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REVISIONES
SUMMARY
La matriz extracelular (MEC) representa una red tridimensional que engloba todos los rganos, tejidos y clulas del
organismo. Constituye un filtro biofsico de proteccin, nutricin e inervacin celular y el terreno para la respuesta inmune, angiognesis, fibrosis y regeneracin tisular. Y representa
el medio de transmisin de fuerzas mecnicas a la membrana
basal, que a travs de las integrinas soporta el sistema de tensegridad y activa los mecanismos epigenticos celulares. La
alteracin de la MEC supone la prdida de su funcin de filtro eficaz, nutricin, eliminacin, denervacin celular, prdida
de la capacidad de regeneracin y cicatrizacin y alteracin de
la transmisin mecnica o mecanotransduccin. Tambin la
prdida del sustrato para una correcta respuesta inmune ante
agentes infecciosos, tumorales y txicos.
Los tumores son tejidos funcionales conectados y dependientes del microambiente. El microambiente tumoral, constituido por la MEC, clulas del estroma y la propia respuesta inmune, son determinantes de la morfologa y clasificacin tumoral, agresividad clnica, pronstico y respuesta al
tratamiento del tumor. Tanto en condiciones fisiolgicas
como patolgicas, la comunicacin recproca entre clulas
del estroma y el parnquima dirige la expresin gnica. La
capacidad oncognica del estroma procede tanto de los
fibroblastos asociados al tumor como de la celularidad de la
respuesta inmune y la alteracin de la tensegridad por la
MEC. La transicin epitelio-mesenquimal es el cambio que
transforma una clula normal o benigna en maligna. El
citoesqueleto pseudomesenquimal otorga las propiedades de
migracin, invasin y diseminacin. Y viceversa, el fenotipo
maligno es reversible a travs de la correccin de las claves
que facilita el microambiente tumoral.
Extracellular matrix (ECM) is a three-dimensional network that envelopes all the organs, tissues and cells of the
body. A biophysical filter that provides protection, nutrition
and cell innervation, it is the site for immune response,
angiogenesis, fibrosis and tissue regeneration. It is also the
transport medium for mechanical forces to the basal membrane through integrins that support the tensegrity system,
activating cellular epigenetic mechanisms. The disruption
of the ECM leads to a functional loss of nutrition, elimination, cell innervation, regenerative capacity and wound healing as well as alterations in mechanical transduction. This
loss also disrupts the immune response to pathogens,
tumour cells and toxins.
Tumours are functionally connected tissues which
depend on the microenvironment. This tumour microenvironment, made up of ECM, stromal cells and the immune
response, determines the morphology and tumour histopathological classification, clinical behaviour, prognosis and
immune response to the tumour. Both in physiological and
pathological conditions, reciprocity in the communication
between stromal and parenchymal cells determine gene
expression. The oncogenic capacity of the stroma depends
on tumour associated fibroblasts, immune system cellularity and disruption of tensegrity by ECM. Epithelialmesenchymal transition is the change that transforms a normal or benign cell into a malignant cell. The pseudo-mensenchymal cytoskeleton is responsible for migration,
invasion and dissemination, and vice-versa, the malignant
phenotype is reversible through the correction of the microenvironmental factors that favour tumour growth.
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HISTOLOGA DE LA MATRIZ
EXTRACELULAR
La riqueza en material extracelular es variable en la
organizacin y estructura de los diferentes tejidos. Es el
marco estructural en el que estn incluidos las clulas de
soporte, las terminaciones nerviosas libres, los capilares
y las clulas defensivas (fig. 1). Ese material extracelular
est representado frecuentemente por una parte con
estructura microscpica definida tradicionalmente, las
fibras, y por la sustancia fundamental, un gel viscoso de
macromolculas muy hidratadas. El concepto clsico de
sustancia fundamental amorfa ha quedado anticuado a
medida que hemos aprendido detalles acerca de la configuracin e interacciones de los constituyentes macromoleculares (13,14).
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Las fibras ofrecen resistencia tensil, elasticidad y forman un andamiaje sobre el cual estn desplegadas las
clulas. El resto de elementos crean un filtro biofsico de
adhesin y son responsables de las caractersticas de
hidratacin ejerciendo una importante influencia sobre el
intercambio vital. En general, entre una estructura gruesa de fibras de colgeno y elastina est la estructura fina
de los proteoglicanos y glucoprotenas baadas por el
liquido intersticial o tisular.
Las protenas estructurales que constituyen las tradicionales fibras extracelulares son de tres tipos: fibras colgenas, fibras reticulares y fibras elsticas. Fibras colgenas y reticulares no son sino dos formas morfolgicamente diferentes de colgena. De acuerdo con la estructura y
funciones, el sistema colgeno puede ser considerado en:
A) Colgenos que forman fibrillas: I, II, III, V y XI. Las
fibras reticulares (III) son los haces compuestos de fibrillas de colgena de 50nm o menos de dimetro. B) Colgenos asociados a fibrillas. Unen a los anteriores entre s
y a otros componentes de la MEC. Son los tipos IX y XII.
C) Colgeno que forma red, es el tipo IV. Uno de los principales componentes de las lminas basales. D) Colgeno
de anclaje. Es el tipo VII, presente en las fibrillas de anclaje, une las fibras de colgeno tipo I a las lminas basales.
En el sistema elstico hay fibras ms delgadas y no
presentan estriaciones longitudinales. Se ramifican y se
unen unas a otras formando una red de mallas muy irregulares. Adems de las fibras elsticas tpicas, en las que
hay gran abundancia de elastina y una cantidad mucho
menor de microfibrillas de fibrillina, se describen fibras
elaunnicas y oxitalnicas, que se encuentran con menor
frecuencia en el organismo humano.
Los monmeros de proteoglicanos (PG) son compuestos formados por glucosominoglucanos (GAG) sul-
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El citoesqueleto es una estructura dinmica que ocupa el citoplasma. Los principales tipos de polmeros que
forman el citoesqueleto son microfilamentos, microtbulos y filamentos intermedios (fig. 2). La ms mnima
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ma matemtica por las leyes del caos, a travs de la formacin de atractores, bifurcaciones y nuevos niveles
emergentes que suponen siempre la implicacin de todo el
organismo de forma global, desde lo macro hasta lo micro,
en una jerarqua de superorganizacin biolgica.
Fig. 4: Cadherina E. Las molculas de adhesin celular estn involucradas en diversos procesos biolgicos que implican el contacto directo intercelular o con la MEC. La cadherina E que interviene en procesos de diferenciacin y morfognesis tisular, juega a su vez un importante papel en la modulacin de la capacidad invasiva de las clulas
tumorales en cncer de mama y otros tumores epiteliales.
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adhesin a las clulas endoteliales activadas. Son necesarias para la extravasacin de los linfocitos a travs del
endotelio hacia el foco inflamatorio y en la quimiotaxis
de los leucocitos hacia los sitios de inflamacin. Los
miembros de la subfamilia beta-7 se expresan principalmente en linfocitos localizados en placas de Peyer, lmina propia y epitelio intestinal.
Los factores que producen la activacin celular de
linfocitos, como antgenos o citocinas, inducen indirectamente el cambio en la conformacin de las integrinas
aumentando su afinidad por el ligando. Los cambios en
la distribucin de integrinas en la membrana celular
parecen estar causados por modificaciones del citoesqueleto que ocurren como consecuencia de las seales
intracelulares generadas durante la activacin celular.
Las integrinas median una gran variedad de interacciones clula-clula y clula-matriz extracelular. Se unen a
protenas de la matriz extracelular como la fibronectina
y laminina, a otras molculas de adhesin como las
ICAM-1 de la superfamilia de las inmunoglobulinas o a
molculas solubles como fibringeno y Factor de von
Willebrand relacionadas con la coagulacin. Las plaquetas activadas usan la protena VLA-2 para su adhesin al
colgeno, y la VLA-6 para interaccionar con la laminina.
Las clulas endoteliales tambin se pueden unir al colgeno y a la laminina mediante VLA-2. La VLA-4, ligando para las molculas de adhesin vascular de tipo I
(VCAM-I: Vascular Cell Adhesion Molecules-I), se
expresa de forma diferencial de modo que est presente
en monocitos, linfocitos T y B y eosinfilos, pero no en
neutrfilos y basfilos. Este patrn de expresin puede
que sea un mecanismo de reclutamiento selectivo de leucocitos ante diferentes condiciones.
por el microscopio? Sabemos que la electricidad biolgica es un fenmeno inico ligado a la polaridad de la
membrana celular. Esto ocurre en la transmisin nerviosa, en la contractilidad muscular y en cualquier clula
viva del organismo, y estos potenciales son fcilmente
medibles a travs del electrocardiograma o del electroencefalograma. Por otra parte, adems de los elctricos,
existen flujos mucho menores que los inicos, producidos por electrones y protones, flujos electrnicos y protnicos. Tenemos as un sistema de interaccin energtico que junto al qumico constituye el lenguaje del cuerpo y del que depende su integridad.
Un vistazo al sustrato material del cuerpo desde el
punto de vista energtico supone eliminar la vieja concepcin de la clula como un globo o una bolsa llena de
organelas y separada del exterior a travs de la membrana celular. Lejos de eso la clula presenta una estructura
interna constituida por microfilamentos, microtbulos y
filamentos intermedios, que constituyen su citoesqueleto, un autntico microcableado que sirve para conectar
los genes y la matriz nuclear a la MEC y sus fibras de
colgena a travs de las integrinas y las adhesiones focales, tal y como ya hemos visto. El alcance de esta fina
instalacin elctrica incorpora a la fisiologa la posibilidad de transmitir la caricia de un dedo en la piel hasta las
mismas entraas nucleares, la cromatina y los genes. Y la
evidencia de su estructura aporta a la histologa la chispa
de la funcin, que permite ver ahora en el tejido los circuitos energticos que soportan la vida y sus relaciones,
integradas a travs de los mecanismos de tensegridad y
mecanotransduccin.
La matriz nuclear, la matriz citoplsmica y la matriz
extracelular estn interconectadas formando una red que
pone en comunicacin todas las molculas del cuerpo.
Las vas de energa y los circuitos de informacin
encuentran sus grandes autopistas precisamente en la
MEC, cuya composicin y estructura no solamente sirven de elemento de soporte, sino que constituyen precisos circuitos de transmisin mecnica, vibratoria, energtica, electrnica y qumica, conformando la pieza clave que mantiene conectados a los rganos y que
garantiza su correcto funcionamiento.
Los campos elctricos producidos a travs del movimiento suministran la informacin que dirige la actividad celular y el patrn de remodelacin tisular (44).
Osteoblastos, mioblastos, clulas perivasculares y fibroblastos se encargan de reabsorber y producir el colgeno
que sirve para reformar, adaptar y regular cada rgano a
su funcin actual. El sistema circulatorio, el sistema nervioso, el musculoesqueltico o el tubo digestivo, todos
ellos estn conectados a travs de una compleja red de
tejido conectivo con funciones nutritivas, de desecho,
sensitivas y de comunicacin, la MEC. Dicho tejido ofrece una continuidad a todos los rganos de la economa,
determina la forma general de todo el organismo, recibe
CONCLUSIONES
Alfred Pischinger, morflogo, embrilogo, bioqumico e investigador incansable, padre de la histoqumica y
descubridor del tercer sistema, nos deja un mensaje
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AGRADECIMIENTOS
A Luca lvaro, por su excelente colaboracin en la
edicin electrnica del texto.
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