccin de la mutacin en etapas tempranas podran evitar las alteracin y la
apoptosis. La dificultad es que la cantidad de mutaciones y genes implicados son

innumerables; adems, existen datos confusos con respecto a la induccin de la
apoptosis mediante la mutacin de protenas especficas. Es necesario conocer los
mecanismos de accin de las mutaciones que inducen la RP.
Para el tratamiento de la Retinosis Pigmentaria se requieren mltiples terapias gnicas
para los mltiples genes que afectan a la RP. La terapia gnica apunta a largo plazo,
por lo menos considerando al grupo de RP no asociada a sndromes como un grupo
homogneo. Si adems consideramos los sndromes (que representan el 30% de los
casos) la terapia gnica ya no es una opcin puesto que la alteracin no se halla
inicialmente en los fotorreceptores.
http://www.retinosispigmentaria.org/es/avances.html
APOPTOSIS
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APOPTOSIS EN EL RETICULO ENDOPLASMATICO
TEMA DE REVISIN
Apoptosis y caspasas en enfermedad de Alzheimer
Drs. A. Garca-Villalobos 1, N. Custodio 2, R. Montesinos 3
RESUMEN: Las protenas que intervienen en la apoptosis de los mamferos incluyen, las
proapopiticas, como caspasas y el factor activador de protenas apoptticas; as como las protenas
antiapoptticas de la familia BcL2. Las caspasas se dividen en: caspasas iniciadores, como caspasa8 y caspasa-9, cuya principal funcin es activar la cascada de caspasas; y caspasas ejecutores, como
caspasa-3, caspasa-6, y caspasa-7, los cuales son responsables del desmantelamiento de las
protenas celulares. Dos son los principales compartimentos celulares comprometidos en apoptosis,
e incluyen la membrana plasmtica, y la mitocondria, en la cual se encuentran las principales
protenas que regulan la apoptosis. Recientemente Yuan y colegas, apuntan que el retculo
endoplsmico sera un tercer compartimento subcelular implicado en la ejecucin apoptotica.
Adems; ellos, aportan evidencias que caspasa- 12, estara comprometida en apoptosis que resulta
del stress del retculo endoplsmico, y sealan su contribucin en la neurotoxicidad del Betaamiloide.
Palabras clave: apoptosis, caspasas, Alzheimer.
Rev Per Neurol 2000; 6: 24-29
En la enfermedad de Alzheimer (EA) la elevacin crnica de beta-amiloide 42 (BA-42) en fluidos

intersticiales cerebrales, as como quizs dentro de las neuronas 1, causada por defectos en los genes
que codifican la protena precursora de amiloide (PPA), presenilina-1 (PS-1) y presenilina-2 (PS-2);
conducen gradualmente a oligomerizacin y, eventualmente fibrilizacin de dichos pptidos y su
depsito como placas difusas, y ms tarde, como placas maduras. Basados en estudios de pacientes
con sndrome de Down que expresan mutantes de PPA y/o PS1, se ha formulado la hiptesis que la
acumulacin de BA-42 y formacin de placas difusas, est asociado con activacin microglial local,
liberacin de citoquinas, astrocitosis reactiva, y respuesta inflamatoria multiproteica 2-4, incluyendo
la unin del componente C1 q de la cascada clsica del complemento al BA, y el
desencadenamiento de esta cascada 5. Se ha propuesto que tal proceso inflamatorio glial y/o algn
efecto neurotxico directo de BA oligomrico y fibrilar puede producir los cambios bioqumicos y
estructurales alrededor de los axones, dendritas y cuerpos celulares neuronales demostrado en la
corteza lmbica y de asociacin en pacientes con EA. As, existe considerable evidencia que los
efectos de los procesos inflamatorios y neurotxicos iniciados por el BA, incluye generacin
excesiva de radicales libres, as como injuria peroxidativa a protenas y otras macromolculas de las
neuronas6. Entre otra de las posibles consecuencias de la acumulacin y agregacin de BA se
describe la homeostasis inica alterada, particularmente el excesivo ingreso de calcio hacia las
neuronas, lo cual puede contribuir a una disfuncin neuronal selectiva y muerte celular 7,8. Por otro
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lado, se ha establecido definitivamente que la acumulacin de BA desencadena la hiperfosforilacin
de la protena tau, la cual precede al ensamblaje de esta molcula en filamentos helicoidales
pareados (FHP)9.
A pesar que an existen, muchas preguntas sin resolver se ha planteado la siguiente secuencia
hipottica de los pasos patognicos de la formas familiares de EA 10(Figura 1).
FIGURA 1. Caractersticas apoptticas comunes y diferenciales entre nemtodos y

humanos
Mutaciones en genes de PPA, PS-1 y PS-2.

Protelisis alterada de PPA.
Produccin incrementada de BA-42.
Acumulacin y agregacin progresiva de BA-42 en fluido intersticial cerebral.
Depsito de BA-42 agregado como placas difusas (en asociacin con proteoglicanos y otros
sustratos promotores de amiloide).
Agregacin de BA-40 hacia las placas difusas con BA-42.
Acumulacin de protenas asociadas a las placas (C1 q).
RESPUESTA "lNFLAMATORIA"
Activacin microglial y liberacin de citoquinas
Astrocitosis y liberacin de protenas de fase aguda Injuria neurtica progresiva dentro de la placa
de Amiloide, as como en el neuropilo. Disrrupcin de la homeostasis inica y metablica neuronal;
injuria oxidativa. Actividad alterada de fosfatasas/quinasas tau hiperfosforilada. Formacin de FHP
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Disfuncin neuronal/neurtica diseminada y muerte en hipocampo y corteza cerebral, con dficit
progresivo de neurotransmisores
DEMENCIA
Entre las preguntas que se intentan resolver, se ha planteado, s la apoptosis de las neuronas, es
importante para producir disfuncin cerebral en EA. A pesar que las presenilinas (particularmente
mutantes de PS-2) han sido asociados con realce de apoptosis en estudios de cultivos celulares 11,no
sabemos como las presenilinas median la apoptosis n vivo. Recientemente se ha planteado que la
porcin citoplsmica de la PPA puede ser cortada por la caspasa-3, una protena proapopttica; la
cual ha sido encontrada incrementada en pacientes con EA. Por otro lado, Gervais ha encontrado
que la PPA y caspasa 3 estn localizadas en las placas seniles 17. Con la finalidad de entender el
papel de la apoptosis en EA, revisaremos algunos conceptos.
APOPTOSIS
Es una forma importante de muerte celular caracterizada por una serie de distintas alteraciones
morfolgicas y bioqumicas que sugieren la presencia de una maquinaria de ejecucin comn en
diferentes clulas. La condensacin y fragmentacin de la cromatina nuclear, el compromiso tardo
de organelas citoplasmticas, la disminucin en el volumen celular, y alteraciones tardas en la
membrana plasmtica son clsicamente observadas, resultando finalmente en el reconocimiento y
fagocitosis de clulas apoptticas 12. La apoptosis no es simplemente una condicin patolgica; es
fundamental para muchos eventos fisiolgicos normales.
Aunque apoptosis conduce a prdida de clulas en ciertas enfermedades neurode-generativas, una
mala regulacin de sus componentes puede asimismo, conducir al efecto opuesto; el crecimiento
incontrolable en los tejidos cancerosos. As, dependiendo de la enfermedad, la muerte celular
necesita ser estimulada o inhibida. En ambos casos, el objetivo o blanco final para intervenir, parece
ser el mediador clave de apoptosis, las proteasas cistena-dependientes: denominadas caspasas.
REGULACIN GENTICA DE APOPTOSIS
El enlace molecular para la patognesis de la apoptosis fue identificado inicialmente en el
invertebrado Caenorhabditis elegans. Se identific tres genes destinados a la muerte celular: los
genes proapoptticos (promotores de la muerte) ced-3 y ced-4, y el gen antiapopttico ced-9. Sus
homlogos en mamferos son la familia de caspasas, el factor-1 activador de protenas apoptticas
(Apaf-1), y la familia Bcl-2, respectivamente (Figura 2).
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FIGURA 2. Eventos apoptticos en enfermedades ddegenerativas agudas y crnicas
La diferencia en apoptosis entre nemtodos y mamferos radica en que sta puede realizarse
tambin en la membrana celular; gracias a que expresan "receptores de muerte", los llamados CD95
(Apo-1/fas); pero que necesitan molculas adaptadoras, llamadas FADD/Mort-1, que en conjunto se
denominan el dominio efector de la muerte (DEM), el cual es el que interviene especficamente con
la caspasa-8, para formar as el complejo inductor de la muerte. En abril de 1999 se describen las
molculas anlogas de la apoptosis mitocondrial, en las membranas celulares y se han denominado
Flash (similar a APAF-1), que regula la activacin por CD95, induciendo caspasa-8 19.
Posteriormente, Imai y col. describen la protena de membrana celular, similar a B-cl2 mitocondrial,
y la denomina E1B19K, la cual inhibe apoptosis inducida por CD95 20.
CARACTERSTICAS APOPTTICAS
NEMTODOS Y HUMANOS
COMUNES
DIFERENCIALES
ENTRE
CASPASAS
Incluye una familia de protenas, de al menos 14 proteasas cistena-dependientes, denominadas
como caspasa-1 hasta caspasa-1 4, dependiendo de su secuencia de descubrimiento. Esta familia
incluye dos homlogos murinos (caspasa-11 y caspasa-12), de quienes an no se conoce su
contraparte en humanos. Estas protenas se caracterizan por una especificidad absoluta al cido
APOPTOSIS
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asprtico en el lado aminoterminal del sitio de ensamblaje del sustrato, y cada una contiene una
secuencia pentapptida especfica en el sitio cataltico de la enzima.
Las caspasas son sintetizadas y depositadas como proenzimas inactivas. Ellas contienen dos
subunidades, una larga (p17 a p20) y otra corta (p10 a p12), unidos hacia una regin denominada
PRO.
La activacin de caspasas requiere un ensamblaje (usualmente por otra caspasa) para liberar las
subunidades larga y corta, de la regin PRO, las cuales, posteriormente, se asocian formando un
heterotetrmero que contiene dos subunidades largas y dos subunidades cortas.
Las caspasas pueden ser divididas en dos clases: las caspasas que regulan la activacin o iniciadores
de otras caspasas (caspasas 1,2,4,5,8,9, y 10), y las caspasas que regulan la fase de ejecucin
(caspasas 3,6,7, y 14).
Existen evidencias sustanciales que la subfamilia de la enzima convertidora de interleuquina-1
(ICE) (caspasas 1,4,5 y 12) juegan un rol predominante en la inflamacin, componente importante
de la isquemia cerebral; mientras que miembros de la subfamilia ced-3 (caspasas 2,3,7,10 y 14)
estn comprometidos en apoptosis13.
Dos son los principales compartimentos celulares comprometidos en la apoptosis, e incluyen: 1) la
membrana plasmtica, donde residen los receptores de muerte y receptores de supervivencia; y, 2)
la mitocondria, en la cual se encuentran las principales protenas que regulan la apoptosis, as como
el citocromo c, un cofactor esencial para la activacin de los iniciadores de caspasas.
CASPASAS EN LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Se ha planteado una cascada de eventos apoptticos 14, que se inicia en las diferentes vas que
desencadenan apoptosis (como isquemia/hipoxia, mutaciones de presenilinas), las cuales liberan
citocromo c, localizado entre la membrana interna y externa de la mitocondria (Fase de induccin).
Se han planteado dos mecanismos, mediante el cual se produce la liberacin de citocromo c: uno
compromete el desequilibrio osmtico, el cual conduce a expansin del espacio de la matriz, edema,
y subsecuente ruptura de la membrana externa; y el otro, compromete la apertura de canales en la
membrana externa, liberando as, citocromo c a partir del espacio intermembrana de la mitocondria,
y lo expulsa hacia el citosol. Los miembros de la familia Bcl-2 pueden cumplir doble papel,
controlando la liberacin del citocromo c, a partir de la mitocondria, y tambin posibilitando la
unin a Apaf-1, de modo que se comporta como protena antiapopttica. Recordar que la familia
Bcl-2 est adherida a Apaf-1, la cual a su vez est unida al complejo de dominio reclutador de
caspasas (complejo CARD), importantes para la activacin de caspasas.
Una vez que el citocromo c es liberado, gracias a su unin con Apaf-1, se asocia con la procaspasa
iniciador (formando un complejo CARD-Apaf-1 -citocromo c- Procaspasa iniciador), el cual
posteriormente se disociar, liberando Apaf-1, y la regin pro del procaspasa iniciador, dando lugar
a la formacin del caspasa iniciador (Fase de propagacin). Es este caspasa iniciador, quien activa a
la caspasa efector, dando inicio a la cascada proteoltica que culmina en apoptosis ( Fase de
ejecucin)14 (Figura 3).
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FIGURA 3. Las tres vas de apoptosis y su relacin con la protena precursora de

amiloide
CASPASAS EN ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Recientemente Yuan y col.15 en un estudio realizado en corteza cerebral de micos recin nacidos,
reportan que el retculo endoplsmico sera un tercer compartimento implicado en la ejecucin
apopttica. Adems, ellos aportan evidencias que la caspasa-12 estara comprometida en apoptosis
que resulta del stress del retculo endoplsmico, y sealan su contribucin en la neurotoxicidad del
BA.
Caspasa-12 murino es un miembro de la subfamilia de caspasas, que conforman ICE. La secuencia
de aminocidos de caspasa-12 tiene gran homologa con caspasa-1 (39%), y caspasa-11(38%)
murinos; y con caspasa-4(48%), y caspasa-5(45%) humanos. La sobreexpresin de caspasa-12
induce apoptosis, el cual es inhibido totalmente por el inhibidor sinttico no selectivo de caspasas,
z-VAD-fmk (N-benziloxicarbonil-Val-Ala-Asp-fluorometilcetona), e inhibido parcialmente por la
sobreexpresin de bcl-XL (miembro de la familia antiapopttica bcl-2). Caspasa-12 est
ubicuamente expresado en tejido de ratas, y se expresa en elevados niveles en msculo, hgado y
rin, y en moderados niveles en cerebro, sobre todo en neuronas corticales, clulas de Purkinge,
neuronas del tallo cerebral y neuronas olfatorias 15.
Sabemos, ya, que las caspasas se divide en dos grupos:
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Caspasas iniciadoras, como caspasa-8 ycaspasa-9, cuya principal funcin es activar la

cascada de caspasas.
Caspasas ejecutoras, como caspasa-3, caspasa-6, y caspasa-7, los cuales son responsables
M desmantelamiento de las protenas celulares. Las dos principales vas apoptticasl1, se
encuentran en el citoplasma:
- Va receptores de la muerte, los cuales activan caspasa-8, siempre y cuando dichos receptores,
como Fas o receptores del factor de necrosis tumoral, sean oligomerizados, despus de unin a
ligandos especficos
- Va mitocondrial, que activa caspasa-9, cuando el citocromo C es liberado hacia el citoplasma
desde el espacio intermembrana mitocondrial.
Recientemente se ha planteado una tercera va:
- Va del retculo endoplsmico, el cual en respuesta a stress, y a liberacin de calcio intrarreticular,
activa a caspasa-12.
Las tres vas apoptticas y su relacin con la protena precursora de amiloide (PPA).
Por otro lado, la PPA, ha sido identificado como sustrato especfico para caspasa-3, lo cual fue
demostrado al procesar clulas con PPA, a las cuales le adicionaron caspasa-3, produciendo as,
mayor cantidad de BA que las clulas que contenan protenas no procesadas 17. Adems, las
neuronas piramidales teidas en el cerebro de pacientes con EA, tienen niveles incrementados de
caspasa-3; y Gervais encontr que la PPA y caspasa-3 est colocalizada en las placas seniles.
Finalmente, una mutacin que causa EA familiar de inicio temprano (mutacin sueca), al parecer
altera la secuencia de aminocidos en el lugar de la B-secretasa, de tal manera que suele mejorar el
reconocimiento por otra proteasa, caspasa-6; lo cual podra explicar la produccin incrementada de
BA en este tipo de EA. Basado en tales resultados, se ha planteado que la activacin de caspasas
promueve produccin de BA, el cual a su vez, estimula apoptosis, y activa en forma reververante a
caspasas.
Dicho todo esto, y en base a lo propuesto por H. Mehmet 16, se intenta resolver las interrogantes
planteadas, respecto al papel de la apoptosis en EA: La activacin de caspasas iniciadoras, resulta
en activacin de caspasas ejecutoras, como caspasa-3, el cual al ser activado, corta la PPA,
resultando en produccin aumentada de BA, el cual puede retroalimentar la activacin de caspasa-3,
y ejecutar apoptosis de una manera caspasa-12 dependiente.
Es necesario, mayores investigaciones para explicar porque a pesar del alto nivel de apoptosis, la
EA se desarrolla tan lentamente, en un largo perodo de aos. Quizs, en algn momento, la
acumulacin gradual de BA, puede eventualmente alcanzar niveles crticos, desencadenando muerte
neuronal, a travs de un crculo de autoperpetuacin de corte de PPA, produccin de EA, y
apoptosis dependiente de caspasa-12.
APOPTOSIS
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El CIPF recibe un premio por un proyecto destinado a optimizar los trasplantes de rin.
La Fundacin Renal Toms de Osma premia al Centro de Investigacin Prncipe Felipe por su
investigacin
en
la
lucha
contra
las
enfermedades
renales.
- Los cientficos plantean una tcnica alternativa para evitar el dao de los tejidos ocasionado por la
muerte celular
- El propsito final del estudio es mejorar la calidad de los rganos que sern utilizados para
trasplantes
Valencia, octubre de 2010.- El Laboratorio de Pptidos y Protenas ubicado en el Centro de
Investigacin Prncipe Felipe y puesto en marcha de forma conjunta entre el CIPF y el CSIC, ha
recibido un premio de la Fundacin Renal Toms de Osma por una investigacin que representa un
paso ms en la optimizacin de las tcnicas para el trasplante de rin.
El estudio est enmarcado en el contexto de la bsqueda de un protocolo experimental que mejore
la calidad de los riones procedentes de donantes y destinados a trasplante. Con el objetivo de
disminuir o evitar los daos potenciales en los rganos donados, los cientficos han propuesto una
tcnica alternativa a las existentes para inhibir la muerte celular programada (apoptosis).
El
equipo
del
Laboratorio
de
Pptidos
Protenas
del
Centro
de
Investigacin
Prncipe
Felipe.
Los autores principales de la investigacin han sido Enrique Prez Pay, investigador principal del
Laboratorio de Pptidos y Protenas; y Mar Orzez, investigadora de este mismo laboratorio.
Segn el cientfico Enrique Prez Pay, partimos de la base de que posiblemente inhibiendo la
APOPTOSIS
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apoptosis podemos mejorar la calidad de los riones destinados al trasplante, ya que una cantidad
significativa de estos rganos donados sufren daos que los invalidan antes de ser trasplantados.
Un nuevo enfoque para mejorar la calidad de los rganos
Hasta el momento, la estrategia habitualmente empleada para evitar la apoptosis o muerte celular no
ha superado las pruebas clnicas. En vista de la necesidad de nuevas estrategias, como afirma Prez
Pay, los investigadores estamos trabajando en otras vas alternativas de inhibicin de apoptosis
cuya aplicacin potencial podra representar un avance en la mejora los trasplantes de rin.
La apoptosis o muerte celular programada es un proceso de recambio celular preciso que tiene lugar
en el organismo de cualquier ser vivo. Este proceso es crucial para el mantenimiento de la
normalidad celular de cualquier rgano, ya que cuando ocurre de manera desproporcionada, muchas
clulas mueren y como consecuencia los tejidos pueden quedar daados y degradados.
Segn Prez Pay, los experimentos que se proponen en este proyecto suponen la validacin de
una nueva diana molecular para el desarrollo de frmacos destinados a disminuir los procesos de
muerte celular que ocurren durante los protocolos de trasplante, y por tanto estn encaminados
directamente a la mejora de los trasplantes.
El trabajo de este equipo de investigacin consiste en la evaluacin de inhibidores de apoptosis en
modelos animales de trasplante renal. Para ello, los cientficos realizarn estudios comparativos de
inhibidores, con el objetivo de dilucidar qu tratamiento es ms adecuado para disminuir la muerte
celular. Prez Paya apunta que encontrar inhibidores de la apoptosis eficaces y seguros tiene
importantes implicaciones teraputicas en diversas enfermedades renales y en otros campos, y la
nueva diana molecular en la que estamos investigando ya ha despertado el inters de una
farmacutica nacional, laboratorios SALVAT, con la que colaboramos desde hace ms de un ao y
que ceder parte de los inhibidores con los que realizaremos el estudio.
Segn datos de la Organizacin Nacional de Trasplantes, un 25% de los riones donados no se
consideran apropiados para trasplante, y son desechados. Aunque los motivos de que ciertos
rganos no se consideren vlidos para el trasplante son diversos, una pieza clave en el proceso es la
preservacin del rgano desde el momento de la extraccin hasta el momento de la implantacin en
el individuo receptor, ya que esta fase determina tanto la viabilidad del trasplante como su correcta
implantacin a corto y a largo plazo. Es en este perodo cuando la carencia de oxgeno y de riego
sanguneo puede dar lugar a la muerte celular o apoptosis, y como consecuencia daar el tejido del
rgano, invalidndolo para el trasplante.
Uno de los momentos claves del trasplante es la reperfusin, intervalo que abarca el instante en que
el riego sanguneo paralizado se reanuda de nuevo en el rgano. Este proceso es tambin crtico
para la preservacin del rgano, ya que est comprobado que durante la reperfusin tienen lugar
gran parte de los procesos de muerte celular, y por tanto el rgano puede quedar daado. Evitar los
procesos de muerte celular en cada una de las etapas podra mejorar las estadsticas de riones
desechados, mejorar las condiciones de los rganos y facilitar de esta manera el proceso de
trasplante en su conjunto, aumentando no slo el nmero, sino tambin la calidad de los trasplantes
renales, seala Prez Pay.
APOPTOSIS
SEMINARIO
Una investigacin centrada en los enfermos renales

La enfermedad renal crnica (ERC) se caracteriza por la disminucin de la funcin renal con
tendencia al empeoramiento progresivo y generalmente irreversible. Ocurre cuando el filtrado se ve
gravemente reducido, provocando que los riones no sean capaces de eliminar los desechos
metablicos, ni de desempear sus funciones reguladoras, con lo que el equilibrio funcional del
individuo queda daado.
En la actualidad existen dos tipos de tratamiento que se aplican al paciente con insuficiencia renal;
uno de ellos es la dilisis (hemodilisis o dilisis peritoneal), y otro es el trasplante renal. Se ha
comprobado que en aquellos casos en los que es posible realizar el trasplante, la calidad de vida del
paciente
aumenta
de
forma
muy
notable.
En Espaa se realizan ms de 2000 trasplantes anuales, y para lograr el xito de los mismos es
concluyente la preservacin de los rganos, ya que se han identificado varias circunstancias que
podran comprometer el proceso al ser responsables de su potencial deterioro.
En la actualidad no existe ningn frmaco disponible capaz de preservar la viabilidad de los rganos
susceptibles de ser trasplantados, y por ello este estudio es de gran importancia para la investigacin
biomdica en el campo de la nefrologa. El propsito final es trasladar los resultados a la prctica
clnica, con el consiguiente beneficio de los pacientes renales.
3.3. APOPTOSIS EN LISOSOMAS
Por ltimo, las Becas FEEL 2010 han recado en los trabajos "Vitamina D, globotriaosilesfingosina
(LISO-GB3) y nefropata de la enfermedad de Fabry", a cargo del doctor Alberto Ortiz, del Servicio
de Nefrologa de la Fundacin Jimnez Daz, de Madrid, y "Correlacin de la disfuncin
mitocondrial y apoptosis con la afectacin respiratoria en mucopolisacaridosis fenotipo
Hurler", cuyo autor principal es el doctor Luis J. Aldmiz- Echevarra, del Servicio de
Metabolismo Peditrico del Hospital de Cruces, en Barakaldo (Bilbao).
4. OTRAS DENOMINACION DE LA APOPTOSIS
4.3. CUERPOS DE COUNCILMAN (HGADO)
Corpsculos intracelulares observados mediante el examen histolgico del hgado de los individuos
afectos de fiebre amarilla.
4.4. CUERPOS CARIOLTICOS (CRIPTAS INTESTINALES)
4.5. CUERPOS TINGIBLES (GANGLIO LINFTICO)
Corresponden a restos nucleares fagocitados por histiocitos de los centros germinales.
4.6. CUERPOS DE CIVATTE (PIEL)
APOPTOSIS
SEMINARIO
Apoptosis en liquen ruber plano, piel. Infiltracin de linfocitos en

dermis superficial con numerosas masas eosinfilas en zona de
unin dermo-epidrmica, que corresponden a clulas apoptticas
llamadas cuerpos de Civatte. HE, 200x.
Apoptosis. Masas eosinfilas globulares, homogneas (cuerpos

de Civatte) en zona de membrana basal de la piel. HE, 500x
Apoptosis. Microscopa electrnica de cuerpo de Civatte. Masa

constituida por filamentos intermedios, restos de organelos y
rodeada por fragmentos de lmina densa de membrana basal.
Citrato de plomo y acetato de uranilo, 10.000x.
Apoptosis. Decidua que muestra clulas de citoplasma

eosinfilo, ncleo hiperbasfilo y fragmentado (cariorrexis). HE,
500x.
Apoptosis. Decidua subcorinica con numerosas clulas

apoptticas que muestran citoplasma eosinfilo y ncleos
fragmentados (cariorrexis). HE, 500x.
4.7. CUERPOS HEMATOXILNICOS (VARIOS)
APOPTOSIS
SEMINARIO
Son inclusiones de color lila con la tincin de hematoxilina-eosina, se ven como clulas
homogenizadas con aspecto degenerado; probablemente representan ncleos degenerados y
corresponden a las clulas LE descritas en la sangre de pacientes con LES (figura 4); es muy
inusual encontrarlos actualmente, por lo que su utilidad es muy limitada (sensibilidad cercana al
2%).
Figura 4. Los cuerpos hematoxilnicos (flechas) son la representacin histolgica de las clulas LE, son
lesiones poco frecuentes (en 2% de biopsias con nefritis lpica) y son considerados, por algunos autores,
como lesiones patognomnicas de lupus. (H&E, X400).
5.
APOPTOSIS:
EPIDEMIOLOGIA
la apoptosis, es un proceso en el que existen cambios en la morfologa de la clula, desde el

citoesqueleto, en la membrana plasmtica, en la liberacin del citocromo c de la mitocondria, etc.,
para que al autodestruirse, libere pequeas vacuolas con restos propios de la clula, los cuales sern
fagocitados por los fagocitos.
Entre los cambios de la morfologa y la activacin de diversas sustancias destacan indudablemente
las caspasas, las cuales son proteasas de la cistein aspartato, las cuales parten los sustratos y
conservan los residuos de aspartato. Estas caspasas donde inactivan a zimogenos y parten pequeos
fragmentos de la clula generando heterodmeros.
EPIDEMIOLOGIA DEL MELANOMA
APOPTOSIS
SEMINARIO
La radiacin ultravioleta como un factor de riesgo para el melanoma
Los factores que determinan el rpido aumento en la incidencia de cncer cutneo no estn
completamente dilucidados, pero se hallan involucrados el incremento de la exposicin al sol y, en
el caso del melanoma, los patrones alterados de exposicin. El riesgo de melanoma es mayor en las
personas de piel clara, explican los autores, especialmente en aquellas con pelo rubio o pelirrojo que
se queman fcilmente cuando se exponen al sol. En los blancos, la incidencia de melanoma se
relaciona inversamente con la latitud de residencia, y la mayor incidencia se registra en Australia,
un pas subtropical con mayora de poblacin cltica. En los Estados Unidos, la incidencia entre los
negros es tan solo un 10% de la de los blancos. Las caractersticas epidemiolgicas que implican al
sol como causa del melanoma son apoyadas por evidencias biolgicas que indican que el dao
causado por la radiacin ultravioleta (UV) al ADN tiene un papel central en la patognesis de los
tumores.
El papel fotoprotector de los melanocitos
Mientras que los melanomas derivan de melanocitos epidrmicos, explican los autores, los
carcinomas de clulas basales y de clulas escamosas derivan de queratinocitos epidrmicos. Los
melanocitos residen en la capa basal, en contacto con varios queratinocitos y sintetizan la melanina,
un pigmento marrn negruzco que se distribuye a los queratinocitos circundantes mediante
proyecciones dendrticas. La melanina tiene una funcin fotoprotectora de la piel, ya que absorbe en
forma directa los rayos UV y las especies reactivas del oxgeno formadas por la interaccin entre
stos y los lpidos de membrana y otros cromforos celulares. El papel protector de la melanina
queda evidenciado, destacan, por la diferente sensibilidad a la radicacin UV entre reas corporales
de distinto grado de pigmentacin en la misma persona. El bronceado es el resultado de un
incremento en la produccin de melanina y en su transferencia a los queratinocitos.
Homeostasis de los melanocitos
En comparacin con los queratinocitos y los fibroblastos cutneos, los melanocitos tienen una
capacidad limitada de proliferacin. Luego de la exposicin solar es ms probable hallar
queratinocitos en apoptosis que melanocitos apoptticos, lo cual podra relacionarse con el alto
contenido de protenas antiapoptticas de los melanocitos. El que los queratinocitos sean ms
APOPTOSIS
SEMINARIO
vulnerables a la radiacin UV tambin puede deberse, postulan, a que es ms frecuente hallarlos en
divisin celular, momento en el cual son ms susceptibles de sufrir apoptosis. Los queratinocitos
daados por los rayos UV pueden ser destruidos por apoptosis, pero los melanocitos daados de
igual manera son retenidos, lo cual incrementa el riesgo de una posterior mutacin.
Implicaciones para la epidemiologa del melanoma
Luego de la exposicin a la radiacin UV, los queratinocitos ms gravemente daados sufren
apoptosis, dejando que los queratinocitos menos afectados aumenten su capacidad de reparar el
ADN y tengan una reparacin casi perfecta. Con cada nueva exposicin, las clulas ms daadas
son removidas, con lo cual las que tienen poco dao se acumulan en el tejido. En el caso de la
melanocitos, en cambio, una primera dosis elevada de radiacin UV causa un dao sustancial pero
no produce apoptosis, con lo cual las clulas sobreviven para mutar y dividirse. En este modelo, los
melanocitos sobreviven cuando son daados extensivamente y su contenido de melanina y
capacidad de reparacin de ADN son bajos, o cuando sufren un dao leve en presencia de altos
niveles de melanina y de una gran capacidad de reparacin del ADN. Las exposiciones
intermitentes a altas dosis de radiacin darn lugar a mayor nmero de melanomas que las
exposiciones frecuentes pero a bajas dosis. En consecuencia, es especialmente importante
protegerse de las exposiciones intermitentes al sol para reducir el dao genmico en el momento de
mxima vulnerabilidad celular.
CARCINOMA HEPATOCELULAR
La principal razn de la elevada incidencia de carcinoma hepatocelular (CH) en zonas de Asia y
frica es la frecuencia de la infeccin crnica por virus de la hepatitis B y hepatitis C. Estas
infecciones a menudo ocasionan cirrosis, que en si misma es un importante factor de riesgo de CH;
entre el 60% y al 90% de estos tumores aparecen en pacientes con cirrosis macronodular. Los
pacientes con infeccin por VHB y CH, el DNA del VHB puede estar integrado en el DNA del
genoma del husped, tanto en las clulas tumorales como en los hepatocitos vecinos no infectados.
De igual forma, la infeccin por el VHC constituye un alto riesgo para desarrollar CH. Cualquier
agente o factor que contribuya a la lesin crnica y de bajo grado de los hepatocitos y a la mitosis
determina que el DNA de los hepatocitos sea ms vulnerable a las alteraciones genticas. La
hepatopata crnica predispone para el CH. Estos trastornos comprenden al alcoholismo, el dficit
APOPTOSIS
SEMINARIO
de 1-antitripsina, la hemocromatosis y la tirosinemia. La aflotoxina B1 constituye un importante
factor de riesgo, esta micotoxina parece inducir una mutacin muy especfica en el codn 249del
gen supresor tumoral p53. La prdida, la inactivacin o la mutacin del gen p53 se han involucrado
en la gnesis de tumores y constituye la alteracin gentica ms frecuente presente en los cnceres
humanos
Carcinoma Hepatocelular y Apoptosis
El carcinoma hepatocelular (CH) tiene una incidencia relativamente alta en el occidente, siendo uno
de los principales cnceres de Asia, principalmente en Corea, Taiwn y Mozambique. El 85% de los
casos CH aparece en los pases con una alta incidencia de infeccin crnica por VHB. El estado del
portador de VHB comienza en la infancia por la transmisin por la madre infectada, confiriendo un
riesgo de presentar CH en la edad adulta 200 veces mayor. La cirrosis se encuentra ausente en casi
la mitad de los pacientes y se presenta entre los 20 y 40 aos, pero este cncer raramente se
identifica antes de los 60 aos (6). En los ltimos aos se ha triplicado la incidencia y la nica
explicacin parece ser la incidencia de la cirrosis causada por el VHC, ya que se caracteriza por
inflamacin, con presencia de dao celular y una reaccin fibrtica en los hepatocitos; pudindose
general una hepatitis crnica, transformndose a cirrosis y posteriormente a carcinoma
hepatocelular (A-2).
Durante la patogenia se han visto implicados diferentes factores como el alcoholismo crnico,
contaminantes de la comida, enfermedades como la tirosinemia y la hemocromatosis hereditaria; as
como la edad, sexo, sustancias qumicas, los virus, hormonas y la nutricin interactan para el
desarrollo de CH.
Con respecto a la alimentacin, la aflotoxina es una importante toxina carcinogentica que se
encuentra en granos y man; este se une de forma covalente al DNA celular y causa mutaciones en
los protooncogenes o en los genes supresores de tumores, particularmente el p53. Sin embargo la
carcinog4enesis no ocurre al menos este mitticamente activo, como en el caso de la hepatitis viral
crnica con episodios recurrentes de dao y regeneracin (6).
Como ya hemos mencionado, la apoptosis es responsable del balance entre la divisin celular y la
eliminacin celular. Los agentes que promueven o suprimen la apoptosis pueden alterar la divisin
APOPTOSIS
SEMINARIO
o muerte celular, influenciado por la acumulacin anmala de clulas neoplsicas. Entre las
diferentes situaciones por las cuales se puede alterar el equilibrio de la apoptosis, una son las
especies de oxgeno reactivo (ROS) que inducen la despolarizacin mitocondrial y en consecuencia
induce la apoptosis celular. Los antioxidantes como la catalasa pueden bloquear o postergar la
apoptosis; por ejemplo el uso de emodina (cido franglico), su mecanismo de accin es inducir la
apoptosis en conjunto con ROS, y posteriormente inducir el dao mitocondrial y la actividad de las
caspasas 9 y 3 despus del tratamiento con emodina.
La actividad de la caspasa 3 es catalizada por el iniciador caspasa 9, llevando una regulacin rpida
de las clulas con el tratamiento de emodina. Esto te genera que se amplifique la seal apopttica.
Los factores que se pueden ver involucrados durante el proceso de dao mitocondrial con su
consecuente permeabilidad de la membrana bajo el efecto de ROS (A-3).
Otra forma en la que se ve involucrada el CH y la apoptosis es en la expresin de TRAIL, la cual
induce la apoptosis en las clulas tumorales, pero no en las clulas normales. Esencialmente, el
TRAIL se expresa por la infeccin por el virus de la hepatitis B y C, el cual juega un rol en la
infeccin del HepG2 de la lnea celular. Estos van a actuar en homologa del dominio extracelular
con FasL (este procedimiento ya se explic con anterioridad).
Sin embargo, el rol de TRAIL y TRAIL-Rs durante la hepatitis crnica y la cirrosis heptica
asociado con el VHC con restos confusos; por tal motivo se examina el rol de la infeccin viral en
la lnea celular de HepG2. Esto se debe por la infeccin de HepG2 por la protena AdCMVLacZ y
la susceptibilidad por TRAIL mediador de la apoptosis. Sin embargo, TRAIL induce la muerte
celular en HepG2 infectadas con AdCMVLacZ en manera de dosis-dependiente.
TRAIL intenta inducir la apoptosis en las clulas con CH, donde se sabe; con respecto en algunos
estudios realizados ltimamente, que se induce la apoptosis de los hepatocitos in vivo. Esto es
porque la infeccin con AdCMVLacZ incrementa la sensibilidad de TRAIL induciendo la apoptosis
de forma sinrgica (A-4).
Finalmente, se ha visto que para el tratamiento de CH se ha utilizado AINES (indometacina), los
cuales puedes reducir la incidencia y la mortalidad. Esta droga como es bien conocido, es inhibidor
de las ciclooxigenasas, limitando la velocidad de las enzimas que catalizan la sntesis de las
APOPTOSIS
SEMINARIO
prostaglandinas. La introduccin de nuevos agentes para la COX 2 contribuye a clarificar el juego
de las isoenzimas, con algunos tipos tumorales.
El efecto de COX 2 en CH no es tan claro como la accin sobre otros tipos tumorales como el
colorrectal, el de esfago, etc., pero algunos estudios muestran el incremento de la expresin de
COX 2 en pacientes con varias enfermedades hepticas, sugiriendo este posible rol en enfermedad
heptica crnica y durante la progresin de CH o tener que describir el posible beneficio del
tratamiento con inhibidores de COX 2 indicando sus efectos en las lneas humanas con CH.
Sin embargo, contrastando los resultados obtenidos a cerca de la expresin de COX 2 o de los
efectos de la inhibicin del crecimiento celular y la induccin de la apoptosis, de los inhibidores de
COX 2 en clulas con CH. El punto es que los inhibidores de la COX 2 van a actuar a nivel de
HepG2 y HuH-6, lo que te disminuir la mortalidad del CH.
Por tal motivo, los inhibidores de la COX 2, se consideran como teraputica cancergena. En
realidad, los efectos de la COX 2 tienen pocos procesos que se encuentran implicados durante los
estados de la carcinognesis, incluyendo la angiognesis, la inhibicin de apoptosis, la funcin
inmune, el crecimiento tumoral y la invasibidad de tejidos circundantes y a distancia. Todo esto te
va a generar que medio se controle el crecimiento celular durante el carcinoma hepatocelular,
mediante la apoptosis e incluso por necrosis.
La observacin de la indometacina es capaz de inducir ms apoptosis siendo selectiva la inhibicin
de COX 2 en el carcinoma hepatocelular (A-5).
PAPILOMA HUMANO
Los virus del papiloma humano comprenden un grupo de virus que se transmiten, casi
exclusivamente por contacto sexual, y cuya infeccin es la causa de la produccin del cncer de
cuello de tero, adems de otros cnceres de vulva, vagina, ano y pene.
Existen ms de 120 tipos distintos de estos virus que pueden infectar al ser humano, aunque slo 15
de ellos se consideran de alto riesgo para el desarrollo de cncer de cuello de tero, siendo los
llamados tipo 16 y 18 los causantes de ms del 70% de los cnceres. Otros tipos (tipos 6 y 11) son
los causantes de los denominados condilomas acuminados (verrugas genitales), y de la aparicin de
APOPTOSIS
SEMINARIO
verrugas en la parte alta de las vas respiratorias (papilomatosis respiratoria recurrente), debido a la
infeccin de las vas respiratorias en el recin nacido de una madre infectada, durante el parto.
En el mundo, entre el 10 y 15% de las mujeres de 30 a 35 aos estn infectadas, si bien existen
grandes diferencias entre pases, asociadas a las distintas pautas de relaciones sexuales (ms riesgo
cuando es ms alta la promiscuidad sexual y la edad de inicio de las relaciones sexuales). En Espaa
alrededor del 3% de las mujeres de 30-35 aos est infectada.
La infeccin por los papilomavirus pasa desapercibida al no producir sntomas. En la mayora de las
personas infectadas, los virus desaparecen espontneamente sin secuelas a lo largo de los dos aos
siguientes a una infeccin. Teniendo en cuenta la alta frecuencia de circulacin de los virus, y la
gran cantidad de tipos distintos, las reinfecciones y las infecciones mltiples (por distintos tipos de
este virus a la vez) son muy frecuentes, de manera que ms del 50% de las personas sexualmente
activas han sido infectadas en algn momento de su vida sexual.
En los casos en los que los virus de los tipos asociados al cncer no son eliminados, y quedan en las
capas profundas de la piel y mucosas genitales, aparecen al cabo de los aos lesiones precancerosas
(hasta en 30 de cada 100.000 mujeres) que si no se eliminan quirrgicamente, evolucionan hacia el
cncer.
Si la infeccin persistente es de los tipos causantes de las verrugas genitales, al cabo de unos aos,
aparecen estas lesiones que no se malignizan, y por tanto, no producen cncer, pero son motivo
frecuente de consulta ginecolgica, y en el caso de infeccin durante el parto del neonato, de
papilomatosis respiratoria recurrente en el beb.
DENGUE Y APOPTOSIS
El virus del Dengue se une a los linfocitos y los exhausta, aumentando la produccion de citokinas
hasta que ellos no pueden mas y van a una via apoptica. Pero no solo eso aun disminuyendo la carga
viral
el
efecto
del
virus
en
la
exhaustacion
de
los
linfocitos
persiste.
Asi que esta estimulacion produce la liberacion de citokinas y Hsp que conllevan a la
sintomatologia floreada de la infeccion. Ahora la disminucion de la carga viral a casi negativisarse
en los dias 3 y 4 pero con el efecto de la sobreestimulacion linfocitario y de la via apoptotica que
APOPTOSIS
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conlleva a libreacion de mas citokinas y Hsp es lo que orienta por que en los dias de positivizacion
de los anticuerpos se pueda empeorar la infeccion de las personas.
Enfermedades ligadas a apoptosis
El cncer y apoptosis
La apoptosis en los tumores puede estar regulada por los mecanismos de autocontrol
propios de los tejidos normales o perder dicha regulacin siendo entonces inducida por
diversos factores presentes en las neoplasias como la isquemia leve , el estrs oxidativo ,
los factores de necrosis tumoral , o la expresin de nuevos oncogenes .
Linfomas foliculares
Las clulas hematopoyticas tienen diferentes mecanismos
de apoptosis conocidos . El BCL2 representa
uno de los principales y mas estudiados mecanismos
moleculares de apoptosis. El BCL2 pertenece a
una familia de protenas donde algunos de sus miembros
y otras protenas: BCL2, BcL-XL, BCL-W, Mcl1 Y
A1 tienen funcin de proteccin celular a la induccin de
apoptosis por estmulos diversos. Asimismo, otros miembros
de la familia BCL2 como BAX, BAK y BAD promueven
la muerte celular.
. Apoptosis: mecanismos
l BCL2
l IAP: inhibidores de apoptosis: codifican inhibidores de caspasas (Mal linfomat t11:18)l
FAS-TNF: protenas de receptores transmembrana. Su dominio intracitoplasmtico se
inhibe al unirse a ligandos previniendo la muerte celular.
l Perforina y granzimas A y B: opera en linfocitos T
APOPTOSIS
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La sobreexpresin del BCL2, situado en el interior de la membrana de la mitocondria
inhibira la liberacin de Citocromo C mitocondrial que, a su turno, acta sobre las APAF1
(Apoptotic Protease Activating Factors) promoviendo su funcin activadora de caspasas. El
BCL2 regulara potenciales elctricos de la membrana mitocondrial modificando su
volumen e impidiendo la liberacin del Citocromo C.
A su vez, el
BCL2 se unira a las APAF1 para bloquear su funcin sobre las caspasas.
Elp53 y el cncerEl gen p53
es el ms frecuentemente mutado en todos los cnceres. Es un gen de los denominados
supresores del crecimiento tumoral, aunque tambin puede actuar como oncogn ya que se
sabe que la protena p53 mutante anmala, puede adquirir capacidad de transformacin
celular por s misma.
El gen p53 codifica una fosfoprotena nuclear de 393 aminocidos y su vida media es
inferior a 30 minutos. Cuando se produce un dao en el DNA por substancias
carcinognicas, radiaciones y otros, el mismo DNA estimula la produccin de p53 y esta
acumulacin nuclear de p53 produce la detencin de la clula en fase G1, del ciclo celular,
induce la restauracin y estimula la apoptosis si no puede repararse el DNA.
Cncer de mama
En un grupo de tumores de mama se decidi estudiar si la prdida de funcin de la protena
Bax poda ser debida a la existencia de mutaciones frameshift. Los resultados obtenidos
sugieren que en cncer de mama, las mutaciones del gen bax no seran crticas para la
carcinognesis y el proceso de progresin tumoral. Este tipo de mutaciones slo se han
detectado en tumores con inestabilidad de microsatlites, por lo tanto se decidi estudiar
cual era la incidencia de este tipo de alteracin en nuestro grupo de tumores, encontrando
que un 11,6 % eran inestables
Para corroborar si la prdida de apoptosis se poda asociar a la existencia de inestabilidad
de forma genrica en los tumores de mama, se decidi estudiar si la sobreexpresin de las
protenas antiapoptticas Bcl-2 y Bcl-xL era capaz de inducir un acumulo de alteraciones
genticas, y el efecto que las mismas podan tener sobre el proceso de progresin tumoral
Cancer de prstata
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ENFERMEDADES AUTOINMUNES
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LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

El lupus eritematoso sistmico (LES o lupus) es una enfermedad autoinmune crnica que afecta
al tejido conjuntivo, caracterizada por inflamacin y dao de tejidos mediado por el sistema
inmunitario, especficamente debido a la unin de autoanticuerpos a las clulas del organismo y al
depsito de complejos antgeno-anticuerpo.
El lupus puede afectar cualquier parte del organismo, aunque los sitios ms frecuentes son
el corazn, las articulaciones, la piel, los pulmones, los vasos sanguneos, el hgado, los riones (el
primer rgano que suele atacar) y el sistema nervioso. El curso de la enfermedad es impredecible,
con periodos de crisis alternados con remisin.
El lupus se presenta ms comnmente en asiticos, africanos y afecta 9 veces ms a la mujer que al
hombre. Las primeras manifestaciones de la enfermedad se observan frecuentemente entre los 15 y
45 aos de edad. Aunque hasta el momento no hay una cura, los sntomas se tratan principalmente
con dosis bajas de corticosteroides, inmunodepresores y antipaldicos como la hidroxicloroquina.
ETIOLOGA
La causa exacta de la enfermedad es desconocida, y no hay consenso en si es una sola circunstancia
o un grupo de enfermedades relacionadas. Sin embargo, al tratarse de una enfermedad autoinmune
hay distintos factores que pueden influir en el sistema inmunitario y provocar lupus. Se han
supuesto varias hiptesis, entre ellas la gentica y la ambiental. La exposicin a la luz solar tambin
podra ser un factor provocador de la patologa. De hecho, muchos individuos con lupus
tienen fotosensibilidad a los rayos ultravioletas. Asimismo, las hormonas, en concreto
los estrgenos femeninos, se han propuesto como causantes de la enfermedad. De hecho, se ha
observado que las pldoras anticonceptivas pueden acelerar su aparicin en mujeres genticamente
predispuestas.
Se cree que es una reaccin de hipersensibilidad del tipo III (enfermedad del suero), que se
caracteriza por la produccin de anticuerpos que actan en contra de los componentes nucleares de
las propias clulas. Hay tres mecanismos por los cuales se piensa que el lupus se desarrolla
GLOMERULONEFRITIS
APOPTOSIS
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Es un tipo de enfermedad renal en la cual la parte de los riones que ayuda a filtrar los desechos y
lquidos de la sangre se daa.
Causas
La glomerulonefritis puede ser causada por problemas especficos con el sistema inmunitario del
cuerpo, pero a menudo se desconoce la causa exacta.
El dao a los glomrulos provoca la prdida de sangre y protena en la orina.
La afeccin se puede desarrollar rpidamente, con prdida de la funcin renal que ocurre durante
semanas o meses (llamada glomerulonefritis rpidamente progresiva).
En cerca de una cuarta parte de las personas con glomerulonefritis crnica no hay antecedentes
previos de enfermedad renal y el trastorno aparece primero como insuficiencia renal crnica.
Lo siguiente incrementa el riesgo de desarrollar esta afeccin:
Antecedentes de cncer
Trastornos de la sangre o el sistema linftico
Exposicin a disolventes de hidrocarburos
Infecciones como infecciones por estreptococos, virus, infecciones del corazn o abscesos
Diabetes
Se sabe de muchas afecciones que causan o incrementan el riesgo de glomerulonefritis, incluyendo:
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria

Sndrome de Goodpasture
Glomerulonefritis membranoproliferativa
Nefropata por IgA
Nefritis lpica o prpura de Henoch Schoenlein
Enfermedad de anticuerpos antimembrana basal glomerular
Enfermedades de los vasos sanguneos como vasculitis o poliarteritis
Amiloidosis
APOPTOSIS
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Sntomas
Los sntomas comunes de glomerulonefritis son:
Sangre en la orina (orina oscura, de color rojizo o caf)

Orina espumosa
Hinchazn (edema) de la cara, los ojos, los tobillos, los pies, las piernas o el abdomen
Los sntomas que tambin pueden aparecer incluyen los siguientes:
Dolor abdominal
Tos
Diarrea
Sensacin de malestar general
Fiebre
Dolores articulares
Dolores musculares
Inapetencia
Dificultad para respirar
Los sntomas de insuficiencia renal crnica pueden desarrollarse gradualmente.

Otros sntomas que pueden ocurrir con esta enfermedad:
Miccin excesiva
Sangrado nasal
Sangre en el vmito o en las heces
INFECCIONES VIRALES
HERPESVIRUS
Los herpesvirus o
virus
de
la
familia Herpesviridae,
deben
su
nombre
al
trmino griego herpein, reptar o arrastrar,
haciendo
alusin
a
la
facultad
de
estos microorganismos de ser fcilmente contagiados y transmitidos de una persona a la otra y
de recurrencia crnica. Los herpesvirus forman una familia de virus divididos en tres subfamilias:
APOPTOSIS
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alpha, beta y gammaherpesvirinae, ubicados con base en la arquitectura del virin y ciertas
propiedades biolgicas comunes.
Introduccin
Los Herpesvirus forman un grupo muy numeroso de virus de animales, de los cuales se ha
acumulado una considerable cantidad de informacin, recientemente descubrindose un gran
nmero de nuevos herpesvirus. Algunos producen importantes alteraciones en el hombre, pero todos
producen lesiones cutneas de diversa ndole. El herpes labial produce ampollitas rojas que
generalmente aparecen en los labios y en el borde de la boca. Los herpesvirus producen infecciones
latentes y de carcter recurrente. Algunos son oncognicos(virus de Epstein-Barr que produce
la mononucleosis infecciosa o enfermedad del beso y si no se trata puede producir el linfoma de
Burkitt). Los problemas de la clasificacin de los herpesvirus se han comprendido mejor desde el
secuenciado del genoma de varios herpesvirus, identificando muchos genes altamente conservados.
Caractersticas del virin
Un herpesvirus tpico consiste de un core o centro que contiene el ADN; una cpside icosadrica;
el tegumento y una membrana dispuesta como envoltura en las cuales se sumergen
las glicoprotenas de la superficie.
Envoltura, cpsida y tegumento
Dado que su envoltura es relativamente flexible, la forma del virin no es siempre la misma y su
dimetro estimado vara de 120 a 200 nm. En ella se encuentran los peplmeros, ms de 10
glicoprotenas distintas cuya funcin es la adsorcin y la penetracin en la clulahospedadora.En la
envoltura se encuentran varias glicoproteinas, la GP350/220 que se encarga de la adgerencia y la
GP 42 y la GP 85 las cuales medan la fusion.Adems en la envoltura se induce la produccin de
Anticuerpos neutralizantes.
Su cpsida icosadrica de 100 nm de dimetro est compuesta por 162 capsmeros de los cuales,
150 son hexagonales hexmeros y 12 son pentagonales pentmeros. . La en Alrededor de
la cpsida y bajo la envoltura se encuentra el tegumento, material amorfo, a veces asimtrico. La
membrana o envoltura tiene espinas de glicoprotenas que se proyectan desde la superficie.
Genoma
El genoma est unido a la parte interna de la cpsida y se compone de ADN bicatenario y lineal que
puede adoptar forma toroide o de protuberancia redondeada, como la tripa de una llanta inflada.
Su tamao oscila entre 125 y 240 kpb kilopares de bases codificando para, al menos
100 protenas distintas. Su contenido en G+C moles de guanina-citosina es del 32 al 75 %.
Aquellos genomas herpesvirales que han sido estudiados con cierto detalle presentan una extensin
nucletida 3'5'.
Presenta dos secuencias nicas (U) unidas covalentemente: la larga (UL) y la corta corta (US).
Asociado a ello, en especial la U S puede presentar secuencias repetidas (R) que generalmente se
localizan en los extremos (TR) o internamente (IR). Las secuencias R permiten la inversin de las
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secuencias no repetidas (U) de manera que durante la replicacin vrica se obtienen ismeros del
genoma en cantidades equimolares, as no sobran cadenas de ADN.
Densidad y Resistencia
Su peso molecular supera los 10x109 y su densidad en CsCl vara de 1,20 a 1,29 g/mL. Son bastante
sensibles a la desecacin. A pH bajo, el virus se inactiva con solventes lipdicos y detergentes.
Protenas
El virin contiene ms de 30 protenas, 6 de ellas estn presentes en el nucleocpside, y entre 10 20 estn presentes en el tegumento, 10 en la envoltura, principalmenteglicoprotenas, las cuales
varan entre las diferentes especies. Un pequeo nmero estn asociadas con el ADN en el ncleo
(core).
Adsorcin y penetracin
La partcula vrica contacta con receptores de la clula hospedadora. Las glicoprotenas de la
cpsida contribuyen a que el virus penetre en el citoplasma por la fusin de la envoltura con
la membrana citoplasmtica de la clula hospedadora, o bien por la formacin
de vacuolas fagocticas en cuyo interior se encuentra el virin.
Decapsidacin o desnudacin
Se rompe la cpsida y se libera un complejo de ADN vrico y protenas que emigran hacia el ncleo,
donde se va a producir la transcripcin.
Sntesis
La polimerasa II celular, cuyo molde es ADN, transcribe tres clases de ARNm ( , y ) de forma
coordinada. Primero se procesa el ARN (temprano e inmediato, aproximadamente un tercio del
genoma) que da lugar a protenas (reguladoras), tras lo cual, se inicia la transcripcin de
ARN (temprano, aproximadamente el 40% del genoma), que se traduce en protenas
encargadas de realizar la replicacin de ADN vrico, y se suprime la transcripcin de ARN .
Por la accin de las protenas y se inicia la replicacin de ADN vrico con la participacin de
protenas del hospedador.
Posteriormente se inicia la transcripcin de ARN por lo que resultan protenas que son r
estructurales, que dan lugar a las cpsidas inmaduras.
Todas las protenas vricas dan lugar a la aparicin de cuerpos de inclusin intranucleares.
Ensamblaje y maduracin
Las cpsidas inmaduras del ncleo adquieren ADN y ms protenas que se unen a la supercie de la
cpsida.
Adquiere la envoltura de la membrana nuclear no de la citoplasmtica, como es habitual.
Desde este momento, el virin es ya maduro e infectante.
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Liberacin
Salen por exocitosis al citoplasma y de ah pueden atravesar directamente la membrana
citoplasmtica sin causar daos aparentes. Por lo que una clula infectada puede trabajar para estos
virus durante mucho tiempo. No obstante, algunos virus miembros de esta familia pueden liberarse
por citlisis.
Tipos de virus herpes
Se conocen ocho tipos de virus de la familia herpesviridae que producen enfermedades en humanos.
Todos los que afectan a seres humanos comienzan con VHH (virus del herpes humano) seguido de
un nmero arbigo como:
VHH-1: Es el virus del herpes simple tipo 1, que es el principal causante de la

gingivoestomatitis herptica, el herpes labial, que es el conocido y casi universal grano de
fiebre o de calentura en el labio. Tambin responsable de la queratoconjuntivitis herptica.
VHH-2: Es el virus del herpes simple tipo 2, que produce herpes genital, el cual causa
vesculas y luego lceras genitales.
VHH-3: Es el virus de la varicela-zster (VZV), que produce el herpes zoster (culebrilla o

culebrina) y la varicela, una enfermedad muy contagiosa, sobre todo en los nios, que cursa
tambin con vesculas que se transforman en costras.
VHH-4: Es el Virus de Epstein-Barr (VEB), que provoca la mononucleosis infecciosa,

el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofarngeo.
VHH-5: Es el citomegalovirus (CMV), que tambin provoca mononucleosis, retitinis,

hepatitis y otras enfermedades infecciosas sobre todo en inmunodeprimidos.
VHH-6: Es el virus de la roseola infantum, exantema sbito de la infancia.
VHH-7: Parecido al VHH-6, pues provoca los mismos sntomas.
VHH-8: Virus del sarcoma de Kaposi, es un Rhadinovirus.
6.2 APOPTOSIS EXCESIVA:
6.2.1
6.2.2
SIDA
ENFERMEDADES DEGENERATIVAS
6.2.2.1ENFERMEDAD DE ALZEHIMER
6.2.2.2ENFEREMEDAD DE PARKINSON
6.2.2.3ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRPICA
APOPTOSIS
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6.2.2.4RETINITIS PIGMENTOSA
LA APOPTOSIS POR EXCESO

La apoptosis por exceso se involucra en la etiopatogenia de diferentes enfermedades. Dentro de esta
enfermedades involucra a las enfermedades de tipo neurogenerativas, en donde se incluye la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de alzehimer , la esclerosis lateral amiotrofica o la rinitis
pigmentosa.
Asi como tambin involucra enfermedades de tipo hematolgicas, donde el principal papel es
involucrar formas celulares maduras reguladas por una serie de factores trficos , como la
eritropoyetinia y la citocina que son importantes para la hematopoyesis necesaria en clulas
maduras. La presencia de factrores trficos alterados o en niveles anormales favorecen la
acumulacin de formas celulares inmaduras que no regulan de manera eficaz la sangre perifrica.
Asi como se ha planteado muchas veces que los daos por isquemia se deben a necrosis, sin
embargo se deben a la apoptosis. Esta muerte ocurrira por errores en el proceso de metabolismo
bioqumico celular del proceso isqumico. Sin embargo el proceso de restablecimiento se llama
terapia de reperfusion que tambin induce a la apoptosis, dado que se da en un proceso muy brusco
de radicales oxidos que tambin inducen a la apoptosis a estas clulas.
Otra de las enferemdades qque se involucran es la infeccin del virus de inmuno deficinecia
inmunitaria, el VIH,llegado a definirse como un desbalance entre el numero de linfocitos CD4+ y la
capacidad medular para producir nuevas clulas maduras. Las celuals CD4+ de enfermos VIH+
mueren por apoptosis cuando estas son estimuladas in vitro. Asimismo, la infeccin por VIH de
clulas en sujetos sanos induce a la apoptosis de las clulas CD4+. Pero mas bien, no solo mueren
celuals infectadas sino que tambin lo hacen las celuals no infectadas.
EL SIDA:
La apoptosis podra emplearse para combatir el Sida
Cientficos de la Universidad Hebrea de Jerusaln han diseado un nuevo mecanismo para hacer
que las clulas infectadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) sufran el proceso de
muerte celular programada o apoptosis. Uno de los mayores problemas que se presentan a la hora
de combatir el virus del Sida viene provocado por su capacidad para ocultarse la mayor parte del
tiempo dentro de las clulas a las que infecta. De esta forma, las clulas permanecen durante mucho
tiempo con el genoma del virus (de tan solo nueve genes) insertado en su ADN nuclear. Estos
cientficos han sido capaces de desarrollar una tcnica que consigue eliminar las clulas que tienen
en su ncleo copias insertadas del ADN vrico, evitando de esta forma la formacin de nuevos virus.
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Esta nueva tcnica se basa en la tendencia natural de las clulas infectadas por VIH a sufrir
apoptosis o suicidio celular, aunque el proceso no es muy eficaz en condiciones naturales y ha de
acelerarse. El tratamiento consistira en dos protenas, que tienen por objetivo dos cosas: por un
lado ha de conseguir acelerar la integracin del material gentico del virus en las clulas afectadas y
por otro, hacer que esta integracin sea masiva, de forma que sean muchas las copias que entran en
una sola clula, para que sta no pueda resistirlo y opte por entrar en apoptosis. Para evitar la
aparicin de nuevas partculas vricas, se combinara este tratamiento con los clsicos inhibidores de
proteasas.
A pesar del xito que han tenido los investigadores al poner a punto el nuevo mtodo, hay que tener
en cuenta que todava queda mucho camino por recorrer, ya que la investigacin est en sus
primeros pasos. Por el momento estos experimentos solo se han realizado con cultivos celulares, y
por tanto queda muchas cosas que resolver antes de plantearlo como terapia para humanos.
Laboratorios para desarrollar apoptosis en clulas con VIH.

Un equipo de cientficos acaba de desvelar una de las estrategias que utiliza el virus del sida para
atacar al cuerpo humano. Al parecer, el VIH es capaz de desencadenar un proceso de
autodestruccin o suicidio celular en los linfocitos CD8 del sistema inmunolgico. El investigador
Eric Verdin y sus colegas de la Universidad de California, en San Francisco, han observado por
primera vez este proceso, que se conoce como apoptosis. Los cientficos comprobaron in vitro un
descenso notable de clulas CD8 infectadas por el VIH, y analizaron el mecanismo mediante el cual
el virus del sida lograba desencadenar este fenmeno.
Segn sus observaciones, que se publican hoy en Nature, el VIH programa a las clulas CD8 para
su propio suicidio mediante una conexin entre una glucoprotena que se encuentra en su superficie,
denominada gp120, y el receptor CXCR4 de los linfocitos.
No es la primera vez que se relaciona al receptor celular CXCR4 con el VIH. Anteriores estudios
tambin lo han definido como una de las llaves mediante las cuales el VIH se engancha a los
linfocitos y es capaz de penetrarlos.
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Verdin y sus colegas han comprobado que la gp120 del VIH genera la produccin de unas protenas
en las clulas CD8 que inician el proceso autodestructivo de apoptosis.
Por lo tanto, podra decirse que el virus del sida manipula de una forma nociva el mecanismo
natural del suicidio celular para daar al organismo.
La prdida de linfocitos CD8 es uno de los factores ms graves que debilitan el sistema
inmunolgico de los enfermos de sida. Por lo tanto, no cabe duda de que el mecanismo destructivo
que han descubierto estos cientficos ser importante para obtener una visin ms completa del
proceso mediante el cual el VIH deteriora al organismo.
Sida: enfermedad neurolgica
El Sida es una enfermedad causada por un retrovirus y todos los retrovirus son neurotropos:
A comienzo de siglo Ellerman y Bang descubrieron el primer retrovirus, el virus de la Leucemia
aviaria; en 1980 se aisl el primer retrovirus humano, el HTLV-1 y en 1982, el HTLV-II; ambos
descubrimientos fueron hechos por Gallo y colaboradores. Pero en 1981 en Atlanta se describen los
primeros casos de "SIDA" y en 1983, Montaigner encuentra el HTLV-HI o virus de
Inmunodeficiencia humana (VIH).
Despus, en 1985, se describe en el Africa otro retrovirus de inmunodeficiencia humana,
denominndose al primero VIH-1 y al segundo VIH-2.
Ambos retrovirus, el VIH-1 y el VIH-2, tienen un gen transactivador o "gen tat", que es un
amplificador slo para los genes del VIH-1 que amplifican la replicacin hasta en mil veces del
VIH-2 en las clulas infectadas; en cambio, a la inversa, el "gen taVIransactivador del VIH-2 no
activa al VIH-1. Por ello se concepta que las estrategias teraputicas tendran mayor esperanza en
la infeccin por el VIH-1. Otra diferencia entre ambos, quizs la ms notable, es que cada uno de
ellos tiene un gen particular: El VIH-1 tiene el gen "Vpu", que probablemente interviene en el
ensamblaje de las cadenas de cidos ribonucleicos; en cambio, el VIH-2 tiene el "Vpx", cuya f
uncin hasta ahora nos parece desconocida. Tambin es importante mencionar que existen
diferencias entre cada uno de ellos con el gen "En V", que codifica la protena de envoltura; lo que
determina una particular influencia genotpica en la atraccin hacia la membrana del husped. Por
ello, para que el genoma viral penetre en el linfocito o monocito se requiere, adems de la molcula
CD4, otros receptores que se encuentran posiblemente entre los glicolpidos exclusivos de la
membrana de ciertas clulas humanas. Ellos constituiran una "segunda cerradura "entre las llaves
para el ingreso del retrovirus a la clula.
Todos estos virus que son neurotropos, en su curso afectan ms o menos al sistema inmunitario,
segn el genotipo y fenotipo.
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Las publicaciones muestran que la difusin heterosexual del VIH-2 es menor y ms lenta que el
VIH-1.
Por estas razones se ha precisado una particular reparticin geogrfica, para cada uno de ellos. As,
en Europa y Amrica del Norte predominan el VIH-1, en tanto que el VIH-2 es ms frecuente en
Africa. Aqu tambin existe una especial ubicacin para cada uno de ellos; la infeccin por el VIH2
es significativamente ms alta en el oeste del continente africano (2).
En Amrica Latina no tenemos datos a la mano de la predominancia de cada uno, excepto en Cuba,
en donde la difusin heterosexual del VIH-2 es menor que la del VIH-1 y la evolucin es ms lenta
(3). Y en el Per, nos parece que ste tampoco se ha realizado.
El VIH-1 est mostrando una rpida mutacin, ello ha permitido separar slo en este, dos grupos: El
grupo M y el grupo 0 y ms an, slo en el grupo M, hasta 8 sub-tipos. De estos sub-tipos el VIH1M-B parece predominar en Estados Unidos y en Europa.
Esta precisin en la hora actual, es importante pues todas estas cepas son diferentes tanto en su
organizacin oncolgica como en su epidemiologa y evolucin del proceso (4).
El VIH fu aislado primero en los linfocitos CD4, y por ello se insisti en el comienzo, slo en la
desintegracin inmunolgica, pero muy pronto se les aisl tambin en los mononucleares. As,
desde las fases precoces el retrovirus invade el cerebro, los mononucleares de la sangre perifrica;
por ello los macrfagos son la antesala de la infeccin de los VIH en el S.N. Aqu, la infeccin
comienza por los macrfagos y la astrogla, despus la microgla y por ltimo, la neurona.
Llamamos la atencin aqu, que los trabajos de mayor finura neurohistopatolgica como lo
muestran las revisiones de Sotrel y Multan (5) y Seilhean y Hauw (6) sobre el tema, se refieren
exclusivamente al VIH-1, que es el que predomina en Estados Unidos y Europa.
La anatoma patolgica muestra la infeccin en el cerebro an en la fase pre-sintomtica; ello ha
llevado a sostener dos hiptesis sobre sta aparente discordancia (7). La primera sostiene que como
el sistema inmune es peculiar para cada individuo, en el caso de los asintomticos, su sistema
inmune es capaz de restringir la replicacin de los VIH, neutralizando su patogenicidad.
La segunda, que, an presente el VIH en el cerebro, su replicacin es suprimida por la destruccin
continua de las clulas infectadas, mediante los linfocitos citotxicos. Esta hiptesis se sustenta en
la notable infiltracin de linfocitos citotxicos en el cerebro, en la fase pre-sintomtica de la
infeccin.
La primera clula autctona del cerebro que se infecta es la astrogla y se va a constituir en el gran
reservorio de VIH en el cerebro. Sin embargo, la infeccin de los astrocitos fibrilares, es restringida
y los estudios mediante la hibridacin "in situ" muestran que slo ciertas fracciones genticas de los
VIH estn presentes, como la fraccin Nef, que se encuentra en altos niveles de concentracin en la
membrana del astrocito (8). Por este tipo de infeccin del astrocito, de slo una partcula gentica,
la partcula Nef, de los VIH, hace imposible, en un primer momento, descubrir la infeccin en el
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cerebro mediante los procedimientos inmunolgicos convencionales. De paso diremos que en los
nios es mayor la susceptibilidad para la infeccin de los astrocitos que en los adultos.
Se ignora el modo de infeccin de la microgla y la neurona. Para muchos autores la neurotoxicidad
en el Sida ocurre por mecanismos indirectos, como entre otros, por la accin de linfoquinas o
citoquinas segregadas por los macrfagos infectados.
Para el desarrollo del tema del Sida como enfermedad neurolgica que nos ocupa seguiremos
primero el mtodo antomoclinico y despus la fisiopatologa, como nos ensearon nuestros
maestros Trelles y Voto Bernales seguidores, a su vez, de Charcot y Claude Bernard.
Por ello revisamos primero, la neuropatologa, luego la clnica y por ltimo trataremos de exponer
algunas ideas sobre la etiopatogenia y la fisiopatologa.
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA), tambin denominada mal de Alzheimer, o demencia senil de tipo
Alzheimer (DSTA) o simplemente alzhimer es una enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta
como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza
en su forma tpica por una prdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que
las clulas nerviosas (neuronas) mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. La enfermedad suele
tener una duracin media aproximada despus del diagnstico de 10 aos, aunque esto puede variar en
proporcin directa con la severidad de la enfermedad al momento del diagnstico.
La EA es la forma ms comn de demencia, es incurable y terminal, que aparece con mayor frecuencia en
personas mayores de 65 aos de edad. Por lo general, los sntomas iniciales son la inhabilidad de adquirir
nuevas memorias y suelen ser confundidos con actitudes relacionadas con la vejez o a estrs. Ante la
sospecha de EA, el diagnstico se realiza con evaluaciones de conducta y cognitivas, as como
neuroimgenes, de estar disponibles. A medida que progresa la enfermedad, aparecen confusin mental,
irritabilidad y agresin, cambios del humor, trastornos del lenguaje, prdida de la memoria de largo plazo y
una predisposicin a aislarse a medida que los sentidos del paciente declinan. Gradualmente se pierden las
funciones biolgicas que finalmente conllevan a la muerte. El pronstico para cada individuo es difcil de
determinar. El promedio general es de 7 aos, menos del 3% de los pacientes viven por ms de 14 aos
posterior al diagnstico.
de placas seniles y ovillos neurofibrilares.14 Los tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios
sintomticos, pero no hay tratamiento que retarde o detenga el progreso de la enfermedad. 15 Para la
prevencin de la EA, se han sugerido un nmero variado de hbitos conductuales, pero no hay evidencias
publicadas que destaquen los beneficios de esas recomendaciones, incluyendo estimulacin mental y dieta
balanceada.16 El papel que juega el cuidador del sujeto con EA es
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Etiologa
Las causas de la enfermedad de Alzheimer (EA) no han sido completamente descubiertas. Existen tres
principales hiptesis para explicar el fenmeno: el dficit de la acetilcolina, el acmulo de amiloide y/o
tau y los trastornos metablicos. La ms antigua de ellas, y en la que se basan la mayora de los
tratamientos disponibles en el presente, es la hiptesis colinrgica, la cual sugiere que la EA se debe a una
reduccin en la sntesis del neurotransmisor acetilcolina. Esta hiptesis no ha mantenido apoyo global por
razn de que los medicamentos que tratan una deficiencia colinrgica tienen reducida efectividad en la
prevencin o cura del Alzheimer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina dan inicio a
una acumulacin a tan grandes escalas que conlleva a la neuroinflamacin generalizada que deja de ser
tratable simplemente promoviendo la sntesis del neurotransmisor.Otra hiptesis propuesta en 1991, se ha
relacionado con el acmulo anmalo de las protenas beta-amiloide (tambin llamada amiloide A) y tau
en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. En una minora de pacientes, la enfermedad se produce por
la aparicin de mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el
cromosoma 21. En este ltimo caso la enfermedad aparece clsicamente en personas con el sndrome de
Down (trisoma en el cromosoma 21), casi universalmente en los 40 aos de vida y se transmite de padres
a hijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer en los
pacientes que desarrollan la enfermedad en edades precoces). Esa relacin con el cromosoma 21, y la tan
elevada frecuencia de aparicin de la enfermedad en las trisomas de ese cromosoma, hacen que la teora
sea muy evidente. Otro gran factor de riesgo gentico es la presencia del gen de la APOE4, el cual tiende
a producir una acumulacin amiloide en el cerebro antes de la aparicin de los primeros sntomas de la
EA. Por ende, la deposicin del amiloide A tiende a preceder la clnica de la EA. Otras evidencias parten
de los hallazgos en ratones genticamente modificados, los cuales slo expresan un gen humano mutado,
el de la APP, el cual invariablemente les causa el desarrollo de placas amiloides fibrilares. Se descubri
una vacuna experimental que causaba la eliminacin de estas placas pero no tena efecto sobre la
demencia. Los depsitos de las placas no tienen correlacin con la prdida neuronal Esta observacin
apoya la hiptesis tau, la cual defiende que es esta protena la que da inicio a la cascada de trastornos de la
enfermedad de Alzheimer. De acuerdo a este modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas anmalas
distribuyndose en largas hileras. Eventualmente forman enredos de neurofibrillas dentro de los cuerpos
de las clulas nerviosas. Cuando esto ocurre, los microtbulos se desintegran colapsando el sistema de
transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la comunicacin bioqumica
entre una neurona y la otra y conllevar a la muerte de estas clulas. Un nmero de investigaciones
recientes ha relacionado la demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, con desrdenes
metablicos,48 particularmente con la hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresin de
receptores de la insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente
en las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular, se promueve la
activacin de cascadas de sealizacin intracelular que conducen al cambio de la expresin de los genes
relacionados con los procesos de plasticidad sinptica y de las enzimas relacionadas con el despeje de la
misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina promueven la disminucin de
la toxicidad debida al amiloide en modelos animales.
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Patogenia
Imagen histopatolgica de placas seniles vista en la corteza cerebral de un paciente con la enfermedad de
Alzheimer. Impregnacin con plata.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la prdida de neuronas y sinapsis enla corteza cerebral y
en ciertas regiones subcorticales. Esta prdida resulta en una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo
una degeneracin en el lbulo temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolucin
cingulada.35
Neuropatologa
Tanto las placas amiloides como los ovillo neurofibrilares son visibles bajo el microscopio en los cerebros
de personas con la enfermedad de Alzheimer.14 Las placas son depsitos densos, insolubles, de la protena
beta-amiloide y de material celular que se localizan fuera y alrededor de las neuronas. Estas continan
creciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la clula nerviosa, los llamados ovillos. Es probable
que muchos individuos, en su vejez, desarrollen estas placas y ovillos como parte del proceso normal de
envejecimiento, sin embargo, los pacientes con Alzheimer tienen un mayor nmero en lugares especficos
del cerebro como el lbulo temporal.51
Bioqumica
Enzimas actuando sobre la protena precursora de Amiloides (APP) cortndola en fragmentos de betaamiloide, los cuales son indispensables para la formacin de las placas seniles del Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla protenas o proteopata,
debido a la acumulacin de protenas A y tau, anormalmente dobladas, en el cerebro.Las placas
neurticas estn constituidas por pequeos pptidos de 3943 aminocidos de longitud,
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llamados beta-amiloides (abreviados A-beta o A). El beta-amiloide es un fragmento que proviene de una protena
de mayor tamao conocida como Protena Precursora de Amiloide (APP, por sus siglas en ingls). Esta protena
es indispensable para el crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparacin post-injuria.. En la
enfermedad de Alzheimer, un proceso an desconocido es el responsable de que la APP sea dividida en varios
fragmentos de menor tamao por enzimas que catalizan un proceso de protelisis. Uno de estos fragmentos es la
fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de las neuronas en formaciones microscpicamente
densas conocidas como placas seniles. La enfermedad de Alzheimer se considera tambin una tauopata, debido a
la agregacin anormal de la protena tau. Las neuronas sanas estn compuestas por citoesqueleto, una estructura
intracelular de soporte, parcialmente hechas de microtbulos. Estos microtbulos actan como rieles que guan los
nutrientes y otras molculas desde el cuerpo hasta los extremos de los axones y viceversa. Cada protena tau
estabiliza los microtbulos cuando es fosforilado y por esa asociacin se le denomina protena asociada al
microtbulo. En la EA, la tau procede por cambios qumicos que resultan en su hiperfosforilacin, se une con
otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y, de esta manera, desintegra el sistema de transporte de la
neurona.
Patologa
FIG.: En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la protena tau producen la desintegracin de los
microtbulos en las clulas cerebrales.
No se ha explicado por completo cmo la produccin y agregacin de los pptidos A juegan un rol en la EA. La
frmula tradicional de la hiptesis amiloide apunta a la acumulacin de los pptidos A como el evento principal
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Gentica
La gran mayora de los pacientes de esta enfermedad tienen o han tenido algn familiar con dicha
enfermedad. Tambin hay que decir que una pequea representacin de los pacientes de Alzheimer es
debido a una generacin autosomal dominante, haciendo que la enfermedad aparezca de forma temprana.
En menos de un 10% de los casos, la EA aparece antes de los 60 aos de edad como consecuencia de
mutaciones autosmicas dominantes, representando, apenas, un 0,01% de todos los casos. Estas
mutaciones se han descubierto en tres genes distintos: el gen de la protena precursora de amiloide (APP)
y los genes de las presenilinas 1 y 2. Si bien la forma de aparicin temprana de la enfermedad de
Alzheimer ocurre por mutaciones en tres genes bsicos, la forma ms comn no se ha podido explicar
con un modelo puramente gentico. La presencia del gen de la apolipoprotena E es el factor de riesgo
gentico ms importante para padecer Alzheimer, pero no permite explicar todos los casos de la
enfermedad.
En 1987, se descubri en ligamiento de la enfermedad de Alzheimer con el cromosoma 21. Esto fue
importante porque la mayora de los afectados por el "sndrome de Down" o trisoma del cromosoma 21,
padecen lesiones neuropatolgicas similares a las del Alzheimer. Dentro del cromosoma 21 encontramos
el gen PPA. Sin embargo, John Hardy y sus colaboradores en 1991 afirmaron que el gen PPA causa la
Enfermedad de Alzheimer en un reducido nmero de familias. Sin embargo, se considera que de entre 510% de los familiares con la enfermedad precoz es debido a una mutacin de este gen. Las
investigaciones dentro de este gen se han centrado en el pptido Ab (todas las mutaciones se encuentran
alrededor de este pptido). Las mutaciones producan un aumento de las concentraciones del pptido Ab.
Esto llev a la formacin de la hiptesis de "cascada amiloide" en los aos 90. La "cascada ameloide"
consiste en que la gran produccin de Ab llevara a la formacin de depsitos en formas de placas seniles.
Estas placas seniles seran nocivas para las clulas que produciran ovillos neurofibrilares, la muerte
celular y la demencia. Ms tarde se vio en un grupo amplio de familias el ligamiento de la enfermedad
del Alzheimer con el cromosoma 14. Pero esto llev a una cadena de errores y con ello unas conclusiones
errneas. Rudy Tanzi y Peter St George-Hyslop en 1995, mediante las tcnicas de clonaje descubrieron
otro gen S182 o Presenilin-1 (PS1). Este gen se encuentra entre los dominio 9 y 8 de transmembrana (con
dos regiones hidroflicas). A este gen se le atibuy ms de 30 mutaciones. Este gen interviene en procesos
de apoptosis y es fundamental durante el desarrollo. La mayora de las mutaciones del gen Presenilin-1
(PS1) provocan un cambio en la estructura primaria. La PS1 y la enfermedad del Alzheimer no tienen una
clara relacin, pero hay que destacar los pacientes que tuvieron mutaciones que aumentan Ab en el
plasma. Poco ms tarde se descubri un nuevo gen que se denomina presenilina-2 (PS2) y tambin
provoca el ascenso en la concentracin de Ab, aunque las mutaciones observadas son de menor cantidad
que los otros genes (PPA y PS1) La PS2 est formada por 8-9 dominios transmembrana.
La mayora de las mutaciones en el gen de la APP y en los de las presenilinas, aumentan la produccin de
una pequea protena llamada beta-amiloide (Abeta 2), la cual es el principal componente de las placas
seniles.
Aunque la mayora de los casos de Alzheimer no se deben a una herencia familiar, ciertos genes
actan como factores de riesgo. Un ejemplo es la transmisin familiar del alelo e4 del gen de la
apolipoprotena E. Este gen se considera un factor de riesgo para la aparicin de Alzheimer espordico
en fases tardas produciendo un 50% de los casos Alzheimer. Adems de ste, alrededor de 400 genes han
sido tambin investigados por su relacin con el Alzheimer espordico en fase tarda. As pues, los
genetistas coinciden en que hay ms genes que actan como factores de riesgo, aunque tambin afirman
que existen otros que tienen ciertos efectos protectores que conllevan a retrasar la edad de la aparicin del
Alzheimer. Un ejemplo es la alteracin en el gen de la reelina, que contribuye a aumentar el riesgo de
aparicin de la EA en mujeres.
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Sin embargo, un gen asociado a las formas tardas es de Apolipoprotena E, cuya funcin es el transporte
de colesterol
FIG.: El paciente con Alzheimer no muere por la enfermedad, sino por infecciones secundarias como
una llaga de presin o lcera de decbito, lesiones que se producen cuando una persona permanece en
una sola posicin por mucho tiempo.
FIG.: Tomografa del cerebro de un paciente con la EA mostrando prdida de la funcin en el lbulo
temporal.
Tratamiento
En la actualidad no existe cura para la enfermedad de Alzheimer, pero s tratamientos que intentan reducir
el grado de progresin de la enfermedad y sus sntomas, de modo que son de naturaleza paliativa. El
tratamiento disponible se puede dividir en farmacolgico, psicosocial y cuidados.
Tratamientos farmacolgicos
Se ha probado la eficacia de frmacos anticolinestersicos que tienen una accin inhibidora de la
colinesterasa, la enzima encargada de descomponer la acetilcolina (neurotransmisor que falta en la
enfermedad de Alzheimer y que incide sustancialmente en la memoria y otras funciones cognitivas). Se
han incorporado al tratamiento de la enfermedad nuevos frmacos que intervienen en la regulacin de la
neurotransmisin glutaminrgica. Con todo esto se ha mejorado el comportamiento del enfermo en cuanto
a la apata, la iniciativa y la capacidad funcional y las alucinaciones, mejorando su calidad de vida. Sin
embargo, es preciso remarcar que en la actualidad (2008) la mejora obtenida con dichos frmacos es
discreta, es decir, no se ha conseguido alterar el curso de la demencia subyacente.
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El primer frmaco anticolinestersico comercializado fue la tacrina, hoy no empleada por su
hepatotoxicidad. En 2008, en Europa y Norteamrica existen 4 frmacos disponibles, tres de ellos son
inhibidores de la acetilcolinesterasa: donepezilo (comercializado como Aricept),122 rivastigmina
(comercializado como Exelon o Prometax)123 incluyendo el parche de Exelon,124 y galantamina
(comercializado como Reminyl).125 Los tres presentan un perfil de eficacia similar con parecidos efectos
secundarios. Estos ltimos suelen ser alteraciones gastrointestinales, anorexia y trastornos del ritmo
cardaco. El cuarto medicamento es un antagonista de los receptores NMDA, la memantina. Ninguno de los
cuatro se indica para retardar o detener el progreso de la enfermedad.
La reduccin en la actividad de las neuronas colinrgicas es una de las caractersticas reconocidas de la
enfermedad de Alzheimer. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se emplean para reducir la tasa de
degradacin de la acetilcolina, manteniendo as concentraciones adecuadas del neurotransmisor en el
cerebro y deteniendo su prdida causada por la muerte de las neuronas colinrgicas. 127 Existen evidencias de
que estos medicamentos tienen eficacia en los estadios leves y moderados de la enfermedad, 128 aunque un
poco menos de que sean tiles en la fase avanzada. Slo el donepezilo se ha aprobado para este estado de la
demencia.129 El uso de estos frmacos en los trastornos cognitivos leves no ha mostrado ser capaz de
retardar la aparicin de la EA. 130 Los efectos adversos ms comunes incluyen nuseas y vmitos, ambos
ligados al exceso colinrgico que de ellos deriva. Estos efectos aparecen entre, aproximadamente, un 10 y
un 20% de los usuarios y tienen severidad leve a moderada. Los efectos secundarios menos frecuentes
incluyen calambres musculares, disminucin de la frecuencia cardaca, disminucin del apetito y del peso
corporal y un incremento en la produccin de jugo gstrico.131
La memantina es un frmaco con un mecanismo de accin diferente, 132 que tiene su indicacin en fases
moderadas y avanzadas de la enfermedad. Su terico mecanismo de accin se basa en antagonizar los
receptores NMDA glutaminrgicos, usado en un principio como un agente anti-gripal.133 El glutamato es un
neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central. Al parecer, un exceso de estimulacin
glutaminrgica podra producir o inducir una serie de reacciones intraneuronales de carcter txico,
causando la muerte celular por un proceso llamado excitotoxicidad que consiste en una sobreestimulacin
de los receptores del glutamato. Esta excitotoxicidad no slo ocurre en pacientes con Alzheimer, sino
tambin en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis
mltiple.133 Los ensayos clnicos han demostrado una eficacia moderada en estos pacientes y un perfil de
efectos secundarios aceptable. En 2005 se aprob tambin su indicacin en fases moderadas de la
enfermedad, pero los efectos en las fases iniciales son an desconocidos. Los efectos adversos de la
memantina son infrecuentes y leves e incluyen alucinaciones, confusin, mareos, dolor de cabeza y fatiga.135
La combinacin de memantina y donepezilo ha mostrado ser estadsticamente significativa pero
marginalmente exitosa clnicamente.136
Adems existen frmacos que mejoran algunos de los sntomas que produce esta enfermedad, entre los que
se encuentran ansiolticos, hipnticos, neurolpticos y antidepresivos. Los frmacos antipsicticos se
indican para reducir la agresin y la psicosis en pacientes con Alzheimer que tienen problemas de conducta,
pero se usan con moderacin y no de forma rutinaria por razn de los serios efectos secundarios, incluyendo
eventos cerebrovasculares, trastornos extrapiramidales y una reduccin cognitiva.
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OTROS TRATAMIENTOS QUE SE ESTN INVESTIGANDO
Se estn realizando experimentos con vacunas. Estn basados en la idea de que si el sistema inmune
puede ser entrenado para reconocer y atacar la placa beta-amiloide, podra revertirse la deposicin de
amiloide y parar la enfermedad. Los resultados iniciales en animales fueron prometedores. Sin embargo,
cuando las primeras vacunas se probaron en seres humanos en 2002, se produjo inflamacin cerebral,
concretamente meningoencefalitis, en una pequea proporcin de los participantes en el estudio, por lo
que se detuvieron las pruebas. Se continu estudiando a los participantes y se observ una mejora en lo
que respecta a la lentitud del progreso de la enfermedad. Recientemente se ha descubierto que la
inflamacin cerebral estaba producida por una serie de pptidos que se incluan con la vacuna AN-179,
por lo que se est investigando en la creacin de una vacuna que no tenga dichos pptidos en su
composicin.
De estar esta enfermedad relacionada con la resistencia a la insulina, se presentan mltiples alternativas
teraputicas. Se est evaluando actualmente el uso de medicamentos empleados en el tratamiento de la
diabetes. Estudios recientes muestran que la administracin de insulina por va intranasal mejora la
funcin cognitiva de pacientes normales y con alzheimer. Una revisin sistemtica de los ensayos clnicos
hasta ahora desarrollados muestra resultados esperanzadores. Por otra parte, se ha propuesto el empleo de
tcnicas de induccin enzimtica, con enzimas activas por la insulina.
En el campo de la prevencin y educacin en salud, un estilo de vida saludable, la prctica regular de
algn tipo de actividad fsica y una dieta equilibrada, podran prevenir la aparicin de muchos casos de la
enfermedad.
Otra de las reas de investigacin es la medicina regenerativa. Se trata de inyectar en el cerebro del
paciente clulas madre embrionarias o adultas para intentar detener el deterioro cognitivo. Ya se han
hecho experimentos en humanos con resultados positivos.
En la enfermedad de Alzheimer (EA) la elevacin crnica de beta-amiloide 42 (BA-42) en fluidos
intersticiales cerebrales, as como quizs dentro de las neuronas 1, causada por defectos en los genes
que codifican la protena precursora de amiloide (PPA), presenilina-1 (PS-1) y presenilina-2 (PS-2);
conducen gradualmente a oligomerizacin y, eventualmente fibrilizacin de dichos pptidos y su
depsito como placas difusas, y ms tarde, como placas maduras. Basados en estudios de pacientes
con sndrome de Down que expresan mutantes de PPA y/o PS1, se ha formulado la hiptesis que la
acumulacin de BA-42 y formacin de placas difusas, est asociado con activacin microglial local,
liberacin de citoquinas, astrocitosis reactiva, y respuesta inflamatoria multiproteica, incluyendo la
unin del componente C1 q de la cascada clsica del complemento al BA, y el desencadenamiento
de esta cascada. Se ha propuesto que tal proceso inflamatorio glial y/o algn efecto neurotxico
directo de BA oligomrico y fibrilar puede producir los cambios bioqumicos y estructurales
alrededor de los axones, dendritas y cuerpos celulares neuronales demostrado en la corteza lmbica
y de asociacin en pacientes con EA. As, existe considerable evidencia que los efectos de los
procesos inflamatorios y neurotxicos iniciados por el BA, incluye generacin excesiva de radicales
libres, as como injuria peroxidativa a protenas y otras macromolculas de las neuronas. Entre otra
de las posibles consecuencias de la acumulacin y agregacin de BA se describe la homeostasis
inica alterada, particularmente el excesivo ingreso de calcio hacia las neuronas, lo cual puede
contribuir a una disfuncin neuronal selectiva y muerte celular. Por otro lado, se ha establecido
definitivamente que la acumulacin de BA desencadena la hiperfosforilacin de la protena tau, la
cual precede al ensamblaje de esta molcula en filamentos helicoidales pareados (FHP).
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A pesar que an existen, muchas preguntas sin resolver se ha planteado la siguiente secuencia
hipottica de los pasos patognicos de la formas familiares de EA (Figura).
FIGURA.:
Caractersticas
apoptticas
diferenciales entre nemtodos y humanos
comunes
Mutaciones en genes de PPA, PS-1 y PS-2.

Protelisis alterada de PPA.
Produccin incrementada de BA-42.
Acumulacin y agregacin progresiva de BA-42 en fluido intersticial cerebral.
Depsito de BA-42 agregado como placas difusas (en asociacin con proteoglicanos y otros
sustratos promotores de amiloide).
Agregacin de BA-40 hacia las placas difusas con BA-42.
Acumulacin de protenas asociadas a las placas (C1 q).
RESPUESTA "lNFLAMATORIA"
Activacin
microglial
y
liberacin
de
citoquinas
Astrocitosis
y
liberacin
de
protenas
de
fase
aguda
Injuria neurtica progresiva dentro de la placa de Amiloide, as como en el neuropilo. Disrrupcin
de la homeostasis inica y metablica neuronal; injuria oxidativa. Actividad alterada de
fosfatasas/quinasas tau hiperfosforilada. Formacin de FHP
Disfuncin neuronal/neurtica diseminada y muerte en hipocampo y corteza cerebral, con dficit
progresivo de neurotransmisores
DEMENCIA
Entre las preguntas que se intentan resolver, se ha planteado, s la apoptosis de las neuronas, es
importante para producir disfuncin cerebral en EA. A pesar que las presenilinas (particularmente
mutantes de PS-2) han sido asociados con realce de apoptosis en estudios de cultivos celulares, no
sabemos como las presenilinas median la apoptosis n vivo. Recientemente se ha planteado que la
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porcin citoplsmica de la PPA puede ser cortada por la caspasa-3, una protena proapopttica; la
cual ha sido encontrada incrementada en pacientes con EA. Por otro lado, Gervais ha encontrado
que la PPA y caspasa 3 estn localizadas en las placas seniles. Con la finalidad de entender el papel
de la apoptosis en EA, revisaremos algunos conceptos.
APOPTOSIS
Es una forma importante de muerte celular caracterizada por una serie de distintas alteraciones
morfolgicas y bioqumicas que sugieren la presencia de una maquinaria de ejecucin comn en
diferentes clulas. la condensacin y fragmentacin de la cromatina nuclear, el compromiso tardo
de organelas citoplasmticas, la disminucin en el volumen celular, y alteraciones tardas en la
membrana plasmtica son clsicamente observadas, resultando finalmente en el reconocimiento y
fagocitosis de clulas apoptticas 12. la apoptosis no es simplemente una condicin patolgica; es
fundamental para muchos eventos fisiolgicos normales.
Aunque apoptosis conduce a prdida de clulas en ciertas enfermedades neurode-generativas, una
mala regulacin de sus componentes puede asimismo, conducir al efecto opuesto; el crecimiento
incontrolable en los tejidos cancerosos. As, dependiendo de la enfermedad, la muerte celular
necesita ser estimulada o inhibida. En ambos casos, el objetivo o blanco final para intervenir, parece
ser el mediador clave de apoptosis, las proteasas cistena-dependentes: denominadas caspasas.
REGULACIN GENTICA DE APOPTOSIS
El enlace molecular para la patognesis de la apoptosis fue identificado inicialmente en el
invertebrado Caenorhabditis elegans. Se identific tres genes destinados a la muerte celular: los
genes proapoptticos (promotores de la muerte) ced-3 y ced-4, y el gen antiapopttico ced-9. Sus
homlogos en mamferos son la familia de caspasas, el factor-1 activador de protenas apoptticas
(Apaf-1), y la familia Bcl-2, respectivamente (Figura 2).
FIGURA.:
Eventos apoptticos
ddegenerativas agudas y crnicas
en
enfermedades
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La diferencia en apoptosis entre nemtodos y mamferos radica en que sta puede realizarse
tambin en la membrana celular; gracias a que expresan "receptores de muerte", los llamados
CD95(Apo-1/fas); pero que necesitan molculas adaptadoras, llamadas FADD/Mort-1, que en
conjunto se denominan el dominio efector de la muerte (DEM), el cual es el que interviene
especficamente con la caspasa-8, para formar as el complejo inductor de la muerte. En abril de
1999 se describen las molculas anlogas de la apoptosis mitocondrial, en las membranas celulares
y se han denominado Flash (similar a APAF-1), que regula la activacin por CD95, induciendo
caspasa-8. Posteriormente, Imai y col. describen la protena de membrana celular, similar a B-cl2
mitocondrial, y la denomina E1B19K, la cual inhibe apoptosis inducida por CD95.
CARACTERSTICAS APOPTTICAS
NEMTODOS Y HUMANOS
COMUNES
DIFERENCIALES
ENTRE
CASPASAS
Incluye una familia de protenas, de al menos 14 proteasas cistena-dependentes, denominadas
como caspasa-1 hasta caspasa-1 4, dependiendo de su secuencia de descubrimiento. Esta familia
incluye dos homlogos murinos (caspasa-11 y caspasa-12), de quienes an no se conoce su
contraparte en humanos. Estas protenas se caracterizan por una especificidad absoluta al cido
asprtico en el lado aminoterminal del sitio de ensamblaje del sustrato, y cada una contiene una
secuencia pentapptida especfica en el sitio cataltico de la enzima.
Las caspasas son sintetizadas y depositadas como proenzimas inactivas. Ellas contienen dos
subunidades, una larga (p17 a p20) y otra corta (p10 a p12), unidos hacia una regin denominada
PRO.
La activacin de caspasas requiere un ensamblaje (usualmente por otra caspasa) para liberar las
subunidades larga y corta, de la regin PRO, las cuales, posteriormente, se asocian formando un
heterotetrmero que contiene dos subunidades largas y dos subunidades cortas.
Las caspasas pueden ser divididas en dos clases: las caspasas que regulan la activacin o iniciadores
de otras caspasas (caspasas 1,2,4,5,8,9, y 10), y las caspasas que regulan la fase de ejecucin
(caspasas 3,6,7, y 14).
Existen evidencias sustanciales que la subfamilia de la enzima convertidora de interleuquina-1
(ICE) (caspasas 1,4,5 y 12) juegan un rol predominante en la inflamacin, componente importante
de la isquemia cerebral; mientras que miembros de la subfamilia ced-3 (caspasas 2,3,7,10 y 14)
estn comprometidos en apoptosis13.
Dos son los principales compartimentos celulares comprometidos en la apoptosis, e incluyen: 1) la
membrana plasmtica, donde residen los receptores de muerte y receptores de supervivencia; y, 2)
la mitocondria, en la cual se encuentran las principales protenas que regulan la apoptosis, as como
el citocromo c, un cofactor esencial para la activacin de los iniciadores de caspasas.
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CASPASAS EN LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Se ha planteado una cascada de eventos apoptticos 14, que se inicia en las diferentes vas que
desencadenan apoptosis (como isquemia/hipoxia, mutaciones de presenilinas), las cuales liberan
citocromo c, localizado entre la membrana interna y externa de la mitocondria (Fase de induccin).
Se han planteado dos mecanismos, mediante el cual se produce la liberacin de citocromo c: uno
compromete el desequilibrio osmtico, el cual conduce a expansin del espacio de la matriz, edema,
y subsecuente ruptura de la membrana externa; y el otro, compromete la apertura de canales en la
membrana externa, liberando as, citocromo c a partir del espacio intermembrana de la mitocondria,
y lo expulsa hacia el citosol. Los miembros de la familia Bcl-2 pueden cumplir doble papel,
controlando la liberacin del citocromo c, a partir de la mitocondria, y tambin posibilitando la
unin a Apaf-1, de modo que se comporta como protena antiapopttica. Recordar que la familia
Bcl-2 est adherida a Apaf-1, la cual a su vez est unida al complejo de dominio reclutador de
caspasas (complejo CARD), importantes para la activacin de caspasas.
Una vez que el citocromo c es liberado, gracias a su unin con Apaf-1, se asocia con la procaspasa
iniciador(formando un complejo CARD-Apaf-1 -citocromo c- Procaspasa iniciador), el cual
posteriormente se disociar, liberando Apaf-1, y la regin pro del procaspasa iniciador, dando lugar
a la formacin del caspasa iniciador (Fase de propagacin). Es este caspasa iniciador, quien activa a
la caspasa efector, dando inicio a la cascada proteoltica que culmina en apoptosis( Fase de
ejecucin)14 (Figura 3).
FIGURA.: Las tres vas de apoptosis y su relacin

con la protena precursora de amiloide
CASPASAS EN ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Recientemente Yuan y col. En un estudio realizado en corteza cerebral de micos recin nacidos,
reportan que el retculo endoplsmico sera un tercer compartimento implicado en la ejecucin
apopttica. Adems, ellos aportan evidencias que la caspasa-12 estara comprometida en apoptosis
que resulta del stress del retculo endoplsmico, y sealan su contribucin en la neurotoxicidad del
BA.
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Caspasa-12 murino es un miembro de la subfamilia de caspasas, que conforman ICE. La secuencia
de aminocidos de caspasa-12 tiene gran homologa con caspasa-1 (39%), y caspasa-11(38%)
murinos; y con caspasa-4(48%), y caspasa-5(45%) humanos. La sobreexpresin de caspasa-12
induce apoptosis, el cual es inhibido totalmente por el inhibidor sinttico no selectivo de caspasas,
z-VAD-fmk (N-benziloxicarbonil-Val-Ala-Asp-fluorometilcetona), e inhibido parcialmente por la
sobreexpresin de bcl-XL (miembro de la familia antiapopttica bcl-2). Caspasa-12 est
ubicuamente expresado en tejido de ratas, y se expresa en elevados niveles en msculo, hgado y
rin, y en moderados niveles en cerebro, sobre todo en neuronas corticales, clulas de Purkinge,
neuronas del tallo cerebral y neuronas olfatorias.
Sabemos, ya, que las caspasas se divide en dos grupos:
Caspasas iniciadoras, como caspasa-8 ycaspasa-9, cuya principal funcin es activar la

cascada de caspasas.
Caspasas ejecutoras, como caspasa-3, caspasa-6, y caspasa-7, los cuales son responsables
M desmantelamiento de las protenas celulares. Las dos principales vas apoptticasl1, se
encuentran en el citoplasma:
- Va receptores de la muerte, los cuales activan caspasa-8, siempre y cuando dichos receptores,
como Fas o receptores del factor de necrosis tumoral, sean oligomerizados, despus de unin a
ligandos especficos
- Va mitocondrial, que activa caspasa-9, cuando el citocromo C es liberado hacia el citoplasma
desde el espacio intermembrana mitocondrial.
Recientemente se ha planteado una tercera va:
- Va del retculo endoplsmico, el cual en respuesta a stress, y a liberacin de calcio intrarreticular,
activa a caspasa-12.
Las tres vas apoptticas y su relacin con la protena precursora de amiloide (PPA).
Por otro lado, la PPA, ha sido identificado como sustrato especfico para caspasa-3, lo cual fue
demostrado al procesar clulas con PPA, a las cuales le adicionaron caspasa-3, produciendo as,
mayor cantidad de BA que las clulas que contenan protenas no procesadas 17. Adems, las
neuronas piramidales teidas en el cerebro de pacientes con EA, tienen niveles incrementados de
caspasa-3; y Gervais encontr que la PPA y caspasa-3 est colocalizada en las placas seniles.
Finalmente, una mutacin que causa EA familiar de inicio temprano (mutacin sueca), al parecer
altera la secuencia de aminocidos en el lugar de la B-secretasa, de tal manera que suele mejorar el
reconocimiento por otra proteasa, caspasa-6; lo cual podra explicar la produccin incrementada de
BA en este tipo de EA. Basado en tales resultados, se ha planteado que la activacin de caspasas
promueve produccin de BA, el cual a su vez, estimula apoptosis, y activa en forma reververante a
caspasas.
Dicho todo esto, y en base a lo propuesto por H. Mehmet 16, se intenta resolver las interrogantes
planteadas, respecto al papel de la apoptosis en EA: La activacin de caspasas iniciadoras, resulta
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en activacin de caspasas ejecutoras, como caspasa-3, el cual al ser activado, corta la PPA,
resultando en produccin aumentada de BA, el cual puede retroalimentar la activacin de caspasa-3,
y ejecutar apoptosis de una manera caspasa-12 dependiente.
Es necesario, mayores investigaciones para explicar porque a pesar del alto nivel de apoptosis, la
EA se desarrolla tan lentamente, en un largo perodo de aos. Quizs, en algn momento, la
acumulacin gradual de BA, puede eventualmente alcanzar niveles crticos, desencadenando muerte
neuronal, a travs de un crculo de autoperpetuacin de corte de PPA, produccin de EA, y
apoptosis dependiente de caspasa-12.
Envejecimiento cerebral : Una causa de las enfermedad de Parkinson.
La ciencia combate un mal de nuestro tiempo
Los bilogos suelen definir el envejecimiento como la acumulacin de cambios adversos en la
biologa del individuo que aumentan progresivamente el riesgo de muerte. Los mdicos recuerdan
que el envejecimiento tambin es una condicin que aumenta notablemente el riesgo de sufrir
patologas asociadas a la edad avanzada, tales como el cncer, las enfermedades cardiovasculares,
neurodegenerativas y osteoarticulares. Las estadsticas y censos muestran claramente que nuestra
sociedad envejece progresivamente, la expectativa de vida aumenta dcada a dcada y tambin
aumenta la proporcin de personas mayores de 65 aos en el total de la poblacin. Por tanto,
tambin hay ms personas en la sociedad que sufren las mencionadas enfermedades. Las ciencias
mdicas han realizado enormes esfuerzos para diagnosticarlas y tratarlas debidamente. Los logros
obtenidos son alentadores en la mayora de los casos, con la excepcin de las enfermedades
neurodegenerativas en las que todava no existen tratamientos curativos efectivos.
La prevalencia de enfermedades neurodegenerativas tales como las demencias, la Enfermedad de
Parkinson y los accidentes cerebrovasculares (hemiplejia), aumenta notoriamente con la edad. Cada
da se acumulan ms enfermos invalidados por enfermedades vinculadas al envejecimiento cerebral,
con el consiguiente impacto negativo a nivel personal, familiar y socio-econmico.
Cambios que ocurren en el cerebro durante el envejecimiento.
El sistema nervioso tiene perfeccionados mecanismos para evitar el envejecimiento. Como las
neuronas no se reproducen, estn programadas para vivir durante decenas de aos, siempre que
encuentren condiciones favorables. Durante el envejecimiento ocurren cambios "regresivos" del
cerebro, principalmente una disminucin del volumen de ciertas regiones del cerebro. En el
envejecimiento normal sta disminucin del volumen no siempre significa prdida de neuronas, al
contrario, esta asociado a una disminucin del volumen celular, sobre todo a expensas de un menor
numero de dendritas y contactos entre las neuronas. Estos cambios han sido atribuidos a la
existencia de sufrimiento neuronal y/o a una disminucin de seales trficas producidas por las
neuronas y clulas vecinas. En continuidad con este proceso, ocurren progresivamente cambios
metablicos y funcionales que terminan en la muerte de neuronas vulnerables y en la aparicin de la
sintomatologa caracterstica. No todas las regiones de cerebro son igualmente vulnerables de sufrir
las consecuencias del envejecimiento. Algunas regiones del cerebro vinculadas a la memoria
reciente se afectan ms precozmente. Tambin son vulnerables ciertos sistemas de neuronas
llamadas monoaminrgicas que participan en la regulacin de mltiples funciones.
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Papel de los radicales libres en el envejecimiento cerebral.
El sistema nervioso central representa el 2% del peso corporal y consume aproximadamente el 20%
del total de oxgeno inspirado por un individuo sano, en estado de reposo. El oxgeno participa
principalmente en la oxidacin de los alimentos permitiendo generar energa que se consume en
sostener la actividad elctrica y metablica del cerebro. Se estima que el 2 % del oxgeno
consumido forma radicales libres, es decir, molculas derivadas del oxgeno con fuerte capacidad de
reaccionar y alterar o lesionar otras molculas del organismo. Por tanto, los radicales libres son
potencialmente peligrosos pues, en condiciones de exceso, pueden ocasionar importantes lesiones
en las neuronas al punto de provocar su muerte. Por otro lado, como los radicales libres se producen
en forma constante van produciendo daos acumulativos a las clulas.
En condiciones normales los efectos deletreos de los
radicales libres son minimizados por las defensas
antioxidantes tales como enzimas que metabolizan los
radicales y una variedad de compuestos como la
vitamina E o la vitamina C que reaccionan
preferentemente con los radicales para inactivarlos. En
condiciones normales las neuronas tienen altos niveles
de defensas antioxidantes para evitar que los radicales
libres lesionen el andamiaje molecular que sostiene la
clula desde el punto de vista estructural y funcional. El
concepto de estrs oxidativo se refiere a la condicin
fisiolgica o patolgica en la que la produccin de
radicales supera la capacidad de las defensas
antioxidantes. Existe estrs oxidativo en casi todas las
enfermedades asociadas al envejecimiento cerebral.
Una fuente adicional de produccin de radicales libres
deriva de la propia accin y/o metabolismo de los
neurotransmisores que comunican a las neuronas entre s.
La apoptosis neuronal.
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Las neuronas pueden morirse por necrosis (detencin de funciones y desintegracin rpida de la
clula) o por apoptosis. Esta ltima es una forma de muerte celular programada, en la que pone en
marcha un programa de suicidio por el cual la neurona se auto-digiere a s misma, convirtindose en
pequeas vesculas que son captados por clulas vecinas. A diferencia de la necrosis, la apoptosis
neuronal ocurre normalmente y en forma masiva durante el desarrollo del sistema nervioso. Todas
las evidencias parecen indicar que en las enfermedades neurodegenerativas, se activan
anormalmente los mecanismos de suicidio de aquellas neuronas vulnerables. La importancia que
tiene para la medicina el conocimiento del mecanismo de muerte neuronal programada radica en el
hecho de que el proceso puede ser modulado por factores externos o frmacos, lo que podra
permitir prevenir la muerte neuronal. La produccin
aumentada de radicales libres en el entorno neuronal es
un elemento central en el desencadenamiento de la
apoptosis.
Hormonas y envejecimiento cerebral.
El cerebro est fuertemente influenciado por las
hormonas sexuales, tiroideas, suprarrenales y por la
melatonina. No solo controlan la sobrevida o muerte de
neuronas sino tambin su capacidad de realizar
conexiones entre ellas. Cualquier cambio hormonal
tendr una repercusin positiva o negativa en el
cerebro. En el envejecimiento se constata una
disminucin en los niveles de muchas hormonas
circulantes, lo que aumenta notoriamente la
vulnerabilidad del sistema nervioso. Si bien existen
evidencias que la reposicin de hormonas femeninas
luego de la menopausia disminuye los riesgos de
demencia, hoy se estn completando los estudios sobre
los beneficios de la reposicin de otras hormonas.
Existe alguna forma de retardar el envejecimiento cerebral?
Se acepta que la principal estrategia para enfrentar el envejecimiento cerebral es el tratamiento
correcto de aquellas condiciones que se consideran como factores de riesgo. Las posibilidades
teraputicas en las enfermedades neurodegenerativas depende estrechamente del diagnstico
precoz, es decir, de poder intervenir antes que se establezca la prdida del capital neuronal y que se
agoten las reservas funcionales. En este sentido, las posibilidades diagnsticas en neurologa han
aumentado en forma hasta hace poco insospechada, gracias al avance de otras disciplinas como la
fsica, electrnica, informtica, qumica, bioqumica y gentica.
Estas tendencias se profundizarn en el futuro en forma
exponencial. Finalmente, cabe mencionar el adelanto en las
posibilidades frmaco-teraputicas dirigidas a prevenir la
muerte neuronal.
Todo hace pensar que los propios neurotransmisores que
comunican las neuronas y los radicales libres producidos por
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ellas participan en el proceso de envejecimiento cerebral. Existen muchos ejemplos de frmacos con
propiedades antioxidantes que tienen acciones teraputicas. Pero tambin la alimentacin influye.
Por ejemplo, recientemente se public en el prestigioso Journal of Neuroscience editado por la
Asociacin de Neurociencia de EEUU, una investigacin demostrando que una dieta rica en frutas y
vegetales previene el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento cerebral en un modelo animal.
Estos efectos preventivos fueron adjudicados a la riqueza de antioxidantes presentes en frutas y
legumbres. Actualmente se disponen de una variedad de frmacos que actan como antioxidantes en
el sistema nervioso y se comprueba que stos tienen efectos teraputicos en casos de demencia o
isquemia cerebral.
La importancia del diagnstico precoz.
Es aceptado que la sintomatologa que caracteriza a las diferentes enfermedades neurodegenerativas
aparece tardamente, tiempo despus de comenzado el proceso neuropatolgico subyacente y luego
de haberse agotado las reservas funcionales. Por ejemplo, recientes estudios indican que los
sntomas de la Enfermedad de Parkinson son precedidos por un perodo pre-clnico de 4-5 aos,
durante los cuales la prdida del tipo de neuronas que mueren en esta enfermedad progresa a razn
de 10% por ao. Por otra parte, la mayor parte de las lesiones neuropatolgicas constituidas no son
reversibles, por el contrario, tienen tendencia a progresar en el tiempo. Por tanto, el manejo ideal de
una condicin neurodegenerativa es aquel que comienza en un diagnstico precoz y que est basado
en estrategias neuroprotectoras, es decir, aquellas dirigidas a prevenir o detener precozmente los
diferentes mecanismos neurotxicos que conducen al dficit neurolgico. El concepto de
neuroproteccin representa un enorme avance en las posibilidades teraputicas en neurologa. Sin
embargo, en el momento actual slo se dispone de algunos frmacos o procedimientos con efecto
neuroprotector reconocidos y validados.
Cuales son las estrategias teraputicas para el futuro?
A medida que se comprendan los mecanismos del envejecimiento cerebral, se irn desarrollando
nuevos frmacos y estrategias teraputicas para prolongar al mximo el funcionamiento normal del
sistema nervioso central, retardando la aparicin de enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo,
reciente se descubri que en el nio y tambin en el individuo adulto se producen nuevas neuronas a
partir de clulas progenitoras residentes en algunas regiones del cerebro. Esto abre la posibilidad de
desarrollar estrategias de transplantes exitosas en para el tratamiento de algunas enfermedades.
Tambin existe el conocimiento suficiente para realizar implantes de dispositivos electrnicos
acoplados al sistema nervioso. Los implantes cocleares que devuelven la capacidad de or a las
personas sordas, es un ejemplo del alcance que tiene sta lnea experimental. Tambin existe inters
en el desarrollo de terapias gnicas dirigidas a corregir o cambiar la expresin de genes en el
sistema nervioso.
Investigaciones sobre muerte neuronal en el Uruguay.
Desde el ao 1994 nuestro equipo de investigacin en el Instituto de Investigaciones Biolgicas
Clemente Estable lleva a cabo investigaciones bsicas y farmacolgicas sobre los mecanismos de
degeneracin y muerte neuronal. Hemos introducido y desarrollado sofisticadas tecnologas para
cultivar neuronas aisladas o con otros tipos celulares, y para analizar los eventos moleculares que
ocurren durante la muerte por apoptosis. Estos esfuerzos han dado lugar a numerosas publicaciones
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en revistas internacionales y a la obtencin de financiacin para nuevos proyectos. Ms de una
decena de jvenes investigadores se han formado en nuestro laboratorio y contamos con tres
colaboradores en el exterior entrenndose en nuevas tecnologas. Nuestra iniciativa ha sido apoyada
por prestigiosos grupos de investigacin de Uruguay (Profesores Rafael Radi y Patricia Cassina de
la Facultad de Medicina), Francia y EUA, permitiendo avanzar considerablemente en el
conocimiento de los mecanismos de la Enfermedad de Charcot o Esclerosis Lateral Amiotrfica.
Este programa ha generado decenas de publicaciones de impacto internacional, incluyendo una
reciente publicacin en la prestigiosa revista Science. En la actualidad estamos preparando
propuestas para estudiar nuevas estrategias teraputicas en la esclerosis mltiple y permitir un
diagnstico precoz de enfermedades neurodegenerativas por nuevas tecnologas analticas. A
mediano plazo, pretendemos desarrollar alianzas con otros grupos de investigacin en el pas para
incorporar nuevas tecnologas biotecnolgicas.
Neurona normal Muerte por apoptosis

Neurona en camino hacia la muerte. A la izquierda se muestra una neurona normal mantenida en
condiciones de cultivo. A la derecha se muestra una neurona similar algunas horas despus de haber
recibido una seal que desencadena suicidio neuronal (apoptosis). Obsrvese como sta ltima ha
perdido las prolongaciones caractersticas de la neuronas y muestra condensaciones en su interior
conteniendo material cromosmico.
Esclerosis lateral amiotrpica (ALS)

Qu le sucede al sistema nervioso en la ALS?
Las clulas que controlan los msculos, o neuronas motoras, se dividen en dos clases. Las neuronas
motoras superiores se localizan en la parte superior del cerebro y ejercen algn control sobre las
neuronas motoras inferiores ubicadas en el tronco cerebral y la mdula espinal.
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La funcin de las neuronas motoras inferiores es directa. Envan seales de funcionar a los
msculos. Cuando estas clulas mueren gradualmente, como sucede en la ALS, los msculos se
debilitan progresivamente cada vez ms y eventualmente, no pueden moverse (se paralizan).
Las neuronas motoras inferiores que controlan la mayor parte del cuerpo se encuentran en la mdula
espinal. Las que controlan los msculos involucrados al hablar, deglutir y en las expresiones
faciales se encuentran en el tronco cerebral. Algunas veces se denominan neuronas motoras
bulbares, debido a que la parte del tronco cerebral que las contiene tiene forma parecida a un bulbo.
El trmino involucracin bulbar significa que la enfermedad afecta a los msculos de la cara, boca y
garganta.
Las neuronas motoras superiores tienen funciones ms complejas. Es ms difcil estudiarlas y no se
les conoce suficientemente, aunque esto est cambiando con las tcnicas nuevas.
Estas clulas parecen ejercer un control complejo sobre las neuronas motoras inferiores,
permitiendo que los movimientos musculares sean uniformes, dirigidos y con intensidad diversa.
(Por ejemplo, forman parte de un sistema elaborado que permite a la persona dirigir la mano a un
vaso de agua, recogerlo, calcular su peso, utilizar la cantidad adecuada de fuerza para su peso y
levantarlo hacia su boca, todo al mismo tiempo en que piensa otra cosa). Cuando se pierden las
neuronas motoras superiores y quedan las neuronas motoras inferiores, todava pueden hacerse
movimientos, pero pueden volverse tensos (los mdicos utilizan la palabra espasmdicos) y
menos precisos.
Por lo general, en la ALS se observa una
combinacin de estos efectos debido a que
tanto las neuronas superiores como las
inferiores estn muriendo. Las personas con
ALS pueden tener msculos dbiles y
degenerados, acompaados por tensin
(espasticidad). Las sacudidas y calambres
musculares son comunes; ocurren porque los
axones degenerados (nervios) se vuelven
irritables.
Quin se enferma de ALS?
La ALS aparece generalmente a finales de la
edad mediana (un promedio es a finales de la
quinta dcada de vida) o posteriormente,
aunque ha habido casos de ALS en adultos
jvenes e inclusive en nios, as como tambin
en personas de edad muy avanzada. Algunas
formas genticas de ALS tienen su inicio en la
juventud.
Los hombres son un poco ms susceptibles a
tener ALS que las mujeres. Algunos estudios
En la ALS, las neuronas motoras superiores envan seales a
las neuronas motoras inferiores, que a su vez envan seales a
los msculos.
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sugieren una proporcin general de 1.2 hombres aproximadamente por cada mujer que tiene la
enfermedad.
Los factores genticos forman parte del cuadro de la ALS y la enfermedad puede presentarse en
familias.
Durante aos los expertos han tratado de encontrar factores comunes a las personas que desarrollan
ALS, tales como toxinas ambientales, peligros relacionados con ocupaciones, lugares de trabajo o
residencia y as sucesivamente. Hasta ahora, la evidencia de dichos factores de riesgo y detonantes
ha sido frustrantemente poco clara, aunque un descubrimiento reciente de una asociacin entre
desarrollar ALS y haber prestado servicio militar en la Guerra del Golfo a principios de los aos
noventa, ha indicado uno de los ms fuertes de estos factores propuestos de riesgo.
RINITIS PIGMENTOSA
Clulas madre del ojo tendran potencial para tratar afecciones de la vista
Podran disearse tratamientos que utilicen las propias clulas

del paciente afectado
Una gran variedad de enfermedades retinales afectan a diferentes estructuras del ojo, como la
retinitis pigmentosa y la retinopata del prematuro. Estas enfermedades provocan la muerte de las
neuronas fotorreceptoras -las neuronas sensibles a la luz-, lo que lleva a la prdida de la visin. Hasta
el momento, no hay terapias efectivas disponibles para prevenir o revertir estas degeneraciones,
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explic la doctora Lorena German, docente de la Universidad Nacional del Sur (UNS) e investigadora
del
Conicet.
Sin embargo, investigaciones recientes demostraron que en la retina de los mamferos existe un
enorme potencial para la regeneracin, donde ciertas clulas funcionan como clulas madre. stas,
proliferan en respuesta al dao celular y al tratamiento con factores trficos (molculas que permiten
la supervivencia de las neuronas), sugiriendo que son capaces de sufrir activacin por s mismas. As,
podran disearse tratamientos que utilicen las propias clulas del paciente afectado.
Una clula madre es aquella que tiene capacidad de auto renovarse mediante divisiones para
diferenciarse en distintos tipos celulares. De esta manera se producen clulas de tejidos funcionales y
diferenciados. La mayora de los tejidos de un individuo adulto posee una poblacin especfica propia
de clulas madre, que permiten su renovacin peridica o su regeneracin cuando se produce algn
dao.
En las enfermedades neurodegenerativas, tanto en el ojo como en todo el sistema nervioso, la muerte
neuronal se produce de una manera muy caracterstica, denominada apoptosis, un tipo de muerte
celular programada que puede llamarse suicidio celular, seala el doctor Luis Politi, director del
Laboratorio de Neurobiologa de la Retina del INIBIBB. La apoptosis puede ocurrir, por ejemplo,
cuando una clula se halla daada y no tiene posibilidades de ser reparada, o cuando deja de ser til al
organismo. La decisin de iniciar la apoptosis puede provenir de la clula misma, del tejido
circundante
o
de
una
reaccin
proveniente
del
sistema
inmune.
Durante los aos que llevan nuestras investigaciones, encontramos determinadas molculas que
tienen actividad antiapopttica, y consideramos que es un aporte interesante al conocimiento en este
campo, ya que en la actualidad las enfermedades neurodegenerativas no tienen cura. Por eso,
cualquier contribucin que se haga para detener la apoptosis, una de las causas esenciales de las
enfermedades neurodegenerativas, puede ser importante, agrega el investigador.
En los ltimos aos, el equipo de cientficos orient sus esfuerzos a la utilizacin de agentes
antiapoptticos y clulas madre para detener la apoptosis y reemplazar las neuronas que murieron.
Lo que buscamos conocer es cmo las clulas madre pueden participar en la regeneracin de
neuronas del ojo. En las enfermedades neurodegenerativas del ojo, las terapias utilizadas estn
dirigidas a evitar que las neuronas mueran por apoptosis. Actualmente, tambin buscamos las llaves
que
nos
permitan
reemplazarlas,
cuenta
la
investigadora.
Un tipo de clulas con las que trabajan son las llamadas clulas del margen ciliar, que es la zona del
ojo ubicada en el borde perifrico del iris. Las investigaciones se llevan a cabo con clulas de
roedores in vitro e in vivo. Se busca inducir la proliferacin controlada de estas clulas madre y
promover su posterior diferenciacin hacia un tipo de neurona en especial, para luego poder utilizarlas
como reemplazo en la retina daada, a travs de un autotransplante, o en forma endgena, en el caso
de
los
experimentos
in
vivo.
Segn la cientfica, existira un gran potencial para la regeneracin si esta flexibilidad del desarrollo
pudiese ser manipulada con fines teraputicos. Por eso, el proyecto propuso inducir el proceso de
regeneracin, para restaurar una retina funcional, en grados avanzados de afecciones como la retinitis
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pigmentosa
la
retinopata
del
prematuro.
Uno de los aspectos ms interesantes del proyecto es que podra realizarse la reparacin endgena
del tejido afectado en el sujeto, por lo que no se realizara un transplante, sino que las clulas madre
del mismo individuo seran las que migraran, se diferenciaran y repararan la zona afectada, agreg
la investigadora, quien aclar que por ahora se trata de ciencia bsica, aunque esperan que sus
investigaciones puedan contribuir a desarrollar la base de futuros tratamientos.
SINDROMES MIELODISPLASICOS:
Los sndromes mielodisplsicos constituyen un grupo de trastornos caracterizados por una o ms
citopenias (clulas sanguneas ms bajas que las normales) de la sangre perifrica, secundarias a la
disfuncin de la mdula sea. Los sndromes pueden surgir de novo o de manera secundaria
despus de haberse aplicado un tratamiento con quimioterapia, radioterapia, o ambos, para otras
enfermedades. Histricamente, se han utilizado varios trminos para describir estos sndromes tales
como anemia refractaria con exceso de mieloblastos, leucemia aguda submieloide, oligoleucemia y
sndromes dismielopoyticos.
Los sndromes mielodisplsicos de novo o primarios resultan de varias anormalidades citogenticas
que producen una proliferacin neoplsica clonal asociada con una destruccin celular hiperactiva y
un aumento de la apoptosis. As, la coexistencia de crecimiento celular anormal y muerte
caracterizan algunas de las mielodisplasias como desordenes hematolgicos difciles de tratar.
Los sndromes mielodisplsicos secundarios difieren de los primarios por la existencia de un
antecedente citotxico, por sus caractersticas morfolgicas, por cursar con mayores anormalidades
cromosmicas y evolucionar tambin, con mayor frecuencia, hacia las leucemias agudas
La incidencia de los sndromes mielodisplsicos es de 4/100.000 siendo la edad media de aparicin
de 70 aos, siendo el 85% de los casos mayores de 60 aos.
La mielodisplasia se caracteriza por citopenias refractarias de mltiples lineas celulares de la sangre
que hacen necesarias transfusiones peridicas, por un aumento excesivo de los riesgos de
hemorragia y de infeccin y por un aumento del potencial de una transformacin a leucemia
mieloide aguda. La hematopoyesis defectuosa es la consecuencia de una serie de interacciones muy
complejas entre los progenitores hematopoyticos y los mltiples factores ambientales que
conducen a una apoptosis prematura tanto de los progenitores como de su descendencia. Los
progenitores mielodisplsicos de la mdula sea muestran una capacidad deficiente para generar
clulas madre pluripotentes y eritroides, maduran ms lentamente y responden de manera
inadecuada a los factores de crecimiento, a pesar de exhibir unos receptores normales a estos
factores.
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Los progenitores eritropoyticos muestran una respuesta defectuosa del factor de transduccin
STAT-5 y del factor especifico del eritroide GATA-1 cuando son estimulados por la eritropoyetina.
Los progenitores eritroides normales contienen y expresan los receptores FAS o CD95 (unos
receptores que actan como ligandos de unas protenas llamadas, fasL; cuando estos receptores son
activados - por ejemplo con el interferon g - se produce la unin fas-fasL, ocasionndose la
apoptosis celular), pero su densidad es baja, y, por tanto, no est favorecida la va de la apoptosis.
Por el contrario, en las clulas mielodisplsica, tanto la densidad de los receptores FAS como la
concentracin del ligando fas estn aumentadas, lo que permite la activacin de la muerte celular
programada (apoptosis). La intensidad de la expresin de los receptores FAS est inversamente
relacionada con el nmero de blastos, mientras que la concentracin del ligando fas permanece
constante: a medida que la enfermedad progresa, las poblaciones de mielobastos que van
emergiendo son cada vez ms resistentes a la apoptosis inducida por el ligando fas.
Adicionalmente, la regulacin de los progenitores hematopoyticos est parcialmente modulada por
el factor de necrosis tumoral (TNF-a) y otras citocinas inflamatorias como p.ej la interleukina-1b.
En la mdula sea de los pacientes con sndromes mielodisplsicos se observa una superproduccin
de estas citocinas, citocinas que promueven la apoptosis. En consecuencia, se produce la muerte de
los progenitores mielobsticos que no pueden diferenciarse en ltimo trmino a eritrocitos, con la
correspondiente anemia refractaria.
La eritropoyesis es un mecanismo homeostatico en el que la reduccin del nmero de eritrocitos
produce un efecto retroalimentador sobre la produccin de blastos. Se produce entonces una
superproduccin de blastos: parte de ellos se acumulan en la mdula sea, parte de ellos
experimentan apoptosis antes de diferenciarse a eritrocitos y parte de ellos migran y pasan a la
sangre. De esta manera, se producen los diferentes estadios de la enfermedad y el aspecto
caracterstico de los frotis de medula sea y de sangre cuando hay un exceso de blastos.
ANEMIA APLASICA
La anemia es el sntoma ms caracterstico de los sndromes mielodisplsicos. En este caso,
la mdula sea contiene muy pocas clulas hematopoyticas y abundante grasa. La
enfermedad puede ser adquirida o constitucional. En la mayora de los casos adquiridos, el
tejido hematopoytico es el blanco de un proceso inmunolgico dominado por la expansin
oligoclonal de las clulas T citotxicas de tipo I, las cuales segregan interfern-a y el factor
de necrosis tumoral a, y causa la muerte celular por apoptosis. La anemia aplstica
adquirida puede ser tratada con buen resultado mediante el trasplante alognico de mdula
sea o el tratamiento inmunosupresor.
La anemia de Fanconi y la disqueratosis congnita son los tipos ms comunes de anemia
aplstica constitucional (congnita). La disqueratosis congnita ligada a X est causada por
mutaciones en el gen DKC1, el cual codifica la disquerina, una partcula ribonucleoproteica
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nucleolar pequea que se asocia con el complejo telomerasa. El compromiso de este gen ha
implicado al complejo de reparacin del telmero en la fisiopatologa de la disqueratosis
congnita; en realidad, las clulas de los pacientes con esta enfermedad tienen telmeros
muy cortos y escasa actividad de la telomerasa. Luego, en la forma autosmica dominante
de la disqueratosis congnita se identificaron mutaciones del gen TERC, el cual codifica el
componente del RNA del complejo telomerasa.
Los telmeros son elementos estructurales que cierran los extremos de los cromosomas,
protegindolos de la recombinacin, la fusin terminoterminal y el reconocimiento del
DNA daado. En las clulas somticas de los seres humanos, los telmeros estn
compuestos por ms de 1000 repeticiones en tandem de nucletidos (CCCTAA en una
hebra de DNA y TTAGGG en otra), asociados a protenas. Estas repeticiones se van
perdiendo en forma gradual con la replicacin celular y el envejecimiento, por la
incapacidad de la polimerasa del DNA de replicar por completo el extremo 3 del DNA. El
desgaste de las repeticiones finalmente acorta mucho los telmeros, provocando la
detencin de la proliferacin y la senescencia y menor expectativa de vida, apoptosis o
inestabilidad genmica celulares. El mantenimiento de la integridad de los telmeros
requiere del complejo ribonucleoproteina telomerasa, el cual consiste en la transcriptasa
reversa de la telomerasa (TERT) y su templete RNA integral (TERC), adems de otras
protenas.
El TERT copia una regin corta del TERC en el DNA telomrico para extender el extremo 3
del cromosoma.
Se ha comprobado que los telmeros de los leucocitos de aproximadamente un tercio de los
pacientes con anemia aplsica adquirida son cortos, en especial en aquellos que no
responden al tratamiento inmunosupresor.
LESIONES ISQUEMICAS
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En el caso de ataques cardiacos por isquemia, el bloqueo sanguneo lleva a la necrosis de las clulas
que dependen del vaso afectado. Pero la destruccin no termina ah: las clulas prximas al rea
afectada tambin mueren, aunque ms lentamente, y su apariencia sugiere la presencia de apoptosis.
Parece ser que el contenido txico de las primeras clulas muertas, cuando no destruye las clulas
vecinas por necrosis, las induce al suicidio.
A diferencia del cncer en el que la muerte celular programada est inhibida, algunas enfermedades
se producen por un aumento en la tasa de apoptosis celular. El infarto miocrdico o un accidente
cerebrovascular es el resultado de la obstruccin del vaso sanguneo que produce la muerte celular
por necrosis en la zona no perfundida. El tejido circundante que sobrevivi inicialmente a la hipoxia
gracias a la presencia de circulacin colateral, muere posteriormente por apoptosis debido a la
reperfusin que libera gran cantidad de radicales libres. Caractersticamente las neuronas y las
clulas miocrdicas no se dividen y son reemplazadas nicamente por tejido de cicatrizacin. Por lo
tanto, es importante disear intervenciones farmacolgicas que controlen la produccin de radicales
libres o que inhiban las proteasas parecidas a ICE, inhibiendo as la apoptosis.
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RESPUESTA CELULAR A LA ISQUEMIA

La produccin de ATP por las mitocondrias depende de un aporte adecuado de oxigeno y de
sustratos energticos, como la glucosa. Por ello la funcin mitocondrial se ve comprometida
inmediatamente al fallar el riego sanguneo, con la consiguiente falta de produccin de ATP. Una
consecuencia de la falta de ATP es el fallo de las bombas de membrana dependientes de l, que
normalmente bombean sodio (y con l agua) fuera de las clulas. El fallo de las bombas inicas de
membrana provoca la acumulacin de sodio y agua en el citoplasma celular, con rotura de los
sistemas membranosos internos. El fallo de las bombas de la membrana interna tambin permite
la entrada de calcio libre al citosol, donde activa muchos sistemas enzimticos destructivos. Los
daos estructurales de las membranas internas y del citoesqueleto, junto con la falta de ATP
interfieren con las vas sintticas bsicas, entre ellas las de sntesis proteica. La rotura de los
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INFARTO DE MIOCARDO (La apoptosis en el sistema cardiovascular)
El desarrollo normal de muchos sistemas de rganos en mamferos depende de la eliminacin de
clulas mediante apoptosis. Aunque la funcin precisa de la maquinaria apopttica no se conoce en
el corazn en desarrollo, existen evidencias experimentales de que la apoptosis participa de forma
importante en la organognesis cardaca, ya que la mutacin de genes como el de la caspasa 8, de
FADD y de FLIP causa defectos cardacos en modelos animales.
Por otra parte, la apoptosis interviene en la etiologa y en la fisiopatologa de numerosas
enfermedades y juega un papel crucial en el sistema cardiovascular. Se le implica en alteraciones
durante la formacin del septum y de las estructuras valvulares y las vasculares. Aspectos que
parecen depender de la intensidad, el tipo y la exposicin al estmulo. La apoptosis tambin
interviene en una amplia variedad de cardiopatas del adulto, incluyendo al infarto del miocardio, la
miocarditis, las cardiomiopatas, el rechazo en el trasplante cardaco y en la insuficiencia cardaca
En el infarto del miocardio los miocitos mueren tanto por necrosis como por apoptosis. Las clulas
lesionadas oscilan entre el proceso de la necrosis y de la apoptosis sobre la base de su contenido
intracelular de adenosinatrifosfato (ATP) Esto ocurre durante los procesos de dao agudo y
particularmente en las clulas diferenciadas terminales. La apoptosis es dependiente de energa en
forma de ATP, en cambio la necrosis no lo es, por ejemplo, en el dao por reperfusin durante el
infarto del miocardio, las clulas tratan de repararse, sin embargo, el proceso de consumo de
energa aumenta considerablemente y repleta las reservas energticas celulares forzando el camino
hacia la apoptosis o a la necrosis.
Experimentalmente en el infarto agudo del miocardio, la apoptosis se presenta en las primeras dos a
cuatro horas, siendo de mayor cuanta entre las seis y las 24 horas. En la zona infartada alcanza
extensiones entre el 5 y el 30% y se completa en las primeras 24 h. En la remodelacin ventricular
izquierda, la apoptosis del miocardio remoto se inicia dentro de las primeras horas a das y contina
por meses, alcanzando estimados de muerte celular en el orden del 1% diario y con duracin que
oscila entre los 10 y 62 das. Adems, dicho proceso se puede realizar por relacin clula a clula
(por deslizamiento), extendiendo an ms elreadelinfarto.
La apoptosis de los cardiomiocitos, desempea un papel importante en la zona infartada as como
tambin en el miocardio remoto, como sucede en la insuficiencia cardaca post infarto, la cual
puede ser consecuencia de prdida aguda de miocitos en la zona infartada, aunque, con mayor
frecuencia, es precipitada por la lenta y progresiva remodelacin ventricular. En la cardiopata
isqumica coronaria la prdida de los miocitos es la causa ms importante que ocasiona la falla
cardaca. En el borde del infarto ocurre cierta regeneracin temporal, con una etapa inicial de
estabilidad, siendo mnima la movilizacin, la destruccin y la regeneracin de las clulas. Pero,
con el tiempo las clulas que no se reparan mueren por apoptosis, mecanismo muy importante en la
transicin de la enfermedad, dado que puede precipitar en ocasiones la insuficiencia cardaca.
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Dentro de los estmulos responsables de inducir apoptosis en los miocitos est el binomio
isquemia/reperfusin, la sobrecarga de presin, los factores neurohumorales (como las
catecolaminas), las toxinas, las citocinas proapoptticas como el TNF y el ligando de
Fas/CD95, adems de algunas drogas utilizadas en la quimioterapia, como los antracclicos. Existe
una correlacin directa entre la tasa de apoptosis, tanto en la zona infartada como en el tejido del
miocardio remoto, con los signos de remodelacin post infarto, con el consecuente adelgazamiento
de la pared, la dilatacin ventricular y la presencia clnica de la insuficiencia cardaca. Abbatey
cois, estudiaron 14 enfermos que fallecieron como consecuencia de insuficiencia cardaca
secundaria a infarto del miocardio transmural extenso, con 10 a 62 das de evolucin (16 como
promedio) y con enfermedad coronaria multivascular. La mitad haba tenido el infarto seis meses
antes, sin reinfarto inmediato. En estas circunstancias, el miocardio se hipertrofia en respuesta a la
sobrecarga de volumen y a seales neurohormonales, con lo cual inicialmente disminuye la
presin sobre la pared ventricular, mas posteriormente el ventrculo se dilata y las paredes
disminuyen de grosor resultando en un deterioro en la funcin ventricular. Experimentalmente se
ha demostrado que la inhibicin de la apoptosis de los miocitos, tanto por mtodos genticos como
farmacolgicos disminuye el tamao del infarto, la dilatacin ventricular y la mortalidad. La
apoptosis contribuye tambin en la enfermedad focal del endotelio, de la tnica media y la
adventicia tanto en las coronarias pequeas y las mayores, e involucra de forma concomitante a los
miocitos, a las pequeas arterias coronarias locales, a las estructuras neurales y los fibroblastos.
ACCIDENTE CEREBROVASCULAR
Cuando el aporte de sangre a una zona del cerebro est bloqueado, como sucede en el accidente
cerebro-vascular, las neuronas, en el rea mas severamente afectada mueren por isquemia. Pero
Qu causa la perdida ms gradual de las neuronas en la zona por fuera del centro de la lesin, en la
que el aporte de oxigeno esta reducido pero no eliminado? Parece ser que la isquemia parcial
desencadena procesos de apoptosis. En experimentos en animales se han encontrado caractersticas
de apoptosis en estas clulas. Algunos neurlogos no usan el termino apoptosis, prefieren llamarla
muerte inducida por las caspasas
Esto ha llevado a algunos autores a sugerir que los inhibidores de las caspasas deberan estar entre
la lista de drogas potenciales para el tratamiento del ACV.
En forma experimental en ratas, se han utilizado inhibidores de la sntesis de las protenas, como la
cichlohexamida, pero algunos la consideran inespecfica. Algunos estudios han demostrado que las
caspasas juegan un rol en la muerte de las clulas ya que, usando inhibidores de las caspasas se
disminuyo el rea del ACV en casi un 50%.
Otro tipo de factores a considerar, son las interluquinas. As se ha demostrado que la actividad de la
interluquina 1B aumenta en el cerebro despus del ACV. Cuando se bloquea la accin de la
interluquina con un antagonista se reduce el dao tambin en un 50%. Basndose en investigaciones
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en ratas en que los recin nacidos han sido privados de oxigeno, los cerebros muestran signos de
apoptosis.
Se ha sugerido explorar la posibilidad de utilizar inhibidores de las caspasas para prevenir la
parlisis cerebral en bebes que han sufrido isquemia en el parto o en aquellos que pesan menos de
1500 gramos que tambin sufren isquemia cerebral debido a la inmadurez de sus sistema
respiratorio.
Se est experimentando en ratas para tratar de probar esta posibilidad. Al igual que se tiene que
considerar la actividad pro inflamatoria de las caspasas.
7.APOPTOSIS EN EL SISTEMA INMUNE

Sistema inmune
Es el encargado de proteger contra enfermedades identificando y matando clulas patgenas y
cancerosas.
El sistema inmunitario se encuentra compuesto por linfocitos, leucocitos, anticuerpos, clulas T,
citoquinas, macrfagos, neutrfilos, entre otros componentes que ayudan a su funcionamiento.
Funcin inmune de apoptosis

En toda reaccin inmune una vez eliminado el agente ofensor, se debe detener lo que se hace
mediante apoptosis de los linfocitos reactivos, limitando o regulando fisiolgicamente la respuesta
inmune.
Las clulas asesinas naturales (natural killer, NK) y las clulas T citotxicas destruyen a las clulas
infectadas por virus y a las clulas tumorgenas tambin por la va de la apoptosis. El papel de las
APOPTOSIS
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clulas fagocticas consiste en eliminar rpidamente a estas clulas apoptticas antes de que liberen
su contenido daino en el ambiente celular vecino.
Los linfocitos B y linfocitos T, son agentes de la respuesta defensiva del organismo frente a
infecciones o clulas que hayan adquirido algn tipo de malignidad. Para esto, las clulas B y T
deben tener la habilidad de discriminar lo propio de lo extrao y lo sano de lo enfermo, gracias a la
especialidad de sus receptores.
De hecho, los linfocitos T citotxicos pueden ser activados por fragmentos de protenas expresadas
inapropiadamente (derivadas, por ejemplo, de una mutacin maligna) o por antgenos extraos
producidos como consecuencia de una infeccin intracelular. Despus de activarse tienen la
capacidad de migrar, proliferar y reconocer las clulas afectadas, induciendo una respuesta de
muerte celular programada.
Los receptores de las clulas B y T inmaduras se generan por procesos aleatorios de elevada
capacidad para generar variabilidad. Esto significa que muchas de estas clulas inmaduras pueden
no ser efectivas (porque su receptor no sea capaz de unir ningn antgeno conocido) o ser peligrosas
para el propio organismo porque sus receptores sean capaces de reconocer con elevada afinidad
antgenos propios. Si estas clulas fuesen liberadas sin otros procesamientos, muchas podran
volverse autorreactivas y atacar clulas sanas.
El mecanismo por el que el sistema inmune regula este proceso es la eliminacin tanto de los no
efectivos como los potencialmente autorreactivos mediante apoptosis.
Como se ha descrito en los anteriores apartados, todos los tejidos dependen de una continua
recepcin de seales de supervivencia. En el caso de las clulas T, mientras se desarrollan y
maduran en el timo, las seales de supervivencia dependen de su capacidad para reconocer
antgenos extraos. Aquellas que no superan esta prueba, alrededor de un 97 % de las clulas T
producidas, son eliminadas por apoptosis. Las supervivientes son testadas a su vez frente a
antgenos propios, y aquellas que reconocen estos antgenos con elevada afinidad son eliminadas de
la misma manera.
Por lo tanto, el desarrollo de un sistema inmune maduro y efectivo depende de una serie de
reguladores positivos y negativos de las vas de apoptosis
La apoptosis es un mecanismo celular que puede ser responsable de numerosos acontecimientos

fisiologicos y patologicos de los cuales cabe mencionar:
La destruccion programada de las celulas durante la embriogenesis.
Involucion hormodependiente en el adulto.
Celeccion celular en la proliferacion de las poblaciones celulares.
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Muerte celular en tumores.
Muerte de celulas inmunitarias.
Muerte celular inducida por celulas T citotxicas.
Los trastornos en el sistema inmunitario pueden ocasionar enfermedades:

La inmunodeficiencia ocurre cuando el SI es menos activo que lo normal, resultando en
infecciones recurrentes y con peligro para la vida. La inmunodeficiencia puede ser el
resultado de una enfermedad gentica, como la inmunodeficiencia combinada grave, o ser
producida por frmacos o una infeccin, como el sndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) que est provocado por el retrovirus VIH.
Las enfermedades autoinmunes son consecuencia de un sistema inmunitario hiperactivo
que ataca tejidos normales como si fueran organismos extraos. Entre las enfermedades
autoinmunes comunes figuran la tiroiditis de Hashimoto, la artritis reumatoide, la diabetes
mellitus tipo 1 y el lupus eritematoso.
Proyectos nuevos realizados sobre apoptosis

Proteina en la membrana mitocondrial definida por un nuevo anticuerpo monoclonal es
potencialmente detectado en las celulas apoptoticas
Un reciente estudio ha marcado un paso importante en el camino hacia el entendimiento claro y
preciso del proceso apoptotico. Se identificaron algunos de los genes y sus productos, los cuales
regulan este mecanismo celular.
Un panel de genes llamados mAbs fueron cultivados por inmunizacion junto con celulas
moribundas de ratones bajo las condiciones de apoptosis. Uno de estos genes (anti-76) reaccionaba
con las celulas apoptoticas.
En otro cultivo, se observaba el anti-76 en condiciones normales, contra linfocitos en sangre
periferica y contra un gran numero de linea hematopoyetica celular.
Posteriormente el Ab, reaccionaba fuertemente contra estas celulas cuando eran inducidad al
proceso apoptotico por irradiacion o tratamiento con agentes inductores de apoptosis.
Como conclusion, estos resultados indicaron que el anti 7A6 definia un nuevo epitope; capaz de
estimular la produccin de un anticuerpo especfico, en la membrana mitocondria, que aparecia
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cuando se exponia a la celula a la apoptosis, sugierinedo que la molecula 76 podria estar envuelta
en la cascada molecular de la muerte celular programada.
Las celulas humanas t requieren de la interleukina 2 para el proceso de la transicion a adquirir
sensibilidad para la apoptosis mediada por fas.
Se ha considerado que la interaccion entra Fas y el ligando Fas en las celulas T activadas, es la
mayor via en la regulacion de la muerte celular de estas celulas activadas. Asi las celulas T que
expresen en su membrana Fas son inicialmente resistentes a la induccion de la apoptosis por medio
de anti-Fas y comiezan a ser suceptibles slo despues de su proliferacion in vitro.
Desde que se conoce la IL-2 (interleukina 2) juega un papel importante en la regulacion de la
muerte de las celulas se han estudiado los efectos de IL-2 o del anti-Fas en la mediacion de la
apoptosis.
Los investigadores realizaron una serie de experimentos en los cuales se interferia con la via de IL2:
Inhibicion de la sintesis de esta citokina utilizando Ciclosporina A o FK506.
Enutralizando a IL-2 por medio de anti-IL-2 Ab.
La inhibicion de la union de IL-2R con CD25 en la membrana de la celula T.
El bloqueo de la seal de IL-2R por medio de la Ramacina.
Ademas se comprobo que la expresion de l Fas era independiente de la via de IL-2 donde la
apoptosis mediada por Fas no ocurria ni se desenrrollaba en la presencia de inhibidores de la
produccion de IL-2, o de bloquedores de su seal. Mientras que la adicion de rIL-2 reversba en
efecto inhibitorio de la ciclosporina y del FK506.
Conclusion: la apoptosis mediada por Fas era controlada por seales generadas por la IL-2, esto
oonfirma aun mas con una lateracion de la apoptosis reportada en ratones, los cuales poseian una
deficiencia en IL-2 o IL-2R.
8. MTODOS PARA LA DETECCIN DE LA APOPTOSIS

La apoptosis es un proceso en el que aparecen mltiples eventos en diferentes momentos. Esto
puede ser activado por diferentes estmulos, tales como el dao al DNA, citocinas, prdida de la
matriz extracelular, etc. La deteccin de apoptosis ha adquirido gran importancia en el rea del
cncer, ya que puede ser til para conocer el mecanismo de accin de frmacos, mecanismos
asociados a la naturaleza de la enfermedad, efectividad de tratamientos, etc. Debido a que la
apoptosis es un proceso dinmico, la aparicin de los eventos relacionados y su deteccin van a
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depender de mltiples factores. Dentro de los procesos comnmente utilizados para detectar
apoptosis est la deteccin de degradacin de DNA, cambios en la simetra de la membrana celular
y activacin de protenas especficas.
Debido a que la apoptosis es un proceso dinmico, se presentarn diferentes caractersticas
dependiendo del momento en el que se encuentre la clula. Esto permite disponer de diferentes
marcadores de la apoptosis. Cabe considerar que no todos los marcadores estn presentes en todas
las clulas, ni todos los marcadores de apoptosis son exclusivos de este proceso. Por esto es
importante considerar algunos aspectos de la apoptosis que ocurren tanto in vivo, como in vitro,
tales como el momento en el que aparece un evento determinado, la duracin de los procesos
relacionados, as como el proceso de eliminacin de la clula apopttica por fagocitosis. Otro factor
importante es que a pesar de que se induzca apoptosis en clulas que se encuentran en la misma fase
del ciclo celular, el proceso de muerte no es sincrnico, por lo que la bsqueda de un marcador
tanto in vivo como in vitro es representativo de un momento especfico.
Una de las caractersticas que tiene la muerte por apoptosis en un organismo, es que las clulas son
fagocitadas para evitar la presencia de necrosis secundaria, por lo que muchas veces se vuelve
difcil detectar su presencia de apoptosis in vivo, a menos que se busquen eventos que ocurren al
inicio del proceso de muerte celular, los cuales podran ser considerados como marcadores
tempranos
MTODOS UTILIZADOS PARA LA DETECCIN DE APOPTOSIS

Debido a que la definicin de apoptosis fue creada con base en parmetros morfolgicos
consideramos que es el primer parmetro a ser revisado.
1) CAMBIOS MORFOLGICOS PRESENTES EN LA MUERTE CELULAR POR
APOPTOSIS.
Una de las primeras manifestaciones morfolgicas de la presencia de muerte celular por apoptosis
es la prdida de la unin celular, as como cambios en la presencia de estructuras especializadas,
como lo son las microvellosidades. Al mismo tiempo se observan cambios en la organizacin de la
membrana citoplasmtica y la aparicin de condensacin de la cromatina. Conforme el proceso
avanza se puede observar la aparicin de fragmentacin nuclear. Tambin se presentan cambios en
el retculo endoplsmico, en donde se observan fusiones con la membrana citoplasmtica.
Para determinar estos cambios en la clula apopttica se pueden utilizar tanto la microscopia de luz
(campo claro, fluorescencia), como la microscopia electrnica. Por medio de la microscopia de luz
se pueden apreciar cambios en la organizacin celular, tales como la condensacin de la cromatina o
la aparicin de cuerpos apoptticos, que son fragmentos celulares que se desprenden durante el
proceso de muerte. Para apreciar alteraciones celulares como cambios en microvellosidades, as
APOPTOSIS
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como alteraciones mitocondriales o del retculo endoplsmico es necesario recurrir a la microscopia
electrnica.
Se debe de tener cuidado con la bsqueda de los cambios morfolgicos, ya que in vivo muchas
veces no es posible detectar algunas de estas alteraciones, ya que las clulas son eliminadas por
fagocitosis, por lo que no siempre va a ser posible detectarlas.
2) DETECCIN DE DEGRADACIN DEL DNA.

Uno de los procesos que se asocian generalmente con la apoptosis es la degradacin deDNA de
forma especfica entre nucleosomas. Es sabido que durante el proceso de muerte celular por
apoptosis se presenta la sntesis de endonucleasas que cortan el DNA a nivel internucleosomal,
liberando nucleosomas los cuales se sabe que contienen alrededor de 200 pares de bases. Al realizar
un corrimiento electrofortico de extractos de DNA de clulas apoptticas es posible observar la
aparicin de un patrn caracterstico de DNA en escalera, mejor conocido como ladder de DNA, el
cual contiene fragmentos discretos, mltiplos del tamao de un nucleosoma que recuerdan la
imagen de los peldaos de una escalera.
Existen diversos mtodos para detectar la degradacin del DNA asociada a la apoptosis. El mtodo
ms comnmente utilizado es la extraccin de DNA con fenol/cloroformo y su precipitacin con
etanol.
Este mtodo presenta el inconveniente de que los fragmentos pequeos pueden perderse durante las
extracciones, por esto se han desarrollado mtodos en los que se eliminan los pasos de extraccin y
en los que lisados celulares son digeridos con RNAsas y proteinasa K para despus realizar el
corrimiento electrofortico.
Este mtodo se realiza en mucho menor tiempo, y elimina el problema de las extracciones
orgnicas. Otro mtodo propuesto para no perder los fragmentos pequeos, e incluso enriquecer su
contenido es el descrito por Daniel y colaboradores, en el que utilizan acarreadores minerales a
los que se adsorben los fragmentos de DNA. Estos acarreadores permiten separar el DNA de la
muestra y posteriormente se recupera al DNA del acarreador en volmenes pequeos, por lo que las
concentraciones de DNA obtenidas son adecuadas para realizar anlisis electroforticos.
Durante algn tiempo se consider la aparicin de esta degradacin de DNA como el marcador
principal de la apoptosis, pero con el tiempo se ha demostrado que no todas las clulas que mueren
por apoptosis van a presentar este tipo de degradacin del DNA. Hoy en da se sigue utilizando este
tipo de anlisis para determinar la apoptosis, aunque algunas consideraciones deben ser tomadas en
cuenta para su anlisis:
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a) La aparicin del patrn en escalera de DNA es un proceso tardo por lo que no siempre se puede
detectar in vivo.
b) Algunas estirpes celulares no presentan este tipo de degradacin de DNA y en particular es difcil
de encontrar en clulas epiteliales y murinas.
c) Debido a que se trabaja con extractos de DNA es posible perder los fragmentos pequeos, por lo
que hay que extremar precauciones en el manejo de las muestras.
Otro mtodo que se ha utilizado para medir la degradacin internucleosomal es la deteccin de las
protenas presentes en los nucleosomas (histonas), en placas de 96 pozos mediante un anticuerpo
acoplado con un enzima que genera una reaccin colorida, conocido como ensayo de ELISA.
Desafortunadamente en este mtodo se cuantifica la presencia de nucleosomas en el sobrenadante
de cultivos celulares, por lo que puede existir la incertidumbre del origen de dichos nucleosomas, ya
que una clula necrtica tambin puede liberar DNA y nucleosomas al medio al presentarse la lisis
celular.
Por otra parte, el proceso de degradacin de DNA no necesariamente va a presentar el patrn de
degradacin a nivel internucleosomal, pero es posible detectar degradaciones ms tempranas por
medio del mtodo de electroforesis de pulso-campo. Por medio de este mtodo es posible detectar
fragmentos grandes de DNA que pueden llegar hasta 10 megapares de bases.
Se sabe que la fragmentacin de DNA en la apoptosis a nivel internucleosomal, va precedida por la
aparicin de fragmentos grandes de DNA que pueden ir de los 50 a los 300 kilopares de bases, por
lo que el mtodo de electroforesis de pulso-campo permite determinar la presencia de esta
fragmentacin.
3) DETECCIN DE DEGRADACIN DE DNA EN CLULAS INDIVIDUALES POR

MEDIO DE MARCAJE DEL DNA.
Debido a que la degradacin del DNA es una de las caractersticas ms importantes de la apoptosis,
se han desarrollado diferentes mtodos que permiten analizar individualmente cada clula, en busca
de esta degradacin. Uno de los mtodos ms utilizados es el de marcaje de DNA de hebra sencilla
por medio de una transferasa terminal que adiciona nucletidos marcados al DNA en extremos
3libres. Dichos nucletidos pueden estar marcados con fluorescencia, o bien se pueden detectar por
mtodos de inmunohistoqumica. Este mtodo se conoce como mtodo de TUNEL (transferasemediated dUTP nick end-labeling) y se puede utilizar tanto para la deteccin por medio de
citometra de flujo,como por microscopia. Esta tcnica permite determinar la presencia de
fragmentacin deDNA en clulas individuales, por lo que es posible conocer la proporcin de
clulas que estn muriendo por apoptosis en un determinado momento. Por otra parte, durante la
necrosis tambin se presenta degradacin de DNA aunque sta no presenta el patrn de degradacin
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internucleosomal presente en la apoptosis, pero esto no es posible de distinguir por este mtodo, por
lo que se sugiere que se complemente con otra tcnica, como puede ser la evaluacin morfolgica.
Otra tcnica ampliamente utilizada es la determinacin del ciclo celular por citometra de flujo. Este
ensayo se basa en la deteccin del contenido de DNA en la clula. Al haber degradacin del DNA se
van a encontrar clulas que presentan un menor contenido de DNA, lo cual aparece en el
histograma de la citometra por debajo de la regin en la que se encuentran las clulas antes de la
replicacin del DNA (G0-G1), por lo que podran estar en apoptosis.
Otro mtodo que ha sido desarrollado para la deteccin individual de clulas apoptticas es el de la
deteccin de cadenas sencillas de DNA por mtodos de inmunohistoqumica, el cual parece tener
una sensibilidad similar al ensayo de TUNEL.
4) DETECCIN DE LA ACTIVACIN DE CASPASAS.

La determinacin de la activacin de las molculas que disparan el proceso de apoptosis ha
adquirido gran importancia en la deteccin de apoptosis. Tal es el caso de las caspasas, que son una
serie de cistein-proteasas que se encuentran en forma de zimgeno en todas las clulas.
La activacin de la caspasa 3 se utiliza como marcador temprano de la apoptosis.
Este tipo de marcadores es de gran importancia, ya que la deteccin de apoptosis in vivo por
mtodos que detectan la degradacin de DNA, no siempre es exitosa, ya que estas clulas pueden
ser removidas antes de que dicha degradacin se presente. La determinacin de la activacin de la
caspasa-3 presenta la gran ventaja de que es un evento que tiene una alta correlacin con la
induccin de apoptosis, por lo que no existe la incertidumbre presente en otros marcadores en los
que su presencia o ausencia no son determinantes en el proceso de muerte celular programada.
5) EVALUACIN DE LA SIMETRA DE LA MEMBRANA CELULAR.

Otro evento temprano presente en la apoptosis es la prdida de la simetra de la membrana
citoplasmtica. Es bien sabido que la apoptosis es un proceso de muerte en el que la integridad de la
membrana se mantiene, lo cual significa que la caracterstica de ser semipermeable est presente,
sin embargo se presentan cambios en su simetra. Tal es el caso de la distribucin de la fosfatidil
serina, la cual es una molcula que se encuentra orientada hacia el interior de la clula, y cuando
una clula entra en el proceso de muerte por apoptosis, uno de los eventos tempranos es la
exposicin de fosfatidil serina hacia el exterior de la membrana celular. Debido a este cambio en la
simetra se han desarrollado mtodos que permiten detectar la presencia de fosfatidil serina en el
exterior de la membrana celular, al agregar anexina V la cual es una molcula que no es capaz de
difundir a travs de la membrana, y que tiene una alta afinidad por la fosfatidil serina, por lo que
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aquellas clulas que se encuentran marcadas con anexina V, sern aquellas que se encuentran en
apoptosis. La deteccin de anexina V se puede acompaar de una tincin con yoduro de propidio, lo
cual nos permite saber si la integridad de la membrana se ha perdido. Esto permite conocer si la
clula se encuentra en una etapa temprana de la muerte celular, o si se encuentra en una etapa tarda
en la cual ya se encuentra presente la necrosis secundaria. Esta tcnica requiere de la utilizacin de
clulas ntegras, por lo que su uso se recomienda para estudios in vitro, aunque tambin puede ser
utilizada en anlisis de apoptosis en muestras obtenidas para anlisis citolgicos, o bien para
detectar apoptosis en sangre.
Como se puede ver, la determinacin de apoptosis est relacionada con diversos parmetros, y es
necesario considerar diferentes aspectos para elegir el mtodo que se va a utilizar. Por esto es
recomendable que se analice la bibliografa relacionada, ya que se corre el riesgo de utilizar un
marcador inadecuado para la poblacin que se desea evaluar. Sin embargo, los mtodos que resultan
ms confiables para la deteccin de apoptosis son la determinacin de alteraciones morfolgicas, el
ensayo de TUNEL, as como la deteccin de cambios en la simetra de la membrana celular y la
activacin de las caspasas.
BIBLIOGRAFA
APOPTOSIS EN ORGANELAS CELULARES:
APOPTOSIS
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- CUERPOS DE CIVATTE FOTOS APOPTOSIS
http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/patologia/fotosApoptosis.html
- CUERPOS TINGIBLES - HIPERPLASIAS LINFOIDES REACTIVAS
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- CUERPOS DE COUNCILMAN DICCIONARIO MDICO
http://www.portalesmedicos.com/diccionario_medico/index.php/Cuerpo
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SISTEMA INMUNE:
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Apoptosis y patologia autoinmune. (archivo en pdf)

6.1. PROYECTOS NUEVOS SOBRE APOPTOSIS:
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potencialmente detectado en las celulas apoptoticas
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http://revistas.concytec.gob.pe/pdf/rmv/v4n1/a08v4n1.pdf
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B. Las celulas humanas t requieren de la interleukina 2 para el proceso de la transicion a adquirir
sensibilidad para la apoptosis mediada por fas
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APOPTOSIS
SEMINARIO
6.2. ESTUDIOS REALIZADOS ACERCA DE CMO EL SI REACCIONA FRENTE A LOS
MICROORGANISMOS
EXTRAOS
Y DE
CUALES
SON
LOS
LTIMOS
DESCUBRIMIENTOS EN ESTA AREA
A. Las clulas dendrticas humanas fagocitan y procesan el Borrelia Burgdorferi (Bb)
Quiroga Purizaca
APOPTOSIS EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

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http://www.imbiomed.com.mx/1/1/articulos.php?
method=showDetail&id_articulo=3812&id_seccion=322&id_ejemplar=430&id_revista=27
MTODOS PARA LA DETECCIN DE LA APOPTOSIS
sclient=psy&hl=es&q=mecanismos+para+la+deteccion+de+apoptosis&aq=f&aqi=&aql=&
oq=&gs_rfai=&pbx=1&fp=f3ddf1333816234b
http://www.medigraphic.com/espanol/e-htms/e-cancer/e-ca2000/e-ca00-4/em-ca004k.htm
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http://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=3105405
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63
HACIA ADELANTE )
OTRAS DENOMINACIONES
http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/es/Councilman_body
http://books.google.com/books?
id=RTKi_6zALOEC&pg=PA309&lpg=PA309&dq=CUERPOS+CARIOL
%C3%8DTICOS&source=bl&ots=GzudfdwZA8&sig=LcrjyCO2rx64tkGm9Z7LjuRmUiM&hl=es
&ei=ZkgTTYH6CYWclgfrhcCnDA&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=6&ved=0CCcQ6
AEwBQ#v=onepage&q=NECROBIOSIS&f=false
LINFOSOMAS
http://www.tesisenxarxa.net/TESIS_UdL/AVAILABLE/TDX-0914109-192347//Tjmv1de1.pdf
LISOSOMAS
http://es.answers.yahoo.com/question/index?qid=20090111034918AA9HDrI
INMUNIZACION
http://viaclinica.com/article.php?pmc_id=1482718
METODOS DE DETECCION:
http://www.medigraphic.com/pdfs/cancer/ca-2000/ca004k.pdf
RELACION ENTRE LA APOPTOSIS Y EL CICLO CELULAR
http://www.slideshare.net/guest18ad09/apoptosis-y-ciclo-celular
http://scielo.isciii.es/pdf/aue/v29n9/revision.pdf
http://www.biologia.edu.ar/cel_euca/regulacion.htm
TEORIA
http://html.rincondelvago.com/apoptosis_3.html
http://www.botanica.cnba.uba.ar/Pakete/Dibulgeneral/Apostosis/Apoptosis.htm
http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/cardiologia/v26_n1/bas_molec_apop.htm
http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0717-75182010000300013&script=sci_arttext (la parte de la
activacin de la apoptosis)
http://www2.uah.es/daviddiaz/Apoptosis/caracteristicas.htm
http://www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/histologia/apoptosis1.pdf
extra
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S140599402008000200011&lng=es&nrm=iso
http://encolombia.com/cirugia15300_relevancia1.htm
APOPTOSIS
SEMINARIO
Anexos:
APOPTOSIS
SEMINARIO
Tabla 1. Clasificacin de las Atrofias Musculares Espinalesi

Atrofias Musculares Espinales proximales (80- 90%).
Enfermedad de Alzheimer
Atrofia Muscular Espinal autosmica recesiva.
La enfermedad
de Alzheimer
(EA), tambin denominada mal de Alzheimer, o
Atrofia Muscular
Espinal infantil.
demencia Atrofia
senil Muscular
de tipoEspinal
Alzheimer
(DSTA) o simplemente alzhimer es una
del adulto.
enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta como deterioro cognitivo y
Atrofia
Muscular Espinal
autosmica en
dominante
(forma
juvenil
y adulta).
trastornos
conductuales.
Se caracteriza
su forma
tpica
por una
prdida progresiva
Atrofias
Musculares
Espinales
variantes
de
la
infancia.
de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las clulas nerviosas
(neuronas)
mueren
y diferentes
zonas del(insuficiencia
cerebro se respiratoria).
atrofian. La enfermedad suele
Atrofia
Muscular
Espinal diafragmtica
tener una duracin media aproximada despus del diagnstico de 10 aos, aunque
Atrofia Muscular Espinal con hipoplasia cerebelar
esto puede variar en proporcin directa con la severidad de la enfermedad al
Atrofia
Muscular Espinal con Artrogriposis y fracturas seas.
momento
del diagnstico.
Atrofias Musculares Espinales no proximales.
La EA es la forma ms comn de demencia, es incurable y terminal, que aparece con

Atrofia Muscular Espinal distal.
mayor frecuencia en personas mayores de 65 aos de edad. Por lo general, los
Muscular
con parlisis
las cuerdas
vocales.
sntomas Atrofia
iniciales
son laEspinal
inhabilidad
de de
adquirir
nuevas
memorias y suelen ser
confundidos
conMuscular
actitudes
relacionadas
con oladistal
vejezjuvenil
o a estrs.
Ante la sospecha de
Atrofia
Espinal
tipo Hiramaya
(espordica).
EA, elAtrofia
diagnstico
realizaescapuloperoneal.
con evaluaciones de conducta y cognitivas, as como
MuscularseEspinal
neuroimgenes, de estar disponibles. A medida que progresa la enfermedad,
Atrofia
Muscularmental,
Espinal cervical
aparecen
confusin
irritabilidad y agresin, cambios del humor, trastornos
Parlisis bulbar.
del lenguaje,
prdida de la memoria de largo plazo y una predisposicin a aislarse a
medidaAdulto
que con
losataques
sentidos
del paciente
declinan. Gradualmente se pierden las
de parlisis
bulbar.
funciones biolgicas que finalmente conllevan a la muerte. El pronstico para cada
Parlisis bulbar progresiva de la infancia tipo Fazio Londe.
individuo es difcil de determinar. El promedio general es de 7 aos, menos del 3%
bulbar
conpor
sordera.
de los Parlisis
pacientes
viven
ms de 14 aos posterior al diagnstico.
Atrofia muscular espinobulbar tipo Kennedy.
La causa de la EA permanece desconocida. Las investigaciones suelen asociar la

enfermedad a la aparicin de placas seniles y ovillos neurofibrilares.14 Los
tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios sintomticos, pero no hay
tratamiento que retarde o detenga el progreso de la enfermedad.15 Para la prevencin
de la EA,
se han sugerido un NEURODEGENERATIVAS
nmero variado de hbitos conductuales, pero no hay
ENFERMEDADES
evidencias publicadas que destaquen los beneficios de esas recomendaciones,
incluyendo estimulacin mental y dieta balanceada.16 El papel que juega el cuidador
del sujeto
con EA es
APOPTOSIS
SEMINARIO
Etiologa
Las causas de la enfermedad de Alzheimer (EA) no han sido completamente

descubiertas. Existen tres principales hiptesis para explicar el fenmeno: el dficit
de la acetilcolina, el acmulo de amiloide y/o tau y los trastornos metablicos. La
ms antigua de ellas, y en la que se basan la mayora de los tratamientos
disponibles en el presente, es la hiptesis colinrgica, la cual sugiere que la EA se
debe a una reduccin en la sntesis del neurotransmisor acetilcolina. Esta hiptesis
no ha mantenido apoyo global por razn de que los medicamentos que tratan una
deficiencia colinrgica tienen reducida efectividad en la prevencin o cura del
Alzheimer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina dan inicio a
una acumulacin a tan grandes escalas que conlleva a la neuroinflamacin
generalizada que deja de ser tratable simplemente promoviendo la sntesis del
neurotransmisor.Otra hiptesis propuesta en 1991, se ha relacionado con el
acmulo anmalo de las protenas beta-amiloide (tambin llamada amiloide A) y
tau en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. En una minora de pacientes, la
enfermedad se produce por la aparicin de mutaciones en los genes PSEN1,
PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma 21. En este ltimo caso
la enfermedad aparece clsicamente en personas con el sndrome de Down
(trisoma en el cromosoma 21), casi universalmente en los 40 aos de vida y se
transmite de padres a hijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes
familiares de enfermedad de Alzheimer en los pacientes que desarrollan la
enfermedad en edades precoces). Esa relacin con el cromosoma 21, y la tan
elevada frecuencia de aparicin de la enfermedad en las trisomas de ese
cromosoma, hacen que la teora sea muy evidente. Otro gran factor de riesgo
APOPTOSIS
SEMINARIO
gentico es la presencia del gen de la APOE4, el cual tiende a producir una acumulacin
amiloide en el cerebro antes de la aparicin de los primeros sntomas de la EA. Por
ende, la deposicin del amiloide A tiende a preceder la clnica de la EA. Otras
evidencias parten de los hallazgos en ratones genticamente modificados, los cuales
slo expresan un gen humano mutado, el de la APP, el cual invariablemente les causa el
desarrollo de placas amiloides fibrilares. Se descubri una vacuna experimental que
causaba la eliminacin de estas placas pero no tena efecto sobre la demencia. Los
depsitos de las placas no tienen correlacin con la prdida neuronal Esta observacin
apoya la hiptesis tau, la cual defiende que es esta protena la que da inicio a la cascada
de trastornos de la enfermedad de Alzheimer. De acuerdo a este modelo, las tau
hiperfosforiladas adoptan formas anmalas distribuyndose en largas hileras.
Eventualmente forman enredos de neurofibrillas dentro de los cuerpos de las clulas
nerviosas. Cuando esto ocurre, los microtbulos se desintegran colapsando el sistema de
transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la
comunicacin bioqumica entre una neurona y la otra y conllevar a la muerte de estas
clulas. Un nmero de investigaciones recientes ha relacionado la demencia, incluyendo
la enfermedad de Alzheimer, con desrdenes metablicos,48 particularmente con la
hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresin de receptores de la insulina ha
sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente en las del
hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular, se
promueve la activacin de cascadas de sealizacin intracelular que conducen al cambio
de la expresin de los genes relacionados con los procesos de plasticidad sinptica y de
las enzimas relacionadas con el despeje de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas
enzimas degradantes de insulina promueven la disminucin de la toxicidad debida al
amiloide en modelos animales.
Patogenia
APOPTOSIS
SEMINARIO
Imagen histopatolgica de placas seniles vista en la corteza cerebral de un paciente

con la enfermedad de Alzheimer. Impregnacin con plata.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la prdida de neuronas y sinapsis
en la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta prdida resulta en
una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneracin en el lbulo
temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolucin cingulada.35
Neuropatologa
Tanto las placas amiloides como los ovillo neurofibrilares son visibles bajo el
microscopio en los cerebros de personas con la enfermedad de Alzheimer.14 Las
placas son depsitos densos, insolubles, de la protena beta-amiloide y de material
celular que se localizan fuera y alrededor de las neuronas. Estas continan
creciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la clula nerviosa, los llamados
ovillos. Es probable que muchos individuos, en su vejez, desarrollen estas placas y
ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento, sin embargo, los
pacientes con Alzheimer tienen un mayor nmero en lugares especficos del
cerebro como el lbulo temporal.51
Bioqumica
Enzimas actuando sobre la protena precursora de Amiloides (APP) cortndola en

fragmentos de beta-amiloide, los cuales son indispensables para la formacin de
las placas seniles del Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla
protenas o proteopata, debido a la acumulacin de protenas A y tau,
anormalmente dobladas, en el cerebro.Las placas neurticas estn constituidas por
pequeos pptidos de 3943 aminocidos de longitud,
APOPTOSIS
SEMINARIO
llamados beta-amiloides (abreviados A-beta o A). El beta-amiloide es un fragmento que

proviene de una protena de mayor tamao conocida como Protena Precursora de
Amiloide (APP, por sus siglas en ingls). Esta protena es indispensable para el
crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparacin post-injuria.. En la
enfermedad de Alzheimer, un proceso an desconocido es el responsable de que la APP
sea dividida en varios fragmentos de menor tamao por enzimas que catalizan un proceso
de protelisis. Uno de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y
deposita fuera de las neuronas en formaciones microscpicamente densas conocidas
como placas seniles. La enfermedad de Alzheimer se considera tambin una tauopata,
debido a la agregacin anormal de la protena tau. Las neuronas sanas estn compuestas
por citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de
microtbulos. Estos microtbulos actan como rieles que guan los nutrientes y otras
molculas desde el cuerpo hasta los extremos de los axones y viceversa. Cada protena
tau estabiliza los microtbulos cuando es fosforilado y por esa asociacin se le denomina
protena asociada al microtbulo. En la EA, la tau procede por cambios qumicos que
resultan en su hiperfosforilacin, se une con otras hebras tau creando ovillos de
neurofibrillas y, de esta manera, desintegra el sistema de transporte de la neurona.
Patologa
APOPTOSIS
SEMINARIO
FIG.: En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la protena tau producen

la desintegracin
de los microtbulos
en de
las clulas
cerebrales.
En
1987, se descubri
en ligamiento
la enfermedad
de Alzheimer con el
cromosoma 21. Esto fue importante porque la mayora de los afectados por el
No se ha explicado
por completo
cmo ladel
produccin
y agregacin
de los pptidos
"sndrome
de Down"
o trisoma
cromosoma
21, padecen
lesiones
A
juegan
un
rol
en
la
EA.
La
frmula
tradicional
de
la
hiptesis
amiloide
apunta
neuropatolgicas similares a las del Alzheimer. Dentro del cromosoma 21
a la acumulacin
los pptidos
A como
eventoy principal
que conlleva
la
encontramos
el gendePPA.
Sin embargo,
JohnelHardy
sus colaboradores
en 1991
degeneracin
Lacausa
acumulacin
de las de
fibras
amiloides,
quereducido
parece ser
la
afirmaron
que neuronal.
el gen PPA
la Enfermedad
Alzheimer
en un
nmero
forma
anmala
la protena
responsable
perturbacin
de los
la homeostasis
del la
de
familias.
Sin de
embargo,
se considera
quededela entre
5-10% de
familiares con
in calcio intracelular,
induce alauna
muerte
celulardeprogramada,
llamada
apoptosis.dentro
Se
enfermedad
precoz es debido
mutacin
este gen. Las
investigaciones
sabe
A se en
acumula
selectivamente
en las
mitocondrias
de las
de
estetambin,
gen se que
han la
centrado
el pptido
Ab (todas las
mutaciones
se encuentran
clulas cerebrales
el Alzheimer
y que
es capazunde aumento
inhibir ciertas
alrededor
de este afectadas
pptido).enLas
mutaciones
producan
de las
funciones
enzimticas,
as
como
alterar
la
utilizacin
de
la
glucosa
por
las
concentraciones del pptido Ab. Esto llev a la formacin de la hiptesis de "cascada
neuronas. en los aos 90. La "cascada ameloide" consiste en que la gran produccin
amiloide"
de Ab llevara a la formacin de depsitos en formas de placas seniles. Estas placas
Varios seran
mecanismos
y la que
intervencin
de ovillos
las citoquinas
pueden la
seniles
nocivasinflamatorios
para las clulas
produciran
neurofibrilares,
tambincelular
jugar yunla papel
en laMs
patologa
de Alzheimer.
La el
muerte
demencia.
tarde sedeviolaenenfermedad
un grupo amplio
de familias
inflamacindeeslaelenfermedad
marcador general
de dao en
en cualquier
enfermedad
ligamiento
del Alzheimer
conlosel tejidos
cromosoma
14. Pero
esto llev a
y
puede
ser
secundario
al
dao
producido
por
la
EA,
o
bien,
la
expresin
una St
una cadena de errores y 61con ello unas conclusiones errneas. Rudy Tanzi ydePeter
respuesta inmunolgica.
George-Hyslop
en 1995, mediante las tcnicas de clonaje descubrieron otro gen S182
o Presenilin-1 (PS1). Este gen se encuentra entre los dominio 9 y 8 de transmembrana
Gentica
(con dos regiones hidroflicas). A este gen se le atibuy ms de 30 mutaciones. Este
gen interviene en procesos de apoptosis y es fundamental durante el desarrollo. La
La gran mayora de los pacientes de esta enfermedad tienen o han tenido algn
mayora de las mutaciones del gen Presenilin-1 (PS1) provocan un cambio en la
familiar con dicha enfermedad. Tambin hay que decir que una pequea
estructura primaria. La PS1 y la enfermedad del Alzheimer no tienen una clara
representacin de los pacientes de Alzheimer es debido a una generacin
relacin, pero hay que destacar los pacientes que tuvieron mutaciones que aumentan
autosomal dominante, haciendo que la enfermedad aparezca de forma temprana.
Ab en el plasma. Poco ms tarde se descubri un nuevo gen que se denomina
En menos de un 10% de los casos, la EA aparece antes de los 60 aos de edad
presenilina-2 (PS2) y tambin provoca el ascenso en la concentracin de Ab, aunque
como consecuencia de mutaciones autosmicas dominantes, representando,
las mutaciones observadas son de menor cantidad que los otros genes (PPA y PS1) La
apenas, un 0,01% de todos los casos. Estas mutaciones se han descubierto en tres
PS2 est formada por 8-9 dominios transmembrana.
genes distintos: el gen de la protena precursora de amiloide (APP) y los genes de
las mayora
presenilinas
1 y mutaciones
2. Si bien la en
forma
de aparicin
temprana
de de
la enfermedad
de
La
de las
el gen
de la APP
y en los
las presenilinas,
Alzheimerlaocurre
por mutaciones
en tresprotena
genes bsicos,
forma ms comn
no 2),
se la
aumentan
produccin
de una pequea
llamadalabeta-amiloide
(Abeta
ha podido
explicar componente
con un modelo
puramente
gentico. La presencia del gen de la
cual
es el principal
de las
placas seniles.
apolipoprotena E es el factor de riesgo gentico ms importante para padecer
Alzheimer,
pero node
permite
explicar
todos los no
casos
de la enfermedad.
Aunque
la mayora
los casos
de Alzheimer
se deben
a una herencia familiar,
ciertos genes actan como factores de riesgo. Un ejemplo es la transmisin familiar
del alelo e4 del gen de la apolipoprotena E. Este gen se
APOPTOSIS
SEMINARIO
APOPTOSIS
SEMINARIO
considera un factor de riesgo para la aparicin de Alzheimer espordico en fases

tardas produciendo un 50% de los casos Alzheimer. Adems de ste, alrededor de
400 genes han sido tambin investigados por su relacin con el Alzheimer
espordico en fase tarda. As pues, los genetistas coinciden en que hay ms genes
que actan como factores de riesgo, aunque tambin afirman que existen otros que
tienen ciertos efectos protectores que conllevan a retrasar la edad de la aparicin
del Alzheimer. Un ejemplo es la alteracin en el gen de la reelina, que contribuye a
aumentar el riesgo de aparicin de la EA en mujeres.
Sin embargo, un gen asociado a las formas tardas es de Apolipoprotena E, cuya
funcin es el transporte de colesterol
FIG.: El paciente con Alzheimer no muere por la enfermedad, sino por

infecciones secundarias como una llaga de presin o lcera de decbito, lesiones
que se producen cuando una persona permanece en una sola posicin por
mucho tiempo.
APOPTOSIS
SEMINARIO
FIG.: Tomografa del cerebro de un paciente con la EA mostrando prdida de la

funcin en el lbulo temporal.
Tratamiento
En la actualidad no existe cura para la enfermedad de Alzheimer, pero s tratamientos
que intentan reducir el grado de progresin de la enfermedad y sus sntomas, de
modo que son de naturaleza paliativa. El tratamiento disponible se puede dividir en
farmacolgico, psicosocial y cuidados.
Tratamientos farmacolgicos
Se ha probado la eficacia de frmacos anticolinestersicos que tienen una accin
inhibidora de la colinesterasa, la enzima encargada de descomponer la acetilcolina
(neurotransmisor que falta en la enfermedad de Alzheimer y que incide
sustancialmente en la memoria y otras funciones cognitivas). Se han incorporado al
tratamiento de la enfermedad nuevos frmacos que intervienen en la regulacin de la
neurotransmisin glutaminrgica. Con todo esto se ha mejorado el comportamiento
del enfermo en cuanto a la apata, la iniciativa y la capacidad funcional y las
alucinaciones, mejorando su calidad de vida. Sin embargo, es preciso remarcar que
en la actualidad (2008) la mejora obtenida con dichos frmacos es discreta, es decir,
no se ha conseguido alterar el curso de la demencia subyacente.
El primer frmaco anticolinestersico comercializado fue la tacrina, hoy no
empleada por su hepatotoxicidad. En 2008, en Europa y Norteamrica existen 4
frmacos disponibles, tres de ellos son inhibidores de la acetilcolinesterasa:
donepezilo (comercializado como Aricept),122 rivastigmina (comercializado como
Exelon o Prometax)123 incluyendo el parche de Exelon,124 y galantamina
(comercializado como Reminyl).125 Los tres presentan un perfil de eficacia similar
con parecidos efectos secundarios. Estos ltimos suelen ser alteraciones
gastrointestinales, anorexia y trastornos del ritmo cardaco. El cuarto medicamento
es un antagonista de los receptores NMDA, la memantina. Ninguno de los cuatro se
indica para retardar o detener el progreso de la enfermedad.
APOPTOSIS
SEMINARIO
La reduccin en la actividad de las neuronas colinrgicas es una de las caractersticas

reconocidas de la enfermedad de Alzheimer. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se
emplean para reducir la tasa de degradacin de la acetilcolina, manteniendo as
concentraciones adecuadas del neurotransmisor en el cerebro y deteniendo su prdida
causada por la muerte de las neuronas colinrgicas. 127 Existen evidencias de que estos
medicamentos tienen eficacia en los estadios leves y moderados de la enfermedad, 128
aunque un poco menos de que sean tiles en la fase avanzada. Slo el donepezilo se ha
aprobado para este estado de la demencia.129 El uso de estos frmacos en los trastornos
cognitivos leves no ha mostrado ser capaz de retardar la aparicin de la EA. 130 Los
efectos adversos ms comunes incluyen nuseas y vmitos, ambos ligados al exceso
colinrgico que de ellos deriva. Estos efectos aparecen entre, aproximadamente, un 10 y
un 20% de los usuarios y tienen severidad leve a moderada. Los efectos secundarios
menos frecuentes incluyen calambres musculares, disminucin de la frecuencia cardaca,
disminucin del apetito y del peso corporal y un incremento en la produccin de jugo
gstrico.131
La memantina es un frmaco con un mecanismo de accin diferente, 132 que tiene su
indicacin en fases moderadas y avanzadas de la enfermedad. Su terico mecanismo de
accin se basa en antagonizar los receptores NMDA glutaminrgicos, usado en un
principio como un agente anti-gripal.133 El glutamato es un neurotransmisor excitatorio
del sistema nervioso central. Al parecer, un exceso de estimulacin glutaminrgica
podra producir o inducir una serie de reacciones intraneuronales de carcter txico,
causando la muerte celular por un proceso llamado excitotoxicidad que consiste en una
sobreestimulacin de los receptores del glutamato. Esta excitotoxicidad no slo ocurre
en pacientes con Alzheimer, sino tambin en otras enfermedades neurodegenerativas
como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis mltiple.133 Los ensayos clnicos han
demostrado una eficacia moderada en estos pacientes y un perfil de efectos secundarios
aceptable. En 2005 se aprob tambin su indicacin en fases moderadas de la
enfermedad, pero los efectos en las fases iniciales son an desconocidos. Los efectos
adversos de la memantina son infrecuentes y leves e incluyen alucinaciones, confusin,
mareos, dolor de cabeza y fatiga.135 La combinacin de memantina y donepezilo ha
mostrado ser estadsticamente significativa pero marginalmente exitosa clnicamente. 136
Adems existen frmacos que mejoran algunos de los sntomas que produce esta
enfermedad, entre los que se encuentran ansiolticos, hipnticos, neurolpticos y
antidepresivos. Los frmacos antipsicticos se indican para reducir la agresin y la
psicosis en pacientes con Alzheimer que tienen problemas de conducta, pero se usan con
moderacin y no de forma rutinaria por razn de los serios efectos secundarios,
incluyendo eventos cerebrovasculares, trastornos extrapiramidales y una reduccin
cognitiva.
APOPTOSIS
SEMINARIO
OTROS TRATAMIENTOS QUE SE ESTN INVESTIGANDO

Se estn realizando experimentos con vacunas. Estn basados en la idea de que si
el sistema inmune puede ser entrenado para reconocer y atacar la placa betaamiloide, podra revertirse la deposicin de amiloide y parar la enfermedad. Los
resultados iniciales en animales fueron prometedores. Sin embargo, cuando las
primeras vacunas se probaron en seres humanos en 2002, se produjo inflamacin
cerebral, concretamente meningoencefalitis, en una pequea proporcin de los
participantes en el estudio, por lo que se detuvieron las pruebas. Se continu
estudiando a los participantes y se observ una mejora en lo que respecta a la
lentitud del progreso de la enfermedad. Recientemente se ha descubierto que la
inflamacin cerebral estaba producida por una serie de pptidos que se incluan con
la vacuna AN-179, por lo que se est investigando en la creacin de una vacuna
que no tenga dichos pptidos en su composicin.
De estar esta enfermedad relacionada con la resistencia a la insulina, se presentan
mltiples alternativas teraputicas. Se est evaluando actualmente el uso de
medicamentos empleados en el tratamiento de la diabetes. Estudios recientes
muestran que la administracin de insulina por va intranasal mejora la funcin
cognitiva de pacientes normales y con alzheimer. Una revisin sistemtica de los
ensayos clnicos hasta ahora desarrollados muestra resultados esperanzadores. Por
otra parte, se ha propuesto el empleo de tcnicas de induccin enzimtica, con
enzimas activas por la insulina.
En el campo de la prevencin y educacin en salud, un estilo de vida saludable, la
prctica regular de algn tipo de actividad fsica y una dieta equilibrada, podran
prevenir la aparicin de muchos casos de la enfermedad.
Otra de las reas de investigacin es la medicina regenerativa. Se trata de inyectar
en el cerebro del paciente clulas madre embrionarias o adultas para intentar
detener el deterioro cognitivo. Ya se han hecho experimentos en humanos con
resultados positivos.
APOPTOSIS
SEMINARIO
Esclerosis lateral amiotrpica (ALS)

Qu le sucede al sistema nervioso en la ALS?
Las clulas que controlan los msculos, o neuronas motoras, se dividen en dos clases. Las
neuronas motoras superiores se localizan en la parte superior del cerebro y ejercen algn
control sobre las neuronas motoras inferiores ubicadas en el tronco cerebral y la mdula
espinal.
La funcin de las neuronas motoras inferiores es directa. Envan seales de funcionar a
los msculos. Cuando estas clulas mueren gradualmente, como sucede en la ALS, los
msculos se debilitan progresivamente cada vez ms y eventualmente, no pueden moverse
(se paralizan).
Las neuronas motoras inferiores que controlan la mayor parte del cuerpo se encuentran en
la mdula espinal. Las que controlan los msculos involucrados al hablar, deglutir y en las
expresiones faciales se encuentran en el tronco cerebral. Algunas veces se denominan
neuronas motoras bulbares, debido a que la parte del tronco cerebral que las contiene tiene
forma parecida a un bulbo. El trmino involucracin bulbar significa que la enfermedad
afecta a los msculos de la cara, boca y garganta.
Las neuronas motoras superiores tienen funciones ms complejas. Es ms difcil estudiarlas
y no se les conoce suficientemente, aunque esto est cambiando con las tcnicas nuevas.
Estas clulas parecen ejercer un control complejo sobre las neuronas motoras inferiores,
permitiendo que los movimientos musculares sean uniformes, dirigidos y con intensidad
diversa. (Por ejemplo, forman parte de un sistema elaborado que permite a la persona
dirigir la mano a un vaso de agua, recogerlo, calcular su peso, utilizar la cantidad adecuada
de fuerza para su peso y levantarlo hacia su boca, todo al mismo tiempo en que piensa otra
cosa). Cuando se pierden las neuronas motoras superiores y quedan las neuronas motoras
inferiores, todava pueden hacerse movimientos, pero pueden volverse tensos (los
mdicos utilizan la palabra espasmdicos) y menos precisos.
Por lo general, en la ALS se observa una combinacin de estos efectos debido a que tanto
las neuronas superiores como las inferiores estn muriendo. Las personas con ALS pueden
tener msculos dbiles y degenerados, acompaados por tensin (espasticidad). Las
sacudidas y calambres musculares son comunes; ocurren porque los axones degenerados
(nervios) se vuelven irritables.
Quin se enferma de ALS?
La ALS aparece generalmente a finales de la edad mediana (un promedio es a finales de la

quinta dcada de vida) o posteriormente, aunque ha habido casos de ALS en adultos
APOPTOSIS
SEMINARIO
jvenes e inclusive en nios, as como tambin en personas de edad muy avanzada. Algunas
formas genticas de ALS tienen su inicio en la juventud.
Los hombres son un poco ms susceptibles
a tener ALS que las mujeres. Algunos
estudios sugieren una proporcin general
de 1.2 hombres aproximadamente por cada
mujer que tiene la enfermedad.
Los factores genticos forman parte del
cuadro de la ALS y la enfermedad puede
presentarse en familias.
En la ALS, las neuronas motoras superiores envan

seales a las neuronas motoras inferiores, que a su
vez envan seales a los msculos.
Durante aos los expertos han tratado de

encontrar factores comunes a las personas
que desarrollan ALS, tales como toxinas
ambientales, peligros relacionados con
ocupaciones, lugares de trabajo o
residencia y as sucesivamente. Hasta
ahora, la evidencia de dichos factores de
riesgo y detonantes ha sido frustrantemente
poco clara, aunque un descubrimiento
reciente de una asociacin entre desarrollar
ALS y haber prestado servicio militar en la
Guerra del Golfo a principios de los aos
noventa, ha indicado uno de los ms fuertes
de estos factores propuestos de riesgo.
ANEXO DEL TEMA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL.

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201

INFECCIONES VIRALES: HERPESVIRUS, POXVIRUS, ADENOVIRUS

8.2.2.1. ENFERMEDAD DE ALZEHIMER

CARACTERSTICAS MORFOLGICAS DE LA APOPTOSIS

Figura 1. Diagrama de los cambios morfolgicos y

LA APOPTOSIS ES FUNDAMENTAL EN LOS SIGUIENTES PROCESOS:

Ejecucin del programa gentico

TNFR1 (p55 o CD120a)

3-Prdida del contacto intercelular o del anclaje con la matriz extracelular:

4-Alteracin del ADN:

3.- Fase de eliminacin

Cromosoma (izquierda), telmeros (derecha)

otros oncogenes estudiados hasta la fecha, Bcl-2 no estaba implicado en el control de la

cambios genticos adquiridos durante la vida del individuo afectado.

3. APOPTOSIS EN ORGANELAS CELULARES:

En la fase avanzada el ncleo se observa fragmentado y con condesacin de la cromatina.

Mitocondrias y disposicin a la muerte celular

La apoptosis, es un proceso en el que existen cambios en la morfologa de la clula, desde

EPIDEMIOLOGIA DEL MELANOMA

El papel fotoprotector de los melanocitos

Implicaciones para la epidemiologa del melanoma

Carcinoma Hepatocelular y Apoptosis

Con respecto a la alimentacin, la aflotoxina es una importante toxina carcinogentica que

Sin embargo, el rol de TRAIL y TRAIL-Rs durante la hepatitis crnica y la cirrosis

La infeccin por los papilomavirus pasa desapercibida al no producir sntomas. En la

La investigacin a corto plazo ms esperanzadora comenz hace poco ms de 10 aos

neurotrofinas o citoquinas, o cualquier inhibidor de la muerte celular, representan el paso

En la Retinosis Pigmentaria, la funcin alterada de los fotorreceptores precede a la

correccin de la mutacin en etapas tempranas podran evitar las alteracin y la

apoptosis. La dificultad es que la cantidad de mutaciones y genes implicados son

Rev Per Neurol 2000; 6: 24-29

En la enfermedad de Alzheimer (EA) la elevacin crnica de beta-amiloide 42 (BA-42) en fluidos

FIGURA 1. Caractersticas apoptticas comunes y diferenciales entre nemtodos y

Mutaciones en genes de PPA, PS-1 y PS-2.

FIGURA 2. Eventos apoptticos en enfermedades ddegenerativas agudas y crnicas

FIGURA 3. Las tres vas de apoptosis y su relacin con la protena precursora de

CASPASAS EN ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Caspasas iniciadoras, como caspasa-8 ycaspasa-9, cuya principal funcin es activar la

Una investigacin centrada en los enfermos renales

Apoptosis en liquen ruber plano, piel. Infiltracin de linfocitos en

Apoptosis. Masas eosinfilas globulares, homogneas (cuerpos

Apoptosis. Microscopa electrnica de cuerpo de Civatte. Masa

Apoptosis. Decidua que muestra clulas de citoplasma

Apoptosis. Decidua subcorinica con numerosas clulas

4.7. CUERPOS HEMATOXILNICOS (VARIOS)

la apoptosis, es un proceso en el que existen cambios en la morfologa de la clula, desde el

EPIDEMIOLOGIA DEL MELANOMA

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

Exposicin a disolventes de hidrocarburos

Se sabe de muchas afecciones que causan o incrementan el riesgo de glomerulonefritis, incluyendo:

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria

Nefropata por IgA

Nefritis lpica o prpura de Henoch Schoenlein

Enfermedad de anticuerpos antimembrana basal glomerular

Enfermedades de los vasos sanguneos como vasculitis o poliarteritis

Sangre en la orina (orina oscura, de color rojizo o caf)

Los sntomas que tambin pueden aparecer incluyen los siguientes:

Sensacin de malestar general

Dificultad para respirar

Los sntomas de insuficiencia renal crnica pueden desarrollarse gradualmente.

Sangre en el vmito o en las heces

Caractersticas del virin

Tipos de virus herpes