Penicilina

Las penicilinas son antibiticos del grupo de los betalactmicos empleados

profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas
por bacteriassensibles. La mayora de las penicilinas son derivados del cido 6aminopenicilnico, difiriendo entre s segn la sustitucin en la cadena
lateral de sugrupo amino. La penicilina G o bencipenicilina fue el primer
antibitico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido
atribuido aAlexander Fleming en 1928, que obtuvo el Premio Nobel en
Fisiologa o Medicina en 1945 junto con los cientficos Ernst Boris
Chain y Howard Walter Florey, creadores de un mtodo para producir
el frmaco en masa.
No se conoce por completo el mecanismo de accin de las penicilinas, si bien
su analoga a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral
peptdica de la subunidad del peptidoglicano, sugiere que su
carcter bactericida deriva de su intervencin como inhibidor del proceso
de transpeptidacindurante la sntesis de aquel. De este modo, la penicilina
acta debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmtica de la
bacteria durante el proceso de multiplicacin.
Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del
gnero Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo
aislado, la penicilina G. No obstante, debido a la aparicin de resistencias, se
han desarrollado otras familias siguiendo bsicamente dos estrategias: la
adicin de precursores para la cadena lateral en el medio de cultivo del hongo
productor, lo que se traduce en la produccin de penicilinas biosintticas; y
la modificacin qumica de la penicilina obtenida por la fermentacin
biotecnolgica, lo que da lugar a las penicilinas semisintticas.
Las penicilinas difieren entre s segn su espectro de accin. Por ejemplo, la
bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram
positivas comoestreptococos y estafilococos, y Gram negativas,
como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por va
parenteral debido a su sensibilidad alpH cido del estmago. La fenoximetil
penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por va
oral. La ampicilina, adems de mantener esta resistencia, es eficaz contra
otras bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.
Si bien las penicilinas son los antibiticos menos txicos, pueden
causar alergias, en ocasiones severas. Sin embargo, solo el 1 % de los
pacientes que reciben tratamientos con betalactmicos las desarrollan. Puesto
que un shock anafilctico puede conducir a la muerte del paciente, es
necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento.

Adems de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un

efectivo antdoto contra los efectos del envenenamiento por -amanitina, uno
de losaminocidos txicos de los hongos del gnero Amanita.

Historia de las penicilinas

Aunque generalmente se atribuye a Alexander Fleming el descubrimiento de la
penicilina, muchas pocas y culturas diferentes llegaron mediante la
observacin y la experiencia a conocer y emplear las propiedades bactericidas
de los mohos. Se han descubierto precedentes en la Grecia e India antiguas, y
en los ejrcitos de Ceiln del siglo II. Ha estado tambin presente en las
culturas tradicionales de regiones tan distintas y distantes
como Serbia, Rusia o China, as como en los nativos de Norteamrica. Se sola
aplicar alimentos florecidos o tierra del suelo que contuviera hongos a
las heridasde guerra. Desde el siglo VIII por lo menos, los
mdicos rabes curaban infecciones untando las heridas con una pasta blanca
que se formaba en los arneses de cuero con que se ensillaban los burrosde
carga. A lo largo del siglo XVII algunos farmaclogos y herboristas ingleses,
como John Parkington, incluyeron el tratamiento con hongos en los registros
de farmacia.
A finales del siglo XIX, Henle (uno de los grandes cientficos de la llamada
"generacin intermedia") suscita en su discpulo Robert Koch, en la Universidad
de Gotinga, el inters por los trabajos de Agostino Bassi y Casimir Davaine, que
le llevara a investigar a los microorganismos como agentes causales de
lasenfermedades. Esto le conducira en 1876 a descubrir que Bacillus
anthracis era el agente causal especfico del carbunco, en la lnea de la teora
microbiana de la enfermedad, y a enunciar sus clebres postulados. Ms
tarde, Paul Ehrlich, que trabaj con Koch en Berln, desarroll el concepto
de "Magische Kugel" o bala mgica, denominando as a aquellos componentes
qumicos que pudieran eliminar selectivamente a los grmenes. Finalmente,
en 1909 consigui sintetizar un compuesto, el N 606, ms tarde conocido
como salvarsn, que se mostr eficaz contra la sfilis.10 Este descubrimiento
influy posteriormente en Alexander Fleming, hasta el punto de que existen
caricaturas del joven Fleming caracterizado y apodado como "recluta 606".
Al mismo tiempo o poco despus, conocido el hecho de que
las bacterias podan provocar enfermedades, se sucedieron multitud de
observaciones, tanto in vivocomo in vitro, de que los mohos ejercan una
accin bactericida. Por solo citar algunos nombres, sirvan de ejemplo los
trabajos de John Scott Burdon-Sanderson,Joseph Lister, William Roberts, John
Tyndall, Louis Pasteur y Jules Francois Joubert, Carl Garr, Vincenzo
Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia y Sara Dath.

En marzo de 2000, mdicos del Hospital San Juan de Dios de San Jos (Costa
Rica) publicaron los escritos del cientfico y mdico
costarricense Clodomiro CloritoPicado Twight (1887-1944). En el reporte
explican las experiencias que adquiri Picado entre 1915 y 1927 acerca de la
accin inhibitoria de los hongos del gneroPenicillium sobre el crecimiento
de estafilococos y estreptococos (bacterias causantes de una serie de
infecciones humanas). Aparentemente, Clorito Picado report su
descubrimiento a la Academia de Ciencias de Pars, pero no lo patent, a pesar
de que su investigacin haba sido iniciada unos pocos aos antes que la de
Fleming.

Alexander Fleming
El descubrimiento de la penicilina ha sido presentado como un ejemplo
icnico de cmo procede el mtodo cientfico a travs de la observacin, y
de la habilidad singular de Alexander Fleming interpretando un fenmeno
casual. El propio Fleming abona esta versin en su conferencia de recepcin
del premio Nobel. Sin embargo, algunos autores revisan esta historia oficial, y
opinan que, sin restar mritos, est distorsionada por mitos, la necesidad
de propaganda en la Segunda Guerra Mundial y tambin una cierta lucha por el
prestigio de instituciones con influencias sobre reas del poder y la
prensa. George Wong, al considerar la versin de un descubrimiento casual,
hace notar los siguientes antecedentes:

Conoca a casi todos los autores mencionados en el apartado anterior. Su

gran nmero es ya por si solo indicador de que exista toda una corriente
que investigaba en el campo con mutuo conocimiento de trabajos. El
propio Fleming lo admite en su conferencia de Nobel.

Buscaba activamente una sustancia bactericida: impresionado por los

campos de guerra europeos en la Primera Guerra Mundial y las bajas por
infeccin en las heridas, ensay con salvarsn, descubri
la lisozima constatando que no afectaba a ninguno de los organismos
problemticos de la penicilina, y ello aun en contra de la lnea marcada
por su jefe, Almroth Wright, ms interesado en la inmunizacin. Compara
en su primer trabajo el espectro de accin de la penicilina y la lisozima.

El descubrimiento de la penicilina segn Fleming ocurri en la maana del

viernes 28 de septiembre de 1928, cuando estaba estudiando cultivos
bacterianos deStaphylococcus aureus en el stano del laboratorio del Hospital
St. Mary en Londres, situado en el Ala Clarence, ahora parte del Imperial
College.21 Tras regresar de un mes de vacaciones, observ que muchos cultivos
estaban contaminados y los tir a una bandeja de lysol. Afortunadamente,
recibi una visita de un antiguo compaero y, al ensearle lo que estaba

haciendo con alguna de las placasque an no haban sido lavadas, se dio

cuenta de que en una de ellas, alrededor del hongo contaminante, se haba
creado un halo de transparencia, lo que indicaba destruccin celular. La
observacin inmediata es que se trataba de una sustancia difusible procedente
del contaminante. Posteriormente aisl y cultiv el hongo en una placa en la
que dispona radialmente varios microorganismoscomprobando cules eran
sensibles. La identificacin del espcimen como Penicillium notatum la realiz
Charles Tom. Public su descubrimiento sin que recibiera demasiada atencin
y, segn los compaeros de Fleming, tampoco l mismo se dio cuenta en un
inicio del potencial de la sustancia, sino progresivamente, en especial por su
baja estabilidad. En su trabajo obtuvo un filtrado libre de clulas que inyect a
conejos, comprobando as que careca de toxicidad. Tambin apreci su utilidad
para aislar Haemophilus influenzae a partir de esputos.20 22 23

Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento

Debido a su carcter tmido, Fleming no consegua transmitir entusiasmo sobre
su descubrimiento, aunque continu durante mucho tiempo trabajando en l,
hasta1934 en que lo abandon para dedicarse a las sulfamidas.20 La primera
demostracin de que la penicilina era til para la medicina la llev a cabo
en 1930 elpatlogo ingls Cecil George Paine, antiguo alumno de Fleming, que
intent tratar la psicosis, pero sin xito, probablemente porque el medicamento
no era administrado con suficiente profundidad. Sin embargo, logr tener xito
aplicando el filtrado en neonatos para el tratamiento de la oftalma neonatal,
logrando su primera cura el 25 de noviembre de 1930, en un adulto y tres
bebs.24 Aunque estos resultados no fueron publicados, influyeron en Howard
Walter Florey, que fue compaero de Paine en la Universidad de Sheffield.
Entre 1928 y 1938 Florey se interes en primer lugar por la lisozima, y
posteriormente por el segundo descubrimiento de Fleming. A diferencia de este
ltimo, que casi no contaba con plantilla, form un gran equipo con
personalidades de la talla de Chain, Leslie Falk, Norman Heatley y hasta otros
22 colaboradores entre investigadores y tcnicos con gran cantidad de medios
en la escuela de patologa Sir William Dunn de Oxford, aunque curiosamente,
segn Florey, no por su potencial farmacutico, sino por un puro inters
cientfico. Su capacidad de procesado superaba los 500 litros de cultivo
semanales.20
La purificacin de la penicilina se produjo en 1939, a cargo
del bioqumico Heatley, utilizando grandes volmenes de filtrado mediante un
sistema a contracorriente y extraccin por amil acetato. Edward Abraham
termin de eliminar el resto de impurezas por cromatografa en columna

de almina. Posteriormente se prob la sustancia

en ratonesinfectados con Streptococcus. El primer ser humano tratado con
penicilina purificada fue el agente de polica Albert Alexander en el Hospital
John Radcliffe, el 12 de febrero de 1941. El paciente falleci porque no se le
pudo administrar suficiente frmaco.25
Las primeras compaas en interesarse por la patente fueron Glaxo y Kemball
Bishop.

Desarrollo de la produccin industrial y otras penicilinas

A partir de las investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la
produccin industrial de la penicilina en Europa se vio en apuros econmicos
debido al comienzo de la Segunda Guerra Mundial. Los cientficos britnicos
buscaron ayuda en los Estados Unidos, especficamente en los laboratorios
de Peoria, Illinoisdonde sus cientficos estaban trabajando en mtodos
de fermentacin para acelerar el crecimiento de cultivos de hongos.26 El 9 de
julio de 1941 Florey y Heatley partieron de la Universidad de Oxford con una
pequea cantidad de penicilina hacia los Estados Unidos. Bombearon aire
dentro de enormes cubas llenas de maz fermentado con otros ingredientes y
aditivos claves lo que demostr poder hacer crecer rpidamente grandes
cantidades de penicilina en comparacin con los antiguos mtodos de
crecimiento sobre superficies planas.27 La cepa de Penicillium que tuvo el mejor
rendimiento no fue la importada por los cientficos britnicos sino una cepa que
creca sobre un meln en uno de los mercados de Peoria, mejorando la
cantidad de produccin en las condiciones inmersas de la nueva tcnica del
laboratorio estadounidense, aproximadamente 70-80 unidades de penicilina
por mililitro de cultivo.28
El 26 de noviembre de 1941, Heatley y Andrew J. Moyer, el experto del
laboratorio en Peoria, lograron mejorar 10 veces la produccin de penicilina.
Con el aumento de la cantidad de penicilina tambin baj el costo de una
dosis. Desde el precio incalculable en 1940, el precio de la penicilina baj a
US$20 por dosis en julio de1943 y ms an a $0,55 por dosis en 1946. Como
consecuencia, los laboratorios en Gran Bretaa en 1999 y en Peoria
en 2001 fueron designados como Monumento Qumico Histrico Internacional
(International Historic Chemical Landmark).

Penicilinas sintticas
Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es
la bencilpenicilina o penicilina G, la nica que se usa clnicamente. A ella se
asociaron la procana y la benzatina para prolongar su presencia en el
organismo, obtenindose las respectivas suspensiones de penicilina G +
procana y penicilina G benzatina, que solo se pueden administrar por va
intramuscular.

Ms tarde, se modific la molcula de penicilina G para elaborar penicilinas

sintticas, como la penicilina V, que se pueden administrar por va oral al
resistir lahidrlisis cida del estmago. Sin embargo, el relativamente estrecho
espectro de accin de la actividad de la penicilina V hizo que se sintetizaran
derivados con accin sobre una ms amplia gama de agentes infecciosos. El
primer paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva frente
a patgenos Gram positivos y Gram negativos, que adems result
considerablemente econmica de adquirir. Otro avance fue el desarrollo de
la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras de -lactamasa como
los Staphylococcus. Actualmente existen mltiples derivados sintticos de la
penicilina, como lacloxacilina y la amoxicilina, que se administran por va oral y
de las que existe un abuso de consumo por la sociedad en general para
autotratamiento de infecciones leves vricas que no precisan terapia
antibitica. Esta situacin ha provocado un alto porcentaje de resistencia
bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los
betalactmicos en algunas infecciones graves.
Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de
la veterinaria desde 1950, en que comenzaron a aadirse como aditivos en el
pienso, debido a su efectividad reduciendo la mortalidad y la morbilidad frente
a infecciones clnicas, as como el incremento de la tasa de engorde. 31 De
hecho, la amoxicilina fue descrita en 1976 como una penicilina para uso
veterinario.32 Se ha sugerido la relacin entre este uso y la seleccin de cepas
resistentes con capacidad de infectar a humanos. Sin embargo, aunque
algunos antibiticos se aplican en ambos campos, la mayora de las
resistencias en humanos se han desarrollado por un mal uso en medicina. 33

Estructura qumica

Estructura molecular del ncleo de las penicilinas. Se muestra el anillo 6aminopenicilnico consistente en un anillo -lactmico (a la izquierda, con un
N) y otro tiazolidnico (a la derecha, con un S).

Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos qumicos con una

estructura qumica peculiar que le confiere una actividad caracterstica contra
un grupo determinado de bacterias. 17 A pesar de que existen diferentes
variantes, la estructura qumica esencial de la penicilina fue descubierta
por Dorothy Crowfoot Hodgkinentre 1942 y 1945.34 La mayora de las
penicilinas poseen como ncleo qumico el anillo 6-aminopenicilnico y difieren
entre s segn la cadena lateral anclada a sugrupo amino. Este ncleo 6aminopenicilnico o ncleo penam consta, a su vez, de un anillo
tiazolidnico (un anillo aminofenlico de los tiazoles) enlazado a un anillo lactmico;35 este ltimo, aparentemente esencial para la actividad
antimicrobiana del compuesto,36 es hidrolizado
mediante penicilinasas (enzimas tipo -lactamasas) por las bacterias
resistentes a penicilinas.1
Adems del nitrgeno y el azufre del anillo tiazolidnico y -lactmico, la
penicilina tiene las siguientes agrupaciones:

Un grupo carboxilo en la posicin 2.

Un radical 2-metil en la posicin 3.

Un grupo amino en la posicin 6, con distintos derivados del

grupo acilo como posibles sustituyentes, que son los responsables de las
diversas caractersticas de las diferentes penicilinas.

En la molcula hay tres carbonos asimtricos:

1. El carbono C2, que tiene una configuracin absoluta S (sentido contrario
a las agujas del reloj).
2. Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuracin absoluta R,
presentando cada uno de sus hidrgenos isomera cis entre ellos.
Propiedades
La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua,
soluciones salinas y dextrosas isotnicas. El radical R, es el responsable de la
sensibilidad a la hidrlisis por parte de las -lactamasas, del enlace a protenas
transportadoras y del vnculo con las protenas bacterianas PBP que
transportan a la penicilina dentro de la clula. 37 Adems, se le asocia a la
penicilina un dipptidocistena-valina, haciendo que la penicilina tenga la ideal
afinidad por la enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el
cuerpo humano y que permite la sntesis del peptidoglucano.
Existe una analoga estructural entre la penicilina y el dipptido D-alanil-Dalanina terminal asociado a las unidades de peptidoglicano que aparecen
durante la formacin de la pared celular de ciertas bacterias (proceso
de transpeptidacin). El nuclefilo O(-) serina de la transpeptidasa ataca
los grupos carbonilos de los -lactmicos, como la penicilina, por esa analoga
a su sustrato D-Ala-D-Ala, el dipptido antes mencionado. De esa manera,
unindose covalentemente a los residuos de serina del sitio activo de la enzima

en forma de complejo peniciloil, la penicilina inhibe a la transpeptidasa

bacteriana.37
Alrgenos
Los metabolitos que derivan de la molcula intacta de penicilina actan
como haptenos y se vuelven inmunitariamente activos a travs de su unin de
tipo covalente, con las protenas endgenas en el cuerpo, preferentemente por
ataques a los grupos amino de la lisina de estas protenas transportadoras,
pudiendo inducir as una reaccin de hipersensibilidad.36 38 El
intermediario antignico de las penicilinas es el cido peniciloil que se forma al
abrirse el anillo -lactmico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en
esta forma. Dicho cido, conjugado con un transportador proteico
inmunognico es uno de los agentes ms usados en las pruebas cutneas para
determinar si un paciente es alrgico a la penicilina. Otros determinantes
menos frecuentes, que incluyen albenzilpeniciloato y la amina-benzilpeniciloil
son productos que se forman in vivo y pueden tambin encontrarse en las
soluciones de penicilina preparadas para su administracin comercial, que
pueden inducir una reaccin de hipersensibilidad.

Clasificacin
Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales y semisintticas, y en
cada uno de ellos hay compuestos relativamente resistentes al jugo gstrico y
por lo tanto se pueden administrar por va oral, por ejemplo, la penicilina V,
la dicloxacilina y la amoxicilina.
El trmino penicilina se usa a menudo, en sentido genrico, para cualquiera de
las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la
benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram
positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que no producen lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram
negativos. Todos son susceptibles a la hidrlisis por -lactamasas. La
penicilamina, un metabolito de la penicilina y anlogo del aminocido cistena,
es efectivo para el alivio de la artritis reumatoide reduciendo la velocidad de
aparicin de nuevos daos a articulaciones, aunque rara vez es recetado
debido a su elevada toxicidad.40 Tambin existen en el mercado penicilinas
sintticas, como la ticarcilina, la mezlocilina y lapiperacilina.

Penicilinas naturales y biosintticas

Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervencin
biotecnolgica. Entre ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de
inters teraputico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la

penicilina N. Las biosintticas, en cambio, se producen mediante adicin de

determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado
durante su produccin, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y una
modificacin qumica ex vivo. Entre las biosintticas destacan: la
fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la
bencilpenicilina (pues es posible inducir su sntesis aplicando ciertos
precursores en el fermentador).1

Bencilpenicilina o penicilina G
La bencilpenicilina, comnmente conocida como penicilina G, es el estndar
de las penicilinas. Por lo general se administra por va parenteral (intravenosa,
intratecal o intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo
gstrico del estmago. Debido a que se administra inyectada, se pueden
alcanzar mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la
penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estas mayores concentraciones se
traducen en una mayor eficacia antibacteriana.
Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fcil administracin, su
excelente penetracin en los tejidos y su ndice teraputico favorable. En
contraste, las desventajas son su degradacin por el cido gstrico, su
destruccin por las -lactamasas bacterianas y su asociacin con el desarrollo
de reaccin adversa en cerca del 10 % de los pacientes.
Las indicaciones especficas de la penicilina G incluyen: 41 celulitis, endocarditis
bacteriana, gonorrea, meningitis, neumona por
aspiracin, absceso pulmonar,neumona adquirida en la
comunidad, sfilis y sepsis en nios.

Bencilpenicilina procana
La bencilpenicilina procana (DCI), conocida tambin como penicilina G
procana, es una combinacin de la penicilina G con un anestsico local, la
procana. Esta combinacin tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad
asociada con la voluminosa inyeccin intramuscular de penicilina. Tras la
administracin de una inyeccin intramuscular, el frmaco se absorbe
lentamente en la circulacin y se hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, es
administrada cuando se desea que sus concentraciones sean bajas pero
prolongadas. Este antibitico es muy utilizado en veterinaria.
La penicilina procanica se indica para todas las infecciones locales graves por
estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos, sfilis, ntrax
por B. anthracis (como coadyuvante), otitis
media aguda purulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por estreptococo
hemoltico del grupo A, neumona neumoccica, absceso peritonsilar y
submandibular y gonorrea. Las indicaciones especficas de la procana

penicilina incluyen:41 sfilis,N 2 infecciones del aparato respiratorio donde el

paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis y erisipela.
En el pasado se usaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin
embargo, la bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce lactamasas y ha llegado a desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se
ha reemplazado por ceftriaxone. Tambin se usaba para el tratamiento de
la neumona neumoccica no complicada, pero el surgimiento
del Streptococcus pneumoniaepenicilinorresistente en algunos pases ha
limitado su uso.

Bencilpenicilina benzatnica
La bencilpenicilina benzatnica o penicilina G benzatnica (DCI), es una
combinacin con benzatina que se absorbe lentamente en la circulacin
sangunea despus de una inyeccin intramuscular y luego se hidroliza a
bencilpenicilina. Es la primera opcin cuando se requiere una concentracin
baja de bencilpenicilina, permitiendo una accin prolongada del antibitico por
ms de 2-4 semanas por cada inyeccin. La administracin de penicilina G
benzatnica o benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reaccin
alrgica anafilctica en pacientes hipersensibles. La penicilina G sdica es
administrada en casos de difteria, de infecciones del aparato respiratorio o
del aparato genital y en ciertas infecciones producidas por Gram negativos,
como la meningitis y la endocarditis.40 Puede causar urticaria, prurito y, muy
rara vez, choque anafilctico.
Las indicaciones especficas de la bencilpenicilina benzatnica
incluyen:41 profilaxis de la fiebre reumtica y sfilis en fase temprana o latente.

Fenoximetilpenicilina o penicilina V[editar]

La fenoximetilpenicilina, comnmente llamada penicilina V, es la nica
penicilina activa por va oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina,
por lo que se administra cuando no se requiere alcanzar concentraciones
elevadas en los tejidos.
Con la penicilina oral V, el espectro es prcticamente igual al de la penicilina G:
estreptococos, neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no
productores de penicilinasa. No es inactivada por el jugo gstrico,
alcanzndose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en
tejidos y plasma sanguneo. La absorcin no est influida por las comidas. Las
indicaciones especficas para la penicilina V incluyen: 41 infecciones causadas
por Streptococcus pyogenes (como la amigdalitis, la faringitis e infecciones de
la piel), profilaxis de la fiebre reumtica y gingivitis moderada o severa (junto
con metronidazol).

La penicilina V es la primera opcin en el tratamiento de

infecciones odontolgicas. Ocasionalmente puede causar diarreas que no
suelen requerir suspensin de la terapia. Rara vez produce reacciones alrgicas
severas y suelen ser ms leves que con penicilina parenteral.

Penicilinas semisintticas
Las penicilinas semisintticas son aquellas generadas mediante el aislamiento
de un intermediario estable durante una produccin microbiolgica
industrial (fermentacin en biorreactores) continuada por la modificacin
qumica o enzimtica del compuesto aislado. 1 Se dividen segn su accin
antibacteriana en cinco grupos: resistentes a -lactamasas, aminopenicilinas,
antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a -lactamasas (Gram
negativas).44
Resistentes a -lactamasas
Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de lactamasas, como el Staphylococcus aureus. Tambin presentan actividad,
aunque reducida, frente a estreptococos, pero carecen de ella frente a
enterococos.45

La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la

farmacutica Beecham en 1959. Cuando se desarroll, era
especialmente activa contra Gram positivos productores de lactamasas como Staphylococcus aureus, si bien el desarrollo de
resistencia por parte de estos ltimos (Staphylococcus aureus resistente
a meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso clnico.

Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso

parenteral, y dos drogas para uso oral, la cloxacilina y la dicloxacilina.

Aminopenicilina
Su espectro de accin es muy grande, pero son sensibles a las -lactamasas.
Se administran en casos de infecciones respiratorias de las vas altas por
estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S. pneumoniae) y por cepas
de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas enterobacterias
(comoEscherichia coli y diversas infecciones generadas por Streptococcus
faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes.

La ampicilina es el epmero D(-) de la aminopenicilina, un -lactmico

con un grupo fenil. Se desarroll en los laboratorios Beecham
(actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidad de encontrar
derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparicin de cepas
resistentes.47 El ao 1959 se descubri que el epmero D(-) de la

aminopenicilina con un grupo fenil era el ms activo de los derivados

sintetizados. Administrada oralmente, la ampicilina es absorbida, se une
parcialmente a protenas plasmticas (15 a 25 %) y es biodisponible en
un 40 %. Se excreta principalmente por el rin.

La pivampicilina es un ester metilado de la ampicilina, administrada en

forma de pro-droga,48 lo cual potencia
la biodisponibilidad del medicamento, dada su
mayor liposolubilidad.49 En medicina es indicado para el tratamiento de
pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas de las vas
areas inferiores, como la neumona y la bronquitis.50

La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como

estrategia para potenciar la resistencia a las -lactamasas, se presenta
acompaada de cido clavulnico. Es indicada para el tratamiento de un
gran nmero de infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio,
digestivo, genitourinario, sistema nervioso, as como en estomatologa y
durante la erradicacin de Helicobacter pylori en casos de lcera
pptica.

Antipseudomnicas
Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de accin
comprende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este
grupo existen dos subgrupos, las carboxipenicilinas y lasureidopenicilinas,
atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas. 51
Carboxipenicilinas
Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas
cubiertas por penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas
porPseudomonas aeruginosa. Inicialmente se produjo la carbenicilina por
sustitucin del grupo amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y
posteriormente algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar
la ticarcilina.
Presentan el mismo espectro de accin que las aminopenicilinas, pero
ampliado con Pseudomonas y B. fragilis.45

La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de

infecciones causadas por Gram negativos, especialmente
de Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos de neumona, infecciones
de los huesos, estmago, piel, articulaciones, sangre, ginecolgicas y de
las vas urinarias. La combinacin de unaminoglucsido con carbenicilina
o ticarcilina ha sido utilizada en el tratamiento de infecciones severas
por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la resistencia a las lactamasas, se presenta acompaada de cido clavulnico.52

Actualmente, la carbenicilina no se fabrica en Estados Unidos y se ha

sustituido su uso por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos adversos
y es ms eficaz frente a Pseudomonas aeruginosa.53

Ureidopenicilinas
Se crearon derivadas de la molcula de ampicilina para ampliar an ms el
espectro contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las
ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes
concentraciones tisulares, incluyendo el lquido cefalorraqudeo en pacientes
con meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento
de osteomielitis. Al igual que las carboxipenicilinas, estn asociadas
a hipopotasemia, hipernatremia y disfuncin plaquetaria. En este grupo de
penicilinas estn la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.

Amidinopenicilinas
Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram
positivos, debido a su estructura qumica, la 6-amidinopenicilina.

El mecilinam acta muy bien frente a enterobacterias. La causa de su

xito ante los Gram negativos se debe a la produccin
de esferoplastos por su afinidad a la PBP2 y a su efecto sinrgico junto a
otros -lactmicos.54 Sin embargo, el mecilinam no es capaz de actuar
frente a bacterias productoras de -lactamasas ni ante H. influenzae, P.
aeruginosa ni B. fragilis. Su utilizacin est indicada en el caso de
infecciones urinarias por enterobacterias, as como tambin en la fiebre
tifoidea y la salmonelosis septicmica.54

El pivmecilinam es el ster del mecilinam y es indicada en los mismos

casos, aunque presenta una ventaja en cuanto a la administracin. A
diferencia de la anterior amidinopenicilina, esta se puede administrar por
va oral, hidrolizndose despus a mecilinam. 55

Resistentes a betalactamasas de Gram negativos

El representante del grupo es la temocilina, el cual solo es til frente a
enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias
Gram positivas, anaerobias y Pseudomonas spp. son resistentes a su accin.56
Mecanismo de accin[editar]
La penicilina, como el resto de los -lactmicos, ejerce una
accin bactericida por alterar la pared celular bacteriana, estructura que no
existe en las clulas humanas. La pared bacteriana se encuentra por fuera de
la membrana plasmtica y confiere a las bacterias la resistencia necesaria para
soportar, sin romperse, la elevada presin osmtica que existe en su interior.
Adems, la pared bacteriana es indispensable para: 1

La divisin celular bacteriana.

Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus

caractersticas de permeabilidad.

Capacidad patgena y antignica de las bacterias, ya que

contienen endotoxinas bacterianas.

Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias

Gram positivas y Gram negativas, de las que cabe destacar la mayor
complejidad y contenido en lpidos en las Gram negativas.
La accin de la penicilina, y en general de los -lactmicos, se desarrolla
fundamentalmente en la ltima fase de la sntesis del peptidoglicano de la
pared celular, unindose a una enzima transpeptidasa llamada protena
fijadora de penicilina,57 responsable de producir una serie de enlaces cruzados
entre las cadenas depptidos. La formacin de estos enlaces o puentes es la
que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo
tanto, los -lactmicos como la penicilina inhiben la sntesis del peptidoglicano
indispensable en la formacin de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin
su pared celular estallan o son ms fcilmente fagocitadas por
los granulocitos.1
Esta inhibicin produce una acumulacin de los precursores del peptidoglicano,
los cuales producen una activacin de enzimas
como hidrolasas y autolisinas que digieren, ms an, el remanente de
peptidoglicano en la bacteria. Al perder su pared celular como consecuencia de
la accin de la penicilina, las bacterias Gram positivas son
denominadas protoplastos, mientras que las Gram negativas, que no llegan a
perder toda su pared celular, reciben el nombre de esferoplastos.
La penicilina muestra un efecto sinrgico con los aminoglucsidos, puesto que
la inhibicin de la sntesis del peptidoglicano permite que los aminoglucsidos
penetren la pared celular con mayor facilidad, permitiendo as trastornos en la
sntesis de protenas dentro de la clula bacteriana (hecho que resulta en una
concentracin menor de antibitico que la requerida para eliminar al
microorganismo susceptible).58

Uso en clnica
Inicialmente, tras la comercializacin de la penicilina natural en la dcada de
1940, la mayora de las bacterias eran sensibles a ella, incluso
el Mycobacterium tuberculosis. Pero debido al uso y abuso de esta sustancia
muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque an sigue siendo activa en
algunas cepas
deStreptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria
monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus
mirabilis,Klebsiella y Enterobacter.

La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a trmino o

no, como medida profilctica cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de
infeccin por el estreptococo del grupo B.
La penicilina V potsica se indica para tratar ciertas formas de neumona
bacteriana, la escarlatina, y las infecciones en odos, piel y garganta. Tambin
se usa para prevenir la fiebre reumtica recurrente y la corea infecciosa.60 En
forma inyectable, la penicilina V se usa en ciertas infecciones bacterianas de
los huesos,estmago, articulaciones, sangre, meningitis y de las vlvulas del
corazn.61
El tratamiento inicial de una bacteriemia (presencia de bacterias en sangre que
ocasiona fiebre alta, confusin, estupor y muerte en apenas 12 horas), se lleva
a cabo con la administracin de penicilinas semisintticas como la nafcilina o
la metacilina intravenosas, si el paciente no es alrgico o la infeccin es
causada por bacterias sensibles.62
La borreliosis, transmitida por las garrapatas y que puede cursar sin
tratamiento por varias semanas o meses
causando sntomas neurolgicos o cardacos, es una enfermedad que puede
ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en nios. En los
estadios avanzados se suele administrar penicilina intravenosa de 2 a 4
semanas.62
Los antibiticos de preferencia en el tratamiento del ttanos tambin son las
penicilinas a altas dosis.62

Aplicacin veterinaria
La penicilina G se administra en preparados inyectables para el tratamiento de
infecciones por organismos susceptibles en mltiples especies veterinarias,
incluyendo perros, gatos, hurones domsticos,conejos, erizos y aves. La
penicilina G sola o combinada se ha usado con xito para
tratar novillas con mastitis.63 Ciertas especies,
incluyendo serpientes, pjaros, tortugas, conejillos de indias ychinchillas, han
mostrado sensibilidad a la penicilina procana. 64

Implicaciones clnicas
La penicilina dio comienzo a la era de los antibiticos, trayendo la cura de
enfermedades comunes como la tuberculosis y la sfilis, haciendo que las
intervenciones quirrgicas fuesen menos arriesgadas y que la medicina de las
infecciones fuese ms confiable. Antes de los aos 1930, personas adultas y
nios moran en grandes cantidades por infecciones bacterianas como
la neumona y la fiebre reumtica, desde los ms pobres hasta los ms ricos.

En 1924, el hijo del presidente estadounidense Calvin Coolidge, un joven de 16

aos de edad, muri por una septicemia originada en una herida de un pie por
sus zapatillas de tenis.17 Aunque la prevencin, las vacunas y otras medidas
epidemiolgicas trajeron la erradicacin de ciertas enfermedades, la penicilina
por si sola ha salvado ms vidas desde su introduccin al mercado que ningn
otro medicamento.65 Pero el mal uso de la penicilina ha trado, a su vez,
resistencias en organismos fulminantes como Staphylococcus y Clostridium.
Fleming, durante su discurso de aceptacin del premio Nobel por su
descubrimiento, dijo:
El tiempo vendr cuando la penicilina pueda ser comprada por cualquiera en
las tiendas. Y luego est el peligro de que el hombre ignorante use a menudo
infradosis y, al exponer a sus microbios a cantidades no-letales de la droga, los
vuelva resistentes.

Farmacologa
Dado que la mayora de las penicilinas son destruidas por el jugo gstrico, la
absorcin por va oral no es buena y por ello deben ser administradas
parenteralmente. La penicilina se absorbe rpidamente tanto con la
administracin intramuscular como subcutnea. Los niveles sanguneos
seguidos de la administracin parenteral son elevados pero transitorios. La
toxicidad oral (LD50), es decir, la dosis letal en el 50 % de los animales de
experimentacin es aproximadamente 8900 mg/kg.66 Ciertas reacciones
neurolgicas se observan, incluyendo convulsiones, si la penicilina y otros lactmicos llegan a alcanzar concentraciones muy elevadas en el lquido
cefalorraqudeo.41
La unin a protenas sricas es variable en un rango que va desde el 15 % para
las aminopenicilinas hasta el 97 % para la dicloxacilina. La vida media srica es
corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para
penicilinas de amplio espectro.
La penicilina es eliminada por los riones, de modo que una disminucin o
inhibicin de la secrecin tubular renal puede aumentar la concentracin y el
efecto teraputico de la penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en
pacientes con insuficiencia renal o que estn tomando otros frmacos como
el probenecid,58 usado en pacientes que requieran concentraciones
particularmente elevadas de penicilina. 41
Las penicilinas no son metabolizadas o solo mnimamente metabolizadas y
excretadas principalmente por los riones a travs de la filtracin glomerular
(10 %) y la secrecin tubular (90 %). El probenecid bloquea la excrecin renal y
as causa un aumento de los niveles sricos de penicilina. Estos antibiticos
(excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden ser eliminados del
organismo por dilisis peritoneal y hemodilisis. En pacientes con disfuncin
renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles
excesivos y toxicidad consecuente.

Unidades
La accin de la penicilina G se defini inicialmente en unidades. Por ejemplo, la
penicilina G sdica cristalina contiene aproximadamente 1600 unidades/mg
(1 unidad = 0,6 g; 1 milln de unidades de penicilina = 0,6 g). Las penicilinas
semi-sintticas se prescriben por peso en vez de hacerlo por unidades.
La concentracin inhibitoria mnima (CIM) de cualquier penicilina (o cualquier
otroantimicrobiano), por lo general viene dado en g/ml. La mayora de las
penicilinas se dispensan en forma de sales de sodio o potasio del cido libre. La
penicilina G potsica contiene aproximadamente 1,7 mEq de K+ por cada milln
de unidades de penicilina. Las sales de penicilina en forma cristalina seca se
conservan estables por perodos largos de tiempo, llegando varios aos a 4 C.
Las soluciones preparadas pierden su actividad con rapidez, unas 24 horas a
20 C, por lo que cada solucin debe ser preparada justo antes de su
administracin.40

Reacciones adversas
Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en
personas a las que se administr penicilina. La penicilina y sus derivados son
las causas ms frecuentes de reacciones dependientes de la inmunoglobulina E
(IgE), aunque pueden tambin producirse inmunoglobulinas G y M.58 Las
reacciones adversas a la penicilina ocurren en 1 % de los pacientes que
toman el antibitico. Aunque la alergia a la penicilina es la forma ms frecuente
de alergia reportada en medicina, menos del 20 % de las personas que creen
ser alrgicos verdaderamente lo son. 67 Entre las reacciones adversas ms
comunes estn:

Reaccin de hipersensibilidad o alrgica: es el efecto adverso ms

importante. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas)
o tarda (ms de 72 horas). La gravedad es variable: desde simples
erupciones cutneas pasajeras (urticaria o angioedema), hasta shock
anafilctico, el cual ocurre en el 0,2 % y provoca la muerte en el 0,001 %
de los casos.41 Al revisar los historiales clnicas, se puede establecer que
existe hasta un 50 % de la poblacin alrgica a la penicilina. Muchos de
estos eventos son crisis vasovagales provocadas por el intenso dolor de
la inyeccin intramuscular.

Trastornos gastrointestinales: el ms frecuente es la diarrea, ya que la

penicilina elimina la flora intestinal. Puede tambin
provocar nuseas y vmitos.

Infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.

Entre los efectos secundarios menos frecuentes, que se dan en el 0,1-1 % de

los pacientes, estn:

Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar

inadvertido.

Trastornos hematolgicos: anemia, neutropenia y trombocitopenia. La

penicilina puede estimular la produccin de anticuerpos,
principalmente IgG e IgM, los cuales causan lesiones en las clulas
sanguneas, ocasionando estos trastornos hematolgicos.58

Hipopotasemia: poco frecuente.

Nefritis intersticial.

Encefalopata: que cursa con mioclonias, convulsiones crnicas y tnicoclnicas de extremidades que pueden acompaarse
de somnolencia, estupor y coma. La encefalopata es ms frecuente en
pacientes con insuficiencia renal.41

El dolor y la inflamacin del sitio de inyeccin son tambin frecuentes en las

penicilinas administradas por va parenteral, como la benzilpenicilina.
Ocasionalmente se ha reportado que las penicilinas, as como otros frmacos,
pueden causar necrsis epidrmica txica, pnfigo y eritema multiforme.
Los pacientes con fibrosis qustica tienen mayor probabilidad de sufrir
reacciones adversas a la penicilina y sus derivados. 68 La penicilina no ha
causado defectos de nacimiento por lo que con frecuencia es recetado a
mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar la barrera placentaria y
solo deben ser usadas en el embarazo cuando sea absolutamente necesario y
recomendado bajo supervisin mdica. La penicilina puede ser tomada durante
la lactancia, sin embargo, pequeas cantidades del antibitico pueden pasar a
la leche materna y causar en el lactante indigestin, diarrea o reacciones
alrgicas.68

Alergia a la penicilina
Las reacciones alrgicas informadas con cualquiera de los antibiticos lactmicos pueden ascender hasta un 10 % de los pacientes que reciben estos
agentes. Sin embargo, solo el 10 % de estos informes corresponden a
reacciones alergias a estos frmacos. 3 Se ha aceptado en el pasado que puede
haber hasta un 10 % de sensibilidad cruzada entre los diferentes derivados de
la penicilina, es decir, que un 10 % de pacientes hipersensibles a uno de los
medicamentos, como las cefalosporinas y carbapenemas, tambin lo ser para
los otros derivados de la penicilina, por razn de que todas tienen un anillo lactmico.69 70 Sin embargo, hallazgos recientes han mostrado que no hay un
aumento de alergias cruzadas desde las cefalosporinas de segunda generacin
hasta las ms recientes.71 72 Ciertas investigaciones actuales han demostrado
que el principal factor en la determinacin de reacciones inmunitarias es la
similitud que hay entre las cadenas laterales de las cefalosporinas de primera
generacin y las penicilinas y no necesariamente entre la estructura del -

lactmico comn entre ellos.73 En una revisin de historias clnicas, se encontr

que la alergia a la penicilina es ms frecuente en las mujeres que en los
hombres.74
La va de administracin ms frecuente con la cual aparecen estas reacciones
alrgicas es la endovenosa, y raramente ocurre cuando se administra por va
oral. Para desarrollar la reaccin se necesita de una exposicin inicial al
medicamento o sus determinantes antignicos, por ejemplo, al ingerir leche o
productos de animales tratados con penicilina, a travs de la leche materna o
por el contacto con la droga al administrarla al individuo. 36
La mayora de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos
frente a este antibitico y, sin embargo, no manifiestan reacciones al
exponerse nuevamente a ella.58 Quienes desarrollan reacciones alrgicas
asociadas a la administracin de penicilinas muestran sntomas que varan
ampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueo, anemia hemoltica,
enfermedades renales, angioedema,urticaria, vasculitis entre otros, y pueden
llegar a ocasionar la muerte.36
Las pruebas cutneas, como el Pre-pen y el Kremers-Urban, se disearon para
pacientes en los que se sospechan reacciones alrgicas a la penicilina
mediadas por IgE y que se anticipa su tratamiento, como en el caso de
pacientes con endocarditis o mujeres embarazadas con sfilis. Cerca del 25 %
de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina tendrn una
prueba cutnea positiva, mientras que un 6 % (del 3 al 10 %) con antecedentes
negativos presenta una respuesta cutnea positiva. 58 Otras pruebas, como la
radioalergoadsorcin o pruebas in vitro, no ofrecen ventajas sobre las pruebas
cutneas correctamente realizadas.
Como es de esperar, un gran nmero de pacientes (de un 50 a un 100 %) con
una prueba cutnea positiva, producen reacciones alrgicas a la penicilina de
ser administrado el antibitico, mientras que un 0,5 % de los pacientes con
pruebas cutneas negativas reaccionan al frmaco, la cual tiende a ser una
reaccin leve o tarda, despus de la administracin de penicilina. Despus de
varios aos, hasta un 80 % de los pacientes pierde la sensibilidad anafilctica y
los anticuerpos IgE.58

Interacciones medicamentosas
La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibiticos como
el cloranfenicol, la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, entre otros,
porque se reduce su efectividad.75 Se sabe que la penicilina disminuye el efecto
de las pastillas anticonceptivas y que las reacciones secundarias ocurren con
ms frecuencia al combinar la penicilina con los beta bloqueantes. Tambin
interfiere con la absorcin del atenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia
el efecto de los medicamentos anticoagulantes.

No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues

el ambiente cido de estas bebidas puede destruir la droga. Por ello, las
penicilinas orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas despus de
comer. La amoxicilina puede ser administrada con la comida.

Resistencia a la penicilina
Cerca del 25 % de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas en
pacientes con otitis media son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y
comparten esa resistencia con cerca del 33 % de cepas de Haemophilus
influenzae en estos pacientes.58 De acuerdo a publicaciones recientes, el
porcentaje de aislamientos de S. pneumoniae con susceptibilidad a penicilina
disminuida en Chile yEspaa,76 por ejemplo, es de alrededor de un 30 % en los
pacientes menores de 5 aos. 77 Por lo general, las infecciones causadas por
estas cepas resistentes se asocian a limitaciones teraputicas y un desenlace
desfavorable de la infeccin.78
El uso, muchas veces indiscriminado, de estos frmacos ante el temor de una
complicacin y/o riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el amparo del
conocimiento del agente causal de la infeccin y su comportamiento ante el
tratamiento aplicado, provoca tal efecto sobre los microorganismos que los
lleva a desarrollar una resistencia mayor. Este serio problema ha inducido a
varios pases a instalar polticas de uso racional de los antibiticos, basadas en
el conocimiento de los parmetros farmacodinmicos y microbiolgicos de
estos frmacos y respaldadas por la realizacin de pruebas de laboratorio que
permitan una verdadera evaluacin de la infeccin y del tratamiento que debe
ser aplicado.79
Despus de la aparicin de serias resistencias a la penicilina, se desarrollaron
derivados con mayor espectro de accin, as como penicilinas resistentes a la
-lactamasa, como es el caso de laflucloxacilina, la dicloxacilina y la meticilina.
Sin embargo, estos frmacos son an ineficaces contra las cepas
del estafilococo resistente a la meticilina, si bien existen otros frmacos
eficaces para tratar su infeccin.80
En general, la resistencia a antibiticos -lactmicos en cualquier bacteria se
fundamenta en la interaccin entre los factores siguientes: 81 82

Permeabilidad de la pared bacteriana al antibitico.

Presencia, espectro de accin y afinidad de las protenas de unin a

penicilina o PBPs (del ingls penicillin binding proteins).83

Existencia y eficacia de los mecanismos de excrecin del compuesto.

Afinidad del antibitico por el sitio activo de la PBP.

Algunos de estos factores estn relacionados con la ubicacin taxonmica del

microorganismo: por ejemplo, la estructura de la pared de las bacterias Gram
negativas dificulta la permeabilidad del antibitico y, por ello, disminuye su
eficacia.
Cabe destacar la existencia de enzimas que hidrolizan elementos de las
penicilinas disminuyendo su actividad: son las llamadas -lactamasas. En las
bacterias Gram negativas, la enzima se encuentra en el periplasma, justo entre
las membranas interna y externa, mientras que las Gram positivas secretan la
-lactamasa al medio que las rodea. La enzima puede ser codificada por genes
del cromosomabacteriano o por plsmidos. Uno de los genes bacterianos
asociado a la produccin de -lactamasas es el blaZ, el cual puede ser
localizado en un plsmido. La expresin de este gen viene determinada por dos
genes reguladores blaR1 y blaI. Ciertas evidencias hacen suponer que la
exposicin a la penicilina provoca que la bacteria active al gen blaR1, cuyo
producto acta como una proteasa activando al gen blaI y permitiendo la
sntesis de la enzima por blaZ.84
La -lactamasa tiene mayor afinidad por el antibitico que el que este tiene por
su diana. Ciertos antibiticos, como la ceftriaxona y la cefatazidima, son
estables en presencia de -lactamasas codificadas y producidas desde
plsmidos. Sin embargo, las codificadas y producidas desde cromosomas,
como en el caso de Enterobacter, son enzimas que hidrolizan prcticamente a
todas las penicilinas y cefalosporinas. 58
Se ha determinado que la mala evolucin de ciertas enfermedades causadas
por organismos con susceptibilidad disminuida a la penicilina, como
la neumona neumoccica invasiva en nios, tiende a ser independiente de la
susceptibilidad a la penicilina del microorganismo. 85 Sin embargo, como la
resistencia a la penicilina y otros antibiticos contina en aumento, se ha
estimulado el inters en nuevos medicamentos con propiedades bactericidas
en contra de organismos resistentes, drogas como las quinolonas, cuyo blanco
son las enzimas ADN girasa de bacterias Gram negativas y topoisomerasa tipo
IV de bacterias Gram positivas.86

Produccin biotecnolgica
Vitrina de la Farmacia Mrkischeen Alemania, 1954 anunciando la produccin
de penicilina.
La produccin industrial de penicilina emergi y floreci como industria a causa
de la Segunda Guerra Mundial, en especial por la cantidad de empleos
disponibles en los Estados Unidos. En julio de 1943, se present un plan para
distribuirla en masa a las tropas en el frente de batalla de Europa y, gracias a
ello, se produjeron 425 millones de unidades. Por entonces, el hongo se haca
crecer sobre una capa delgada de cultivo puesto en bandejas o botellas. Para
mejorar los requerimientos de espacio y de los materiales se desarroll un
nuevo mtodo comercial de fermentacin sumergida en calderos de 20.000 a

ms de 100.000 litros de capacidad, haciendo que se redujesen los precios de

coste y aumentase la produccin. Como consecuencia, en 1945, se produjeron
ms de 646 billones de unidades. 87 Por tanto, lo que era un compuesto caro y
difcil de aislar es hoy una commodity qumica, es decir, un compuesto
qumicamente puro que se compra y vende a gran escala en un mercado
competitivo.88
El desarrollo biotecnolgico de cepas superproductoras ha sido otro campo de
investigacin de gran inters. El aislado original de Fleming produca alrededor
de 2 u/mL (unidades internacionales por mL). Los procesos empleados a finales
de la dcada de los 80 generaban 85.000 u/mL. El desarrollo de las cepas se ha
basado en:2 89

el anlisis de numerosos aislados de especies y cepas distintas;

su mutagnesis mediante rayos X,

metilbiscloroetilamina, nitrosoguanidina, radiacin UV de onda corta y
otros;

la recombinacin mediante ciclos parasexuales en P. chrysogenum;

la fusin de protoplastos;

tcnicas moleculares de barajado de ADN, que permiten

realizar evolucin dirigida de fragmentos de ADN mediante PCR.

Biosntesis y semisntesis

Ruta de biosntesis de la penicilina.

La estrategia de produccin industrial de penicilina est ligada al tipo de
penicilina a sintetizar. Bsicamente, esta variedad reside en la sustitucin del
grupo acilo de la posicin 6 en el cido 6-aminopenicilnico. Cuando la
fermentacinN 3 se produce sin aadir ningn precursorse producen
las penicilinas naturales. De entre ellas, solo la penicilina G es til
teraputicamente y por tanto es el compuesto a purificar. Por otra parte, de
aadir otros precursores para la cadena lateral, el control de la reaccin mejora
y es posible producir el compuesto deseado con una alta especificidad. Esta
estrategia da lugar a las penicilinas biosintticas, como la penicilina V o la
penicilina O (en pequeas cantidades). La aproximacin al problema ms
empleada, no obstante, pasa por la modificacin qumica del compuesto
obtenido mediante fermentacin. De este modo es posible obtener una gran
diversidad de penicilinas semisintticas.2
La generacin de penicilinas semisintticas requiere la produccin, mediante
fermentacin, de penicilina G (en algunos casos penicilina V), compuesto que
se convierte en cido 6-aminopenicilnico mediante una transformacin
qumica, o, ms frecuentemente, enzimtica. Este compuesto es luego
modificado mediante la enzima penicilina acilasa de modo que se aada la
cadena lateral deseada a la posicin 6, lo que da lugar a la penicilina
semisinttica final. De hecho, el 38 % de las penicilinas producidas

comercialmente se emplean en medicina humana, el 12 % en veterinaria y el

43 % como precursores para el diseo de penicilinas semisintticas. 2

Regulacin de la sntesis
El anillo tiazolidnico de la -lactama se genera mediante la unin de los
aminocidos L-cistena, L-valina y cido -aminoadpico. Este
ltimo,aminocido no proteico, se une al residuo de cistena mediante
una sntesis de pptidos no ribosomal, a cuyo producto se fusiona una valina
mediante una epimerizacin, reaccin que da lugar a un tripptido. Este
tripptido se cicla mediante un proceso an no descrito dando lugar al primer
producto aislable, la isopenicilina N. La accin de la penicilina transacetilasa,
que sustituye la cadena de -aminoadpico en el C6 por una molcula de cido
fenilactico activada, produce la bencilpenicilina. 90
La produccin de penicilina es un rea que requiere la colaboracin de
cientficos e ingenieros para la efectiva produccin de cantidades industriales
del antibitico. La penicilina es un metabolito secundario del hongo Penicillium,
es decir, el hongo no produce el antibitico cuando crece bajo condiciones
normales, solo cuando su crecimiento se encuentra inhibido por verse sometido
a condiciones de estrs. Otros factores inhiben la produccin de penicilina,
incluyendo su misma ruta de produccin. Por ejemplo, la lisina inhibe su
sntesis debido a que inhibe a la homocitrato sintasa, enzima implicada en la
sntesis de cido -aminoadpico. No obstante, la retroinhibicin por lisina no
parece ser un factor limitante en la produccin industrial del compuesto. Otros
elementos reguladores son: la concentracin defosfato, de glucosa y de
ion amonio.2
Las clulas de Penicillium son crecidas usando una tcnica conocida
como fed-batch (cultivo de lote nutrido), en el que se ven continuamente
sujetas a condiciones de estrs y, por ende, producen penicilina en
abundancia. Las fuentes de carbono disponibles son tambin importantes
porque la glucosa inhibe a la penicilina mientras que la lactosa no. El valor del
pH, los niveles de nitrgeno,fosfato y oxgeno son tambin crticos en los lotes
de produccin y deben controlarse automticamente.