Nio de dos aos con neutropenia e hipogammaglobulinemia

Dra Rebeca Rodrguez Pena

Unidad de Inmunologa H.U. La Paz

Nio de 32 meses remitido a las consultas de Inmunologa por hallazgo de hipogammaglobulinemia durante un
estudio de neutropenia en el Servicio de Hemato-Oncologa
AF: No consanguinidad. Madre alergia al ltex, padre y una hermana menor sana. Dos tas rama materna deficiencia
de IgA. No otros AF que sugieran ID, autoinmunidad o alergia.
AP: Nacido a trmino, parto vaginal, PRN 2920g, talla 49,5cm, PC 34,5cm, perinatal sin incidencias. Onfalorrexis
adecuada. Vacunado correctamente sin reacciones adversas. Buena ganancia de peso y talla.
Lactancia materna exclusiva 3 meses. A los 3-4 meses es revisado en varias ocasiones en Gastroenterologa Pediatra
por sospecha de alergia a las protenas de la leche de la vaca. A los 11 meses IgE 55,7 KU/L, RAST clase 2 y prick test
positivo a leche de vaca, casena, alfa-lactoalbmina y beta-lactoglobina. A los 19 meses provocacin oral a PLV
negativa.
-A los 2 meses cuadro febril de varios das de evolucin, con hallazgo de 490 neutrfilos/
l. Ingresa 4 das, al alta con
650 neutrfilos/
l. Hemocultivo, coprocultivo, estudio de LCR y virus respiratorios: negativo.
-A los 2 meses y medio ingresa 5 das por cuadro febril sin foco, con 1100 neutrfilos/ l al ingreso. Dos das despus
760 neutrfilos y al alta 800 neutrfilos. Otra vez cultivos negativos.
l.
- A los 8-9 meses acude en cuatro ocasiones a urgencias por fiebre. En dos hemogramas 1700/1400 neutrfilos/
-A los 19 meses acude a Urgencias por fiebre sin foco de 6 das de evolucin con exantema generalizado, con 200
neutrfilos/ l. Se le realiza control a las 72 horas con 1110 neutrfilos/ l
-A los 2 aos acude a urgencias por lesiones cutneas por todo el cuerpo de 3 das de evolucin con JC de urticaria
-A los 2 aos y 4 meses cuadro de fiebre sin foco con 1040 neutrfilos/ l.
-Se deriva a Hematologa de H.U. La Paz por Neutropenia en Procesos Febriles:
Neutrfilos: 1610/ l
IgG 389,00 mg/dL IgA <7 mg/dL IgM 6 mg/dL

Estudio Inmunolgico (nov 2013)

Inmunidad humoral:
1.- Inmunoglobulinas en suero
IgG 318,00 mg/dL
IgA <7 mg/dL
IgM 9 mg/dL
IgE total 119,00 kU/L (<30,00)
2.- Respuestas especficas postvacunales (respuestas humorales especficas)
Anticuerpos IgG anti tetnicos 3,03 mg/L (protectores)
Anticuerpos IgG anti neumococo negativos
Anticuerpos IgG sarampin, rubeola, parotiditis, varicela: negativos
3.- Otros: C3 y C4 normales. Marcadores de autoinmunidad estudiados normales (ANA, FR, anti-tiroideos,
anti-transglutaminasa IgG)

Inmunidad Celular
1.- Linfocitos totales: 4010/ul
2.- Poblaciones celulares en sangre perifrica:
Linfocitos T: CD3 91,00 % (TCRab 90,00 %, TCRgd 4,00 % Dob.Neg.
1,29 %)
CD4 50,00 % (CD4+CD45Ra+CD31+68,00 %, CD4+CD45Ro 11,00 %
CD8 40,00 % (CD8+CD45Ra 54,00 %, CD8+CD45Ro 13,00 %)
NK 5,00 %
CD19: 1,00 %
CD20: 1,00%
Linfocitos B memoria: sin cambio isotpico, con cambio isotpico,
transicionales, plasmablastos y CD21low: disminuidos respecto a
lo esperable a su edad, pero en las proporciones esperadas

3.- Capacidad funcional de los linfocitos:

a)Cultivos de proliferacin linfocitaria PHA, ConA, PWM y OKT3:
similares a un control sano
b) Produccin in vitro de Inmunoglobulinas: no produce IgG, IgA
ni IgM in vitro

Hipogamma
globulinemia

Respuesta
postvacunal

Neutropenia

Linfopenia B

Infecciones

Patologa alrgica

Hipogammaglobulinemia
transitoria de la infancia

S, transitoria

No

No

No

Posible

Agammaglobulinemia
(ligada al X, enfermedad
de Bruton, o recesiva)

No

S < 2%

Graves

No

S, salvo IgM
normal o elevada

No

No

Graves

No

Sndromes HiperIgM

Contactamos con Pediatra (Dras Mndez y del Rosal) para el seguimiento clnico del paciente, y
recomendamos vacunacin frente a Ttanos, difteria y neumococo en su Centro de Salud

Anticuerpos antitetnicos
Anticuerpos antidiftricos

Prevacunal

Postvacunal
+5 semanas

Postvacunal
+12 semanas

3,3mg/dL

30 mg/dL

14,9mg/dl

0,46

0,3

IgG sarampin, varicela, rubeola,

parotiditis,

Negativos

Negativos

Anticuerpos antineumococo

Negativo

Negativos

IgG VHB postvacunal

Negativo

Negativo

Julio 13

Nov 13

Enero 14

Feb 14

Abril 14

Junio 14

IgG

385

318

465

519

450

450

IgA

<6

<6

<6

<6

<6

<6

IgM

45

20

37

36

IgE

119

337

164

117

0,7

1,2

3,2

Clulas B

Estudios genticos: secuenciacin gen BTK

Xq21.3, 659 aa, 19 exones + promotor

Cambio de base g.A35258>G/c.-193A>G

(BTKbase_U78027.1) en el promotor de BTK.
control

paciente

madre

La madre es portadora de la misma mutacin. La secuencia de la

abuela materna es wild type.

Expresin de la protena
btk en monocitos de SP
mediante tcnica de
citometra de flujo
intracelular

Consecuencias
funcionales de la
mutacin descrita

PCR cuantitativa
Cuantificacin de RNA mensajero BTK en monocitos
Expresin RNAm

N ciclos

30

20

mRNA
control

mRNA BTK

10

18
S

ho
m
18
br
S
e
C
m
u
18
je
r
S
m
18
ad
S
re
P
ac
B
TK
ie
nt
C
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ho
m
B
br
TK
e
C
m
uj
B
er
TK
m
B
ad
TK
pa re
ci
en
te

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o

enfermedad de Bruton
Descrita en 1952 por O.C.Bruton en un nio de 8
aos con infecciones respiratorias graves, con
ausencia de la fraccin gamma en el
proteinograma. Poco despus se observ
ausencia de clulas B y clulas plasmticas en SP
y tejidos.

En 1993 se descubri que el gen implicado era

BTK, que codificaba para una protena tirosn
kinasa con 5 dominios denominada btk,
imprescindible para la ontogenia de los linfocitos
B y la generacin de anticuerpos especficos.

Btk es una protena tirosn quinasa, que se

encuentra en el citoplasma de linfocitos B,
clulas mieloides y plaquetas, capaz de
fosforilar residuos de tirosina. Establece
relacin con distintas protenas y ,est
involucrada en la transduccin de seales en las
clulas hematopoyticas.

-La agammaglobulinemia ligada al X es una inmunodeficiencia

primaria humoral, que afecta a 1/250.000 varones.
-El 50% son casos espordicos sin historia familiar ni deteccin de
la mutacin en las madres. Las mutaciones en BTK son altamente
diversas y aunque no existe una fuerte correlacin del
genotipo/fenotipo en la XLA, las mutaciones especficas en s, son
uno de los factores que influye principalmente en la severidad de
la enfermedad. Las mutaciones en el promotor son muy
infrecuentes.
-Se caracteriza por linfopenia B y disminucin de los niveles de
inmunoglobulinas, as como incapacidad para generar respuestas
humorales especficas

-La mayor parte se diagnostican en nios menores de 4 aos, con clnica de infecciones bacterianas
graves a partir de los 6 meses de edad, una vez que la inmunidad pasiva materna ha desaparecido
- Winkelstein et al en una revisin de 2006 de la serie de ALX de USA (201 pacientes) observaron:
*La presentacin clnica ms comn es: infeccin severa o de repeticin (85%), historia
familiar (41%) y neutropenia (11%).
*Las infecciones ms frecuentes son neumona, OMA, sinusitis, diarrea recurrente,
conjuntivitis, infecciones de la piel, meningitis, encefalitis, artritis sptica,
hepatitis y
osteomielitis.
*Los microorganismos ms frecuentes son Staph aureus, Strept pneumoniae, Pseudom
aeruginosa, E coli, Enterovirus o EBV
-Aunque no es habitual, pueden asociar autoinmunidad
-El tratamiento de eleccin es gammaglobulina peridica y tratamiento adecuado de las infecciones
que puedan presentar
-El pronstico depende de lo temprano que se realice el diagnstico para evitar el dao que puedan
producir infecciones graves o cronificadas
-Se puede realizar diagnstico prenatal en madres portadoras

Febrero-abril 2014: consulta con pediatra de atencin primaria por inflamacin de

mueca derecha, que trata con ibuprofeno. Tambin consultan por diarrea
(coprocultivo negativo) y fiebre en varias ocasiones, sin complicaciones
Julio 2014: acude a Urgencias con fiebre+exantema, con hallazgo de neutropenia de
50 neutrfilos/ul, por lo que ingresa, al alta con 1000 neutrfilos/ul

Se establece en julio de 2014 el diagnstico de Agammaglobulinemia Ligada al

cromosoma X o Enfermedad de Bruton por mutacin g.A35258>G/c.-193A>G en el
promotor del gen BTK.

Se inicia terapia sustitutiva con Gammaglobulina inespecfica intravenosa a dosis de

400mg/kg/4 semanas

A da de hoy, con 4 aos, realiza una vida normal, con un buen desarrollo estatoponderal y sin procesos infecciosos relevantes y se encuentra en seguimiento
peridico por Pediatra (doctoras Mozo y del Rosal) e Inmunologa

El caso que describimos muestra una presentacin atpica de la enfermedad,

probablemente debida a que no existe una alteracin en el propio gen, sino en su
promotor.

El paciente no ha presentado infecciones graves, conserva una cierta capacidad de

respuestas a vacunas e incluso ha desarrollado patologa alrgica con IgE elevada

La asociacin de neutropenia con linfopenia B en un nio debe hacernos sospechar

el diagnstico de ALX, aunque el resto del estudio inmunolgico o la clnica no lo
sugieran.

GRACIAS!

Inmunologa

Pediatra

Eduardo Lpez-Granados

Berta Snchez

Antonio Ferreira

Ana Mndez

Mara Bravo

Teresa del Rosal

Luca del Pino

Yasmina Mozo

Juan Torres

Javier Aracil