VALIDAO DE

LIMPEZA PARA
FARMOQUMICAS

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - Anvisa

Diretor Presidente
Dirceu Brs Aparecido Barbano
Diretores:
Jos Agenor lvares da Silva
Jaime Cesar de Moura Oliveira
Gerncia Geral de Inspeo, Monitoramento da Qualidade, Controle e Fiscalizao de Insumos, Medicamentos,
Produtos, Propaganda e Publicidade GGIMP

Bruno Goncalves Araujo Rios

Gerente de Inspeo e Certificao de Medicamentos, Insumos Farmacuticos e Produtos GIMEP
Jacqueline Condack Barcelos
Coordenao de Insumos Farmacuticos, Saneantes e Cosmticos COISC
Thais Mesquita do Couto Araujo

Elaboradora
Rosimeire Pereira Alves da Cruz
Colaboradores
Ana Carolina Pereira
Carlos Cesar dos Santos Nogueira
Felipe Augusto Gomes Sales
Joo Dimas Ribeiro
Valtemir Borges da Silva

Sumrio
1. INTRODUO............................................................................................................7
2. OBJETIVO..................................................................................................................7
3. RESDUOS POTENCIAIS..............................................................................................7
5. POLTICA DA VALIDAO DE LIMPEZA......................................................................7
5. NVEIS DE LIMPEZA...................................................................................................8
5.1. Introduo.............................................................................................................8
5.2. Procedimento.........................................................................................................8
6. ELEMENTOS DA VALIDAO DE LIMPEZA...............................................................10
6.1.Critrios de aceitao............................................................................................12
6.1.2. Determinao fsica...........................................................................................14
6.1.3. Determinao microbiolgica...........................................................................14
6.1.4. Sugestes de mtodos para clculo de critrios de aceitao...........................14
6.1.4.2. Critrios de aceitao baseados em dados toxicolgicos................................14
6.1.4.3. Critrios de aceitao baseados em limites gerais..........................................16
6.1.4.4. Critrios de aceitao baseados em limites de Swab......................................17
6.1.4.4.1. Determinao do critrio de aceitao para limites de amostragem por swab
...................................................................................................................................17
6.1.4.5. Critrios de aceitao baseados em limites de rinsagem................................18
6.2. Procedimentos de limpeza...................................................................................18
6.3. Amostragem........................................................................................................19
6.3.1. Esfregao (Swab)...............................................................................................19
6.3.2. Rinsagem..........................................................................................................20
6.4. Mtodos analticos...............................................................................................21
6.5. Protocolos de validao.......................................................................................21
6.6. Relatrio de Validao..........................................................................................22
7. MATRIZ E ESCOLHA DE PIOR CASO..........................................................................22
7.1. Matriz..................................................................................................................22
7.2. Investigao e escolha do pior caso.....................................................................23
7.2.1. Dificuldade de limpeza, normalmente informado pela experincia da produo.23

7.2.2. Solubilidade em determinado solvente.............................................................23

7.2.3. Alta toxicidade..................................................................................................23
7.2.4. Baixa dose teraputica......................................................................................23
7.2.5. Baixos limites (baseados em dose teraputica, dados toxicolgicos, tamanho de
lote, rea de superfcie etc.)........................................................................................23
7.2.6. Outras justificativas tcnicas.............................................................................23
7.2.1. Dificuldade de limpeza: Experincia da produo.............................................23
7.2.2. Solubilidade......................................................................................................24
7.2.3. Toxicidade.........................................................................................................24
7.2.4. Doses teraputicas............................................................................................24
7.2.5. Limites de aceitao..........................................................................................25
7.2.6. Outros racionais cientficos...............................................................................25
7.3. Estimativa do pior caso........................................................................................25
7.3.1. Procedimento para a estimativa do pior caso....................................................25
7.3.2. Avaliao da estimativa do pior caso................................................................26
7.3.3. Reavaliao.......................................................................................................26
8. REQUISITOS MNIMOS.............................................................................................26
9. CONTROLE DE MUDANAS.....................................................................................26
10. CONSIDERAES FINAIS........................................................................................26
11. REFERNCIAS.........................................................................................................28

1. INTRODUO
Uma das formas mais eficazes de se controlar a contaminao e a contaminao cruzada a validao de limpeza.
A validao de limpeza, como um conceito geral, a evidncia documentada de que os procedimentos de limpeza
removem resduos a nveis pr-determinados de aceitao, levando em considerao fatores tais como tamanho do
lote, dose, toxicologia e tamanho do equipamento a ser limpo. No caso das indstrias farmoqumicas esses resduos
incluem ainda intermedirios de reao, reagentes, solventes e impurezas.
A produo de insumos farmacuticos envolve, alm de processos fsicos (processos de purificao no final
da produo), processos qumicos extremamente complexos, podendo levar produo de uma infinidade de
subprodutos, inclusive txicos. Alm disso, so utilizados nos processos de fabricao, vrios reagentes e solventes
que devem ser eliminados do meio reacional, como derivados do benzeno, complexos metlicos e catalisadores.
Vrias dessas substncias devem ser completamente eliminadas e no devem ser detectadas no produto final, nem
serem passveis de permanecer em equipamentos ou utenslios, contaminando outros lotes de produtos da mesma
substncia ou de outras que sero produzidas em seguida. Desta forma a validao de limpeza em processos
farmoqumicos complexa, crescendo em dificuldade e esforos quando se muda de processos efetuados em
equipamentos dedicados para equipamentos multipropsito.

2. OBJETIVO
O objetivo deste documento propor uma abordagem para a execuo das atividades de validao de limpeza em
uma empresa fabricante de insumos farmacuticos ativos. importante estabelecer que no existe uma abordagem
nica para realizar a validao de limpeza e que o ponto comum a ser buscado a definio de critrios, parmetros
e metodologias que sejam cientificamente justificveis e que demonstrem claramente que o procedimento de
limpeza produz resultados que esto de acordo com as especificaes pr-estabelecidas.

3. RESDUOS POTENCIAIS
A indstria farmoqumica envolve, em geral, a manufatura de insumos farmacuticos ativos por processos qumicos
e fsicos atravs de vrias etapas. Plantas inteiras, equipamentos, ou parte deles, alm de equipamentos auxiliares,
podem ser de uso multipropsito ou dedicado a certos produtos ou classe de produtos.
Os contaminantes que podem estar presentes nos lotes dos IFAs incluem: precursores do insumo farmacutico
ativo; subprodutos e/ou produtos de degradao; o insumo farmacutico sintetizado no lote anterior; solventes
e outros materiais utilizados na fabricao, tais como reagentes e catalisadores; microorganismos (quando for o
caso), agentes de limpeza, lubrificantes e sujidades provenientes do desgaste dos dispositivos mveis utilizados nos
equipamentos (agitao, vlvulas, selos de vedao etc.).

5. POLTICA DA VALIDAO DE LIMPEZA

O principal foco deste documento descrever a validao de limpeza para os equipamentos e seus auxiliares
utilizados nos processos de produo. importante que a empresa mantenha uma poltica de validao de limpeza
para todas as instalaes de produo do insumo farmacutico ativo definindo as responsabilidades e aprovaes.
A poltica de validao de limpeza deve considerar:

a definio dos termos utilizados durante a validao;

a poltica da empresa sobre os equipamentos e instalaes que sero dedicados ou multipropsito, em

funo das caractersticas dos insumos produzidos.

a validao das metodologias analticas;

a justificativa para os critrios de aceitao;

a revalidao e a verificao contnua do estado validado.

5. NVEIS DE LIMPEZA
5.1. Introduo
O processo de fabricao de um insumo farmacutico ativo (IFA) normalmente consiste em diversas reaes
qumicas e etapas de purificao, seguidas por alteraes puramente fsicas. Em geral, quando uma contaminao
ocorre nos processamentos iniciais de fabricao de um insumo, a probabilidade da contaminao permanecer
no produto final isolado potencialmente pequena ou nula, uma vez que ainda sero executadas vrias etapas de
reaes e de purificao.
O nvel de limpeza necessrio para assegurar que o IFA esteja livre de nveis inaceitveis de contaminao por
substncias provenientes do processo de produo do IFA anterior, etc. varia de acordo com a criticidade da etapa
produtiva e da prxima substncia a ser fabricada no mesmo equipamento.
Os IFAs e os intermedirios so muitas vezes produzidos em equipamentos multipropsito com freqentes
mudanas de produtos, resultando na necessidade de uma quantidade elevada de procedimentos de limpeza. O
conceito de diferentes nveis de limpeza fornece a oportunidade de minimizar a complexidade da validao e o
nmero de procedimentos necessrios, sem afetar a segurana do IFA.

5.2. Procedimento
De uma forma mais simples, trs nveis de limpeza podem ser aplicados. Esta abordagem descrita na Tabela 1.
No entanto, nveis adicionais podem ser necessrios, dependendo da natureza do processo e dos requisitos das
empresas.
Tabela 1 - Nveis de limpeza
Nvel

1
0

Abrangncia da limpeza

Substncias passveis de serem transferidas do lote anterior so

crticas, dessa forma a limpeza necessria at que o limite
determinado da quantidade transferida seja alcanado.
Substncias passveis de serem transferidas do lote anterior so
menos crticas sendo que a limpeza deve reduzir a quantidade
potencial transferida para um limite menos severo do que o
necessrio para o nvel 2.
Somente limpeza bruta, se as substncias passveis de serem
transferidas do lote anterior no so crticas.

Validao de limpeza

Essencial
De no obrigatria a necessria
(Limites menores de produtos
transferidos aceitveis).
No necessria

Uma abordagem geral de como esses nveis poderiam ser estabelecidos dada no exemplo a seguir:

Exemplo: Considerando um cenrio onde uma empresa produz dois IFAs (X e Y), com cada processo sinttico
passando por 3 intermedirios [1-2-3] e por etapas de purificao (insumo bruto) at chegar ao insumo puro
(purificado) onde ocorrem apenas processos fsicos de isolamento:
Processo X: [X1]Z[X 2] Z[X 3] Z [Xbruto] Z Xpurificado
Processo Y: [Y1] Z [Y2] Z [Y3] Z [Y bruto]Z Ypurificado
A produo ocorre toda em equipamento multipropsito. Considerando que todas as etapas dos dois processos
utilizam os mesmos equipamentos, tm-se as seguintes situaes de transio de produtos intermedirios e IFAs
acabados descritos na Figura 1, onde cada caixa representa um equipamento multipropsito.
Figura 1- Cenrios de transio de produtos (Intermedirios x IFAs)

Os nveis estabelecidos, como mostrado na Figura 1, so baseados na abordagem na qual, em geral, a eficcia da
limpeza aumenta e a quantidade transferida aceitvel de produto anterior diminui a partir das primeiras etapas da
rota de sntese para o IFA final, devido ao fato de que as primeiras etapas ainda sero submetidas a processamento
e/ou purificao e assim o potencial de transferncia ser reduzido pelo processamento adicional.
Duas diferentes mudanas de cenrio de produtos diferentes tm um grande impacto sobre o nvel de limpeza
necessria:
5.2.1 Produtos anteriores e posteriores pertencem mesma cadeia sinttica (passagem do produto dentro do
processo X ou no processo Y).
5.2.2 Produtos anteriores e posteriores no pertencem mesma cadeia sinttica (Xn para Yn; n = 0; 1; 2; 3
incluindo o IFA bruto e final X e Y).
Se a passagem do produto est dentro da mesma cadeia sinttica existem duas situaes diferentes possveis:
Produto anterior e seguinte so idnticos.
Neste caso o nvel 0 pode ser aplicado sem validao de limpeza necessria. No entanto, o potencial de degradao,
acmulo de produtos secundrios e crescimento microbiolgico devem ser considerados. Se aplicvel, o tempo
ocioso (perodo mximo de tempo at que a limpeza completa e minuciosa do equipamento seja feita) para a
limpeza deve ser estabelecido.
Limpeza entre as diferentes etapas da mesma cadeia sinttica.
H duas situaes possveis:

i. O prximo produto o passo seguinte na cadeia sinttica.

H um risco muito baixo para efeito da qualidade do IFA final, porque o produto anterior o material
de partida do processo seguinte e os mtodos de anlise utilizados para o produto seguinte geralmente so
adequados para detectar o produto anterior, que coberto e limitado pelo perfil de impurezas. Para esta situao
o nvel 0 tambm se aplica.

ii. O prximo produto no o prximo passo da cadeia de sntese.

Em geral, h um maior potencial de contaminao do IFA se o prximo produto em uma seqncia est perto da
etapa final. Assim, a progresso de nveis, desde as primeiras etapas para etapas posteriores da cadeia de sntese
esperada conforme descrito na Figura 1.
No exemplo da transferncia do intermedirio [X 2] para o IFA final pode ser escolhido o nvel 2 se X 2 no consta
na especificao do IFA X ou X 2 um componente txico. Se for especificado ou inofensivo, o nvel 1 pode ser
aceitvel.

Se o produto transferido no estiver dentro da mesma cadeia sinttica

O nvel de limpeza necessria depende do estgio de fabricao. Se o prximo produto uma fase inicial da cadeia
do IFA, em geral, nveis mais baixos so requeridos, em comparao com uma etapa intermediria ou final.
A progresso dos nveis apresentada na Figura 1, porm uma avaliao do risco individual para cada cenrio de
transferncia potencial de produto deve ser realizada para decidir qual o nvel aplicvel. Esta avaliao de risco
deve abordar os seguintes tpicos:

toxicolgica/atividade farmacolgica do produto anterior, produtos secundrios ou produtos de degradao;

a dose teraputica mxima diria do prximo produto;

possibilidade de crescimento microbiolgico;

IFA - Processo Y

IFA - Processo X
0 ou 1

Intermedirio [X3]

Intermedirio [Y3]

0 ou 1

Intermedirio [X2]

Intermedirio [Y2]

1 ou 2

Intermedirio [X1]

Intermedirio [Y1]
1

1 ou 2

[Xbruto]

[Ybruto]

0
2

Xpurificado

Ypurificado

Operaes fsicas

Operaes fsicas

0, 1 e 2 = Nveis de limpeza (vide tabela 2)

tamanho do lote do prximo produto;

solubilidade, experincia, dificuldade de retirar o produto anterior.

6. ELEMENTOS DA VALIDAO DE LIMPEZA

Um esboo bsico dos vrios elementos que compem um estudo de validao de limpeza envolve:

definio dos critrios de aceitao;

 definio dos procedimentos de limpeza, incluindo: identificao do equipamento; caracterizao dos

produtos (produto prvio - atividade-toxicidade, solubilidade e produto subseqente dosagem e tamanho de
lote) e determinao e caracterizao dos agentes de limpeza;

desenvolvimento dos mtodos analticos e suas respectivas validaes;

desenvolvimento dos procedimentos de amostragem e respectivas validaes necessrias;

preparao do protocolo de validao e do plano de teste;

preparao do relatrio de validao.

Obs.: A validao do mtodo analtico deve ser realizada juntamente com os testes de recuperao. A empresa
deve desafiar o mtodo analtico em combinao com o mtodo de amostragem selecionado, mostrando que o
contaminante pode ser recuperado da superfcie do equipamento e em qual nvel de recuperao.
A seguir so descritos os passos para a execuo da validao de limpeza:
Determinar o procedimento de limpeza mais apropriado ao equipamento

estabelecer o critrio geral de aceitao para o contaminante;

estabelecer o mtodo de limpeza que deve ser determinado de acordo com o processo, o equipamento,
os agentes de limpeza (com prazo de validade e forma de conservao ) e as tcnicas de limpeza disponveis;
todos os aspectos dos procedimentos de limpeza devem ser claramente definidos em procedimentos
operacionais, se so manuais, CIP (clean in place) ou COP (clean out place).
Desenvolver e validar o mtodo de amostragem e selecionar os mtodos analticos utilizados na determinao
dos resduos

esfregao (swab);

rinsagem.

Deve-se determinar a porcentagem de recuperao, bem como os parmetros de metodologia analtica

(especificidade, linearidade, intervalo, preciso, limite de deteco, limite de quantificao e exatido do mtodo).
Avaliar as superfcies do equipamento

determinar os pontos mais difceis de limpar, considerados como pior caso, para realizar a amostragem
(swab);

determinar o volume e tipo de solvente a ser empregado (rinsagem);

determinar a rea do equipamento.

Elaborar o protocolo de validao para o produto e o equipamento a ser limpo

O protocolo deve abranger, por exemplo:

Introduo;

Escopo;

Equipamento;

Procedimento de limpeza;

Procedimentos de amostragem;

Procedimentos analticos;

Limites de limpeza/aceitao;

Critrios aceitao para a validao;

Teste de recuperao;

Em caso de produo em campanha, definir o tamanho da campanha (tempo, nmero de lotes, etc.).
Elaborar o relatrio de validao detalhando a aceitabilidade do procedimento de limpeza para o equipamento e
o produto

O relatrio deve fornecer um fundamento tcnico detalhado do estudo de validao de limpeza e deve avaliar
todos os dados gerados em relao aos critrios de aceitao empregados no estudo, incluindo os desvios
encontrados durante o processo de validao. O relatrio deve tambm indicar os requerimentos para revalidao
(periodicidade, controle de mudanas etc.).

6.1.Critrios de aceitao
Um dos principais objetivos dos estudos de validao de limpeza na fabricao de medicamentos ou insumos
farmacuticos a remoo de resduos do produto que acabou de ser produzido, para que estes no sejam
transferidos ao produto posteriormente fabricado. Desta forma, o ponto de partida para qualquer determinao
de limite de aceitao a quantidade de resduo resultante do processo de limpeza que poder estar presente no
prximo produto a ser fabricado no mesmo equipamento, sem causar riscos acima do considerado aceitvel.
Adotar como critrio de aceitao o limite de deteco do mtodo analtico tambm no um mtodo adequado,
devido ao constante avano tecnolgico a que esto sujeitas as tcnicas analticas instrumentais. Os limites
de resduos devem ser lgicos (baseados no entendimento do processo), prticos, realizveis e verificveis1,
principalmente quando os resduos so derivados de inativao.2
As empresas devem decidir quais resduos quantificar, baseados num racional cientfico documentado.
Existem vrios clculos disponveis para se chegar ao valor mximo de resduo permitido, baseados normalmente
em doses dirias e dados toxicolgicos. Pode-se citar mais recentemente o trabalho de Froneck,3 e Soparawalla4
que propem estratgias para o estabelecimento de critrios de aceitao. Existem outros artigos que propem
validaes para equipamentos especficos, como tanques de fermentao5, produo de formulaes slidas6,
dentre outros7.
De acordo com os guias do PIC,8 a quantidade de resduo que pode ser transferida para o produto seguinte segue
critrios rigorosos:

1
Gavlick, W. K., L. A. Ohlemeier, H. J. Kaiser. Analytical strategies for cleaning agent residue determination. PharmaceuticalTechnology 19
(3):1 36- 14 4.
2
17.4: 32.

Sharnez, R; To, A. Multiproduct cleaning validations: acceptance limits for the carryover of inactivated API. Journal of Validation Technology

3
Froneck, T. Strategies to Calculate Acceptance Limits for Cleaning Validation. Pharmazeutische Industrie. Strategies to Calculate Acceptance
Limits for Cleaning Validation 71, 2009.
4
Soparawalla, S; Salazar, GA; Perry, RH, Pharmaceutical cleaning validation using non-proximate large-area desorption electrospray ionization
mass spectrometry. Rapid Communications In Mass Spectrometry, 23, 2009
5

Salo, S; Friis, A; Wirtanen, G. Cleaning validation of fermentation tanks, Food

Grzeszik, C; Piepho, R. Cleaning validation in the production of solid dosage forms. Pharmazeutische

And Bioproducts Processing, 86, 2008.

Industrie, 70, 2008.

7
a) Katiresan, K; Kannan, K; Valliappan, K, Validation of HPLC method used for control of cleaning procedure during the pharmaceutical
substance manufacturing. Asian Journal Of Chemistry, 5034, (19) 2007. b) Kathiresan, K; Kannan, K; Kannappan, N, Validation and cleaning
validation of equipments in bulk drug manufacturing facility for terbutaline sulphate by HPLC, Asian Journal Of Chemistry, 4438, (19) 2007. c)
Sanchez, JAM. Equipment cleaning validation within a multi-product manufacturing facility, Biopharm International, 38, (19) 2006.
8

Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) Principles of Qualification and Validation in Pharmaceutical Manufacture. 1996.

 No mais que 0,1% da dose teraputica normal de qualquer produto pode aparecer na dose diria mxima
do produto a ser fabricado em seguida.

No mais do que 10 ppm de qualquer produto pode aparecer no produto a ser fabricado em seguida.

Nenhuma quantidade de resduo deve ser visvel no equipamento aps os procedimentos de limpeza terem
sido efetuados.
Esses clculos so idealizados apenas para a produo de medicamentos. Diferentemente da produo farmacutica,
na qual os resduos podem ser transferidos completamente para o prximo produto, numa produo de insumos
farmacuticos esse risco extremamente menor. Um grupo de especialistas pertencentes APIC (Active
Pharmaceutical Ingredient Committee uma associao de fabricantes de farmoqumicos da Europa) argumenta
que os limites podem ser maiores do que os limites estabelecidos para a indstria farmacutica, justificando com
exemplos apropriados de anlise de risco9.
Assumindo que os critrios existentes nos guias do PIC (10 ppm, 0,1% da dose) representem o estado da arte da
produo farmacutica e sejam considerados suficientemente seguros, ento os limites na fabricao do insumo
farmacutico devem refletir os mtodos usados na produo farmacutica para se ter riscos comparveis.
Na produo farmacutica um resduo que permanece na superfcie de um equipamento aps a limpeza , no
prximo ciclo de produo, distribudo na mistura do insumo ativo e dos excipientes, se ele no ficar na superfcie.
No pior caso ele ser transferido 100% ao prximo lote do produto a ser fabricado.
Numa produo de insumos farmacuticos (processos qumicos) se 100% do resduo for carreado da superfcie
do equipamento para o prximo produto, ele ser distribudo numa mistura de solventes e matrias-primas. Na
maioria dos casos, entretanto, os resduos em soluo sero eliminados do processo juntamente com o solvente,
e os resduos insolveis eliminados em processos fsicos como filtrao, no ficando presente no produto final,
especialmente nos processos finais de purificao. Alm disso, quando o insumo ativo for utilizado na fabricao
de medicamentos, ele ser diludo com os excipientes que sero adicionados. Normalmente o insumo farmacutico
ativo faz parte de at 5% de um medicamento. Desta forma a justificativa racional para um limite de resduos
maior pode ser estabelecido.
Durante os tratamentos finais da produo do insumo farmacutico, onde somente processos fsicos so efetuados,
no h diminuio dos contaminantes, conseqentemente recomendado o mesmo critrio usado na farmacutica.
Entretanto, se peas do equipamento esto diretamente conectadas a equipamentos onde so realizados os processos
qumicos, a validao de limpeza deve considerar o equipamento como parte deste processo, no sendo prtico
considerar este equipamento apenas como utilizado para processos fsicos.
As empresas devem demonstrar durante a validao que o procedimento de limpeza garante a obteno de nveis
aceitveis de possveis contaminaes. Podem ser estabelecidos limites de aceitao por meio de justificativas
cientficas.
6.1.1. Determinao qumica
Geralmente os resduos que so os prprios insumos farmacuticos ativos ou intermedirios so considerados mais
preocupantes do que subprodutos ou impurezas residuais.
H vrias opes disponveis quanto determinao dos critrios de aceitao. Quando esto disponveis, utilizamse normalmente os dados toxicolgicos ou teraputicos. Se estes dados no esto disponveis pode-se utilizar nveis
de produtos permitidos nos produtos produzidos posteriormente.
Dados toxicolgicos: Uma quantidade diria aceitvel calculada com fatores de segurana apropriados
que so convertidos na quantidade mxima permitida para o insumo farmacutico ativo.
Dose farmacolgica: Neste caso devem-se reduzir os nveis de resduos do produto, em cada pea do
equipamento, de forma que no haja mais do que 1/1000 da dose teraputica no prximo produto a ser produzido
no equipamento. O protocolo de validao deve incluir os clculos que envolvem este tipo de mtodo como
critrio de aceitao.
9

Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC); Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient manufacturing plants, 1999.

Limites gerais de nveis de produto que podem aparecer no produto seguinte.

6.1.2. Determinao fsica

Deve haver uma rotina durante a limpeza que envolva a verificao visual do equipamento para averiguar se est
livre de resduos visveis. O protocolo de validao deve incluir este requerimento como critrio de aceitao.
Durante a validao, ateno especial deve ser dada s reas mais difceis de serem limpas e verificadas (ex.: haste
de agitao, vlvulas etc.).

6.1.3. Determinao microbiolgica

Estudos apropriados devem ser realizados (ex.: swabs e/ou rinsagem) quando a possibilidade de contaminao
microbiolgica do produto subseqente for possvel e apresentar risco qualidade do produto.

6.1.4. Sugestes de mtodos para clculo de critrios de aceitao

O princpio para este requerimento que o produto a ser fabricado possa ser contaminado no mais que em
uma proporo (normalmente 1/1000) da Dose Teraputica Diria - DTD da substncia contaminante que est
sendo investigada na validao de limpeza. Esse mtodo somente aplicado quando a dose diria teraputica
conhecida. geralmente usado para mudanas entre processos de insumos farmacuticos ativos e no para as
demais substncias (reagentes, solventes, intermedirios etc.).
Procedimento:
Estabelece-se a quantidade aceitvel de contaminante a ser transferida para o prximo produto - MACO (Maximum
Allowable Carryover), utilizando-se a Equao 1:
Equao 1- MACO baseado em dose diria teraputica

MACO =

DTDanterior x TML
FS x DTDseguinte

Onde:
MACO Maximum Allowable Carryover: Quantidade transferida aceitvel do produto contaminante para o
prximo produto.
DTDanterior Dose teraputica diria padro do produto contaminante (anterior).
DTDseguinte Dose teraputica diria padro do produto que sofre a contaminao (seguinte).
TML Tamanho mnimo de lote do produto que sofre a contaminao (seguinte).
FS Fator de segurana (normalmente utiliza-se o valor 1000).
Em lugar de se calcular cada mudana de situao para cada produto, um cenrio de pior caso pode ser utilizado.
Dessa forma, utiliza-se para o clculo, o insumo farmacutico mais ativo (menor dose teraputica) como
contaminante em um insumo com a menor razo de tamanho de lote por dose teraputica. Isso pode ser feito se
for possvel utilizar o mesmo valor de fator de segurana para todos os produtos (ou pode-se utilizar a menor razo
TML/(DTDxFS).
Para a fabricao de insumos farmacuticos valores muito altos de MACO podem ser obtidos (em quilos, por
exemplo) sendo considerados inaceitveis, uma vez que o equipamento continuaria obviamente sujo, devendo a
empresa utilizar outra forma de obteno do limite aceitvel.

6.1.4.2. Critrios de aceitao baseados em dados toxicolgicos

Nos casos onde no se conhece a dose teraputica (por exemplo, para intermedirios e detergentes), dados
toxicolgicos podem ser utilizados para clculo do MACO.

Procedimento:
Calcula-se inicialmente o nvel de efeito adverso no observado - NOEL (No Obervable Effect Level) de acordo com
a Equao 2, utilizando-se o resultado para se estabelecer o MACO10.
Equao 2 NOEL

NOEL = LD50 (g/Kg) x 70 (kg)

2000
Com o resultado calcula-se o MACO de acordo com a Equao 3:
Equao 3 - MACO baseado em dados toxicolgicos

MACO = __NOEL x TML__

FS x DTDseguinte
Onde:
NOEL Nvel de efeito adverso no observado.
LD50 Dose letal em g/Kg
70 Kg peso mdio de um adulto
2000 constante emprica, equivalente a 2000 mg/kg de peso corpreo, recomendada pela Organizao Mundial
da Sade - OMS
DTDseguinte Maior valor de dose teraputica diria para o produto que sofre a contaminao
TML Tamanho mnimo de lote do produto que sofre a contaminao (seguinte)
FS Fator de segurana
O valor do fator de segurana FS varia dependendo da rota de administrao utilizada para o NOEL (oral,
intraventosa etc.). Geralmente um fator de 200 empregado quando o insumo administrado por via oral. As
variaes possveis so apresentadas na tabela a seguir:
Tabela 2 - Fator de Segurana segundo rota de administrao
Rota de administrao

FS

Tpica

10-100

Produtos orais

100-1000

Parenterais

1000-10 000

Fonte: PIC/S PI 006

Obs.: Insumos em estgio de desenvolvimento podem requerer fatores de segurana mais altos devido falta de
informaes toxicolgicas.

10

William E. Hall, Validation of Cleaning Processes for Bulk Pharmaceutical Chemical Processes, Journal of Validation Technology.

O clculo do MACO a partir de dados toxicolgicos efetuado quando os dados da dosagem teraputica no esto
disponveis ou no so relevantes. geralmente empregado se o produto contaminante um intermedirio e o
prximo produto um insumo farmacutico ativo.

6.1.4.3. Critrios de aceitao baseados em limites gerais

Se os clculos baseados em doses teraputicas ou dados toxicolgicos resultam em valores inaceitveis11 ou
irrelevantes, ou os dados toxicolgicos para os intermedirios no so conhecidos, o procedimento de limites gerais
pode ser aceitvel. O limite geral normalmente empregado determinando-se um limite superior para a mxima
concentrao (MAXCONC) de uma substncia contaminante num lote subseqente.
O clculo da concentrao (CONC) da substncia investigada que pode ser aceita no lote subseqente, de acordo
com os clculos relacionados dose teraputica ou dados toxicolgicos dado pela Equao 4:
Equao 4 - Concentrao da substncia contaminante

CONC = MACO

TML
Onde:
MACO calculado a partir de doses teraputicas ou dados toxicolgicos
CONC concentrao em Kg/Kg ou ppm, da substncia contaminante no prximo lote. Baseado no MACO
calculado de doses teraputicas ou dados toxicolgicos.
TML Tamanho mnimo de lote onde o MACO ser considerado.
Quando no se tem dados sobre a substncia (doses teraputicas ou dados toxicolgicos) um limite superior para
a mxima concentrao de uma substncia contaminante no lote subseqente (MAXCONC) determinado,
normalmente entre 5-100 ppm dependendo da natureza dos insumos produzidos por cada empresa (ex.: toxicidade,
atividade farmacolgica, etapa de produo - 10 ppm em IFA bem freqente).
Quando se emprega o conceito de nveis de limpeza (captulo 5) ento, diferentes valores de fatores de segurana
podem ser usados. Se o produto a ser limpo estiver dentro da mesma cadeia sinttica e coberto por especificaes
do IFA, nveis mais altos so aceitveis.
Se a concentrao (CONC) calculada excede o limite superior (MAXCONC), ento o MAXCONC ser o limite.
Procedimento:
Estabelece-se o MACOppm usando-se a seguinte equao:
Equao 5 - MACO baseado em limites gerais

MACOppm = MAXCONC x TML

11
Os clculos podem levar comumente a valores de resduos visualmente detectveis no equipamento.

Ex.: Para um limite geral de 100 ppm: MACO = 0,01% do tamanho mnimo de lote TML, e para um valor de
limite geral de 10 ppm: MACO = 0,001% do TML. 12
Onde:
MACOppm calculado a partir de limites gerais em ppm.
MAXCONC limites gerais para a mxima concentrao (Kg/Kg ou ppm) permitida da substncia contaminante
no prximo lote.
TML Tamanho mnimo de lote onde o MACO ser considerado

6.1.4.4. Critrios de aceitao baseados em limites de Swab

Pode-se estabelecer um valor alvo limite de swab para todo o equipamento (considerando-se uma distribuio
homognea do produto) usando-se a Equao 6:
Equao 6 - Valor alvo para Swab

Valor alvo (mg/ dm2) = __MACO (mg)____

Superfcie total (dm2)
Outros mtodos com diferentes limites de swab para diferentes superfcies de uma pea do equipamento e/ou todo
o equipamento podem ser utilizados. Utilizando-se este procedimento, a quantidade total encontrada do valor alvo
deve ser menor que o MACO.

6.1.4.4.1. Determinao do critrio de aceitao para limites de amostragem por swab

Normalmente tm-se os seguintes critrios de aceitao (CA):
CA.1 O critrio de aceitao de resduo no visvel deve sempre ser aplicado.
CA.2 O valor mais restrito dos seguintes limites de swab so normalmente usados para testes de swab:

Limite de swab baseado em dose teraputica ou dados toxicolgicos

Limite de swab baseado em limites gerais (ppm)

CA.3 O valor de MACO para o equipamento como um todo no deve ser excedido.
Os dois critrios CA.2 e CA.3 (limites de swab calculados a partir do MACO) so normalmente usados. Entretanto,
os dois podem ser usados e diferentes valores de limites de swab podem ser determinados para diferentes tipos de
equipamentos. Alguns limites de swab podem ser maiores do que o valor alvo, se outros limites, estabelecidos para
outras partes do equipamento forem menores, compensando os valores maiores.
O procedimento implica em, aps a amostragem das superfcies e anlise das amostras, comparar os resultados
obtidos com o critrio de aceitao pr-estabelecido. Caso algum valor esteja fora do critrio de aceitao deve-se
avaliar se todos os valores de todos os swabs combinados esto abaixo do MACO. Alm disso, antes de se realizar
a amostragem deve-se verificar visualmente se o equipamento est limpo, que o critrio mnimo dentro de uma
avaliao de limpeza de um equipamento produtivo.
O clculo da quantidade de material (CM) que pode ser carregado para o prximo lote, a partir dos resultados da
amostragem por swab, pode ser feito segundo a Equao 7:
Equao 7 - CM no prximo lote

12
O Guia Q3 do ICH, indica que valores at 0,1% de impureza individuais desconhecidas ou
0,5% de impurezas totais desconhecidas podem estar presentes no produto.

CM[mg] = S (Ai[dm2] x mi [mg/dm2])

Onde:
CM Quantidade total da substncia na superfcie limpa, em contato com o produto, calculado dos testes de swab,
que poder ser transferida para o prximo produto.
Ai rea da pea testada (i) do equipamento.
mi Quantidade, em mg/dm2, de cada swab por rea esfregada.

6.1.4.5. Critrios de aceitao baseados em limites de rinsagem

A quantidade de resduo no equipamento pode ser assumida ser igual quantidade de resduo da ltima lavagem.
O MACO usualmente calculado para cada produto e mudana de cenrio e critrios de aceitao individuais so
estabelecidos de acordo com a Equao 8:
Equao 8 - Valor alvo para limites de enxge

Valor alvo (mg/L) = _____MACO (mg)______

Volume de enxge (L)
Aps a quantificao do resduo na amostra, o resduo para todo o equipamento pode ser calculado de acordo com
a Equao 9:
Equao 9 - Quantidade de resduo no equipamento

M = V*(C CB)
Onde:
M Quantidade de resduo no equipamento limpo (mg)
V Volume do solvente da ltima lavagem (L)
C Concentrao de impurezas na amostra (mg/L)
CB Branco do solvente de enxague (mg/L).
Note que M deve ser menor do que o valor alvo.

6.2. Procedimentos de limpeza

Deve haver procedimentos de limpeza para cada pea do equipamento e para cada processo13. importante que o
desenho do equipamento seja avaliado detalhadamente em conjunto com os resduos do produto que devero ser
removidos, os agentes de limpeza e as tcnicas de limpeza. Os procedimentos devem ser suficientemente detalhados
para evitar quaisquer inconsistncias durante o processo de limpeza, incluindo:
Parmetros do equipamento que devem ser avaliados: identificao do equipamento, dificuldade da
limpeza de todas as reas, propriedade dos materiais, desmontagem do equipamento (quando for o caso) etc.

13
Se um procedimento de limpeza for adequado para mais de um produto, somente necessrio um POP para as peas dos equipamentos envolvidos.

Resduos: limites de limpeza, solubilidade, durao de campanhas etc.

Parmetros dos agentes de limpeza: preferencialmente materiais utilizados no processo, detergentes

disponveis (preferencialmente no utilizar detergente seno absolutamente requerido), solubilidade,
consideraes ambientais, consideraes de sade e segurana etc.
Tcnicas de limpeza: limpeza manual, CIP, COP, semi-automtica, automtica, consideraes de tempo,
nmero dos ciclos de limpeza etc.
Para assegurar de que o procedimento seja reprodutvel e mantido aps a validao, a documentao de limpeza
deve incluir os seguintes itens:

Definio detalhada dos nveis de limpeza a serem realizados.

Descrio detalhada dos procedimentos de limpeza.

A necessidade de verificao visual da limpeza do equipamento antes da produo do prximo lote deve
constar no procedimento e ser registrada na ordem de produo do lote.

Etapas necessrias para proteger o equipamento de contaminao aps a limpeza.

6.3. Amostragem
Um plano de amostragem para o estudo de validao deve, antes de tudo, ser baseado em justificativa tcnicocientfica para a escolha dos critrios de aceitao e as limitaes do mtodo de amostragem relativas superfcie
a ser amostrada.
Os dois mtodos de amostragem geralmente empregados so o esfregao (swab) e/ou rinsagem. A escolha desses
mtodos deve ser consistente e suportar o objetivo do estudo, que demonstrar que a quantidade de resduo no
equipamento deve ser reduzida a nveis aceitveis. A seguir algumas caractersticas de cada mtodo:

6.3.1. Esfregao (Swab)

A amostragem com swab no cobre toda a superfcie do equipamento, dessa forma deve ser escolhida com cuidado.
importante que, no mnimo, os locais de esfregao representem os locais de pior caso do equipamento e que o
resultado seja extrapolado para a rea total da superfcie do equipamento.
Como esse mtodo emprega tanto foras fsicas quanto qumicas, necessrio desenvolver tcnicas de amostragem.
A eficincia do esfregao (% de recuperao) deve ser determinada.
Essa tcnica permite a amostragem de resduos insolveis devido ao fsica associada.
Durante amostragem por swab, usualmente uma pequena rea do equipamento limpo amostrado com material
e mtodo pr-definidos (material do swab, solvente, tcnica). Aps a esfregao o swab colocado em um frasco
apropriado com solvente selecionado para a extrao dos resduos do swab. A seguir o extrato examinado por
mtodos analticos adequados e a quantidade de resduo encontrada extrapolada para todo o equipamento.
importante que a validao utilizando-se amostragem com swab seja efetuada na mesma superfcie (material,
lustragem, rea em dm2) e com os mesmos materiais utilizados na amostragem de rotina do equipamento. O
material do swab no pode interferir nos resduos e os pontos de amostragem devem ser escolhidos de forma a
representarem o pior caso do equipamento.
Uma desvantagem deste mtodo de amostragem a sua utilizao em equipamentos mais complexos, uma vez que
alguns locais podem ser de difcil acesso para amostragem por swab, entretanto essas reas podem no ser crticas
para a determinao da quantidade de resduo no equipamento como um todo.
A quantidade de resduo pode ser determinada da seguinte forma:

Equao 10 - Quantidade de resduo no equipamento limpo por swab

M (1/WF)*(Ftot * S (Mi/Fi)/N) = (1/WF) * (Ftot * S ((Ci CBi)/Fi)/N

Onde:
M Quantidade de resduo no equipamento limpo (mg)
WF Razo recuperada do swab/mtodo analtico
Ftot rea total da superfcie do equipamento (dm2)
Mi Quantidade de resduo (ex. contaminante) na amostra i (mg)
Ci Quantidade total de resduo na mostra i (mg)
CBi Branco da amostra (mg).
Fi rea onde foi feita a amostragem com swab (dm2)
N nmero de amostragens de swab
i identificador da amostra

6.3.2. Rinsagem
A rinsagem ocorre aps a limpeza do equipamento ter sido finalizada.
Este mtodo no direto como o swab, mas cobre toda a superfcie do equipamento (incluindo partes inacessveis
ao swab).
importante assegurar que o solvente escolhido permita a recuperao apropriada dos resduos a serem quantificados.
Este mtodo mais simples do que a amostragem por swab.
Usualmente um equipamento de produo de IFA sofre vrios ciclos de lavagem. A quantificao da quantidade
de resduo que permaneceu no equipamento aps limpeza feita no ltimo ciclo de lavagem.
A quantidade de resduo no equipamento pode ser assumida ser igual quantidade de resduo na ltima poro de
solvente de lavagem/rinsagem. Esta suposio baseada na considerao de pior caso, ou seja, que uma lavagem/
rinsagem posterior (ou qualquer reao) no lavaria mais do que esta poro faria. A vantagem deste tipo de
amostragem que todo o equipamento ser alcanado pelo solvente, mesmo as partes mais inacessveis e que
no podem ser desmontadas (ex.: vedaes, frestas, tubulaes etc.). O resduo na amostra de solvente deve ser
determinado por mtodos analticos adequados e o resduo no equipamento como um todo pode ser calculado de
acordo com a Equao 11:
Equao 11 - Quantidade de resduo no equipamento limpo por enxge

M = V*(C CB)
M Quantidade de resduo no equipamento limpo (mg)
V Volume da ltima poro de solvente de lavagem
C Concentrao das impurezas na amostra (mg/L)
Cb Branco do solvente de lavagem.

A determinao do volume do solvente de rinsagem a ser utilizado muito importante para permitir a determinao
dos contaminantes. Se utilizar volume elevado, a metodologia analtica poder no ser capaz de detectar a presena
dos contaminantes no solvente de lavagem, induzindo a concluses errneas, como a considerao que o mtodo
de limpeza foi eficaz.

6.4. Mtodos analticos

Para que os resultados sejam confiveis, os mtodos analticos utilizados nos ensaios devem ser validados e
documentados.
Os requerimentos bsicos quanto aos mtodos utilizados so:
Capacidade de detectar a(s) substncia(s) objeto(s) de anlise em nveis consistentes com o critrio de
aceitao.
Capacidade de detectar a(s) substncia(s) objeto(s) de anlise na presena de outros materiais que possam
estar presentes na amostra (especificidade).
O mtodo analtico deve incluir clculos para converter a quantidade de resduo detectada na amostra para 100%.
Deve-se considerar a estabilidade das amostras caso o intervalo de tempo entre a amostragem e a execuo da sua
anlise afetar a integridade da amostra.

6.5. Protocolos de validao

necessrio um protocolo de validao para definir itens especficos e atividades que constituiro um estudo de
validao de limpeza. aconselhvel que haja um plano mestre de validao indicando a estratgia da validao
de limpeza para produtos/equipamentos/toda a empresa.
O protocolo deve ser preparado previamente ao incio do estudo e deve incluir ou referenciar a documentao
requerida para fornecer as seguintes informaes:
Objetivo do estudo: indicar o procedimento de limpeza a ser validado (produto a ser removido e o
equipamento relacionado). Se o propsito do estudo for demonstrar a aceitabilidade para um procedimento de
limpeza de um grupo de produtos, o racional deve estar detalhado. Os procedimentos de limpeza devem estar
identificados (agentes de limpeza, parmetros do equipamento, nmero de ciclos de limpeza etc.).
Escopo do estudo: A empresa deve avaliar o processo e determinar quais resduos devem ser testados e
quais no devem baseada num racional cientfico.
Identificao dos parmetros do processo a serem verificados: Especialmente em processos automatizados
ou semi-automatizados.
Procedimentos de amostragem e inspeo. Os tipos de mtodos de amostragem, onde as amostras sero
retiradas e as quantidades devem ser detalhadas.

Responsabilidades durante o estudo.

Mtodos utilizados (devem ser referenciados).

Critrios de aceitao

Controle de mudanas

Aprovao do protocolo antes do estudo ser iniciado.

6.6. Relatrio de Validao

O relatrio de validao deve apresentar os resultados e concluses que garantam a credibilidade do resultado do
estudo. O relatrio deve incluir:

Referncias dos procedimentos utilizados.

Resultados dos testes fsicos e qumicos ou referncias associadas.

Concluses a respeito da aceitabilidade dos resultados.

Recomendaes baseadas nos resultados ou informaes relevantes obtidas durante o estudo.

Aprovao das concluses.

Reviso dos desvios do protocolo.

7. MATRIZ E ESCOLHA DE PIOR CASO

Os esforos de uma validao de limpeza para um equipamento multipropsito utilizado na produo de IFAs
podem ser enormes, mas podem ser minimizados atravs do uso da abordagem de escolha de um pior caso.

1. Agrupam-se as substncias em uma matriz;

2. Avalia-se o pior caso em cada grupo;

3. Efetua-se a validao de limpeza na situao de pior caso. extremamente importante que uma
justificativa racional seja elaborada e documentada para a escolha do pior.
A avaliao do pior caso suporta a concluso de que os procedimentos de limpeza so efetivos para todas as
substncias da matriz, incluindo aquelas que no foram individualmente testadas.

7.1. Matriz
O objetivo de se projetar uma matriz demonstrar que h uma justificativa cientfica para o estabelecimento de
uma situao de pior caso para a validao de limpeza. A primeira ao a determinao de grupos e sub-grupos de
onde ser selecionado o pior caso, sendo a construo da matriz de uma empresa farmoqumica complexa, devido
a algumas particularidades:
a. Equipamentos
A maioria das empresas produz IFAs via sntese e isolamento de substncias orgnicas em equipamentos
multipropsitos. Cada equipamento pode ser considerado como um elemento dentro de um grupo na matriz,
podendo-se estabelecer o pior caso para cada grupo, de acordo com as substncias produzidas em cada um deles.
b. Substncias
Se a empresa possuir dois ou mais equipamentos utilizados para o mesmo propsito (fabricao de intermedirios,
purificao final, secagem etc.), faz-se uma escolha de quais produtos so produzidos, em cada um deles, com
o mesmo propsito. Pode-se utilizar tambm uma estratgia de se combinar substncias (materiais de partida,
intermedirios ou IFAs) utilizando-se critrios tais como reunir num mesmo equipamento as substncias produzidas
que tenham: os mesmos procedimentos de limpeza; baixas doses teraputicas e pequenos tamanhos de lote (ou o
oposto); baixa toxicidade e/ou solubilidades similares.

 interessante que a montagem da matriz seja feita com o mximo de flexibilidade possvel, entretanto deve-se
estar atento possibilidade dela resultar em limites de resduos muito baixos, gerando dificuldade na limpeza
(por exemplo, uma substncia a ser limpa possui uma dose teraputica muito baixa, e a substncia seguinte possui
pequeno tamanho de lote).
c. Procedimentos de limpeza
Num equipamento onde vrias substncias so produzidas, normalmente h vrios procedimentos de limpeza.
Para se estabelecer os grupos da matriz, pode-se utilizar o critrio de que o mesmo procedimento de limpeza seja
usado para as substncias dentro de um grupo.
Os procedimentos de limpeza (antes da troca de produto) podem, por exemplo, ser considerados o mesmo se:

Os procedimentos operacionais de limpeza forem os mesmos (ou equivalentes) e

Os solventes e a solubilidade forem os mesmos, ou possurem propriedades similares.

Um nmero mnimo de estudos de validao efetuado quando se utiliza o mesmo procedimento de limpeza para
todas as substncias num equipamento, entretanto tem-se a desvantagem de que o procedimento pode no ser a
situao ideal para cada substncia podendo levar ao aumento de lavagens e ao aumento do consumo de solventes.
Outra desvantagem que nestes casos normalmente o limite de resduos baixo.
Utilizando-se um procedimento de limpeza para cada substncia tem-se na mdia um menor tempo de limpeza,
entretanto tem-se um maior nmero de estudos de validao.
Os procedimentos de limpeza podem ser categorizados em diferentes classes. As substncias da mesma classe so
limpas da mesma forma, utilizando-se os mesmos solventes e usualmente exibem similaridades qumicas (ex.: sais,
estrutura qumica etc.).

7.2. Investigao e escolha do pior caso

Os critrios utilizados para um estudo de escolha de pior caso devem ser avaliados individualmente pelas empresas
dependendo da situao de cada uma. Alguns exemplos de critrios so dados a seguir:

7.2.1. Dificuldade de limpeza, normalmente informado pela experincia da produo

7.2.2. Solubilidade em determinado solvente
7.2.3. Alta toxicidade
7.2.4. Baixa dose teraputica
7.2.5. Baixos limites (baseados em dose teraputica, dados toxicolgicos, tamanho de
lote, rea de superfcie etc.)
7.2.6. Outras justificativas tcnicas.
Devem ser estabelecidos documentos formais contendo a justificativa para cada critrio utilizado e as investigaes efetuadas.

7.2.1. Dificuldade de limpeza: Experincia da produo

O conhecimento da dificuldade de limpeza fornecido pela experincia da produo um critrio bastante utilizado.
recomendado que o estudo seja feito na forma de entrevistas com os operadores e supervisores. Um formulrio
padro com questes pode ser utilizado. Substncias difceis de ser limpas so identificadas e a dificuldade de
limpeza pode ser classificada de acordo com categorias pr-estabelecidas (ex.: fcil, mdio e difcil). Como as
opinies so subjetivas no h como justificar cientificamente este critrio.

7.2.2. Solubilidade
A avaliao deste critrio conduzida baseando-se na solubilidade das substncias no solvente utilizado para
limpeza. Sugestes de classificao so dadas na Tabela 3:14
Tabela 3 - Critrios de classificao segundo a solubilidade
Grupo

Descrio

Quantidades aproximadas de volume de

solvente por 1 parte de peso do soluto

Muito solvel
Livremente solvel

Menos do que 1 parte

De uma a 10 partes

Solvel
Moderadamente solvel

De 10 a 30 partes
De 30 a 100 partes

Levemente solvel
Muito levemente solvel
Praticamente insolvel
Insolvel

De 100 a 1000 partes

De 1000 a 10 000
Mais de 10 000 partes
-

7.2.3. Toxicidade
A avaliao deve incluir a classificao de substncias txicas e no-txicas, assim como o estabelecimento dos
valores de toxicidade. Sugestes de termos descritivos so dadas na Tabela 4:15
Tabela 4 - Critrios de classificao segundo a toxicidade
Descrio

Provvel dose oral letal para humanos

(mg/kg)

2
3
4

Praticamente no-txico
Levemente txico
Moderadamente txico
Muito txico
Extremamente txico

15 000
5 000 15 000
500 5 000
50 500
5 50

Super txico

<5

Grupo

7.2.4. Doses teraputicas

Uma investigao de doses teraputicas normalmente baseada em dados relativos s administraes orais e
parenterais. Quando as doses teraputicas no esto disponveis, valores correspondentes baseados na toxicidade
podem ser usados. Um exemplo de classificao pode ser visualizado na Tabela 5:
Tabela 5 - Critrios de classificao segundo doses teraputicas
Grupo

Intervalos de dose
(menor dose teraputica)

1
2
3
4
5

> 1000 mg
100 1000 mg
10 99 mg
1 9 mg
< 1 mg

14
A descrio baseada em USP 24 Reference Tables (Description and Solubility, 2254).
15
Baseado em Casarett, Doull, s; Toxicology The Basic Science o< 1f Poisons; Ed. 2;
1980.

7.2.5. Limites de aceitao

Limites de aceitao de amostragem com swabs para as substncias devem ser calculados de acordo com os
procedimentos da empresa. Durante o estudo, uma avaliao das combinaes das substncias em diferentes
classes de equipamentos deve ser conduzida. Se, por exemplo, somente uma substncia, elegida como pior caso,
tem um limite de amostragem com swab muito baixo, recomendado que essa substncia seja produzida em outro
equipamento. Limites baixos de amostragem com swab usualmente resultam em procedimentos de limpeza mais
elaborados e baixos valores de limites de deteco para a metodologia analtica.
Um exemplo de categorizao pode ser conforme Tabela 6.
Tabela 6 - Critrios de categorizao para limites de amostragem com swab
1

Limite alto

Limite moderadamente alto

Limite moderadamente baixo

Limite baixo

Limite muito baixo

Muito provavelmente detectvel no

equipamento por avaliao visual

provavelmente detectvel no equipamento por

avaliao visual
Possivelmente detectvel no equipamento por
avaliao visual
provavelmente no detectvel no equipamento por
avaliao visual
Impossvel de ser detectvel no equipamento por
avaliao visual

7.2.6. Outros racionais cientficos

Outros critrios podem ser usados alm dos mencionados.

7.3. Estimativa do pior caso

As substncias so colocadas na matriz de acordo com a classe de equipamentos e com o procedimento de limpeza,
sendo cada combinao considerada um grupo. A avaliao do pior caso resulta, no mnimo, em um pior caso para
cada grupo, sendo que estudos de validao de limpeza devem ser efetuados para cada um.

7.3.1. Procedimento para a estimativa do pior caso

Durante a avaliao do pior caso, os resultados das investigaes podem ser resumidos para cada substncia em
cada classe de equipamentos. Se a avaliao dos procedimentos de limpeza indicar que algumas substncias tenham
um nico procedimento de limpeza, ento cada uma dessas substncias ser considerada como um grupo.
Se todas as substncias de uma classe de limpeza sero testadas, ento limites de amostragem por swab individuais
podem ser usados para cada uma. No caso de grupos, onde os piores casos so testados, pode-se seguir a seguinte
estratgia:
Escolha do limite residual geral: avaliar se o menor limite calculado razovel para ser aplicado a todas
as substncias. Neste caso o limite de amostragem por swab ser vlido como um limite geral comum para um
equipamento especfico. Se o valor do menor limite for muito baixo para ser comum para todas as substncias,
ento recomendvel produzir o insumo em outro equipamento e avaliar um segundo menor limite e assim
por diante.
Critrio de validao para os processos de limpeza: para as substncias com um limite de amostragem por
swab comum, requerido que a substncia com a menor solubilidade seja testada para cada mtodo de limpeza.
Se mais de uma substncia preenche este critrio, ento a substncia ser escolhida baseando-se na maior
dificuldade de se limpar de acordo com a experincia da produo. Qualquer substncia que no se enquadre
num grupo dever ser validada individualmente.

7.3.2. Avaliao da estimativa do pior caso

A estimativa do pior caso pode ser realizada de acordo com um protocolo onde os mtodos e procedimentos so
identificados. Um sistema de matriz, para cada classe de equipamentos, utilizando-se os critrios escolhidos pela
empresa pode ser determinado. A partir da matriz pode-se estimar o pior caso e determinar o critrio de validao.
Se a primeira substncia prioritria para pior caso no for produzida regularmente, a segunda substncia prioritria
deve ser testada para demonstrar que o procedimento de limpeza suficiente para todas as substncias da mesma
classe. A primeira substncia prioritria ser ento testada na primeira ocasio possvel.

7.3.3. Reavaliao
O sistema de controle de mudanas deve ser aplicado estimativa de pior caso. Se as condies so mudadas,
ento uma reavaliao do procedimento deve ser conduzida. Exemplos de condies que geram a necessidade
de reavaliao so: mudana na metodologia de limpeza, mudana no processo, mudana ou adio de um novo
produto e mudana ou aquisio de novo equipamento.

8. REQUISITOS MNIMOS
Se a poltica da empresa no validar todos os equipamentos para todos os produtos, ento requisitos mnimos de
validao devem envolver as condies que representem os piores casos, por exemplo, produtos altamente ativos e
produtos/intermedirios/subprodutos pouco solveis.
Um programa de validao geralmente envolve 03 (trs) replicatas de lotes consecutivos para estabelecer que o
procedimento reproduzvel, entretanto as empresas devem avaliar individualmente cada caso.
Equipamentos de tamanho, projeto e construes similares que tenham o mesmo procedimento de limpeza podem
ser avaliados quanto necessidade do estudo em todos os equipamentos. Caso a empresa opte por considerar que
so similares e no efetuar os estudos em todos os equipamentos, dever justificar a equivalncia de cada um dos
equipamentos, e suas peas, ao equipamento utilizado pra validao.
Validao concorrente pode ser apropriada quando o produto fabricado com baixa freqncia.

9. CONTROLE DE MUDANAS
Os procedimentos de validao de limpeza devem estar includos no programa de controle de mudanas para
assegurar que quaisquer mudanas propostas sejam totalmente avaliadas quanto ao seu impacto nas validaes.

10. CONSIDERAES FINAIS

As empresas devem analisar cada procedimento de limpeza individualmente e determinar a necessidade
de validao. A necessidade de revalidar os procedimentos de limpeza deve ser determinada de acordo com
parmetros de controle de mudanas. Se os procedimentos de verificao de rotina forem utilizados, estes devem
ser monitorados para assegurar que o processo est sob controle. As empresas podem considerar uma revalidao
peridica de mtodos de limpeza, que esto sujeitos a variaes (por exemplo: manuais de procedimentos, etc),
como uma precauo adicional.

 Aps a validao de limpeza, normalmente as empresas realizam inspeo visual e retiram amostras de
lavagem conforme necessrio, dependendo de situaes individuais.
Uma abordagem prtica para o acompanhamento da eficcia da limpeza aps a concluso da validao de
limpeza a seguinte:16
Inspeo visual do equipamento limpo: aps essa verificao ser considerada satisfatria, continue

com a prxima etapa.

Tire uma amostra de enxge e/ou swab (um litro de lquido de enxge normalmente exigido).
Determinar o resduo seco por evaporao de cerca de 500 mL evaporao em um pequeno frasco com
um evaporador rotativo. Este teste inespecfico abrange tambm os sais inorgnicos, produtos orgnicos
conhecidos ou desconhecidos e vai detectar resduos totais (esse teste pode ser omitido para o equipamento
de secagem, neste caso, temos um IFA puro ou intermedirio e, normalmente, sem potencial para produtos
secundrios, degradao, etc).
Se o resultado atender as especificaes, proceder ento tcnica especfica (grfico de cromatografia).
Comear com um ensaio limite-CCF17 barato e rpido para validar - deteco gama ampla - ultra-violeta
e derivatizao especfica - se essas tcnicas so combinadas, o mtodo muito especfico para as diferentes
impurezas potencialmente presentes na amostra. Aplicar duas amostras: o ltimo lquido de enxge (para
ver todos os resduos potenciais), o lquido de enxge (para procurar o resduo) e dois padres: um do
produto residual suspeito na concentrao que o limite aceito, e uma diluio 1:2 do padro. Se a mancha
principal do lquido de enxge for de menor intensidade do que o padro, o equipamento est limpo. O
segundo padro para confirmao da deteco.
Se a CCF no for a tcnica adequada, troque para HPLC ou cromatografia gasosa.
fundamental que o projeto do equipamento seja avaliado em detalhes em conjunto com os resduos do
produto a serem removidos, com a disponibilidade de agentes de limpeza e com as tcnicas de limpeza.
Tambm a robustez e reprodutibilidade do mtodo de limpeza devem ser cobertas.
As empresas devem ter procedimentos que indiquem o tempo mximo permitido para que uma pea
de equipamento fique suja, de preferncia que a limpeza seja realizada imediatamente aps a produo ter
parado. Este cenrio deve ser validado. No entanto, se por algum motivo a limpeza imediata no for possvel,
as empresas devem considerar o efeito do tempo sobre o material depositado no equipamento. Pode ser possvel
agrupar produtos, e validar um cenrio de pior caso.
Quanto ao tempo aps a limpeza, as empresas devem ter POPs para garantir que os equipamentos
sejam adequadamente protegidos de qualquer contaminao aps a limpeza, exemplo: assegurar que o
equipamento esteja devidamente coberto, protegido de p etc. Se a empresa considera que h qualquer risco de

contaminao durante o tempo ocioso aps a limpeza, a validao deve ser considerada.

O equipamento no deve ser deixado com gua aps sua limpeza. O ltimo passo do procedimento
de limpeza envolve secagem com solvente ou lavagem com nitrognio, garantindo assim que no haver
oportunidade para o crescimento microbiano.
Os materiais utilizados para fabricar equipamentos para a indstria qumica e farmacutica so de alto
padro. No entanto, os materiais dos equipamentos utilizados devem ser avaliados para garantir a sua durabilidade
ao longo do tempo, como parte do programa de manuteno preventiva. A possibilidade de deteriorao,
rugosidade da superfcie e os eventuais efeitos que ela pode ter sobre a limpeza devem ser considerados, uma vez
que podem invalidar os resultados originais de validao.

16
Sugerido pela APIC - Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) in Cleaning
Validation in Active Pharmaceutical Ingredient manufacturing plants, 1999
17
CCF Cromatografia de camada fina.

 Em caso de plantas dedicadas, as empresas devem considerar cada situao individualmente e validar
onde h um potencial de contaminao. Na situao onde no h produtos de degradao, pode no ser uma
necessidade, entretanto deve-se considerar o nmero de ciclos.

Embora no seja uma exigncia que a validao de limpeza seja realizada durante a fase de
desenvolvimento, o seguinte deve ser considerado - Se o equipamento a ser limpo aps o desenvolvimento
do produto em questo utilizado no fabrico de produto comercial, essencial verificar a limpeza
adequada do equipamento antes da reutilizao.

necessrio considerar aspectos microbiolgicos quando o produto a ser produzido na seqncia precisa
ter uma baixa carga microbiolgica e quando o agente de limpeza utilizado possa oferecer qualquer risco de
contaminao microbiolgica no produto subseqente (por exemplo, se a gua utilizada para a limpeza final).
Qualquer mtodo analtico adequado pode ser utilizado em estudos de validao de limpeza. Em geral
testes limite so utilizados quando no h requisitos de validao muito rigorosos.
Durante os estudos de validao de limpeza, recomenda-se aguardar a concluso de todos os testes
planejados antes da liberao de equipamentos para uso posterior (caso seja necessrio realizar uma investigao
se os testes falharem). Nas operaes de rotina (aps a validao ter sido concluda) a liberao de equipamentos,
com resultados de testes ainda pendentes, poderia ser feita. Responsabilidades e circunstncias para a utilizao
de equipamento nesta condio devem ser definidas dentro da empresa.

11. REFERNCIAS
ICH Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology - Q2(R1) (November 2005)
ICH Good Manufacturing Practice Guideline for Active Pharmaceutical Ingredients. (July 23 1999)
PIC: Principles of Qualification and Validation in Pharmaceutical Manufacture - Recommendations on Cleaning
Validation. (ref. Document PR 1/ 99 March 1999)
FDA:
Guide to inspections of validation of cleaning processes (July 1993)
Biotechnology inspection guide (1991)
Foreign inspection guide (1992)
Guide to inspection of bulk pharmaceutical chemicals
Guide to inspections of topical drug products
Manufacture, processing or holding of active pharmaceutical ingredients, draft document, FDA, March 1998.
CEFIC / EFPIA:Good Manufacturing Practices for Active Ingredient Manufacturers August 1996.
PHRMA:Draft PhRMA BPC Cleaning Validation Guideline. (November 1996 Edition)
S.W. Harder, The validation of cleaning processes, pharmaceutical technology. (1984)
James Agalloco, Points to consider in the validation of equipment cleaning procedures, Journal of parenteral
science and technology. (October 1992) Guide to Cleaning Validation in API plants 24
Fourman Mullen, Determining cleaning validation acceptance limits for pharmaceutical manufacturing
operations, pharmaceutical technology. (April 1993)

Mc Cormick, Cullen, Cleaning validation, pharmaceutical process validation, second edition. (1992)
Mc Arthur, Vasilevsky, Cleaning validation for biological products: case study,pharmaceutical engineering.
(November / December 1995)
Zeller, Cleaning Validation and residue limits: a contribution to current discussions, pharmaceutical technology
Europe. (November 1993)

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