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OBJETIVOS de APRENDIZAJE
1. Especificar la composicin de las lipoprotenas plasmticas y explicar las funciones
de las principales apoprotenas.
2. Describir del metabolismo de las lipoprotenas, las enzimas y los receptores
involucrados.
3. Explicar la importancia del transporte reverso del colesterol.
4. Relacionar el metabolismo de lipoprotenas y la aterognesis.
5. Describir los mtodos de diagnstico de dislipoproteinemias y la evaluacin del
riesgo
cardiovascular.
Detallar
el
perfil
lipdico
bsico
los
estudios
y la
LIPOPROTENAS PLASMTICAS
Triglicridos
Fosfolpidos
Apoprotena
Quilomicrones
Fosfolpidos
Triglicridos
Colesterol
steres de colesterol
Quilomicrones (Qm), que son las lipoprotenas menos densas y de mayor tamao.
Qm
VLDL
IDL
LDL
HDL
Apo
2
10
20
25
50
Colesterol
4
16
28
45
18
TG
88
56
28
8
7
Fosfolpidos
6
18
24
23
25
APOPROTENAS
Las apoprotenas no slo son parte estructural de las lipoprotenas sino que tambin tienen
un rol activo en su metabolismo ya que les confieren la capacidad de llevar los lpidos a los
tejidos especficos evitando en su itinerario su dispersin por intercambio o difusin. Esto
ocurre por mecanismos en los cuales las apoprotenas actan como ligandos de receptores de
superficie o como cofactores para lipasas de la superficie celular. As los componentes
proteicos de las lipoprotenas determinan cmo los lpidos son metabolizados en una
determinada partcula lipoproteica.
En la siguiente tabla se resume la distribucin y funcin de las apoprotenas ms conocidas.
Apoprotena
Lipoprotena
Funciones
A-I
HDL y Qm
Estructura de HDL
Activador de LCAT
Ligando del Receptor SR-BI
B-48
Qm
B-100
C-II
Cofactor/activador de LPL
Lipoproteinlipasa (LPL):
Es una enzima que se localiza en la superficie de las clulas endoteliales de los capilares
de los tejidos extrahepticos principalmente adiposo y muscular (esqueltico y cardaco). Es
Receptor E
Se localiza en el hgado y une Apo E, por lo que interacta principalmente con los Qm
remanentes, pero tambin es capaz de unir VLDL e IDL, pero no LDL. Luego el complejo
lipoprotena-receptor es endocitado.
Receptor SR-BI
colesterol intracelular, por lo que este lpido se acumula progresivamente en las clulas que
poseen receptores scavenger, convirtindose en clulas espumosas.
Las LDL distribuyen el colesterol a los tejidos mediante su unin a los receptores de LDL
que estn ubicados en las cavidades cubiertas de clatrina de las membranas de la mayora de
las clulas. En una dieta normal, ms de la mitad de las LDL se catabolizan en el hgado.
El complejo LDL-Receptor es endocitado y, tras unirse con los lisosomas, las enzimas
hidrolticas lisosomales degradan a la Apo B-100 a aminocidos. La colesterol ster hidrolasa
degrada los steres de colesterol liberando colesterol y cidos grasos libres. El colesterol libre
puede ser utilizado por la clula y posee tres funciones regulatorias principales a fin de prevenir
la sobrecarga de colesterol en la clula:
1. Inhibe la 3 hidroxi-3 metil glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima clave en la
biosntesis del colesterol.
2. Activa la acil-coenzima A - colesterol aciltransferasa (ACAT), que reesterifica al
colesterol para su almacenamiento en forma de steres.
3. Inhibe la sntesis de Receptores de LDL, por un mecanismo de retroalimentacin
negativa, frenando as la captacin de ms LDL.
El 15% de las LDL se degradan por una va alternativa denominada camino de barrido
(scavenger). Los macrfagos del sistema retculo-endotelial son capaces de unir LDL por medio
de receptores de baja afinidad, de digerir la partcula y de depositar el colesterol en el
citoplasma en forma de oleato de colesterilo. El nivel intracelular de colesterol no regula la
sntesis de estos receptores ni la sntesis de colesterol intracelular, lo cual puede conducir a
que estas clulas se sobrecarguen de colesterol, adquiriendo un aspecto de clulas
espumosas.
1. Eflujo del colesterol libre desde las clulas perifricas hacia el espacio extracelular: el
colesterol esterificado en el citoplasma celular es hidrolizado por la enzima colesterol
ster hidrolasa. Luego, el colesterol libre es translocado a la membrana plasmtica y
expuesto hacia el espacio extracelular. En este proceso participa un transportador
activo de membrana ABC-A1 que acta como mediador entre la secrecin de
colesterol desde las clulas hacia las HDL utilizando Apo A-I como ligando.
2. Esterificacin del colesterol libre por la enzima LCAT en la circulacin plasmtica: la
enzima LCAT circula en el plasma asociada a HDL y esterifica el colesterol libre
presente en su superficie. El colesterol recin esterificado migra hacia el interior de
las partculas lipoproteicas debido a su carcter altamente hidrofbico, generando un
estructura esfrica (HDL maduras).
3. Transferencia del colesterol esterificado desde las HDL hacia las lipoprotenas con
Apo B-100 circulantes: mediante la CETP, que circula asociada a la HDL. El
colesterol esterificado de las HDL es transferido a las lipoprotenas con Apo B-100 a
la vez que se transportan TG en sentido inverso, es decir desde las lipoprotenas con
Apo B-100 hacia las HDL. Se considera que el conjunto LCAT / APO A-I / CETP es el
complejo esterificante y de transferencia del colesterol plasmtico. Como
consecuencia de estos intercambios, se origina una HDL con mayor contenido en TG
que es susceptible a la accin de la HL, la cual la convierte en una partcula ms
pequea, liberando al medio parte de ciertos componentes de la superficie como la
Apo A-I y fosfolpidos. La Apo A-I liberada, vida por lpidos, se asocia nuevamente
con fosfolpidos y se regeneran as partculas de HDL naciente, reinicindose de esta
manera el ciclo metablico de las HDL.
4. Depuracin heptica del colesterol esterificado: existen diferentes vas de llegada del
colesterol esterificado al hgado:
-
una va indirecta, por medio de las lipoprotenas con Apo B-100 que aceptaron el
colesterol esterificado de las HDL y que se unen a los receptores de LDL (Apo B100/E) hepticos.
una va directa, por medio de la captacin heptica de las HDL mediante su unin a
receptores SR-BI, que reconocen Apo A-I.
Adems de la depuracin heptica de las HDL mediada por receptor, parte del colesterol
de las HDL es distribuido hacia otros tejidos, principalmente los esteroidognicos, que tambin
poseen receptores SR-BI. De esta manera se transfieren steres de colesterol a estas clulas
productoras de hormonas esteroides. Las HDL depletadas de lpidos se disocian del SR-BI y
retornan a la circulacin, pudiendo extraer ms colesterol de otras clulas.
Figura 10: Unin de HDL al receptor SR-BI y captacin selectiva de colesterol esterificado.
LIPOPROTENAS-ATEROGNESIS
La enfermedad coronaria es la principal causa de muerte en los pases industrializados de
Occidente. A su vez, la mayora de los casos de enfermedad coronaria estn asociados a otra
patologa: la aterosclerosis (acumulacin de depsitos de lpidos en las paredes arteriales). El
crecimiento de estos depsitos o placas aterosclerticas provoca la formacin de cogulos que
impiden el flujo sanguneo. Si un cogulo llega a ocluir una arteria se produce la isquemia del
tejido por falta de irrigacin. Si el proceso es sostenido y se acompaa de necrosis (muerte
celular) se produce un infarto.
Se conocen algunos factores que pueden predisponer a la aterosclerosis y posterior
enfermedad coronaria. La hipertensin arterial (HTA), la diabetes, el hbito de fumar y otros
factores parecen aumentar la probabilidad de una enfermedad coronaria prematura. Las dietas
ricas en colesterol y en cidos grasos saturados contribuyen a la elevacin de los niveles de
lpidos en la sangre y a la progresin de la aterosclerosis. La constitucin gentica de un
individuo desempea tambin cierto papel: algunas personas pueden ingerir cantidades
enormes de grasa en su dieta durante perodos prolongados sin que se produzca una
elevacin de la colesterolemia. Abundan sin embargo, quienes con valores de colesterol
extraordinariamente elevados, jams padecern de enfermedad coronaria y por ltimo s
pueden sufrirla aquellos que tienen un bajo perfil de riesgo.
Debido al riesgo cardiovascular que representa la hipercolesterolemia, es de suma
importancia la medicin de distintas lipoprotenas que transportan colesterol. Como las HDL
remueven el colesterol desde los tejidos perifricos, mientras que las LDL lo depositan en ellos,
el riesgo cardiovascular est en relacin inversa a las cifras de colesterol unido a las HDL y en
relacin directa con el colesterol unido a las LDL.
La accin pro-aterognica de las lipoprotenas no solamente depende de su concentracin
plasmtica sino tambin de su heterogeneidad (tamao, densidad y composicin). La vida
media de las LDL en plasma es de 3 das. Durante este tiempo, estas lipoprotenas pueden
sufrir modificaciones como glicosilacin (considerar en los pacientes diabticos), oxidacin y
carbamilacin (importante en los pacientes con insuficiencia renal). Si la vida media aumenta,
aumentan an ms las modificaciones de las mismas, lo que disminuye la capacidad de
interaccin con sus receptores fisiolgicos en los tejidos, lo cual resulta en un metabolismo
incrementado a travs de vas metablicas alternativas que aceleran el proceso aterognico.
Lipoprotenas modificadas:
Entre las subfracciones de mayor importancia fisiopatolgica se destacan:
-
LDL pequea y densa: Las LDL pueden interactuar con las VLDL, tomando TG y
entregando colesterol esterificado. Por accin de la lipasa heptica, los TG son hidrolizados,
disminuyendo el tamao de las LDL y transformndolas en "LDL muy pequeas y densas"
(small dense LDL o sLDL), que presentan gran capacidad para atravesar el endotelio y
alcanzar a las clulas musculares lisas, y mayor capacidad de unin a los proteoglicanos
favoreciendo su retencin en la pared arterial. Estas sLDL son particularmente sensibles a los
procesos de oxidacin y glicosilacin. Pierden afinidad por el receptor de Apo B-100 y son
atrapadas por los macrfagos que se cargan de colesterol esterificado, modifican su
metabolismo y se convierten en clulas espumosas.
Se ha encontrado que la presencia de partculas sLDL se asocia con un aumento de riesgo
de enfermedad coronaria. El aumento de sLDL ocurre raramente como un desorden aislado, se
acompaa frecuentemente de hipertrigliceridemia, niveles de HDL disminuidos, obesidad
abdominal, resistencia a insulina, y otras alteraciones metablicas.
LDL ricas en triglicridos: Son partculas de LDL con un ligero aumento en la proporcin
LDL glicosiladas: Se forma como parte del proceso de glicosilacin no-enzimtica de las
especies reactivas del oxgeno es inherente al metabolismo celular normal, los diversos
factores de riesgo cardiovascular producen un incremento del estrs oxidativo que acelera
marcadamente este proceso. Por ejemplo; oxidantes como el superxido, perxido de
hidrogeno, xido ntrico, favorecen la oxidacin de las LDL mientras que compuestos como la
vitamina E, cido ascrbico, beta-caroteno protegen contra la oxidacin.
Cabe destacar, que la sLDL, la LDL rica en TG y la LDL glicosilada, presentan una mayor
tendencia a la oxidarse.
-
ATEROGNESIS
La aterognesis es la formacin de placas de ateroma (gnesis del ateroma o
ateromatosis) o depsito lpido-celular en el subendotelio de las grandes arterias. El proceso se
desencadena como consecuencia de la desregulacin del metabolismo del colesterol en la
ntima de las arterias. Normalmente el colesterol que llega a la pared arterial es consumido por
fibroblastos y macrfagos. Adems, el endotelio produce eicosanoides y otros factores
antiaterognicos que promueven la remocin de colesterol a travs de las HDL.
Sin embargo, bajo circunstancias no bien precisadas tales como...
-
el envejecimiento celular (a partir del efecto deletreo de los radicales libres del oxgeno),
Figura 12. Estadios del establecimiento y progresin de aterosclerosis en la pared de una arteria.
(a) La pared arterial normal est compuesta por capas concntricas de clulas. Frente a una injuria
los leucocitos se adhieren a la pared del endotelio y migran dentro de la pared del vaso (b). Cuando
en el plasma hay altos niveles de LDL o bajos niveles de HDL, los macrfagos que se encuentran en
la intima pueden acumular steres de colesterol provenientes de las LDL generando clulas
espumosas. La acumulacin de clulas espumosas en la pared del vaso produce una estra grasa
(c). La generacin de clulas espumosas y la migracin de clulas de msculo liso de la capa media
a la ntima estn acompaadas por muerte celular, produciendo un avance en la placa
aterosclertica. La placa consiste en un corazn necrtico (que incluye cristales de steres de
colesterol) y una capa fibrosa de clulas musculares y matriz extracelular. (d) La placa
aterosclertica crece en el lumen de la arteria reduciendo el flujo sanguneo llegando en algunos
casos hasta a ocluir completamente la arteria En muchos casos la capa fibrosa se rompe induciendo
la formacin de un trombo que ocluye la arteria completamente.
(a)
(b)
Figura 13. Generacin de clulas espumosas en la pared arterial (a) En el sitio de infeccin o dao
(1) los monocitos se adhieren y migran a travs de la pared del endotelio activado hacia la ntima (2),
donde se diferencian a macrfagos. Cuando los niveles de LDL plasmticos son altos la
concentracin de LDL en la ntima es alta y parte es oxidado (LDLox) (3). Los receptores scavenger
expresados por los macrfagos unen y endocitan las LDLox, que es degradada. Su colesterol se
acumula como steres de colesterol en gotas lipdicas citoslicas conduciendo a la acumulacin de
colesterol y a la formacin de clulas espumosas (4). Los macrfagos tambin expresan ABC-A1 y
SR-BI que pueden mediar la salida del exceso de colesterol de las clulas en forma de HDL hacia la
intima (5). (b) Micrografa de una arteria coronaria con una placa aterosclertica conteniendo muchas
clulas espumosas llenas de cristales esfricos de steres de colesterol. Tambin estn presentes
algunas clulas de msculo liso que tambin contienen gotas lipdicas (flecha).
tabaquismo,
obesidad,
diabetes,
sedentarismo,
hipercoagulabilidad,
hiperuricemia, etc.).
De acuerdo a estos antecedentes y al objetivo del estudio, se decide cules sern los
parmetros que van a conformar el perfil de lpidos adecuados para cada individuo.
Se sugiere un perfil lipdico bsico como una primera aproximacin al conocimiento del
estado del metabolismo lipoproteico que comprende:
a) observacin del aspecto del suero
b) colesterol total (CT)
c) triglicridos (TG)
d) colesterol de HDL (c-HDL)
e) colesterol de LDL (c-LDL)
f) ndice CT /c-HDL
Para realizar un estudio de lpidos se requiere un ayuno de 12 a 14 horas. Si el ayuno es
menor, no logran metabolizarse completamente los Qm de la dieta.
a- En condiciones normales y en ayunas, el aspecto del suero es lmpido. Cuando se
incrementan las VLDL y/o aparecen los Qm, el suero se enturbia debido al gran tamao de
estas partculas. Las LDL no alteran el aspecto del suero dado su pequeo tamao. Si el
tiempo de ayuno no es el adecuado, puede apreciarse opalescencia en el suero, debido a la
presencia de algunos Qm.
b- El valor de CT aislado, salvo que se encuentre francamente aumentado, aporta poca
informacin en cuanto a la evaluacin del riesgo cardiovascular. Es necesario conocer su
distribucin entre las dos lipoprotenas que principalmente lo transportan: la LDL (aterognica)
y la HDL (antiaterognica).
No deben considerarse los valores normales de colesterol de una poblacin, ya que se aprecia
que los valores ideales no coinciden con los valores reales. Ms importante que obtener un
dato de CT dentro de los valores normales, es mantenerlo cerca del rango ideal
correspondiente a la edad y al sexo, adems de relacionar ese dato con las dems
lipoprotenas. As, segn estudios poblacionales realizados, se recomienda que el CT no
supere los 200 mg/dl.
c- Existe una discrepancia en la existencia de una asociacin entre la trigliceridemia y la
enfermedad coronaria, por lo que deben evaluarse los niveles de TG junto a alteraciones
cuanti/cualitativas de lipoprotenas. En general se considera menor a 150 mg/dl de plasma
como valor deseable.
d- Se ha demostrado una correlacin negativa entre el colesterol de las HDL y la incidencia
de enfermedades aterosclerticas y se puede afirmar que el c-HDL tiene un alto valor
predictivo.
El valor medio de c-HDL es de 45 mg/dl para los varones y de 55 mg/dl para las mujeres
premenopusicas.
La concentracin de HDL es regulada por un conjunto de factores moduladores. El ejercicio
fsico, el consumo moderado de alcohol, los estrgenos, entre otros, elevan los niveles de HDL.
En cambio el tabaquismo, el sedentarismo y el sobrepeso, son algunas de las circunstancias
que producen el descenso en los niveles de c-HDL. El conocimiento de estos factores
moduladores sirve para explicar las alteraciones del nivel de HDL y corregirlos en beneficio del
paciente.
e- Con respecto al c-LDL, en general su valor se calcula por la frmula de Friedwald
(siempre que la concentracin de TG no supere los 300 mg/dl):
c-LDL = CT - ( TG + c-HDL)
5
donde TG/5 sera una estimacin del colesterol correspondiente a las VLDL. Con este clculo
no siempre se obtienen buenos resultados, dado que la relacin TG/CT en las VLDL vara, an
ms en los casos patolgicos.
Los valores deseables de c-LDL dependern de cada paciente, en virtud de la presencia de
otros factores de riesgo. As, el c-LDL podra considerarse normal hasta 160 mg/dl. En caso de
presentar dos o ms factores de riesgo, el valor deseable de c-LDL debe ser menor a 130
mg/dl. En tanto que en aquellos pacientes con enfermedad coronaria o equivalentes, el c-LDL
no debe superar los 100 mg/dl.
f- Por otro lado, el valor de los ndices CT/c-HDL (ndice aterognico o de Castelli) y de
c-LDL/c-HDL, aportan ms informacin que los datos aislados.
La relacin c-LDL/c-HDL tiene la misma utilidad que CT/c-HDL, sin que hasta ahora se
hayan demostrado mayores ventajas sobre esta ltima. Ambas otorgan un alto poder
discriminador de enfermedad coronaria y una gran capacidad predictiva.
El valor esperado para un individuo sano de la relacin CT/c-HDL se considera hasta 4,5 y el
de la relacin c-LDL/c-HDL no debe superar 2,9.
Estudios complementarios
1)
apoprotenas pueden medirse directamente. Por lo tanto, la medida de las apoprotenas B-100
y A-I contribuyen con mayor sensibilidad y exactitud a la deteccin y clasificacin de individuos
con riesgo o con enfermedad cardiovascular aterosclertica.
Dado que slo una molcula de Apo B-100 est presente en cada partcula de lipoprotenas,
el valor de Apo B-100 indica el nmero total de lipoprotenas potencialmente aterognicas.
La Apo B-100 fue evidenciada como el mejor marcador de aterosclerosis en comparacin a
otros parmetros lipdicos y/o lipoproteicos dado que puede encontrarse aumentada an
cuando el colesterol total y c-LDL sean normales.
Por otro lado, la Apo A-I es el constituyente proteico mayoritario de las HDL, cuya funcin
est relacionada con los procesos antiaterognicos.
De lo expuesto se deduce la necesidad de tener en cuenta en algunos casos la
determinacin de las apoprotenas A-I y B-100 en el estudio de los lpidos. Ella debe realizarse
especialmente en aquellos casos donde los dems parmetros lipdicos se encuentren dentro
de los rangos normales y existan signos sospechosos de aterosclerosis o antecedentes
familiares importantes.
2)
Lipidograma electrofortico.
Para la tipificacin de las dislipoproteinemias, en algunos casos, es de utilidad la realizacin
Proteinograma electrofortico
Los valores deseables de CT, c-HDL, c-LDL y TG dependern de cada paciente, en virtud
de la presencia de otros factores de riesgo. La American Heart Association (2007,
www.americanheart.org) proporciona un conjunto de guas de los valores de dichas
determinaciones en relacin al riesgo de padecer enfermedad coronaria.
Colesterol total
< 200 mg/dL = valores deseados
200 239 mg/dL = lmite de riesgo elevado
240 mg/dL = alto riesgo
Colesterol - HDL
< 40 mg/dL para hombres
< 50 mg/dL para mujeres
riesgo
alto
Hiperlipoproteinemias primarias
A- Hipercolesterolemia
Corresponden al fenotipo IIa de la clasificacin de Fredrickson y las causas ms frecuentes
son:
1- Deficiencia del receptor de LDL
Se caracteriza por la acumulacin de las LDL en el plasma debido a mutaciones que afectan
a los receptores de LDL (carencia de receptores, afinidad disminuida o dificultades en el
proceso de endocitosis mediada por receptor). El aumento de las LDL en el plasma favorece su
depsito en la piel y en los tendones formando xantomas tendinosos y/o xantelasmas,
presentan arco corneal y ateromas al depositarse en las arterias, razn por la cual estos
pacientes presentan un riesgo aterognico elevado.
La enfermedad se expresa con el fenotipo IIa de hiperlipoproteinemia, sin embargo, con
menor frecuencia algunos pacientes pueden presentar fenotipo IIb dado que las partculas de
VLDL e IDL tambin son catabolizadas por el receptor LDL.
Se hereda en forma autosmica dominante, siendo la forma homocigota la ms severa con
valores de colesterol que pueden superar los 1.000 mg/dl de plasma. Esta forma puede ocurrir
con una frecuencia de 1 en 1.000.000 entre la poblacin norteamericana y europea. Estos
pacientes presentan hipercolesterolemia grave desde el nacimiento y mueren por cardiopata
isqumica en la adolescencia o juventud. En cambio, la forma heterocigota, con valores de
colesterol alrededor de 500 mg/dl de plasma, tiene una incidencia de 1 en 500.
El tratamiento de los pacientes heterocigotas se basa en reducir los niveles de c-LDL a
travs de medidas dietticas y con frmacos hipocolesteromiantes, como las estatinas, de por
vida. En los pacientes homocigotas, se recurre a la disminucin de los niveles de c-LDL y, en
algunos casos, al trasplante heptico.
2- Defecto familiar de Apo B-100
Otra mutacin que altera el metabolismo de LDL es la presencia de una Apo B-100 mutada
en la zona que interviene en el reconocimiento y unin al receptor de LDL. Esta patologa se
hereda en forma autosmica dominante dando lugar a una hipercolesterolemia semejante a la
observada en pacientes con mutacin del receptor de LDL.
3- Hipercolesterolemia polignica
Es la ms frecuente dentro de las hipercolesterolemias primarias con fenotipo Ila y dentro de
este grupo se debe incluir a los individuos con colesterol total y c-LDL elevados en los que no
se haya demostrado la presencia de las hipercolesterolemias previamente descritas. Se han
descrito mutaciones que afectan distintos pasos del metabolismo lipdico que junto con factores
ambientales desencadenan esta enfermedad. Se expresa a partir de los 20 aos de edad, con
valores variables de c-LDL siendo la aterosclerosis coronaria la manifestacin clnica ms
importante con ausencia de las manifestaciones cutneas.
B- Hipertrigliceridemia
1- Hiperquilomicronemia
a) Deficiencia familiar de LPL (Fenotipo l de la Clasificacin de Fredrickson)
Tiene una incidencia muy baja, se transmite en forma autosmica recesiva y las
manifestaciones clnicas, como los xantomas eruptivos, comienzan en la primera dcada de
vida. Existe un marcado aumento de los Qm (con la consiguiente elevacin de los TG) que
otorga un caracterstico aspecto lechoso al suero. Los niveles de HDL se encuentran
disminuidos. Si bien la LPL cataboliza tanto Qm como VLDL, la deficiencia familiar de LPL
C- Hiperlipemia mixta
Se caracterizan por cursar con aumento tanto de colesterol como de TG. Dentro de las
hiperlipoproteinemias primarias se distinguen:
1. Hiperlipemia familiar combinada (Fenotipos Ila, Ilb, IV y V de la clasificacin de
Fredrickson).
Es la forma familiar ms comn de hiperlipemia en sobrevivientes de infarto de miocardio
jvenes. Su prevalencia es del 1% de la poblacin general. El defecto gentico y la
fisiopatologa en detalle an se desconocen. La alteracin fundamental consiste en un aumento
en la sntesis heptica de Apo B-100 y VLDL asociado frecuentemente a TG elevados. Los
individuos afectados presentan aumento de LDL, de VLDL o ambos frecuentemente
acompaados de descenso de HDL y prevalencia de LDL pequeas y densas. Se observa un
cambios
en
sus
caractersticas
fsico-qumicas
(movilidad
electrofortica,
enriquecimiento en colesterol). Este conjunto heterogneo de lipoprotenas es denominado VLDL, que presenta movilidad pre y se visualiza como una banda ancha en la
electroforesis. Una de las alteraciones por la que se produce una eliminacin disminuida de
estas lipoprotenas residuales es debida a una alteracin estructural de la Apo E (presencia de
la isoforma E2) que le impide ser reconocida adecuadamente por el receptor heptico.
Como resultado se acumulan estas lipoprotenas en plasma, aunque pueden ser captadas
por los macrfagos. Las LDL estn reducidas pero como todas las partculas remanentes son
ricas en steres de colesterol, la concentracin de colesterol total est aumentada. Los adultos
muestran la presencia de xantomas tuberosos o planares y pliegues cutneos color naranja por
el depsito de caroteonides y otros lpidos.
Las manifestaciones clnicas se observan en 1 cada 10.000 individuos. Se propone que la
expresin completa de la enfermedad requiere un factor disparador como el hipotiroidismo, la
diabetes u otra hiperlipoproteinemia familiar.
Hiperlipoproteinemias Secundarias
Algunas
enfermedades,
estados
fisiolgicos,
ingesta
de
alcohol
tratamientos
Diabetes mellitus.
Los trastornos del metabolismo de los lpidos que se observan en los pacientes diabticos
estn relacionados con el tipo de diabetes, el tratamiento aplicado y el control de la
enfermedad. Si bien es posible encontrar valores de lpidos basales normales, se puede afirmar
la existencia de alteraciones en el metabolismo intermedio de las lipoprotenas, que se
traducen en acumulacin de VLDL, disminucin de los niveles de HDL, persistencia de IDL en
el plasma y/o formacin de LDL de composicin alterada. Estas situaciones contribuyen, junto
a otros factores de riesgo, a que los pacientes presenten una aterosclerosis acelerada y una
morbi-mortalidad cardiovascular de dos a tres veces mayor que la poblacin normal. Hoy en da
Hipotiroidismo
La hipercolesterolemia es un hallazgo muy frecuente en el hipotiroidismo, as como los
niveles bajos de colesterol en el hipertiroidismo. Si bien la hipofuncin tiroidea puede cursar
con trigliceridemia normal, tambin se han encontrado valores de TG moderadamente
elevados, dependiendo fundamentalmente del grado de disfuncin tiroidea.
Las hormonas tiroideas estimulan la sntesis de los receptores-LDL, de la enzima lipasa
heptica y en menor medida de la LPL. La hipercolesterolemia que frecuentemente se observa
en los pacientes hipotiroideos, se debe a una disminucin en el catabolismo de LDL, como
consecuencia de la disminucin del nmero de receptores. Por otro lado, como consecuencia
de la disminucin en la actividad de la lipasa heptica, se observa permanencia de
lipoprotenas intermedias en la circulacin, con gran dificultad para continuar su camino
metablico. Esto explica los hallazgos de una lipoprotena rica en colesterol, con caractersticas
de -VLDL, en el suero de algunos pacientes hipotiroideos. Finalmente, ante un descenso en la
actividad de LPL, se manifiesta una hipertrigliceridemia con aumento de VLDL.
Los niveles de HDL no disminuyen dado que la actividad baja de la lipasa heptica se asocia
con un menor catabolismo heptico de la HDL2.
Los pacientes presentan frecuentemente el fenotipo IIa aunque tambin pueden presentar
un fenotipo IIb, III y IV.
Sndrome nefrtico
El aumento en la concentracin de lipoprotenas plasmticas es una caracterstica del
sndrome nefrtico.
La sntesis heptica de protenas y lipoprotenas se encuentra incrementada, en respuesta a
la disminucin de la presin onctica causada por la hipoalbuminemia. Esto incluye una
sobreproduccin de VLDL y, por lo tanto, de IDL y LDL. Suele observarse tambin aumento de
las concentraciones de Lp(a). Adems existe una disminucin del catabolismo de las
lipoprotenas ricas en TG, supuestamente por prdida de cofactores o activadores de la LPL
(principalmente Apo C-II), por la orina.
Las HDL, por su menor tamao, son las nicas lipoprotenas que pueden atravesar el rin,
por lo tanto es frecuente encontrar los niveles de HDL descendidos. Dado que tambin se
produce aumento de su sntesis y de Apo A-I, lo que compensara rpidamente la prdida, los
valores de los niveles de HDL frecuentemente se encuentran normales.
Por otro lado, si la prdida de albmina es grande, disminuye la hidrlisis de las VLDL
puesto que la albmina es la que acepta los cidos grasos libres. Estos cidos grasos libres
ante la falta de albmina se unen a las lipoprotenas, alterndolas y disminuyendo la capacidad
los TG se mantienen elevados hasta la cuarta semana del postparto y el descenso posterior de
los niveles lipdicos es ms marcado en las mujeres que amamantan.
Hipolipoproteinemias
Las hipolipoproteinemias son mucho menos frecuentes que las hiperlipoproteinemias. Su
presencia puede responder a causas primarias o secundarias.
Hipolipemias primarias
1. Abetalipoproteinemia: es una enfermedad de transmisin autosmica recesiva de muy
baja incidencia que se manifiesta desde la infancia. El defecto radica en una modificacin posttraduccional de Apo B-100 que impide su normal incorporacin a las lipoprotenas. Se
caracteriza por total ausencia de produccin de Qm, VLDL, IDL y LDL, con concentraciones
plasmticas de TG y colesterol extremadamente bajas. Se produce acumulacin de TG en
hgado e intestino. Las manifestaciones clnicas consisten en esteatorrea, mala absorcin de
vitaminas
liposolubles
graves
alteraciones
neurolgicas,
oculares,
musculares
hematolgicas.
2. Hipoalfalipoproteinemia: esta patologa es poco frecuente y se han descrito distintas
mutaciones que causan hipoalfalipoproteinemia. Entre las ms conocidas se encuentran la
enfermedad de Tangier, donde se produce un defecto en la sntesis de HDL a partir de una
sntesis defectuosa de Apo A-I que es destruida rpidamente de forma tal que la vida media de
la HDL es muy corta. Esta carencia se traduce en una alteracin del metabolismo de otras
lipoprotenas fundamentalmente los Qm y las VLDL debido a la disponibilidad reducida de Apo
C-II. Su riesgo aterognico no es claro.
3. Deficiencia de LCAT: Otro trastorno relacionado con una disminucin de las HDL es la
graves,
neoplasias,
desnutricin,
infecciones
agudas,
anemias
graves,
CASOS CLNICOS
1- A un hombre de 36 aos de edad se le detect hipercolesterolemia. Sus niveles de
colesterol plasmticos tras un ayuno de 14 horas, determinado en dos ocasiones distintas eran
de 330 mg/dl aproximadamente. Fue tratado durante 3 meses con una frmula diettica exenta
de colesterol, pero los niveles de colesterol plasmtico en ayunas tan slo descendieron a 300
mg/dl. Posteriormente fue tratado con colestiramina, una resina que adsorbe sales biliares.
Esta resina no es adsorbida y permanece en el intestino, donde va captando sales biliares, que
son eliminadas en grandes cantidades por las heces. Este tratamiento farmacolgico tuvo xito
y el colesterol plasmtico en ayuno disminuy a valores entre 200-220 mg/dl.
a- Por qu se efectuaron las determinaciones en plasma tras un ayuno de 14 horas?
b- Cmo es posible que el paciente siga presentando hipercolesterolemia tras seguir una
dieta exenta de colesterol?
c- Qu relacin existe entre las sales biliares y el colesterol?
d- Por qu una excrecin aumentada de sales biliares conlleva en ciertos casos un
descenso en la concentracin plasmtica de colesterol?
e- Por qu el descenso en la concentracin plasmtica de colesterol beneficiara a este
paciente?
f- Qu otros estudios lipdicos podra realizarle a este paciente adems del colesterol total?
Qu informacin le brindaran?