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APLICACIN

PARA EL
REGISTRO SANITARIO
DEL
PRODUCTOS FARMACUTICO
EN
NICARAGUA

ISOSOSORBIDE DINITRATO 10 MG TABLETA U.S.P.

Presentado por: Farmacuticos y Conexos S.A Managua -Nicaragua


Fabricado por: Flamingo Pharmaceuticals Limited.
Direccion de Oficina: 7/1, Corporate Park, Sion- Trombay Road, Chembur Mumbai - 400
071. INDIA.
Telfono No: 91 22 - 5597 5242/43/45
Fax: 91 22 25233085
E-mail: registrationap@flamingopharma.com
Fabrica:
Direccion R- 662, T.T.C. Industrial rea, Rabale, Navi Mumbai - 400 701, Maharashtra,
INDIA.
Telfono No: 91 22 - 39144385
Fax: 91 - 22 - 2769 3844

FRMULA CUALITATIVA Y CUANTITATIVA


PRODUCTO: ISOSORBIDE DINITRATO 10MG TABLETA U.S.P.
Cada tableta sin recubrimiento contiene:
Nombre del
ingrediente

Especificacin

Cantidad
declarada
/tableta (mg)

Cantidad /
Tableta(mg)

Cantidad
/ lote (kg)

Razn de
Inclusin

40.00

80.00*

Vasodilatador

MEZCLA SECA

Isosorbide Dinitrato
Diluido 25%
Monohidrato de
lactosa
Almidn de maz
AGLUTINANTE
Povidona

USP 36

Equivalente a
Isosorbide
Dinitrato
10mg

BP 2013

--

100.00

200.00*

Aglutinante

BP 2013

--

30.00

66.00#

Aglutinante

BP 2013

--

2.00

4.00

Aglutinante

Alcohol isoproplico

BP 2013

--

q.s

30.00

Solvente

Cloruro de metileno

BP 2013

--

q.s

30.00

Solvente

BP 2013

--

2.00

4.00

Lubricante

BP 2013

--

2.00

4.00

Lubricante

BP 2013

--

4.00

8.00

Desintegrante

LUBRICACIN
Talco
Estearato de
Magnesio
Almidn Glicolato
de sodio.

Peso de la tableta: 180,00 mg.


*Cantidad de Isosorbide Dinitrato, Diluida USP (25%) se calcular sobre la base del
contenido de Isosorbide Dinitrato en Dinitrato de Isosorbide USP diluido (25%)
Cantidad de Isosorbide Dinitrato, Diluida USP (25%). USP (25%) por Tableta en mg=
10,000 100
P
Donde "P" es el porcentaje de Dinitrato de Isosorbide presente en el diluido Isosorbide
Dinitrato USP (25%) como base.
** Es la cantidad suficiente (QS) de la lactosa que se aade para hacer total del tem No.1 y
2 por lote (en kg) = 280,00 kg, i. e
Cantidad de lactosa por lotes (Kg) = 280.00 Kg-Cantidad de Isosorbide Dinitrato, diluido
USP (25%) en kg.

# 10% la cantidad adicional de almidn de maz aadido para compensar la prdida por
secado.
MTODO DE ANLISIS DE PRODUCTO TERMINADO
Isosorbide Dinitrato
Isosorbide Dinitrato Tabletas deben contener no menos de 90,0 por ciento y no ms de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de C6H8N2O8.
DESCRIPCION:
Especificaciones: Tabletas sin recubrimiento de color blanco, circular, plana, con bordes
biselados, con una lnea de rotura en un lado y lisa en el otro lado.
Procedimiento: realizar la prueba de forma visual con 50 tabletas.
IDENTIFICACIN:
Transferir una cantidad adecuada de las tabletas finamente pulverizadas a un tubo de
centrifugacin con tapn de vidrio. Aadir 10 ml de solucin de hidrxido de sodio (1 en
250), agitar para disolver el polvo, a continuacin, aadir 15 ml de disolvente de hexano, y
de nuevo agitar. Centrifugar la mezcla, y transferir la fase superior a un vaso de
precipitados. Se evapora el disolvente, y el residuo se seca al vaco sobre Cloruro de Calcio
Anhidro a temperatura ambiente durante 16 horas:
El espectro de absorcin IR de una solucin adecuada en cloroformo del residuo as
obtenido presenta mximos slo a las mismas longitudes de onda que el espectro de una
preparacin similar del residuo obtenido a partir de ER Dinitrato de lsosorbide Diluido
USP.
DISOLUCIN <711> Medio: Agua, 1.000 ml.
Aparato 2: 75 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Fase mvil: Preparar una mezcla filtrada y desgasificada a pH 3,0, sulfato de amonio 0,1 M
y metanol (50:50). Hacer los ajustes necesarios (ver Idoneidad del sistema en
Cromatografa <621>), usando cido sulfrico para cualquier ajuste de pH necesario.
Sistema cromatogrfico (ver CROMATOGRAFA <621>) - El cromatogrfo de lquidos
equipado con un detector de 220 nm y una columna 5 cm 4,6 mm que contiene embalaje
L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1,0 ml por minuto. Cromatografiar
rplicas de inyecciones de la Solucin estndar y registrar las respuestas de los picos segn
se indica en Procedimiento: la desviacin estndar relativa no es mayor de 2,0%, y el factor
de asimetra no es mayor de 1,5.
Procedimiento: Inyecte por separado volmenes iguales (aproximadamente 20 l) de la
Solucin estndar y filtrar con alcuota de la solucin bajo prueba en el cromatogrfo,
registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales.

Calcular la cantidad de C6H8N2O8 disuelto en comparacin con una solucin estndar con
una concentracin conocida de USP Diluidas de Isosorbide Dinitrato RS, preparado de
forma similar y cromatografado.
Tolerancias: No se disuelve menos del 70% (Q) de la cantidad declarada de C6H8N2O8 en
45 minutos.
UNIFORMIDAD DE LAS UNIDADES DE DOSIFICACIN <905>: Pesar una a una el
contenido de 10 tabletas. Con los resultados de cuantificacin calcular la uniformidad de
peso el cual debe de estar en el rango de 85-115%.
ENSAYOSolucin reguladora, Fase mvil, Solucin del estndar interno, Preparacin estndar, y
Sistema cromatogrfico: Proceder segn se indica en la Valoracin diluida de Isosorbide
Dinitrato.
Preparacin de la muestra: Pesar y pulverizar finamente no menos de 20 comprimidos.
Transferir una porcin exactamente pesada del polvo, equivalente a aproximadamente 12,5
mg de Isosorbide dinitrato, a un lugar seco, a matraz aforado de 50ml aadir
aproximadamente 30 ml de la fase mvil, y agitar la mezcla a mano de inmediato, para
evitar la formacin de grumos. Si persiste la formacin de grumos, dispersar con la ayuda
de sonicacin, o romper los agregados con una varilla de agitacin. Agitar durante 30
minutos. Aadir 8,0 ml de Solucin del estndar interno, se enfra a temperatura ambiente,
aadir 8 ml de una dilucin 1 en 10 de Solucin tampn en agua, diluir con Fase mvil a
volumen y mezclar. Pasar una parte a travs de un filtro de intercambio inico desechable.
Procedimiento: Proceder segn se indica en el Procedimiento de Valoracin en la dilucin
de Dinitrato
Calcular la cantidad, en mg, de C6H8N2O8 en la porcin de Tabletas por la frmula
siguiente:
50C (RU / RS)
Dnde:
C es la concentracin, en mg por ml, de Isosorbide Dinitrato de la USP diluido
Dinitrato de isosorbida RS adoptadas para la Preparacin estndar y RU M y RS son los
cocientes entre las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparacin muestra y la
Preparacin estndar, respectivamente.
PRUEBAS ADICIONAL:
1. PESO PROMEDIO:
Pesar 20 tabletas y calcular el peso promedio. El peso promedio debe estar dentro del rango
de 180,0 mg 7,5% [166,50 a 193,50 mg]

2. UNIFORMIDAD DE PESO:
Pesar individualmente 20 tabletas, y calcular el peso promedio. Los requisitos se cumplen
si NMT 2 de cada 20 pesos individuales se desva de la media de peso por no ms de
7,5% y no se desve en ms de 15% del peso promedio.

3. TIEMPO DE DESINTEGRACIN:
Las Tabletas sin recubrimiento cumplen con las pruebas. Use agua R como lquido. Aadir
un disco a cada tubo. Haga funcionar el aparato durante 15 minutos, a menos que sea
justificado y autorizado de otra manera, y examinar el estado de las pastillas. Si los
comprimidos no cumplen debido a la adhesin a los discos, los resultados no son vlidos.
Repita la prueba en otras 6 tabletas omitiendo los discos. Lmite: NMT 15 minutos.
4. DUREZA:
La dureza de los comprimidos no recubiertos se determin usando un medidor de dureza
Monsanto. Tome 10 tabletas al azar. Mantenga la tableta entre la mandbula y la boquilla.
Ajustar la escala a cero de manera que coincide con el puntero. Gire la perilla del tornillo
lentamente hasta que la tableta se rompe. Tome nota de la lectura de la escala. Lmite: NLT
2,0 kg / cm2.
4. FRIABILIDAD:
Tome 20 tabletas. Coloque las tabletas sobre un tamiz No. 10 y elimine el polvo suelto con
la ayuda de la presin o un cepillo suave. Pesar cuidadosamente la muestra de la tableta, y
colocar las tabletas en el tambor. Gire el tambor 100 veces, y saque los comprimidos.
Limpie el polvo suelto de las tabletas como antes, quitar cualquier tableta rota, y pesar. Si la
prdida de peso es mayor que 1%, la prueba debe repetirse dos veces y la media de las tres
pruebas determinado. Una prdida de peso mximo no superior al 1% del peso de las
tabletas se est probando si se consideran aceptables. Lmite: NMT 1.0%
5. FRIABILIDAD
Tome 20 tabletas. Coloque las tabletas sobre un tamiz N 10 y eliminar el polvo suelto con
la ayuda de la presin o un cepillo suave. Pesar cuidadosamente la muestra de la tableta, y
colocar las tabletas en el tambor. Gire el tambor de 100 veces, y saque los comprimidos.
Limpie el polvo suelto de las tabletas como antes, quitar cualquier tableta rota, y pesar. Si la
prdida de peso es mayor que 1%, la prueba debe repetirse dos veces y la media de las tres
pruebas determinado. Una prdida de peso mximo no superior al 1% del peso de las
tabletas se estn probando se considera aceptable. Lmite: NMT 1.0%

MTODO DE ANLISIS DE LA DISOLUCION DE ISOSORBIDE DINITITRATO


USP
Dinitrato Isosorbide. diluido

C6H8N2O8

236.14

D-Glucitol, 1, 4:3, 6-dianhidro-, Dinitrato.


1, 4:3, 6-Dianhidro-D-glucitol Dinitrato [87-33-2].
El Dinitrato diluido es una mezcla seca de dinitrato de Isosorbide (C6H8N2O8) con la
lactosa, manitol, o excipientes inertes adecuados para permitir una manipulacin segura.
Puede contener hasta 1,0 por ciento de un estabilizador adecuado, tal como fosfato de
amonio. Contiene no menos de 95,0 por ciento y no ms de 105,0 por ciento de la cantidad
declarada de C6H8N2O8. Por lo general, contiene aproximadamente el 25 por ciento de
Isosorbide Dinitrato.
PRECAUCIN: Tome las precauciones adecuadas en el manejo de Isosorbide Dinitrato
sin diluir, que es un potente explosivo y pueden explotar por percusin o calor excesivo.
Slo excesivamente pequeas cantidades deben ser aisladas.
Empaque y Almacenamiento: Conservar en recipientes hermticos.

ESTANDAR DE DE REFERENCIA USP <11> USP Dilucin de Isosorbide Dinitrato RS


Identificacin: Transferir a un medio de poroso, filtrado de vidrio sinterizado con crisol de
una cantidad de la misma, equivalente a alrededor de 50 mg de Isosorbide Dinitrato, y pasar
tres porciones de 5 ml de acetona a travs de l. Se evaporan los extractos combinados a
una temperatura no superior a 35, con la ayuda de una corriente suave de aire, y secar el
residuo al vaco sobre cloruro de calcio a temperatura ambiente durante 16 horas: el
espectro de absorcin IR de una solucin 1 en 40 del residuo as obtenido, en cloroformo,
determinado en una celda de 0,1 mm, presenta mximos slo a las mismas longitudes de
onda que una preparacin similar a partir del residuo obtenido de la USP diluidas dinitrato
de isosorbida RS.

Prdida por secado <731> Secar al vaco sobre Cloruro de Calcio a temperatura ambiente
durante 16 horas: no pierde ms del 1,0% de su peso.
Metales Pesados, Mtodo II <231>: 0,001%.
Ensayo.
Solucin tampn: Disolver 15.4 g de Acetato de Amonio en agua, aadir 11,5 ml de cido
actico Glacial, diluir con agua a 1000 ml, y mezclar para obtener una solucin que tiene un
pH de aproximadamente 4.7.
Fase mvil: Mezclar 350 ml de agua, 100 ml de solucin tampn y 550 ml de metanol.
Enfriar a temperatura ambiente, y diluir con agua hasta 1 000 ml, mezclar, desgasificar y
filtrar. Hacer los ajustes necesarios (ver Idoneidad del sistema en Cromatografa < 621 >).
Solucin del estndar interno: Transferir una cantidad de nitroglicerina diluida a un matraz
volumtrico adecuado, aadir alrededor de 60 % del volumen a un matraz con metanol, se
somete a agitacin durante 5 minutos, y agitar durante 30 minutos. Diluir a volumen con
metanol para obtener una solucin con una concentracin de aproximadamente 3 mg de
nitroglicerina por ml, y mezclar. Permita que el material no disuelto se asiente, filtrar y
almacenar el filtrado en un recipiente hermtico.
Preparacin estndar: Transferir alrededor de 125 mg del mezclado USP diluir Isosorbide
Dinitrato RS, exactamente pesados , a un matraz aforado de 50 ml, aadir
aproximadamente 30 ml dela fase mvil, agitar durante 30 minutos, diluir con Fase mvil a
volumen y mezclar. Pipetear 10 ml de la solucin resultante en un matraz aforado de 25 ml,
y aadir 4,0 ml de solucin de patrn interno y 4 ml de solucin diluida de bfer (1 en 10).
Enfriar a temperatura ambiente, diluir con Fase mvil a volumen, y mezclar para obtener
una solucin con una concentracin conocida de aproximadamente 0,25 mg de dinitrato de
Isosorbide por ml, basado en la cantidad de USP diluido de Dinitrato de Isosorbide RS
pesado y el contenido de la etiqueta del Dinitrato de Isosorbide.
Pasar una porcin de esta solucin a travs de un filtro de 0,45-micras.

Preparacin de la muestra: Transferir una cantidad exactamente pesada de diluido


recientemente mezclado de Isosorbide Dinitrato, equivalente a alrededor de 30 mg de
dinitrato de isosorbida, a un matraz aforado de 50 ml. Proceder segn se indica en la
Preparacin estndar, comenzando a "aadir unos 30 ml de la fase mvil."
Sistema cromatogrfico (ver Cromatografa <621>): El Lquido cromatogrfico es
equipado con un detector de 220 nm y 4 mm una columna de 25 cm que contiene el
embalaje L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1 ml por minuto.
Cromatografiar la Preparacin estndar y registrar las respuestas de los picos segn se
indica en el Procedimiento: La resolucin, R, entre el Dinitrato de Isosorbide y la
nitroglicerina no es menor de 2,0 y la desviacin estndar relativa para rplicas de
inyecciones determinados a partir de las proporciones de respuesta de los picos no es ms
que 2 %. [NOTA. Los tiempos de retencin relativos son aproximadamente 0,75 para el
Isosorbide Dinitrato de y 1,0 para la nitroglicerina. Los tiempos de retencin relativos para
Mononitrato de Isosorbide, si est presente, son aproximadamente 0,38]
Procedimiento: Inyectar por separado volmenes iguales (aproximadamente 20l) de la
Preparacin estndar y la Preparacin muestra en el cromatogrfo, registrar los
cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg,
de C6H8N2O8 en la porcin del diluido de Dinitrato por la frmula siguiente:
125C (RU / RS)
Dnde: C es la concentracin, en mg por ml, de dinitrato de Isosorbide USP diluido de
Isosorbide Dinitrato RS tomadas para la Preparacin estndar y RU y RS son los cocientes
entre las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparacin muestra y la
Preparacin estndar, respectivamente
.

MTODO DE FABRICACIN
DESCRIPCIN DETALLADA DE PROCESO DE FABRICACIN
Recepcin de la materia prima:
De acuerdo con los requisitos de produccin, los pedidos de materiales de partida se
colocan con los proveedores. A su llegada, los materiales son revisados por diversos
detalles como la verificacin de:
1. Orden de Compra con challan,
2. Nombre del material suministrado,
3. Cantidad de material suministrado,
4. Su condicin fsica, etc.
Los materiales se ajustan a los datos que se especifican en la orden de compra, que se
descargan. Si no llegan a confirmar, que se devuelvan inmediatamente al proveedor. Luego
entra en el material recibido a las tiendas del departamento, junto con los otros detalles de
nota de material Recibido (MRN). Operaciones de descarga se llevan a cabo en una zona
provista de esclusas y cortinas de aire, separado de materias primas y materiales de
embalaje.
El material descargado se almacena de forma sistemtica en las condiciones necesarias de
almacenamiento en el rea de cuarentena. Cualquier material de embalaje impreso recibido
se mantiene bajo llave. La tarjeta de consignacin menciona el estado del material y otros
detalles del material se adjunta.
Manifestar al departamento de control de calidad la informacin del envo acerca de la
recepcin del material junto con otros detalles. El personal calificado del departamento de
control de calidad analiza el material recibido de acuerdo con el plan de muestreo y lo
somete a pruebas de acuerdo a las especificaciones contempladas en la monografa oficial.
En funcin de los resultados obtenidos, el material puede ser " aprobado" o "
RECHAZADO".

Si se rechaza, el material se almacena en un rea de almacenamiento separada y el


proveedor es inmediatamente informado. El Material de embalaje impreso Rechazado se
destruye en presencia de personal autorizado. Si las materias primas y materiales de
empaque cumplen con todas las especificaciones son "APROBADO" y quedan disponibles
para la dispensacin.

MTODO DE FABRICACIN
Etapa 1.0 Verificacin y Pesaje de Materiales:
1.1 Compruebe el nombre del producto y Nmero de lote escrito en cada etiqueta de cada
material para asegurarse de que el material se dispensa para el lote en curso de fabricacin.
1.2 Compruebe el Nombre del material, cdigos de artculo y Numero de lotes de los
materiales, peso bruto, peso neto y peso fallado en la etiqueta del material dispensado en
contra de los nmeros de lote de materiales y pesos escritos en la hoja cuestin de
materiales.
1.3 Verificar que todo el material est libre de cualquier materia extraa.
1.4 Antes de iniciar el procedimiento comprobar el peso bruto de todos los materiales
publicados en el equilibrio y verificar la conformidad con la declaracin de la etiqueta.
Etapa 2.0 Tamizado:
2.1 Compruebe que el rea est libre de productos anteriores, materiales y documentos.
2.2 Utilice tamiz Vibratorio y verifique la limpieza del tamiz.
2.3 Utilice Tamiz #40 de acero inoxidable.
2.4 Compruebe la integridad del tamiz antes y despus de su uso. Registre las medidas
adoptadas en caso de cualquier dao.
2.5 Tamizar la cantidad calculada de Isosorbide Dinitrato diluido, Lactosa Monohidrato
atraves de tamiz # 40 de acero inoxidable y almidn de maz a travs de tamiz # 100 de
acero inoxidable.

Etapa 3.0 Mezcla Seca:


3.1 Compruebe que el rea est libre de producto anterior, materiales y documentos.
3.2 Use Mezclador Planetario (PLM - 300 L) y compruebe la limpieza de la mezcladora.
3.3 Cargar el contenido del Paso 2.5 en mezclador planetario (PLM - 300 l) en capas y
mezclar durante 20 minutos a velocidad lenta. Registre el tiempo de mezclado en lotes de
fabricacin de discos (BMR).

Etapa 4.0 Preparacin del Fluido de Granulacin:


4.1 Compruebe que el rea est libre de producto anterior, materiales y documentos.
4.2 Tomar la cantidad requerida de filtrado de cloruro de metileno y alcohol isoproplico
atraves de un y Tamiz #100 de acero inoxidable, en un recipiente limpio. Aadir y disolver
la Cantidad calculada de Povidona con la ayuda de la paleta de acero inoxidable. Revuelva
bien para obtener una solucin clara. Si es necesario dejar el material en reposo alrededor
de una hora para obtener una solucin clara.
4.3 Filtre el fluido de granulacin a travs del tamiz # 100 de acero inoxidable en un
recipiente limpio.
4.4 Anotar el peso del fluido de granulacin en BMR.
Etapa 5.0 Granulacin hmeda:
5.1 Compruebe que el rea est libre de productos anteriores, materiales y documentos.
5.2 Aadir el fluido de granulacin del Paso 4.3 a la mezcla de la etapa 3.3 en mezclador
planetario (PLM - 300 L) en un chorro fino durante un periodo de 3 minutos mientras se
mezcla continuamente. Despus de la adicin de lquido de granulacin, ejecute el
mezclador durante 5 minutos. Desconecte el cable de alimentacin y deje en la mesa de
mezclas. Desechar la mezcla de los lados de la mesa y las cuchillas y contine mezclando
hasta obtener una masa de consistencia adecuada. Si es necesario calcular la Cantidad
adicional de mezcla de cloruro de metileno y alcohol isoproplico y grabar la cantidad
adicional consumida en BMR.
Etapa 6.0 Molienda Hmeda:

6.1 Utilizar pantalla de 8.0 mm de acero inoxidable para la molienda en mltiples molino.
6.2

Verificar

la

limpieza

de

mltiples

molino

de

las

partes.

6.3 Pase la masa hmeda a travs molino equipado con pantalla de 8.0 mm SS con cortes
hacia adelante a velocidad media. Recoger el material tamizado en un tazn FBD.
Etapa 7.0 Secado:
7.1 Compruebe que el rea est libre de producto anterior, materiales y documentos.
7.2 Verificar la limpieza del FBD

y la integridad de

los dedos de las manos.

7.3 Fijar el tazn FBD que contiene masa hmeda de la etapa 6.3. Arranque el ventilador y
seque al aire durante 10 minutos. Detenga el motor del ventilador. Agitar las bolsas de los
dedos con la ayuda del asa y saque el tazn sobrantes del lado del tazn y mezclar los
grnulos hmedos en el recipiente con la ayuda de paletas SS.
Re-Fijar el recipiente y continuar el secado al aire durante aproximadamente 20 minutos
para asegurar que no hay olor perceptible del disolvente.
A continuacin, abra la vlvula de entrada del vstago, ajuste la entrada de vapor para
obtener la temperatura de 50 2 C y continuar el secado hasta LOD de 1.0 - 1.5%
Etapa 8.0 Cribado y Molienda en seco:
8.1 Compruebe que el rea est libre de producto anterior, materiales y documentos.
8.2 Use tamiz # 20 SS de criba y pantalla SS de 2.0 mm para la molienda en mltiples
molino.
8.3 Verificar la limpieza del tamiz y del Multi-molino.
8.4 Verificar la integridad y la limpieza de la pantalla y el tamiz antes y despus de la
finalizacin del proceso. Registre las medidas adoptadas en caso de cualquier dao.
8.5 Tamice los grnulos secos a travs del tamiz del molino- tops a travs del multimolino
a velocidad media, use cuchillas delanteras y tamice de nuevo a travs de Tamiz #20.
Compruebe la ausencia de partculas negras generadas por la friccin de las hojas, etc.
8.6 Recoja los grnulos tamizados en dobles recipientes limpios poli-alineado
8.7 Verificar el peso de grnulos y registro en el BMR.
Rendimiento terico: 114.666 kg.
Lmites: NLT 99,0% (113.519 kg)
ETAPA 9.0 LUBRICACIN:

9.1 Compruebe que el rea est libre de producto anterior, materiales y documentos.
9.2 Use tamiz vibratorio # 40 de acero inoxidable.
9.3 Verificar la integridad y la limpieza de la criba, tanto antes y despus de la finalizacin
del proceso. Registre el tiempo y las medidas adoptadas en caso de daos.
9.4 Tamizar la Cantidad calculada de talco y almidn Glicolato sdico atraves de tamiz #40
de acero inoxidable.
9.5 Tamizar la Cantidad calculada de estearato de magnesio atraves de tamiz #40 de acero
inoxidable.
9.6 Use una licuadora Octagonal (2,000 L) y compruebe la limpieza de la licuadora.
9.7 Cargar los grnulos tamizados secos de la etapa 8.6 y lubricantes tamizados de la etapa
en licuadora Octagonal (2,000 L) en capas y se mezclan durante 10 minutos a 5 rpm.
9.8 Aadir estearato de magnesio tamizado a partir de la etapa 9.5 de grnulos mezclados
de la etapa 9.7 en Licuadora Octogonal (2,000 L) y mezclar durante 5 minutos a 5 rpm.
9.9 Descargar los grnulos mezclados en recipientes de HDPE poli alineados dobles
limpios. Ate las bolsas de polietileno fuertemente con hilo de nylon y cubra con tapas.
9.10 Etiquete los contenedores con los detalles del producto. Registrar los pesos y calcular
el rendimiento.
Rendimiento terico: 360.00 kg.
Lmites: NLT 99,0 % (356.40 kg)
ETAPA 10.0 COMPRESIN:
10.1 Compruebe que el rea est libre de producto anterior, materiales y documentos.
10.2 Use Mquina Rotatoria de Compresin y compruebe la limpieza de la mquina.
10.3 Mantener la temperatura de la cabina de compresin a NMT de 25C y humedad NMT
55%.
10.4 Comprimir la mezcla en la mquina de compresin con las especificaciones siguientes
Punzon

7,7 mm, circular, plano, con bordes


biselados.

Punzon inferior
Punzon superior
Descripcin

plano
lnea de ruptura
Tabletas sin recubrimiento de color blanco,
circular, plana, con bordes biselados, con

Peso Estndar Destinado


Peso de 20 Tabletas
Variacin de Peso Individual
Dimetro
Espesor
Dureza
Friabilidad
Tiempo de desintegracin

una lnea de rotura en un lado y lisa en el


otro lado.
180.0 mg /Tableta
3.600 g 2 % (3.528 3.672 g)
180.0 mg 7.5 (166.5 193.5 mg)
7.70 0.2 mm (7.50 7.90 mm)
2.50 3.00 mm
2.0 4.0 kg/cm2
NMT 1.0%
NMT 15 Minutos

10.5 Comprobar los parmetros durante el proceso de acuerdo con la tabla que figura a
continuacin y anote las observaciones en el expediente de compresin de BMR.

Parmetros
Peso de 20 Tabletas

Limites
3.600 g 2 % (3.528
3.672 g)
Variacin de Peso Individual 180.0 mg 7.5 (166.5
193.5 mg)
Dureza
2.0 4.0 kg/cm2
Espesor
2.50 3.00 mm
Friabilidad
NMT 1.0%

Frecuencia**
30 Minutos

Tiempo de desintegracin

2 Horas

NMT 15 Minutos

2 Horas
2 Horas
2 Horas
2 Horas

* El proceso de verificacin se llevarn a cabo tambin despus de cualquier parada de la


mquina o de avera.
10.6 Despus del procedimiento de compresin las tabletas se alinean en contenedores
dobles de polietileno forrado con etiquetas apropiadas.
Registrar los pesos en BMR y calcular el rendimiento.
Lmite: NLT 98.50%
ETAPA 11.0 MUESTREO:
11.1 Enviar prueba al departamento de control de calidad que solicita para extraer muestras
para su anlisis completo.

11.2 Transferir las tabletas al rea de almacenamiento a granel y luego llevarlas al


departamento de empaque, para envasar segn el orden de trabajo. Colocar las tabletas en la
maquina blistera y luego colocar los blster en las cajas de cartn junto al inserto.
11.3 Despus de finalizar las pruebas se libera el lote por el control de calidad.

ESTUDIO DE ESTABILIDAD
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO EN CONDICIONES
AMBIENTALES:
Objetivo:
La estabilidad es la capacidad de una formulacin de medicamento en particular, en un
sistema especfico recipiente/cierre a permanecer dentro de sus caractersticas fsica,
qumica, microbiolgica, teraputicas y toxicolgicas.
El objetivo de la realizacin de los estudios de estabilidad en una formulacin es:
i) Para determinar las condiciones ptimas de almacenamiento para el producto.
ii) Examinar la degradacin del ingrediente activo bajo las condiciones de almacenamiento
recomendadas y si es posible para identificar el potencial de degradacin del producto.
iii) Para determinar la fecha de vida til y de vencimiento del producto en condiciones de
almacenamiento recomendadas.
Estabilidad Rendimiento del equipo:
Personal calificado y autorizado del departamento de control de calidad (QA Manager)
dirige el equipo y disea el sistema para llevar a cabo los estudios de estabilidad.
Licenciada en qumica del departamento de control de calidad se ajusta a las directrices

establecidas por el gerente de control de calidad para realizar el ensayo de estabilidad con
la ayuda del Director de control de calidad.
Mtodo de muestreo:
Lotes representativos del producto se muestrean para los estudios de estabilidad. Las
muestras extradas se encuentran en el sistema de cierre del envase final en el que se
comercializa el medicamento. Las muestras son retiradas en perodos de prueba de acuerdo
con el calendario de pruebas predeterminado. Las muestras se dividen en diferentes lotes
que se utilizarn para hacer varias pruebas en diferentes intervalos de tiempo (Consulte la
tabla que muestra plan de muestreo) y se mantiene el registro de las mismas.
Informes de las pruebas causados a intervalos de tiempo especficos se mantienen bajo un
estricto control del departamento de calidad para formar una parte de los datos de
estabilidad que se utiliza para determinar la vida til del producto. Las muestras
almacenadas se retiran a intervalos predeterminados, los intervalos son como sigue:
Inicial, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 36 meses.
La muestra se evala para los siguientes parmetros.
Descripcin, identificacin, Humedad, Tiempo de desintegracin, Disolucin y
Ensayo.

Equipo de Funcionamiento de Estabilidad. (Para estudios de estabilidad a largo plazo)


Personal Calificado y autorizado del departamento de control de calidad (QA Director)
dirige el equipo y disea el sistema para llevar a cabo los estudios de estabilidad.
Licenciada en qumica del departamento de control de calidad se ajusta a las directrices
establecidas por el gerente de control de calidad para realizar el ensayo de estabilidad con
la ayuda del Director de control de calidad.
Departamento de produccin est informado sobre las muestras necesarias para ser
retirados de estabilidad y son responsables de hacer los arreglos para el mismo.
El muestreo se realiza en presencia de personal autorizado y es responsable de control de
calidad y departamento de produccin. Y se mantiene el registro de la misma.
Almacenamiento y Mantenimiento de la muestra en condiciones ambiente se convierte en
la responsabilidad del departamento de control de calidad.
Las muestras son retiradas en perodos de prueba de acuerdo con el calendario de pruebas
predeterminado. Las muestras se dividen en diferentes lotes que se utilizarn para hacer
varias pruebas en diferentes intervalos de tiempo (Consulte la tabla que muestra plan del
muestreo) y se mantiene el registro de ello. Informes de las pruebas causados a intervalos
de tiempo especficos se mantienen bajo un estricto control de calidad para formar una
parte de los datos de estabilidad, que se utiliza para determinar la vida til del producto.

Sistema de muestreo:
Lotes representativos del producto se muestrean para los estudios de estabilidad. Las
muestras extradas se encuentran en el sistema de cierre del envase final en el que se
comercializa el medicamento.
Detalles del procedimiento de muestreo:
La toma de muestras se realiza a partir de los lotes de produccin regular. Estos no son los
lotes piloto. Las instalaciones de fabricacin, procesos y etapas que se llevan durante la
fabricacin y los controles aplicados son idnticos a los lotes de produccin regular, que se
presentar para su registro y comercializacin.
Condiciones de almacenamiento:
Las muestras se almacenan en un lugar seco, protegido de la luz a 30C 2C de
temperatura. 65% HR 5%.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO DE PRODUCTO


TERMINADO:
Producto: Isosorbide Dinitrato 10 mg Tabletas.
Nmero de lotes muestreados: 3 lotes
Nmeros totales de tabletas muestreada para cada lote: 250 Tabletas
Embalaje: Caja de cartn serigrafiada conteniendo diez blster de aluminio /PVC
transparente e incoloro, con diez tabletas cada blster e inserto adjunto.
Condiciones de almacenamiento durante el estudio: Temperatura: 30C 2C /
Humedad: 65% 5% de humedad relativa.
Perodos de prueba: inicial, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 36
meses
Nmero de Lote
Fecha de
Fabricacin
Fecha de

9021
Enero 2010

9030
Junio 2010

9035
Septiembre 2010

Deciembre 2012

Mayo 2013

Agosto 2013

Vencimiento.
NOTA:
La tableta demuestra que cumple con las siguiente prueba:
Descripcin, identificacin.
Prueba de Especificacin
1. Descripcin:
Tabletas sin recubrimiento de color blanco, circular, plana, con bordes biselados, con una
lnea de rotura en un lado y lisa en el otro lado
2. Identificacin:
El espectro de IR de absorcin de una solucin adecuada en cloroformo del residuo as
obtenido debe exhibir mximos slo a las mismas longitudes de onda que una preparacin
similar a partir del residuo obtenido de la USP Diluidas dinitrato de isosorbida RS.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO


Nombre del Producto:

Isosorbide Dinitrato 10 mg Tabletas USP.

Nmero de Lote
Fecha de Fabricacin
Fecha de Vencimiento

9021
Enero 2010
Deciembre 2012

Embalage

Caja de cartn serigrafiada conteniendo


diez blster de aluminio /PVC transparente
e incoloro, con diez tabletas cada blster e
inserto adjunto.
30C 2C y 65% 5% RH

Condiciones de almacenamiento
A) Prueba Qumica:
Parmetros
de prueba

Inicial

Identificacin

Cumple

3
Meses
Cumple

6
Meses
Cumple

Tiempo de duracin
9
12
18
Meses
Meses
Meses
Cumple Cumple Cumple

24
Meses
Cumple

36
Meses
Cumple

Tiempo de
desintegraci
n:
NMT 15
minutos
Disolucion:
NLT 70
% (Q) in 45
minutos.
Ensayo: 90.0
%110.0 %

3
minutos
00
segundo

3
minutos
7
segundo

3
minutos
10
segundo

3
minuto
20
segundo

3
minuto
31
segundo

3
minuto
37
segundo

3
minuto
49
segundo

4
minuto
06
segundo

93.98%

93.95%

93.81%

93.60%

93.51%

93.39%

93.21%

92.85%

102.93
%

102.85
%

102.77
%

102.50
%

102.37
%

102.10
%

101.91
%

101.79
%

B) Pruebas fsicas
Parmetros
Inicial
de prueba
Descripcin
Peso
promedio:
166.5 mg
193.5 mg
Uniformidad
de Unidades
de
Dosificacin
: 85.0 %
- 115.0 %

Cumple
180.12
mg

3
Meses
Cumple
180.35
mg

Tiempo de Duracin
6
9
12
18
Meses
Meses
Meses
Meses
Cumple Cumple Cumple Cumple
180.09
180.30
180.18
180.24
mg
mg
mg
mg

24
Meses
Cumple
180.34
mg

36
Meses
Cumple
180.11
mg

103.56
%

103.21
%

103.09
%

103.22
%

103.35
%

103.15
%

103.44
%

103.19
%

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO


Nombre del Producto:

Isosorbide Dinitrato Tabletas 10 mg USP

Nmero de Lote:
Fecha de Fabricacin
Exp. Fecha

9030
Junio 2010
Mayo 2013

Embalage

Caja de cartn serigrafiada conteniendo


diez blster de aluminio /PVC transparente
e incoloro, con diez tabletas cada blster e

inserto adjunto.

Condiciones de Almacenamiento

30C 2C y 65% 5% RH

A) Prueba Quimica:
Parmetros
de prueba
Identificacin
Tiempo de
desintegraci
n:
NMT 15
minutos
Disolucion:
NLT 70
% (Q) en 45
minutos.
Ensayo: 90.0
%110.0 %

Inicial

3
Meses
Cumple Cumple
4
4
minutos minutos
10
16
segundo segundo

6
Meses
Cumple
4
minutos
30
segundo

90.23%

90.11%

89.98%

89.82%

100.85
%

100.81
%

100.74
%

100.60
%

Cumple
178.65
mg

3
Meses
Cumple
178.70
mg

6
Meses
Cumple
178.61
mg

102.70
%

102.91
%

102.82
%

B) Pruebas fsicas:
Parmetros
Inicial
de prueba
Descripcin
Peso
promedio:
166.5 mg
193.5 mg
Uniformidad
de Unidades
de
Dosificacin
: 85.0 %
- 115.0 %

Tiempo de Duracin
9
12
Meses
Meses
Cumple Cumple
4
4
minutos minutos
42
56
segundo segundo

18
Meses
Cumple
5
minutos
07
segundo

24
Meses
Cumple
5
minutos
14
segundo

89.69%

89.51%

89.39%

100.52
%

100.38
%

100.19
%

Tiempo de Duracin
9
12
18
Meses
Meses
Meses
Cumple Cumple Cumple
178.65
178.67
178.64
mg
mg
mg

102.61
%

102.85
%

102.77
%

36
Meses
Cumple
5
minuto
s
35
segund
o
89.20%

99.86%

24
Meses
Cumple
178.59
mg

36
Meses
Cumple
178.55
mg

102.62
%

102.61
%

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO


Nombre del Producto

Isosorbide Dinitrato Tablets 10 mg USP

Nmero de Lote:
Fecha de Fabricacin
Fecha de Vencimiento

9035
Septiembre 2010
Agosto 2013

Embalage

Caja de cartn serigrafiada conteniendo


diez blster de aluminio /PVC transparente
e incoloro, con diez tabletas cada blster e
inserto adjunto.
30C 2C y 65% 5% RH

Condiciones de Almacenamiento
A) Prueba Quimica:
Parmetros
Inicial
de prueba

3
Meses
Cumple
3
minutos
42
segund
o

Tiempo de Duracin
6
9
12
Meses
Meses
Meses
Cumple Cumple Cumple
3
3
4
minutos minutos minutos
51
59
11
segund segund segund
o
o
o

18
Meses
Cumple
4
minutos
17
segund
o

24
Meses
Cumple
4
minutos
25
segund
o

36
Meses
Cumple
4
minutos
41
segund
o

Identificacin
Tiempo de
desintegracin
:
NMT 15
minutos.

Cumple
3
minutos
40
segundo

Disolucion:
NLT 70
% (Q) en 45
minutos
Ensayo: 90.0
%
110.0 %

92.56%

92.51%

92.44%

92.29%

92.08%

91.91%

91.80%

91.52%

100.03
%

99.86%

99.81%

99.72%

99.51%

99.34%

99.20%

99.02%

B) Prueba fsica:
Parmetros
Inicial
de prueba
Descripcin
Peso
Promedio:

Cumple
181.56
mg

3
Meses
Cumple
181.72
mg

Tiempo de Duracin
6
9
12
Meses
Meses
Meses
Cumple Cumple Cumple
181.66
181.66
181.54
mg
mg
mg

18
Meses
Cumple
181.62
mg

24
Meses
Cumple
181.61
mg

36
Meses
Cumple
181.56
mg

166.5 mg
193.5 mg
Uniformidad
de Unidades
de
dosificacin:
85.0 %
115.0 %

99.80%

99.95%

99.82%

99.90%

99.87%

99.88%

100.21
%

99.72%

RESUMEN
RESULTADO E INTERPRETACIN DE LOS RESULTADOS:
Las caractersticas de Isosorbide Dinitrato 10 mg Tabletas USP se han mantenido
Prcticamente sin cambios en la Descripcin, identificacin, peso promedio, Uniformidad
de Unidades de Dosificacin, tiempo de desintegracin, disolucin y ensayo en las
condiciones de almacenamiento considerado.
CONCLUSION:
Producto
Embalage
Isosorbide
Dinitrato 10 mg
Tabletas USP.
Nmero
de
Lote:
9021,9030
9035

Caja de cartn
serigrafiada
conteniendo
diez blster de
aluminio /PVC
transparente e
incoloro,
con
diez
tabletas
cada blster e
inserto adjunto.

Temperatura

30C 2C

Humedad
Relativa

65% 5%

Periodo de
Estabilidad.

3 Aos.

A partir de los estudios de estabilidad a largo plazo se encontr que el producto es estable
durante 3 aos. Por lo tanto presenta una vida til de 3 aos a partir de la fecha de
fabricacin de la cantidad declarada de Isosorbide Dinitrato 10 mg Tabletas USP.
Almacenamiento: Almacenar por debajo de 30 C en un lugar seco.

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