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METABOLISMO DE LIPOPROTENAS

OBJETIVOS de APRENDIZAJE
1. Especificar la composicin de las lipoprotenas plasmticas y explicar las funciones
de las principales apoprotenas.
2. Describir del metabolismo de las lipoprotenas, las enzimas y los receptores
involucrados.
3. Explicar la importancia del transporte reverso del colesterol.
4. Relacionar el metabolismo de lipoprotenas y la aterognesis.
5. Describir los mtodos de diagnstico de dislipoproteinemias y la evaluacin del
riesgo

cardiovascular.

Detallar

el

perfil

lipdico

bsico

los

estudios

complementarios que pueden realizarse para establecer el diagnostico de una


dislipemia.
6. Explicar los trastornos endgenos del metabolismo de las lipoprotenas que pueden
generarse, teniendo en cuenta la relacin entre los defectos bioqumicos

y la

alteracin de las lipoprotenas.

LIPOPROTENAS PLASMTICAS

Debido a su carcter hidrofbico, los lpidos son transportados en el plasma asociados a


protenas. Las lipoprotenas son complejos moleculares de lpidos y protenas especficas,
denominadas apoprotenas. Los triglicridos (TG) y los steres de colesterol se ubican en el
centro hidrofbico de las lipoprotenas mientras que los grupos polares de los fosfolpidos,
colesterol y apoprotenas se ubican en la parte externa de la misma, en contacto con la fase
acuosa. Estas partculas son dinmicas y estn en un estado constante de sntesis,
degradacin y remocin del plasma. Las lipoprotenas permiten tanto el transporte de los
lpidos como su liberacin en los tejidos.

Triglicridos
Fosfolpidos

Apoprotena

Quilomicrones

Fosfolpidos
Triglicridos

Colesterol
steres de colesterol

Estructura de una lipoprotena

Lipoprotenas visualizadas por microscopa electrnica

Figura 4: Representacin de la estructura de una lipoprotena (a) y tamao relativo de las


apoprotenas observadas por microscopa electrnica (b).

Las diferentes lipoprotenas presentan una composicin relativa de lpidos y protenas


caracterstica (Tablas 1 y 2), lo que les otorga una densidad diferencial. A medida que aumenta
la proporcin de lpidos en una lipoprotena su densidad disminuye y cuanto mayor es su
proporcin de protenas su densidad aumenta.
Cuando se somete a las lipoprotenas a un proceso de ultracentrifugacin, stas se
distribuyen de acuerdo a su densidad. Este mtodo permite separar las lipoprotenas en cinco
fracciones, dando lugar a la nomenclatura ms utilizada para estas partculas:

Quilomicrones (Qm), que son las lipoprotenas menos densas y de mayor tamao.

Lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL)

Lipoprotenas de densidad intermedia (IDL)

Lipoprotenas de baja densidad (LDL)

Lipoprotenas de alta densidad (HDL), que son las lipoprotenas ms densas y


pequeas.

Tabla 1: Caractersticas principales de las lipoprotenas plasmticas. col: colesterol. TG:


triglicridos. FL: fosfolpidos

Qm
VLDL
IDL
LDL
HDL

Apo
2
10
20
25
50

Colesterol
4
16
28
45
18

TG
88
56
28
8
7

Fosfolpidos
6
18
24
23
25

Tabla 2: Composicin qumica de las fracciones lipoproteicas (expresadas en %).

Quilomicrones (Qm): se sintetizan en el intestino y su funcin es la de transportar los TG


y el colesterol de la dieta hacia el hgado. No aparecen en el plasma en luego de un
ayuno de 12 a 14 horas en condiciones normales. Su persistencia en la circulacin
determina el aspecto turbio y/o lechoso del suero.
Lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL): son sintetizadas y secretadas por el
hgado y tienen la funcin de transportar hacia la circulacin los TG de sntesis endgena,
permitiendo redistribuir los cidos grasos a los tejidos que los requieran. El aumento de
su concentracin srica determina el aspecto turbio del suero.
Lipoprotenas de densidad intermedia (IDL): son el producto del catabolismo parcial de
las VLDL, presentando mayor contenido de colesterol y menor de TG. En estado
postprandial aumenta progresivamente la concentracin de IDL en el plasma, alcanzando
su pico mximo a las seis horas despus de la ingesta. Luego de un ayuno de 12 a 14
horas no se detecta IDL en el plasma.
Lipoprotenas de baja densidad (LDL): son las lipoprotenas ms pequeas, muy ricas
en colesterol esterificado, que surgen de la degradacin final de la IDL en el plasma. Su

funcin es la de distribuir colesterol a los tejidos que lo requieren para la reposicin de


sus componentes de las membranas celulares o para la sntesis de hormonas esteroides
o de sales biliares.
Lipoprotenas de alta densidad (HDL): las HDL pueden provenir de la sntesis heptica
e intestinal. Las HDL recin sintetizadas o nacientes son discoidales y se las conoce
como pre- HDL. Luego, se convierten en HDL maduras, proceso en el cual interviene el
catabolismo de las lipoprotenas ricas en TG. La funcin de las HDL es vehiculizar el
colesterol, desde los tejidos perifricos hacia el hgado, proceso conocido como
transporte reverso del colesterol.

APOPROTENAS
Las apoprotenas no slo son parte estructural de las lipoprotenas sino que tambin tienen
un rol activo en su metabolismo ya que les confieren la capacidad de llevar los lpidos a los
tejidos especficos evitando en su itinerario su dispersin por intercambio o difusin. Esto
ocurre por mecanismos en los cuales las apoprotenas actan como ligandos de receptores de
superficie o como cofactores para lipasas de la superficie celular. As los componentes
proteicos de las lipoprotenas determinan cmo los lpidos son metabolizados en una
determinada partcula lipoproteica.
En la siguiente tabla se resume la distribucin y funcin de las apoprotenas ms conocidas.
Apoprotena

Lipoprotena

Funciones

A-I

HDL y Qm

Estructura de HDL
Activador de LCAT
Ligando del Receptor SR-BI

B-48

Qm

Ensamblaje y secrecin de Qm en intestino

B-100

VLDL, LDL, IDL

Ensamble y secrecin de VLDL en hgado


Ligando del Receptor de LDL

C-II

Qm, VLDL, HDL

Cofactor/activador de LPL

Qm, VLDL, IDL, HDL

Ligando de Receptores (de LDL y E)

Tabla 3: Distribucin y funcin de las principales apoprotenas.

ENZIMAS que intervienen en el metabolismo lipoproteico

Lipoproteinlipasa (LPL):

Es una enzima que se localiza en la superficie de las clulas endoteliales de los capilares
de los tejidos extrahepticos principalmente adiposo y muscular (esqueltico y cardaco). Es

responsable de la hidrlisis de los TG de los Qm y de las VLDL produciendo as Qm


remanentes e IDL, respectivamente. Por su actividad triglicrido hidrolasa produce cidos
grasos libres y 2-monoacilglicridos. Es activada por Apo C-II (cofactor) e inhibida por Apo C-III.
La expresin de la LPL en los diferentes tejidos es regulada de manera tal de dirigir los cidos
grasos en funcin de la demanda metablica. Por ejemplo, existe un marcado incremento en la
actividad de LPL en la glndula mamaria durante la lactancia con una correspondiente
disminucin en la actividad de esta enzima en el tejido adiposo. Adems, el ayuno y el ejercicio
incrementan la actividad de la LPL en msculo y la disminuyen en tejido adiposo. En cambio,
luego de una ingesta se incrementa la actividad de la LPL en tejido adiposo y se disminuye en
msculo. Tales cambios son mediados por la accin de hormonas, tales como insulina y
glucocorticoides que inducen su expresin.

Lipasa Heptica (HL):

Esta enzima se localiza principalmente en la membrana de los hepatocitos, pero tambin de


clulas esteroidognicas. Acta hidrolizando los TG de las IDL y de las HDL. Los cidos grasos
liberados son tomados por estos tejidos y degradados produciendo acetil-CoA precursor en la
sntesis de colesterol necesario para la sntesis de sales biliares (en el hgado) y hormonas
esteroides (en gnadas y glndula adrenal). Es por ello que la actividad de la HL se regula en
funcin de la demanda de colesterol celular.

Lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT):

Es una enzima de sntesis heptica que circula en el plasma asociada a HDL. Es la


responsable de la esterificacin del colesterol en las HDL. Acta transfiriendo cidos grasos de
la posicin 2 de la lecitina al colesterol libre, resultando la formacin de lisolecitina y colesterol
esterificado. Es activada por la Apo A-I y por la Apo E (menos eficiente). Una vez que acta
LCAT esterificando el colesterol libre de las HDL, ste es transferido a las otras lipoprotenas
con Apo B-100 por medio de una protena transportadora de colesterol esterificado (CETP).
CETP circula asociada a HDL y tambin transporta TG, pero en sentido inverso es decir desde
las lipoprotenas con Apo B-100 hacia las HDL. Se considera que el conjunto LCAT/APO AI/CETP es el complejo esterificante y de transferencia del colesterol plasmtico).

Figura 5: Reaccin catalizada por la enzima LCAT.

RECEPTORES que intervienen en el metabolismo lipoproteico


Las clulas presentan dos mecanismos distintos para la captacin de lpidos mediada por
receptor a partir de las lipoprotenas: endocitosis mediada por receptor de toda la lipoprotena y
la captacin selectiva de lpidos de ciertos componentes de las partculas.

Receptor de LDL (o Receptor Apo B-100/E)

Es una glicoprotena que se localiza en la membrana celular en zonas especiales


denominadas cavidades revestidas de clatrina. Estos receptores estn ampliamente
distribuidos en varios tipos de clulas como fibroblastos, msculo liso, hepatocitos y clulas que
utilizan colesterol para la sntesis de hormonas esteroides (glndulas suprarrenales, testculos,
ovarios), entre otros tejidos.
A este receptor pueden unirse las lipoprotenas que contengan Apo B-100 y/o Apo E, que
son principalmente LDL, IDL y remanentes de Qm. Luego el complejo lipoprotena-receptor es
endocitado.
La sntesis de este receptor es regulada por los niveles intracelulares de colesterol. Un
aumento de colesterol reprime la sntesis de los receptores.

Receptor E

Se localiza en el hgado y une Apo E, por lo que interacta principalmente con los Qm
remanentes, pero tambin es capaz de unir VLDL e IDL, pero no LDL. Luego el complejo
lipoprotena-receptor es endocitado.

Receptor SR-BI

Es una glicoprotena que se localiza principalmente en hgado y tejidos esteroidognicos.


Reconoce a la Apo A-I de la HDL, permitiendo la captacin selectiva de steres de colesterol
de estas lipoprotenas por las clulas que expresan el receptor, pero sin internalizar por
endocitosis toda la partcula.

Transportador ABC-AI (ATP binding cassette transporter A1)

Se localiza en tejidos extrahepticos y reconoce a la Apo A-I de HDL. Utiliza la hidrlisis de


ATP para transportar el colesterol desde la cara interna a la externa de la membrana
plasmtica de clulas ricas en colesterol. De esta manera, las HDL pueden captar el colesterol
de las clulas.

Receptores Scavenger (SR-A)

Se localizan en los macrfagos y cobran importancia porque estn relacionados con el


desarrollo de lesiones ateromatosas. Pueden unir las siguientes lipoprotenas: LDL (normales y
modificadas), IDL y VLDL anmalas. La sntesis de este receptor no es regulada por el nivel de

colesterol intracelular, por lo que este lpido se acumula progresivamente en las clulas que
poseen receptores scavenger, convirtindose en clulas espumosas.

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS


Metabolismo exgeno de las lipoprotenas
Tanto los cidos grasos provenientes de la hidrlisis de los TG como el colesterol ingerido
en la dieta son reesterificados en el retculo endoplsmico de las clulas de la mucosa
intestinal, producindose nuevamente triglicridos y colesterol esterificado.
Estos lpidos se ensamblan con apoprotenas, principalmente B-48 y A-I, adems de unirse
con fosfolpidos y colesterol libre, constituyendo de esta manera el Quilomicrn naciente. ste
es vertido al sistema linftico y desde all al sistema sanguneo donde recibe otras
apoprotenas como las C-II y E, cedidas por las HDL, transformndose en Quilomicrn
maduro.
Debido a la presencia de Apo C-II, el Qm maduro interacta con la enzima LPL en la
superficie del endotelio capilar de los tejidos adiposo y muscular produciendo la hidrlisis de los
TG. Al mismo tiempo se desprenden de la estructura del Qm molculas de colesterol,
fosfolpidos y Apo A y C, que son transferidas a las HDL. La partcula resultante es llamada
Quilomicrn remanente, y contiene menos TG y ms colesterol que el Qm maduro, carece de
Apo C-II, pero es muy rica en Apo E. La presencia de esta ltima Apo permite la unin del Qm
remanente con los receptores E hepticos, para su internalizacin y degradacin. El contenido
de colesterol de estos remanentes puede ser excretado por va biliar, o incorporarse a las
lipoprotenas de sntesis heptica.
Entonces, la principal funcin de los Qm es el transporte de los lpidos provenientes de la
dieta (exgenos). La mayor parte del colesterol procedente de la dieta llega hasta el hgado y
se incorpora al reservorio heptico de colesterol, interviniendo en la regulacin de la sntesis de
mismo. Mientras, los cidos grasos libres provenientes de los TG transportados han sido
liberados en el tejido muscular para su consumo o en el tejido adiposo para su
almacenamiento.

Figura 6: Representacin del metabolismo exgeno de las lipoprotenas

Metabolismo endgeno de las lipoprotenas


Los triglicridos sintetizados en el hgado (provenientes fundamentalmente de los hidratos
de carbono de la dieta) son ensamblados en forma de VLDL nacientes junto con fosfolpidos,
colesterol y Apo B-100 y E, principalmente. Las VLDL son secretadas y en el plasma, maduran
adquiriendo Apo C-II procedente de las HDL, convirtindose de esta manera en sustrato de la
LPL que produce la hidrlisis de los triglicridos. Al mismo tiempo que las VLDL van perdiendo
los TG, aumenta su contenido de steres de colesterol gracias a la accin de la CTEP. Como
se mencion anteriormente, esta protena tiene la doble misin de transportar los TG desde las
partculas ricas en ellos hacia las HDL y de trasportar los steres de colesterol desde las HDL
hacia las VLDL. A medida que las VLDL pierden sus TG, van transfiriendo la Apo CII a las HDL
perdiendo as la capacidad de ser metabolizadas por la LPL, convirtindose en partculas ricas
en steres de colesterol, Apo B-100 y E, recibiendo el nombre de VLDL residuales o IDL.
Las IDL pueden ser tomadas por receptores E hepticos, sin embargo ste es el camino
minoritario ya que la mayor parte de las IDL continan su degradacin por la enzima HL. Esta
enzima acta sobre estas lipoprotenas, completando la hidrlisis de TG, al tiempo que pierde
todas las apoprotenas excepto la Apo B-100, produciendo finalmente lipoprotenas de baja
densidad (LDL).

Figura 7: Representacin del metabolismo endgeno de las lipoprotenas.

Las LDL distribuyen el colesterol a los tejidos mediante su unin a los receptores de LDL
que estn ubicados en las cavidades cubiertas de clatrina de las membranas de la mayora de
las clulas. En una dieta normal, ms de la mitad de las LDL se catabolizan en el hgado.
El complejo LDL-Receptor es endocitado y, tras unirse con los lisosomas, las enzimas
hidrolticas lisosomales degradan a la Apo B-100 a aminocidos. La colesterol ster hidrolasa
degrada los steres de colesterol liberando colesterol y cidos grasos libres. El colesterol libre
puede ser utilizado por la clula y posee tres funciones regulatorias principales a fin de prevenir
la sobrecarga de colesterol en la clula:
1. Inhibe la 3 hidroxi-3 metil glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima clave en la
biosntesis del colesterol.
2. Activa la acil-coenzima A - colesterol aciltransferasa (ACAT), que reesterifica al
colesterol para su almacenamiento en forma de steres.
3. Inhibe la sntesis de Receptores de LDL, por un mecanismo de retroalimentacin
negativa, frenando as la captacin de ms LDL.

Figura 8: Unin de LDL a su receptor y captacin de colesterol.

El 15% de las LDL se degradan por una va alternativa denominada camino de barrido
(scavenger). Los macrfagos del sistema retculo-endotelial son capaces de unir LDL por medio
de receptores de baja afinidad, de digerir la partcula y de depositar el colesterol en el
citoplasma en forma de oleato de colesterilo. El nivel intracelular de colesterol no regula la
sntesis de estos receptores ni la sntesis de colesterol intracelular, lo cual puede conducir a
que estas clulas se sobrecarguen de colesterol, adquiriendo un aspecto de clulas
espumosas.

Transporte Reverso del Colesterol


Este es el proceso mediante el cual las HDL transportan el colesterol excedente de los
tejidos perifricos hacia el hgado para su posterior reciclado (sntesis de VLDL) o eliminacin
(sntesis de cidos biliares), razn por la cual es considerado un mecanismo anti-aterognico.
Las HDL conforman una familia de lipoprotenas que difieren entre s en la composicin relativa
de lpidos en relacin a las protenas y en su perfil de apoprotenas, cambios que surgen por el
constante intercambio con otras lipoprotenas (Qm y VLDL).
Las HDL nacientes generadas en intestino, hgado o incluso la circulacin plasmtica tienen
forma discoidal y contienen fosfolpidos y Apo A-I, C y E, principalmente.
Las HDL nacientes captan el colesterol libre proveniente de las clulas, transformndose en
una partcula de mayor tamao. Por accin de la LCAT, el colesterol libre es esterificado y
migra hacia el interior de las partculas lipoproteicas, generando una estructura esfrica (HDL
maduras). Durante este proceso se incorporan adems de colesterol libre, fosfolpidos y
apoprotenas provenientes de la hidrlisis de Qm y VLDL.
El transporte reverso del colesterol puede dividirse en cuatro etapas que se suceden en forma
consecutiva:

1. Eflujo del colesterol libre desde las clulas perifricas hacia el espacio extracelular: el
colesterol esterificado en el citoplasma celular es hidrolizado por la enzima colesterol
ster hidrolasa. Luego, el colesterol libre es translocado a la membrana plasmtica y
expuesto hacia el espacio extracelular. En este proceso participa un transportador
activo de membrana ABC-A1 que acta como mediador entre la secrecin de
colesterol desde las clulas hacia las HDL utilizando Apo A-I como ligando.
2. Esterificacin del colesterol libre por la enzima LCAT en la circulacin plasmtica: la
enzima LCAT circula en el plasma asociada a HDL y esterifica el colesterol libre
presente en su superficie. El colesterol recin esterificado migra hacia el interior de
las partculas lipoproteicas debido a su carcter altamente hidrofbico, generando un
estructura esfrica (HDL maduras).
3. Transferencia del colesterol esterificado desde las HDL hacia las lipoprotenas con
Apo B-100 circulantes: mediante la CETP, que circula asociada a la HDL. El
colesterol esterificado de las HDL es transferido a las lipoprotenas con Apo B-100 a
la vez que se transportan TG en sentido inverso, es decir desde las lipoprotenas con
Apo B-100 hacia las HDL. Se considera que el conjunto LCAT / APO A-I / CETP es el
complejo esterificante y de transferencia del colesterol plasmtico. Como
consecuencia de estos intercambios, se origina una HDL con mayor contenido en TG
que es susceptible a la accin de la HL, la cual la convierte en una partcula ms
pequea, liberando al medio parte de ciertos componentes de la superficie como la
Apo A-I y fosfolpidos. La Apo A-I liberada, vida por lpidos, se asocia nuevamente
con fosfolpidos y se regeneran as partculas de HDL naciente, reinicindose de esta
manera el ciclo metablico de las HDL.
4. Depuracin heptica del colesterol esterificado: existen diferentes vas de llegada del
colesterol esterificado al hgado:
-

una va indirecta, por medio de las lipoprotenas con Apo B-100 que aceptaron el
colesterol esterificado de las HDL y que se unen a los receptores de LDL (Apo B100/E) hepticos.

una va directa, por medio de la captacin heptica de las HDL mediante su unin a
receptores SR-BI, que reconocen Apo A-I.

Figura 9: Representacin del transporte reverso del colesterol y metabolismo de HDL.

Adems de la depuracin heptica de las HDL mediada por receptor, parte del colesterol
de las HDL es distribuido hacia otros tejidos, principalmente los esteroidognicos, que tambin
poseen receptores SR-BI. De esta manera se transfieren steres de colesterol a estas clulas
productoras de hormonas esteroides. Las HDL depletadas de lpidos se disocian del SR-BI y
retornan a la circulacin, pudiendo extraer ms colesterol de otras clulas.

Figura 10: Unin de HDL al receptor SR-BI y captacin selectiva de colesterol esterificado.

LIPOPROTENAS-ATEROGNESIS
La enfermedad coronaria es la principal causa de muerte en los pases industrializados de
Occidente. A su vez, la mayora de los casos de enfermedad coronaria estn asociados a otra
patologa: la aterosclerosis (acumulacin de depsitos de lpidos en las paredes arteriales). El
crecimiento de estos depsitos o placas aterosclerticas provoca la formacin de cogulos que
impiden el flujo sanguneo. Si un cogulo llega a ocluir una arteria se produce la isquemia del
tejido por falta de irrigacin. Si el proceso es sostenido y se acompaa de necrosis (muerte
celular) se produce un infarto.
Se conocen algunos factores que pueden predisponer a la aterosclerosis y posterior
enfermedad coronaria. La hipertensin arterial (HTA), la diabetes, el hbito de fumar y otros
factores parecen aumentar la probabilidad de una enfermedad coronaria prematura. Las dietas
ricas en colesterol y en cidos grasos saturados contribuyen a la elevacin de los niveles de
lpidos en la sangre y a la progresin de la aterosclerosis. La constitucin gentica de un
individuo desempea tambin cierto papel: algunas personas pueden ingerir cantidades
enormes de grasa en su dieta durante perodos prolongados sin que se produzca una
elevacin de la colesterolemia. Abundan sin embargo, quienes con valores de colesterol
extraordinariamente elevados, jams padecern de enfermedad coronaria y por ltimo s
pueden sufrirla aquellos que tienen un bajo perfil de riesgo.
Debido al riesgo cardiovascular que representa la hipercolesterolemia, es de suma
importancia la medicin de distintas lipoprotenas que transportan colesterol. Como las HDL
remueven el colesterol desde los tejidos perifricos, mientras que las LDL lo depositan en ellos,
el riesgo cardiovascular est en relacin inversa a las cifras de colesterol unido a las HDL y en
relacin directa con el colesterol unido a las LDL.
La accin pro-aterognica de las lipoprotenas no solamente depende de su concentracin
plasmtica sino tambin de su heterogeneidad (tamao, densidad y composicin). La vida
media de las LDL en plasma es de 3 das. Durante este tiempo, estas lipoprotenas pueden
sufrir modificaciones como glicosilacin (considerar en los pacientes diabticos), oxidacin y
carbamilacin (importante en los pacientes con insuficiencia renal). Si la vida media aumenta,
aumentan an ms las modificaciones de las mismas, lo que disminuye la capacidad de
interaccin con sus receptores fisiolgicos en los tejidos, lo cual resulta en un metabolismo
incrementado a travs de vas metablicas alternativas que aceleran el proceso aterognico.

Lipoprotenas modificadas:
Entre las subfracciones de mayor importancia fisiopatolgica se destacan:
-

LDL pequea y densa: Las LDL pueden interactuar con las VLDL, tomando TG y

entregando colesterol esterificado. Por accin de la lipasa heptica, los TG son hidrolizados,
disminuyendo el tamao de las LDL y transformndolas en "LDL muy pequeas y densas"
(small dense LDL o sLDL), que presentan gran capacidad para atravesar el endotelio y
alcanzar a las clulas musculares lisas, y mayor capacidad de unin a los proteoglicanos
favoreciendo su retencin en la pared arterial. Estas sLDL son particularmente sensibles a los
procesos de oxidacin y glicosilacin. Pierden afinidad por el receptor de Apo B-100 y son
atrapadas por los macrfagos que se cargan de colesterol esterificado, modifican su
metabolismo y se convierten en clulas espumosas.
Se ha encontrado que la presencia de partculas sLDL se asocia con un aumento de riesgo
de enfermedad coronaria. El aumento de sLDL ocurre raramente como un desorden aislado, se
acompaa frecuentemente de hipertrigliceridemia, niveles de HDL disminuidos, obesidad
abdominal, resistencia a insulina, y otras alteraciones metablicas.

Figura 11: Formacin de LDL pequeas y densas (sLDL).

LDL ricas en triglicridos: Son partculas de LDL con un ligero aumento en la proporcin

de TG, lo que distorsiona el reconocimiento de la lipoprotena por el receptor fisiolgico. Su


presencia se asocia con disminucin o ausencia de la actividad de la lipasa heptica (diabetes
tipo 1 o en insuficiencia renal crnica) o por un aumento en la actividad de la CETP (comn en
las hipertrigliceridemias) dado que facilita los intercambios de TG por colesterol entre
lipoprotenas y por lo tanto el enriquecimiento en TG de las LDL.
-

LDL glicosiladas: Se forma como parte del proceso de glicosilacin no-enzimtica de las

protenas estructurales y circulantes, de manera proporcional a Ia magnitud de la


hiperglucemia, mediante la unin covalente de la glucosa a la Apo B-100 de la LDL.
-

LDL oxidadas: La oxidacin de LDL ocurre en el subendotelio. Si bien la produccin de

especies reactivas del oxgeno es inherente al metabolismo celular normal, los diversos
factores de riesgo cardiovascular producen un incremento del estrs oxidativo que acelera
marcadamente este proceso. Por ejemplo; oxidantes como el superxido, perxido de
hidrogeno, xido ntrico, favorecen la oxidacin de las LDL mientras que compuestos como la
vitamina E, cido ascrbico, beta-caroteno protegen contra la oxidacin.
Cabe destacar, que la sLDL, la LDL rica en TG y la LDL glicosilada, presentan una mayor
tendencia a la oxidarse.
-

Lipoprotena (a): Es sintetizada por el hgado y sus cifras plasmticas estn

genticamente determinadas puesto que no dependen de factores dietarios (ingesta rica en


colesterol o alteraciones metablicas de los lpidos). La Lp(a) es comparable en tamao y
contenido de colesterol esterificado a la LDL, pero posee mayor densidad. Se trata de una Apo
B-100 enlazada covalentemente por puentes disulfuro a una molcula proteica smil
plasmingeno (Apo(a)).
El papel fisiolgico de la Lp(a) an no se conoce, aunque se encuentra abundantemente en
sangre de muchas personas cuya vulnerabilidad a la enfermedad cardaca no poda atribuirse a
otros factores. El metabolismo es independiente de la LDL y la forma de eliminacin es poco
comprendida puesto que se une escasamente a los receptores para B-100.
La Apo(a) es muy parecida al plasmingeno, que es el componente principal del sistema
fibrinoltico o de disolucin del coagulo sanguneo, pero a diferencia de ste carece de
actividad enzimtica.
La Lp(a) incrementa el riesgo cardiovascular porque suma el depsito de colesterol
endotelial a su accin procoagulante, dado que compite con el plasmingeno en su unin al
endotelio.
Algunas hormonas pueden modificar su concentracin plasmtica: hormonas tiroides, los
estrgenos y los esteroides anablicos la reducen en tanto que la hormona de crecimiento la
incrementa pero no se modifica por medicamentos hipolipemiantes o por la dieta.

ATEROGNESIS
La aterognesis es la formacin de placas de ateroma (gnesis del ateroma o
ateromatosis) o depsito lpido-celular en el subendotelio de las grandes arterias. El proceso se
desencadena como consecuencia de la desregulacin del metabolismo del colesterol en la
ntima de las arterias. Normalmente el colesterol que llega a la pared arterial es consumido por
fibroblastos y macrfagos. Adems, el endotelio produce eicosanoides y otros factores
antiaterognicos que promueven la remocin de colesterol a travs de las HDL.
Sin embargo, bajo circunstancias no bien precisadas tales como...
-

el excesivo aporte de LDL (como se ve en las hiperliloproteinemias secundarias)

la alteracin de los receptores de la Apo-B100 y el clearence anmalo de las LDL (como


se ve en la hiperlipoproteinemias primarias).

las modificaciones de la secuencia de aminocidos de la Apo-B100 (que media


interacciones entre sta y su receptor).

los microtraumas en la pared vascular provocados por la HTA,

el envejecimiento celular (a partir del efecto deletreo de los radicales libres del oxgeno),

... las clulas endoteliales responden a la agresin produciendo factores de crecimiento,


citoquinas y factores proinflamatorios que atraen macrfagos y desencadenan la proliferacin
de las clulas musculares lisas. Tanto los macrfagos como los miocitos se cargan de
colesterol esterificado por fagocitosis de las LDL extracelulares y por la alteracin de su
metabolismo lipdico se convierten en clulas espumosas o foam cells. El acmulo celular y de
colesterol subendotelial levanta esta capa de tejido generando la placa incipiente. La
intervencin macrofgica subendotelial aumenta la reaccin inflamatoria local que extiende la
lesin, altera a los proteoglicanos (el contenido de heparn-sulfato en el tejido conectivo de la
ntima arterial es antiaterognico) y permite el depsito de calcio el cual lleva a la calcificacin
de la placa.
Finalmente la placa se autoperpeta no slo por el aporte excesivo de LDL, sino porque en
segunda instancia las plaquetas y las citoquinas contribuyen al crecimiento del ateroma.
Cuando la obstruccin de la luz arterial es importante, los tejidos que son nutridos por ese vaso
se quedan sin aporte de sangre (isquemia) y sobreviene la necrosis (infarto) (ver Figura 12).

Figura 12. Estadios del establecimiento y progresin de aterosclerosis en la pared de una arteria.
(a) La pared arterial normal est compuesta por capas concntricas de clulas. Frente a una injuria
los leucocitos se adhieren a la pared del endotelio y migran dentro de la pared del vaso (b). Cuando
en el plasma hay altos niveles de LDL o bajos niveles de HDL, los macrfagos que se encuentran en
la intima pueden acumular steres de colesterol provenientes de las LDL generando clulas
espumosas. La acumulacin de clulas espumosas en la pared del vaso produce una estra grasa
(c). La generacin de clulas espumosas y la migracin de clulas de msculo liso de la capa media
a la ntima estn acompaadas por muerte celular, produciendo un avance en la placa
aterosclertica. La placa consiste en un corazn necrtico (que incluye cristales de steres de
colesterol) y una capa fibrosa de clulas musculares y matriz extracelular. (d) La placa
aterosclertica crece en el lumen de la arteria reduciendo el flujo sanguneo llegando en algunos
casos hasta a ocluir completamente la arteria En muchos casos la capa fibrosa se rompe induciendo
la formacin de un trombo que ocluye la arteria completamente.

(a)

(b)
Figura 13. Generacin de clulas espumosas en la pared arterial (a) En el sitio de infeccin o dao
(1) los monocitos se adhieren y migran a travs de la pared del endotelio activado hacia la ntima (2),
donde se diferencian a macrfagos. Cuando los niveles de LDL plasmticos son altos la
concentracin de LDL en la ntima es alta y parte es oxidado (LDLox) (3). Los receptores scavenger
expresados por los macrfagos unen y endocitan las LDLox, que es degradada. Su colesterol se
acumula como steres de colesterol en gotas lipdicas citoslicas conduciendo a la acumulacin de
colesterol y a la formacin de clulas espumosas (4). Los macrfagos tambin expresan ABC-A1 y
SR-BI que pueden mediar la salida del exceso de colesterol de las clulas en forma de HDL hacia la
intima (5). (b) Micrografa de una arteria coronaria con una placa aterosclertica conteniendo muchas
clulas espumosas llenas de cristales esfricos de steres de colesterol. Tambin estn presentes
algunas clulas de msculo liso que tambin contienen gotas lipdicas (flecha).

DIAGNSTICO DE DISLIPOPROTEINEMIAS Y EVALUACIN DEL RIESGO


CARDIOVASCULAR

La presencia de un defecto en algn paso en el metabolismo de las lipoprotenas trae


aparejadas alteraciones en la concentracin y calidad de las lipoprotenas plasmticas,
expresadas como dislipoproteinemias.
Se demostr que existe una relacin directa y estrecha entre el nivel de colesterol y la
incidencia de la enfermedad coronaria, ms an, el descenso del colesterol plasmtico detiene
la progresin de la aterosclerosis y sus complicaciones.
Numerosos estudios demuestran que no es suficiente la medida del colesterol total, sino
que es necesario conocer su distribucin en las diferentes lipoprotenas, en especial HDL y
LDL, y la relacin que existe entre ellas.
El estudio de los lpidos plasmticos debe realizarse no solamente para el diagnstico de
las dislipoproteinemias y el control de su tratamiento, sino tambin en una actitud preventiva,
ya que el inicio de las lesiones aterosclerticas se produce desde edad temprana,
acelerndose con la presencia de otros factores de riesgo.
Es importante tener en cuenta algunas caractersticas del paciente como su edad y sexo,
antecedentes personales y familiares de dislipemias o de enfermedad cardiovascular
manifestada en edad temprana, y presencia de otros factores de riesgo concomitantes
(hipertensin,

tabaquismo,

obesidad,

diabetes,

sedentarismo,

hipercoagulabilidad,

hiperuricemia, etc.).
De acuerdo a estos antecedentes y al objetivo del estudio, se decide cules sern los
parmetros que van a conformar el perfil de lpidos adecuados para cada individuo.
Se sugiere un perfil lipdico bsico como una primera aproximacin al conocimiento del
estado del metabolismo lipoproteico que comprende:
a) observacin del aspecto del suero
b) colesterol total (CT)
c) triglicridos (TG)
d) colesterol de HDL (c-HDL)
e) colesterol de LDL (c-LDL)
f) ndice CT /c-HDL
Para realizar un estudio de lpidos se requiere un ayuno de 12 a 14 horas. Si el ayuno es
menor, no logran metabolizarse completamente los Qm de la dieta.
a- En condiciones normales y en ayunas, el aspecto del suero es lmpido. Cuando se
incrementan las VLDL y/o aparecen los Qm, el suero se enturbia debido al gran tamao de

estas partculas. Las LDL no alteran el aspecto del suero dado su pequeo tamao. Si el
tiempo de ayuno no es el adecuado, puede apreciarse opalescencia en el suero, debido a la
presencia de algunos Qm.
b- El valor de CT aislado, salvo que se encuentre francamente aumentado, aporta poca
informacin en cuanto a la evaluacin del riesgo cardiovascular. Es necesario conocer su
distribucin entre las dos lipoprotenas que principalmente lo transportan: la LDL (aterognica)
y la HDL (antiaterognica).
No deben considerarse los valores normales de colesterol de una poblacin, ya que se aprecia
que los valores ideales no coinciden con los valores reales. Ms importante que obtener un
dato de CT dentro de los valores normales, es mantenerlo cerca del rango ideal
correspondiente a la edad y al sexo, adems de relacionar ese dato con las dems
lipoprotenas. As, segn estudios poblacionales realizados, se recomienda que el CT no
supere los 200 mg/dl.
c- Existe una discrepancia en la existencia de una asociacin entre la trigliceridemia y la
enfermedad coronaria, por lo que deben evaluarse los niveles de TG junto a alteraciones
cuanti/cualitativas de lipoprotenas. En general se considera menor a 150 mg/dl de plasma
como valor deseable.
d- Se ha demostrado una correlacin negativa entre el colesterol de las HDL y la incidencia
de enfermedades aterosclerticas y se puede afirmar que el c-HDL tiene un alto valor
predictivo.
El valor medio de c-HDL es de 45 mg/dl para los varones y de 55 mg/dl para las mujeres
premenopusicas.
La concentracin de HDL es regulada por un conjunto de factores moduladores. El ejercicio
fsico, el consumo moderado de alcohol, los estrgenos, entre otros, elevan los niveles de HDL.
En cambio el tabaquismo, el sedentarismo y el sobrepeso, son algunas de las circunstancias
que producen el descenso en los niveles de c-HDL. El conocimiento de estos factores
moduladores sirve para explicar las alteraciones del nivel de HDL y corregirlos en beneficio del
paciente.
e- Con respecto al c-LDL, en general su valor se calcula por la frmula de Friedwald
(siempre que la concentracin de TG no supere los 300 mg/dl):
c-LDL = CT - ( TG + c-HDL)
5
donde TG/5 sera una estimacin del colesterol correspondiente a las VLDL. Con este clculo
no siempre se obtienen buenos resultados, dado que la relacin TG/CT en las VLDL vara, an
ms en los casos patolgicos.
Los valores deseables de c-LDL dependern de cada paciente, en virtud de la presencia de
otros factores de riesgo. As, el c-LDL podra considerarse normal hasta 160 mg/dl. En caso de

presentar dos o ms factores de riesgo, el valor deseable de c-LDL debe ser menor a 130
mg/dl. En tanto que en aquellos pacientes con enfermedad coronaria o equivalentes, el c-LDL
no debe superar los 100 mg/dl.
f- Por otro lado, el valor de los ndices CT/c-HDL (ndice aterognico o de Castelli) y de
c-LDL/c-HDL, aportan ms informacin que los datos aislados.
La relacin c-LDL/c-HDL tiene la misma utilidad que CT/c-HDL, sin que hasta ahora se
hayan demostrado mayores ventajas sobre esta ltima. Ambas otorgan un alto poder
discriminador de enfermedad coronaria y una gran capacidad predictiva.
El valor esperado para un individuo sano de la relacin CT/c-HDL se considera hasta 4,5 y el
de la relacin c-LDL/c-HDL no debe superar 2,9.
Estudios complementarios
1)

Determinacin de los valores plasmticos de Apo B-100 y Apo A-I.


A diferencia de las mediciones de c-HDL y c-LDL, las cuales son indirectas, los niveles de

apoprotenas pueden medirse directamente. Por lo tanto, la medida de las apoprotenas B-100
y A-I contribuyen con mayor sensibilidad y exactitud a la deteccin y clasificacin de individuos
con riesgo o con enfermedad cardiovascular aterosclertica.
Dado que slo una molcula de Apo B-100 est presente en cada partcula de lipoprotenas,
el valor de Apo B-100 indica el nmero total de lipoprotenas potencialmente aterognicas.
La Apo B-100 fue evidenciada como el mejor marcador de aterosclerosis en comparacin a
otros parmetros lipdicos y/o lipoproteicos dado que puede encontrarse aumentada an
cuando el colesterol total y c-LDL sean normales.
Por otro lado, la Apo A-I es el constituyente proteico mayoritario de las HDL, cuya funcin
est relacionada con los procesos antiaterognicos.
De lo expuesto se deduce la necesidad de tener en cuenta en algunos casos la
determinacin de las apoprotenas A-I y B-100 en el estudio de los lpidos. Ella debe realizarse
especialmente en aquellos casos donde los dems parmetros lipdicos se encuentren dentro
de los rangos normales y existan signos sospechosos de aterosclerosis o antecedentes
familiares importantes.
2)

Lipidograma electrofortico.
Para la tipificacin de las dislipoproteinemias, en algunos casos, es de utilidad la realizacin

de un lipidograma electrofortico. Para ello, el plasma de un paciente es sometido a


electroforesis utilizando un soporte de acetato de celulosa o gel de agarosa a pH 8,6, de forma
similar a un proteinograma electrfortico. Posteriormente, se realiza una tincin de los lpidos
utilizando un colorante especial de lpidos, observndose entonces solamente las bandas de

lipoprotenas. Se obtiene as un lipidograma electrofortico en el cual se pueden observar


cuatro bandas.
Una primera banda, que migra con las - globulinas y contiene a las HDL.
Una segunda banda, que migra una regin inmediatamente anterior a la regin y se
llama pre- , que contiene a las VLDL
Una tercera banda, que migra con las -globulinas y corresponde a las LDL e IDL. Estas
ltimas se encuentran en muy baja proporcin luego de un ayuno de 12 hs.
Una ltima banda, que permanece en el origen, corresponde a los Qm, y que slo
aparece en estados patolgicos o despus de la ingestin de alimentos.
El lipidograma electrofortico de un individuo normal con un ayuno de 12 horas contiene
una banda prominente (LDL) y una leve banda (HDL). Apenas se observa la banda pre-
(VLDL).
Lipidograma electrofortico

Proteinograma electrofortico

Figura 14: Representacin de un lipidograma y un proteinograma de un individuo normal.

Valores de perfil lipdico y riesgo de enfermedad coronaria

Los valores deseables de CT, c-HDL, c-LDL y TG dependern de cada paciente, en virtud
de la presencia de otros factores de riesgo. La American Heart Association (2007,
www.americanheart.org) proporciona un conjunto de guas de los valores de dichas
determinaciones en relacin al riesgo de padecer enfermedad coronaria.
Colesterol total
< 200 mg/dL = valores deseados
200 239 mg/dL = lmite de riesgo elevado
240 mg/dL = alto riesgo
Colesterol - HDL
< 40 mg/dL para hombres
< 50 mg/dL para mujeres

riesgo
alto

40-50 mg/dL para hombres


50-60 mg/dL para mujeres

valores esperados en individuos


sanos (es mejor cuanto mayor es su nivel)

60 mg/dL = se asocia a un cierto nivel de proteccin contra enfermedad cardaca


Colesterol LDL
< 70 mg/dL = valores ptimos si posee un muy alto riesgo de padecer enfermedad
cardaca
< 100 mg/dL = valores ptimos si padece enfermedad cardaca o diabetes
100 mg/dL - 129mg/dL = ptimo a casi ptimo
130 mg/dL - 159mg/dL = lmite de alto riesgo
160 mg/dL - 189mg/dL = alto riesgo
190 mg/dL y ms arriba = muy alto riesgo
Triglicridos
< 150 mg/dL = normal
150 mg/dL 199 mg/dL = lmite de alto riesgo
200 mg/dL 499 mg/dL = alto riesgo
500 mg/dL = muy alto riesgo

TRASTORNOS ENDOGENOS DEL METABOLISMO DE LAS LlPOPROTENAS

Los trastornos endgenos del metabolismo de las lipoprotenas comprenden los


trastornos primarios o hereditarios y los trastornos secundarios o adquiridos que son
secundarios a otra enfermedad o tratamiento farmacolgico. Las dislipoproteinemias
comprenden las hiperlipoproteinemias y las hipolipoproteinemias.
Una clasificacin clsica de las hiperlipoproteinemias es la clasificacin fenotpica de
Fredrickson, asumida por la OMS. En la actualidad esta clasificacin tiene una importancia
fundamentalmente descriptiva, pero es necesario tener en cuenta que no considera la causa ni
la entidad nosolgica, no considera a las HDL y se basa en la interpretacin de la electroforesis
de las lipoprotenas del plasma. Por otro lado, un paciente puede evolucionar cambiando la
manifestacin fenotpica y adems, una hiperlipoproteinemia endgena puede tener
manifestaciones fenotpicas diferentes.

Tabla 4: Clasificacin de hiperlipoproteinemias segn la OMS.


Referencias: P: presente, A: ausente, IR: dentro de los intervalos de referencia, Prev: prevalencia
Aspecto del plasma: (+) indica presencia de sobrenadante cremoso. Con distinto
nmero de (+) se indica la cremosidad relativa.

Figura 14: Representacin de lipidogramas patolgicos, correspondientes a la clasificacin de


Fredrickson de las hiperlipoproteinemias.

Hiperlipoproteinemias primarias
A- Hipercolesterolemia
Corresponden al fenotipo IIa de la clasificacin de Fredrickson y las causas ms frecuentes
son:
1- Deficiencia del receptor de LDL
Se caracteriza por la acumulacin de las LDL en el plasma debido a mutaciones que afectan
a los receptores de LDL (carencia de receptores, afinidad disminuida o dificultades en el
proceso de endocitosis mediada por receptor). El aumento de las LDL en el plasma favorece su
depsito en la piel y en los tendones formando xantomas tendinosos y/o xantelasmas,

presentan arco corneal y ateromas al depositarse en las arterias, razn por la cual estos
pacientes presentan un riesgo aterognico elevado.
La enfermedad se expresa con el fenotipo IIa de hiperlipoproteinemia, sin embargo, con
menor frecuencia algunos pacientes pueden presentar fenotipo IIb dado que las partculas de
VLDL e IDL tambin son catabolizadas por el receptor LDL.
Se hereda en forma autosmica dominante, siendo la forma homocigota la ms severa con
valores de colesterol que pueden superar los 1.000 mg/dl de plasma. Esta forma puede ocurrir
con una frecuencia de 1 en 1.000.000 entre la poblacin norteamericana y europea. Estos
pacientes presentan hipercolesterolemia grave desde el nacimiento y mueren por cardiopata
isqumica en la adolescencia o juventud. En cambio, la forma heterocigota, con valores de
colesterol alrededor de 500 mg/dl de plasma, tiene una incidencia de 1 en 500.
El tratamiento de los pacientes heterocigotas se basa en reducir los niveles de c-LDL a
travs de medidas dietticas y con frmacos hipocolesteromiantes, como las estatinas, de por
vida. En los pacientes homocigotas, se recurre a la disminucin de los niveles de c-LDL y, en
algunos casos, al trasplante heptico.
2- Defecto familiar de Apo B-100
Otra mutacin que altera el metabolismo de LDL es la presencia de una Apo B-100 mutada
en la zona que interviene en el reconocimiento y unin al receptor de LDL. Esta patologa se
hereda en forma autosmica dominante dando lugar a una hipercolesterolemia semejante a la
observada en pacientes con mutacin del receptor de LDL.
3- Hipercolesterolemia polignica
Es la ms frecuente dentro de las hipercolesterolemias primarias con fenotipo Ila y dentro de
este grupo se debe incluir a los individuos con colesterol total y c-LDL elevados en los que no
se haya demostrado la presencia de las hipercolesterolemias previamente descritas. Se han
descrito mutaciones que afectan distintos pasos del metabolismo lipdico que junto con factores
ambientales desencadenan esta enfermedad. Se expresa a partir de los 20 aos de edad, con
valores variables de c-LDL siendo la aterosclerosis coronaria la manifestacin clnica ms
importante con ausencia de las manifestaciones cutneas.

B- Hipertrigliceridemia
1- Hiperquilomicronemia
a) Deficiencia familiar de LPL (Fenotipo l de la Clasificacin de Fredrickson)
Tiene una incidencia muy baja, se transmite en forma autosmica recesiva y las
manifestaciones clnicas, como los xantomas eruptivos, comienzan en la primera dcada de
vida. Existe un marcado aumento de los Qm (con la consiguiente elevacin de los TG) que
otorga un caracterstico aspecto lechoso al suero. Los niveles de HDL se encuentran
disminuidos. Si bien la LPL cataboliza tanto Qm como VLDL, la deficiencia familiar de LPL

debera traducirse en un aumento de ambas partculas. Sin embargo las VLDL no se


encuentran elevadas sino que sus niveles suelen ser normales o disminuidos, debido quizs a
que su sntesis se encuentra relativamente disminuida.
b) Deficiencia familiar de Apo C-II (Fenotipo I o V de la clasificacin de Fredrickson).
La Apo C-II, cofactor de la LPL, genera una hipertrigliceridemia semejante al dficit de dicha
enzima. Los pacientes con esta deficiencia gentica pueden presentar un fenotipo I o V segn
que la elevacin de Qm se acompae o no de aumento de VLDL.
La complicacin ms grave de la hiperquilomicronemia es la pancreatitis aguda que se
generara por la lenta circulacin inducida por Ios Qm en los capilares pancreticos. Son
frecuentes los dolores abdominales difusos y con frecuencia hay hepato y esplenomegalia, y
presencia de xantomas eruptivos en nalgas y extremidades. Los pacientes por lo general son
obesos y el metabolismo de glcidos es normal.
Como primera medida en el tratamiento de los pacientes portadores de esta dislipemia se
debe restringir la ingesta de grasas, principalmente de cidos grasos de cadena larga. Se
recomienda la ingesta de cidos grasos de menos de 12 tomos de carbono, que pueden
pasar directamente a la sangre para ser utilizados por el hgado.
2- Hipertrigliceridemia familiar (Fenotipo IV de la clasificacin de Fredrickson).
Su prevalencia se estima entre 0,5-1 % de la poblacin general. Se hereda en forma
autosmica dominante y se manifiesta en la segunda dcada de vida. Se caracteriza por
aumento de VLDL y puede originarse por un trastorno en el metabolismo de carbohidratos, una
ingestin excesiva de carbohidratos o un aumento en la produccin de VLDL. Se observa la
presencia de partculas de VLDL con mayor contenido de TG, que las convierte en un sustrato
menos adecuado para la LPL.

C- Hiperlipemia mixta
Se caracterizan por cursar con aumento tanto de colesterol como de TG. Dentro de las
hiperlipoproteinemias primarias se distinguen:
1. Hiperlipemia familiar combinada (Fenotipos Ila, Ilb, IV y V de la clasificacin de
Fredrickson).
Es la forma familiar ms comn de hiperlipemia en sobrevivientes de infarto de miocardio
jvenes. Su prevalencia es del 1% de la poblacin general. El defecto gentico y la
fisiopatologa en detalle an se desconocen. La alteracin fundamental consiste en un aumento
en la sntesis heptica de Apo B-100 y VLDL asociado frecuentemente a TG elevados. Los
individuos afectados presentan aumento de LDL, de VLDL o ambos frecuentemente
acompaados de descenso de HDL y prevalencia de LDL pequeas y densas. Se observa un

aumento en la concentracin plasmtica de Apo B-100, que refleja un mayor nmero de


partculas.
Es caracterstico que se detecten distintos fenotipos lipoproteicos entre los miembros de una
misma familia y que puedan modificarse a lo largo de la vida.
2. Disbetalipoproteinemia (Hiperlipoproteinemia tipo III de Fredrickson)
Esta enfermedad se caracteriza por la acumulacin de lipoprotenas resultantes de la
accin de la LPL, las IDL, los Qm remanentes y eventualmente VLDL. Estas lipoprotenas
presentan

cambios

en

sus

caractersticas

fsico-qumicas

(movilidad

electrofortica,

enriquecimiento en colesterol). Este conjunto heterogneo de lipoprotenas es denominado VLDL, que presenta movilidad pre y se visualiza como una banda ancha en la
electroforesis. Una de las alteraciones por la que se produce una eliminacin disminuida de
estas lipoprotenas residuales es debida a una alteracin estructural de la Apo E (presencia de
la isoforma E2) que le impide ser reconocida adecuadamente por el receptor heptico.
Como resultado se acumulan estas lipoprotenas en plasma, aunque pueden ser captadas
por los macrfagos. Las LDL estn reducidas pero como todas las partculas remanentes son
ricas en steres de colesterol, la concentracin de colesterol total est aumentada. Los adultos
muestran la presencia de xantomas tuberosos o planares y pliegues cutneos color naranja por
el depsito de caroteonides y otros lpidos.
Las manifestaciones clnicas se observan en 1 cada 10.000 individuos. Se propone que la
expresin completa de la enfermedad requiere un factor disparador como el hipotiroidismo, la
diabetes u otra hiperlipoproteinemia familiar.

Hiperlipoproteinemias Secundarias
Algunas

enfermedades,

estados

fisiolgicos,

ingesta

de

alcohol

tratamientos

farmacolgicos pueden alterar el metabolismo lipdico y presentar como manifestacin


secundaria una hiperlipoproteinemia. Debe realizarse el diagnstico o exclusin de una
hiperlipoproteinemia secundaria antes de la investigacin de una hiperlipoproteinemia primaria.

Diabetes mellitus.
Los trastornos del metabolismo de los lpidos que se observan en los pacientes diabticos
estn relacionados con el tipo de diabetes, el tratamiento aplicado y el control de la
enfermedad. Si bien es posible encontrar valores de lpidos basales normales, se puede afirmar
la existencia de alteraciones en el metabolismo intermedio de las lipoprotenas, que se
traducen en acumulacin de VLDL, disminucin de los niveles de HDL, persistencia de IDL en
el plasma y/o formacin de LDL de composicin alterada. Estas situaciones contribuyen, junto
a otros factores de riesgo, a que los pacientes presenten una aterosclerosis acelerada y una
morbi-mortalidad cardiovascular de dos a tres veces mayor que la poblacin normal. Hoy en da

se considera a la diabetes, especialmente la de tipo 2, como un factor de altsimo riesgo para el


desarrollo de enfermedades vasculares (infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, etc.). Los pacientes diabticos presentan el mismo riesgo de padecer un infarto de
miocardio que los pacientes que ya lo han sufrido.
Los mecanismos que producen las alteraciones lipoproteicas van a diferir segn el tipo de
diabetes.
-Diabetes tipo 1: la dislipoproteinemia ocurre como consecuencia de la deficiencia de
insulina. La actividad de la LPL est disminuida por lo tanto el catabolismo de las lipoprotenas
ricas en TG (Qm y VLDL) se encuentra reducido. Un mecanismo adicional que contribuira a la
hipertrigliceridemia, sera la falta de inhibicin de la lipasa hormono-sensible ubicada en el
tejido adiposo. Esta enzima en condiciones normales es inhibida por la insulina e hidroliza los
TG almacenados aportando as cidos grasos libres que son utilizados por el hgado como
fuente de energa mediante la beta-oxidacin, a fin de poder realizar la sntesis de glucosa por
gluconeognesis. En la diabetes tipo 1 descontrolada, el destino principal del acetil-CoA
formado ser la sntesis de cuerpos cetnicos.
Los niveles de HDL en el paciente diabtico tipo 1 pobremente controlado, estn
disminuidos como consecuencia del escaso catabolismo de las VLDL y los Qm, lo cual impide
la maduracin de las HDL. Otra caracterstica del cuadro lipoproteico en la diabetes tipo 1, es la
presencia de IDL varias horas despus de la ingesta. Esta lipoprotena se acumula al no poder
ser degradada por la lipasa heptica, ya que esta enzima tambin es estimulada por la insulina.
Adems, se debe tener en cuenta que estas lipoprotenas tienen alteraciones, como un mayor
contenido en Apo C, que impide su captacin por los receptores.
-Diabetes tipo 2: este tipo de diabetes se halla frecuentemente asociada a la obesidad y a la
hiperinsulinemia. En respuesta a un estado de resistencia a la insulina, existe una mayor
produccin de precursores para la sntesis heptica de TG y la formacin y secrecin de VLDL.
En estos pacientes, cuando la remocin de VLDL del plasma es incompleta, se acumulan
remanentes, persistiendo IDL aumentada en ayunas.
Es frecuente encontrar niveles elevados de LDL, debidos principalmente al aumento de su
precursor (VLDL) que se cataboliza por la LPL, cuya actividad es normal en los primeros
estados de la enfermedad. Otra razn que contribuye a elevar los niveles de LDL, consiste en
la disminucin de la capacidad de interaccin con los receptores de LDL dado que se altera la
estructura de esta lipoprotena por glicosilacin. La presencia de LDL glicosilada es comn a
ambos tipos de diabetes dado que la glicosilacin de LDL es consecuencia de la hiperglucemia.
Un subtipo de LDL asociado con la diabetes tipo 2 y otros estados de resistencia a la insulina,
es la aparicin de LDL pequea y densa, asociada a alto riesgo aterognico. Los niveles de
HDL en la diabetes tipo 2 se encuentran disminuidos, en estrecha relacin con la
hipertrigliceridemia, la obesidad asociada y el grado de control de la diabetes. Adems, la
lipasa heptica, como consecuencia de la hiperinsulinemia, acelera la remocin de la HDL.

Hipotiroidismo
La hipercolesterolemia es un hallazgo muy frecuente en el hipotiroidismo, as como los
niveles bajos de colesterol en el hipertiroidismo. Si bien la hipofuncin tiroidea puede cursar
con trigliceridemia normal, tambin se han encontrado valores de TG moderadamente
elevados, dependiendo fundamentalmente del grado de disfuncin tiroidea.
Las hormonas tiroideas estimulan la sntesis de los receptores-LDL, de la enzima lipasa
heptica y en menor medida de la LPL. La hipercolesterolemia que frecuentemente se observa
en los pacientes hipotiroideos, se debe a una disminucin en el catabolismo de LDL, como
consecuencia de la disminucin del nmero de receptores. Por otro lado, como consecuencia
de la disminucin en la actividad de la lipasa heptica, se observa permanencia de
lipoprotenas intermedias en la circulacin, con gran dificultad para continuar su camino
metablico. Esto explica los hallazgos de una lipoprotena rica en colesterol, con caractersticas
de -VLDL, en el suero de algunos pacientes hipotiroideos. Finalmente, ante un descenso en la
actividad de LPL, se manifiesta una hipertrigliceridemia con aumento de VLDL.
Los niveles de HDL no disminuyen dado que la actividad baja de la lipasa heptica se asocia
con un menor catabolismo heptico de la HDL2.
Los pacientes presentan frecuentemente el fenotipo IIa aunque tambin pueden presentar
un fenotipo IIb, III y IV.
Sndrome nefrtico
El aumento en la concentracin de lipoprotenas plasmticas es una caracterstica del
sndrome nefrtico.
La sntesis heptica de protenas y lipoprotenas se encuentra incrementada, en respuesta a
la disminucin de la presin onctica causada por la hipoalbuminemia. Esto incluye una
sobreproduccin de VLDL y, por lo tanto, de IDL y LDL. Suele observarse tambin aumento de
las concentraciones de Lp(a). Adems existe una disminucin del catabolismo de las
lipoprotenas ricas en TG, supuestamente por prdida de cofactores o activadores de la LPL
(principalmente Apo C-II), por la orina.
Las HDL, por su menor tamao, son las nicas lipoprotenas que pueden atravesar el rin,
por lo tanto es frecuente encontrar los niveles de HDL descendidos. Dado que tambin se
produce aumento de su sntesis y de Apo A-I, lo que compensara rpidamente la prdida, los
valores de los niveles de HDL frecuentemente se encuentran normales.
Por otro lado, si la prdida de albmina es grande, disminuye la hidrlisis de las VLDL
puesto que la albmina es la que acepta los cidos grasos libres. Estos cidos grasos libres
ante la falta de albmina se unen a las lipoprotenas, alterndolas y disminuyendo la capacidad

de hidrlisis. Aumenta entonces la concentracin de VLDL y disminuye la concentracin de


LDL.
Cabe destacar que adems del aumento del colesterol en sus fracciones ms aterognicas
(LDL, IDL y Lp(a)) la composicin de las lipoprotenas en el sndrome nefrtico es anormal,
tanto en su contenido lipdico como lipoproteico generando en estos pacientes un riesgo
cardiovascular aumentado.
Obstruccin biliar
Dado que el hgado es el lugar de sntesis y catabolismo de gran parte de las lipoprotenas y
de enzimas fundamentales para el metabolismo lipoproteico, cualquier enfermedad hepatobiliar
traera aparejada anormalidades en la sntesis lipoproteica y/o su catabolismo.
La colestasis intra o extra heptica cursa con concentraciones muy aumentadas de
colesterol y fosfolpidos. Los cidos biliares se acumulan e inhiben la degradacin del colesterol
por retroalimentacin negativa. Esto unido a un aumento de la sntesis de colesterol heptico,
explicaran la hipercolesterolemia.
La anormalidad lipoproteica caracterstica de la colestasis es la aparicin de la lipoprotena x
(LPx). Esta es de estructura discoidal, contiene fosfolpidos y colesterol libre en igual relacin,
mientras que la albmina y apoprotenas del grupo C conforman su contenido proteico. Esta
lipoprotena se formara ante la necesidad de transportar el exceso de fosfolpidos y colesterol
acumulados.
La actividad de la enzima LCAT es variable, dependiendo en gran parte del grado de
obstruccin, de la injuria heptica, y del aporte de su cofactor Apo A-l. La disminucin de la
enzima determina que la hipercolesterolemia se produzca a expensas del colesterol libre.
En la colestasis, las lipoprotenas presentan alteraciones relacionadas, tal vez, con la
deficiencia de LCAT. Las VLDL tienen una composicin apoproteica y lipdica alterada. Las
HDL se presentan en forma discoidal o naciente y son ricas en colesterol libre y fosfolpidos.
Ambas lipoprotenas, al igual que la LPx, tienen movilidad beta en la electroforesis, coincidente
con la LDL que, a su vez, es rica en TG.
Inqesta de Alcohol
Existe una relacin inversa entre el consumo moderado de alcohol y la incidencia de
enfermedad cardiovascular. El alcohol es oxidado a acetaldehdo y por accin de la aldehdo
deshidrogenasa se forman acetato y NADH. As, el aumento del poder reductor que se genera,
es el responsable de la mayora de los efectos del etanol sobre el hgado. Los cidos grasos
libres aumentan, ya sea por incremento de su sntesis como por disminucin de su
catabolismo, conduciendo a un aumento de la sntesis de TG y de VLDL.
Para interpretar el efecto del alcohol, se debe tener presente la cantidad y forma de
consumo. La ingesta de ms de 170 g de alcohol en un perodo menor a 6 hs, lleva a una

hipertrigliceridemia aguda, por disminucin de la LPL. Esta hipertrigliceridemia es ms severa si


el consumo agudo de alcohol ocurre conjuntamente con una dieta rica en grasas.
El alcoholismo crnico moderado, considerado como la ingesta de 15 a 40 g/da durante 2
aos, logra mantener un perfil lipoproteico favorable con TG-VLDL normales, LDL normal o
disminuida y HDL aumentada. Esto ltimo responde a la induccin heptica de la sntesis de
Apo A-I y Apo A-II y por ende de HDL.
Cuando la ingesta de alcohol es ms severa aumentando a 60-80 g/da durante ms de 2
aos, incrementa la sntesis y secrecin de TG, pero tambin la actividad de LPL, por lo tanto
su nivel puede mantenerse normal. La concentracin de HDL y Apo A-I va a depender de la
funcionalidad heptica. Cuando comienza el dao heptico, decae la secrecin de TG-VLDL y
se instala el hgado graso, que puede conducir a la hepatitis alcohlica, y/o a la cirrosis. Este
cuadro se acompaa de una frecuente malnutricin del individuo alcohlico, disminuyendo an
ms el aporte proteico necesario para la funcionalidad heptica.
El consumo moderado de alcohol protege de la enfermedad cardiovascular no slo por el
aumento de Apo A-I y de HDL sino tambin, por tener un efecto antiagregante plaquetario y de
vasodilatacin, as como la presencia de antioxidantes adjudicados a componentes noalcohlicos contenidos en vinos, cervezas y licores que poseen polifenoles y flavonoides.
Hormonas sexuales
Es bien conocida la menor incidencia de enfermedad cardiovascular en la mujer
premenopusica con respecto al hombre. Las mujeres presentan niveles ms bajos de LDL y
ms elevados de HDL que los varones. Esto se debe al papel de los estrgenos que estimulan
la sntesis de los receptores LDL y de Apo A-I, principal constituyente de HDL. Adems los
estrgenos inhiben la actividad de la lipasa heptica contribuyendo al aumento de HDL.
Como consecuencia de la disminucin estrognica en la menopausia se produce un
marcado deterioro del perfil lipoproteico, asociado con un elevado riesgo cardiovascular
caracterstico de esta etapa. La dislipemia ms frecuentemente observada en la mujer
postmenopusica es la hipercolesterolemia, presentando: aumento de colesterol-total, aumento
de c-LDL, c-IDL y aumento de Apo B-100, sin grandes variaciones en el c-HDL.
La progesterona y los andrgenos tienen un efecto opuesto al de los estrgenos ya que
producen disminucin de las HDL.
Otra situacin fisiolgica donde se producen alteraciones hormonales es durante el
embarazo. El marcado aumento estrognico caracterstico del tercer trimestre conduce a un
aumento en la sntesis de TG que lleva a una mayor secrecin de VLDL. Por lo tanto, es
frecuente observar hipertrigliceridemia en este trimestre, que no es considerada de riesgo,
salvo que la mujer embarazada presente antecedentes de dislipemia o diabetes, que agraven
el cuadro. En estos casos la hipertrigliceridemia debe ser controlada cuidadosamente para
prevenir el desarrollo de una pancreatitis aguda. En la mayora de las mujeres, el colesterol y

los TG se mantienen elevados hasta la cuarta semana del postparto y el descenso posterior de
los niveles lipdicos es ms marcado en las mujeres que amamantan.

Figura 15: Imgenes de algunos signos y sntomas de pacientes con hiperlipoproteinemias. A:


Arco corneal (banda clara) en hombre con Hipercolesterolemia familiar homocigota (flechas). B:
Mltiples xantomas tendinosos y planos en manos del mismo paciente. C: Xantomatosis eruptiva
en un paciente con Hiperquilomicronemia. D: Xantomas tuboeruptivos en codos de un varn con
Disbetalipoproteinemia.

Hipolipoproteinemias
Las hipolipoproteinemias son mucho menos frecuentes que las hiperlipoproteinemias. Su
presencia puede responder a causas primarias o secundarias.
Hipolipemias primarias
1. Abetalipoproteinemia: es una enfermedad de transmisin autosmica recesiva de muy
baja incidencia que se manifiesta desde la infancia. El defecto radica en una modificacin posttraduccional de Apo B-100 que impide su normal incorporacin a las lipoprotenas. Se
caracteriza por total ausencia de produccin de Qm, VLDL, IDL y LDL, con concentraciones
plasmticas de TG y colesterol extremadamente bajas. Se produce acumulacin de TG en
hgado e intestino. Las manifestaciones clnicas consisten en esteatorrea, mala absorcin de
vitaminas

liposolubles

graves

alteraciones

neurolgicas,

oculares,

musculares

hematolgicas.
2. Hipoalfalipoproteinemia: esta patologa es poco frecuente y se han descrito distintas
mutaciones que causan hipoalfalipoproteinemia. Entre las ms conocidas se encuentran la
enfermedad de Tangier, donde se produce un defecto en la sntesis de HDL a partir de una
sntesis defectuosa de Apo A-I que es destruida rpidamente de forma tal que la vida media de

la HDL es muy corta. Esta carencia se traduce en una alteracin del metabolismo de otras
lipoprotenas fundamentalmente los Qm y las VLDL debido a la disponibilidad reducida de Apo
C-II. Su riesgo aterognico no es claro.
3. Deficiencia de LCAT: Otro trastorno relacionado con una disminucin de las HDL es la

deficiencia en la lecitina colesterol acil transferasa. Los pacientes tienen TG plasmticos


elevados, el colesterol es normal o est aumentado pero en mayor proporcin el colesterol no
esterificado. Las VLDL y Qm son muy ricas en colesterol no esterificado y parecen tener
monocapas anormales en la superficie. Las LDL poseen TG. Los depsitos de colesterol no
esterificado y fosfolpidos en los vasos sanguneos llevan a la destruccin de las nefronas y a la
insuficiencia renal. Tambin se produce anemia, los glbulos rojos presentan un aumento del
colesterol no esterificado y lecitina en sus membranas.
Hipolipoproteinemia secundarias
Las hipolipemias secundarias se relacionan principalmente con situaciones de alteraciones
hepticas

graves,

neoplasias,

desnutricin,

infecciones

agudas,

anemias

graves,

hipertiroidismo, talasemia mayor, lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoidea, etc.

CASOS CLNICOS
1- A un hombre de 36 aos de edad se le detect hipercolesterolemia. Sus niveles de
colesterol plasmticos tras un ayuno de 14 horas, determinado en dos ocasiones distintas eran
de 330 mg/dl aproximadamente. Fue tratado durante 3 meses con una frmula diettica exenta
de colesterol, pero los niveles de colesterol plasmtico en ayunas tan slo descendieron a 300
mg/dl. Posteriormente fue tratado con colestiramina, una resina que adsorbe sales biliares.
Esta resina no es adsorbida y permanece en el intestino, donde va captando sales biliares, que
son eliminadas en grandes cantidades por las heces. Este tratamiento farmacolgico tuvo xito
y el colesterol plasmtico en ayuno disminuy a valores entre 200-220 mg/dl.
a- Por qu se efectuaron las determinaciones en plasma tras un ayuno de 14 horas?
b- Cmo es posible que el paciente siga presentando hipercolesterolemia tras seguir una
dieta exenta de colesterol?
c- Qu relacin existe entre las sales biliares y el colesterol?
d- Por qu una excrecin aumentada de sales biliares conlleva en ciertos casos un
descenso en la concentracin plasmtica de colesterol?
e- Por qu el descenso en la concentracin plasmtica de colesterol beneficiara a este
paciente?
f- Qu otros estudios lipdicos podra realizarle a este paciente adems del colesterol total?
Qu informacin le brindaran?

2- Un hombre de 75 aos de edad, presentaba cefaleas, debilidad muscular y calambres en


miembros inferiores. Se le registr hipertensin arterial, moderada (200/100 mm de Hg) y
soplos en las arterias cartidas y femorales. Presentaba adems deterioro cognitivo,
alteraciones mnsicas, fallas en la denominacin de objetos e ideas delirantes. Sbitamente
sufri hemiparesia facio-braquio-crural derecha y afasia. Llevado de urgencia a un instituto
especializado se le practic una angiografa de la arteria cartida izquierda que demostr un
estrechamiento de la luz arterial. Una resonancia magntica de cerebro demostr un infarto
extenso correspondiente al territorio vascular de la arteria silviana izquierda, adems de
mltiples focos isqumicos e infartos lacunares en ambos hemisferios cerebrales. El nivel de
colesterol en ayunas era de 385 mg/dl y la trigliceridemia era de 150 mg/dl. Se le practic una
endarterectoma de urgencia de la arteria cartida izquierda. Fue dado de alta y se le prescribi
lovastatin, frmaco que inhibe a la enzima HMGCoA reductasa.
a- Cmo esperara encontrar los valores de c-HDL y c-LDL en este paciente?
a-Qu relacin existe entre la hipercolesterolemia y aterosclerosis?
b- Indique como se relaciona el colesterol con las lipoprotenas plasmticas.
c- Qu beneficio puede obtenerse con el uso del lovastatin? Sera til tambin en este
paciente utilizar una dieta pobre en colesterol?
d- Cmo captan LDL las clulas humanas?
e- Cules pueden ser las causas de esta dislipoproteinemia?

3- En un exmen de rutina se encontr que un hombre de 36 aos presentaba una


concentracin plasmtica de colesterol en ayunas de 250 mg/dl (valor normal < 200 mg/ dl.) y
una concentracin plasmtica de triglicridos de 500 mg/dl (valor normal <150 mg/dl). No
presentaba ninguna manifestacin clnica. Se le recomend primero una dieta normocalrica
que contena 15 % de protenas, 15% de grasas, 70 % de glcidos y 300 mg de colesterol
diarios. Posteriormente se sugiri una dieta sin grasas. En ninguno de los dos casos se
alteraron los resultados de laboratorio, por el contrario los valores de triglicridos aumentaron.
Como este tratamiento no dio resultado, se cambi la dieta, se redujeron los glcidos y se
reemplazaron por alimentos de alto contenido en grasas. En poco tiempo se observ una
notable disminucin de los lpidos (colesterol 200 mg/dl y triglicridos 170 mg/dl).
a- Qu importancia tiene en el diagnstico en este caso el lipidograma electrofortico?
Qu lipoprotena espera encontrar elevada?
b- Cul es el lpido mas aumentado en plasma? Qu le sugiere este resultado en relacin
al diagnstico?
c- Por qu la dieta pobre en grasas no fue efectiva? Cules son a largo plazo los peligros
de una dieta sin lpidos?

d- Explique la mejora despus de la dieta pobre en glcidos.


f- Indique cul es la funcin y la composicin de la lipoprotena aumentada. Relacione su
composicin con su densidad y movilidad electrofortica.
e- A qu fenotipo corresponde esta patologa de acuerdo al lipidograma?

4- Un joven de 15 aos tena antecedentes de dolores abdominales, incluyendo accesos de


dolor abdominal tan severos que requirieron narcticos para aliviarlo. Estas situaciones
ocurran en promedio cada seis meses. El paciente se haba sentido bien recientemente hasta
que comenz con dolor abdominal. Su madre afirm que el dolor haba comenzado 4 horas
despus de haber comido costillas de cerdo, papas fritas, leche y helado con crema. Nadie
ms en la familia se haba enfermado por la comida. A su llegada se tom una muestra de
sangre. A los 15 minutos el tcnico de laboratorio report que no podan obtenerse resultados
vlidos porque el plasma estaba cargado con grasa. Era lechoso pero luego de centrifugarlo se
aclar considerablemente y haba una banda compacta de crema en la parte superior de la
muestra.
a) Qu tipo de anormalidad lipdica sospecha en este paciente?
b) Cul sera el resultado del lipidograma? A qu fenotipo corresponde?
c) Qu tipo de dieta sera til para aliviar la enfermedad?
d) Recomendaran una dieta suplementada con triacilglicridos que contengan cidos
grasos de cadena media? Por qu?
e) Por qu esta enfermedad puede provocar pancreatitits?
f) Cul podra ser una causa de la enfermedad?

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