Nanoparticelle solide lipidiche (SLN)

Non esistono ad oggi prodotti approvati per uso umano a base di

nanoparticelle polimeriche (unica eccezione Abdoscan, un agente
diagnostico):
a. citotossicit dei polimeri (dopo internalizzazione cellulare)
b. mancanza di metodi di produzione su vasta scala

La biocompatibilit dello stesso polimero sotto forma di impianto o di

nanoparticella pu essere diversa: ad es. colture cellulari incubate con
nanoparticelle 0.5% PLGA hanno mostrato una mortalit del 100%.

Lipidi come materiali per matrici per drug delivery:

- pellets lipidici per somministrazione orale (Mucosolvan capsule

retard)
- microparticelle lipidiche
- nanopellets lipidici per somministrazione perorale

Utilizzo di lipidi ben tollerati dallorganismo (es. gliceridi di acidi grassi gi

presenti in emulsioni per alimentazione parenterale)

Preparazione delle SLN

SLN sono particelle costituite da lipidi solidi ed hanno un medio
variabile tra 50 e 1000 nm. Oltre al farmaco e al lipide, la sospensione
contiene tensioattivi stabilizzanti.

1. Omogeneizzazione ad alta pressione

Si possono ottenere con gli stessi metodi usati per le emulsioni O/A per
alimentazione parenterale sostituendo il lipide liquido (olio) delle gocce di
emulsione con un lipide solido. Si stabilizzano con lecitina o altri
tensioattivi o polimeri.
Tale processo produttivo noto dagli anni 50.

Omogeneizzazione a caldo o a freddo

Farmaco nel
lipide fuso

1.

Solubilizzazione del farmaco nel lipide fuso (510 C sopra la T di fusione)

2.

Per il metodo a caldo, il lipide fuso disperso in

una fase acquosa (con tensioattivo) riscaldata
alla stessa T. Si ottiene una pre-emulsione.

3.

Omogeneizzazione della pre-emulsione

formare una nanoemulsione O/A.

4.

Raffreddamento della nanoemulsione con

cristallizzazione del lipide e formazione SLN.

3
Raffreddamento
Acqua e
tensioattivo

4
Nanoemulsione
calda

SLN

Controllare che il lipide cristallizzi (gliceridi a basso punto di fusione)!

Il metodo a caldo pu andare bene anche per farmaci leggermente

sensibili alla T, perch lesposizione al calore breve.
Altrimenti, il metodo a freddo si utilizza:
- per farmaci particolarmente termolabili
- per farmaci idrofili (che a caldo si ripartiscono nella fase
acquosa)
Farmaco nel
lipide fuso

Lipide
solidificato
Raffreddamento

Macinazione
(sotto N2)
Microparticelle
(50-100 m)

Dispersione

Omogeneizzazione
T ambiente

*
SLN

Acqua (e
tensioattivo)
fredda

differenza tra la T di fusione del lipide e la temperatura di

* Laomogeneizzazione
deve essere tale da evitare fusione del lipide durante
loperazione (per minimizzare la perdita di farmaci idrofili).

NB. Si possono anche usare fasi esterne liquide che abbiano scarso
potere solubilizzante verso i farmaci idrofili (olio, PEG 600) per limitarne la
perdita.

2. Tecnica della microemulsione

Le microemulsioni sono soluzioni critiche costituite da una fase lipofila, da

acqua pi un tensioattivo ed un co-surfattante.
Come per le macroemulsioni, si pu misurare un diametro delle particelle
(laser scattering). Come nelle soluzioni, non c un coefficiente di
ripartizione del farmaco tra le due fasi, ma un limite di saturazione
(solubilit).

Laddizione di una microemulsione ad acqua porta alla formazione di

SLN (Gasco et al., Torino).

8.

Formazione della microemulsione

a. Fusione del lipide (se solido a T ambiente)
b. Riscaldamento della fase acquosa (+ tensioattivi) alla stessa T
c. Aggiunta di questa fase acquosa al lipide fuso sotto debole agitazione
con formazione della microemulsione (trasparente, termodinamicamente
stabile)

2. Dispersione della microemulsione in un mezzo acquoso freddo (2-3 C)

sotto debole agitazione.
Le dimensioni delle SLN dipendono quindi dalla precipitazione al contatto
con la fase fredda e non dallagitazione.
NB. Questo passaggio comporta la diluizione della frazione solida, che non
sempre un elemento positivo (ad es. quando questa dispersione di SLN
usata in granulazione per ottenere un prodotto solido - pellets,
compresse). Si pu ridurre il volume di acqua in parte per ultra-filtrazione o
liofilizzazione.

Tensioattivi e co-surfattanti: lecitina, sali biliari, butanolo

3. Nanopellets lipidici e liposfere (sistemi per somministrazione orale)

I nanopellets si producono per dispersione in acqua di un lipide fuso

mediante sonicazione o agitazione (by Speiser).
La dimensione delle particelle dipende da:
- intensit dellagitazione
- concentrazione del tensioattivo ( TA, per tendenza del
solubilizzarsi)

lipide a

Attenzione alla incorporazione di parte del TA nella particella (pu essere un

problema per la somministrazione e.v.)

Le liposfere sono particelle solide, insolubili in acqua con uno strato di

fosfolipide incorporato in superficie (by Domb).
Il core di materiale idrofobico solido a T ambiente.

4. Particelle lipidiche precipitate

Metodo analogo alla emulsione/evaporazione di solvente per preparare

nanoparticelle polimeriche.
Richiede luso di solventi organici.
Evita luso di temperature elevate.

Incorporazione di farmaco
Il farmaco pu essere incorporato in mezzo alle catene di acidi grassi, agli
strati lipidici o nelle imperfezioni del reticolo cristallino.

Fattori rilevanti:
2.

Solubilit del farmaco nel lipide fuso (meglio se elevata, perch poi T
viene abbassata si possono usare agenti solubilizzanti)

3.

Miscibilit del farmaco fuso e del lipide fuso

4.

Struttura chimica e fisica della matrice lipidica solida (elevata

cristallinit provoca espulsione del farmaco dal reticolo in fase di
solidificazione meglio usare miscele complesse di lipidi)

5.

Polimorfismo del lipide

In generale, lincorporazione del farmaco arriva al 25%.

Esempi di farmaci incorporati

Tutte SLN preparate per omogeneizzazione ad alta pressione (eccetto
Gasco)

Rilascio del farmaco in vitro

Dopo i primi studi con nanopellets che mostravano un marcato burst
effect, rilascio prolungato di prednisolone stato ottenuto con le SLN.
Il rilascio modulabile in funzione di:
- tipo di matrice lipidica
- concentrazione di tensioattivo
- parametri operativi (T)

Sterilizzazione delle SLN

Per SLN destinate alla somministrazione polmonare o parenterale.

3.

Autoclavaggio
Possibile solo in certi casi (il lipide fonde e
ricristallizza).

5.

Filtrazione sterilizzante (allo stato liquido)

6.

Preparazione in condizioni asettiche

Considerazioni tossicologiche

Sono legate agli

somministrazione:

eccipienti

utilizzati

in

funzione

della

via

di

- via topica (tutti i lipidi e i tensioattivi approvati per uso cosmetico)

- via orale (lipidi e tensioattivi per compresse, capsule, o provenienti
dallindustria alimentare)
- via parenterale: si potrebbero usare giceridi contenenti acidi grassi gi
presenti in emulsioni parenterali e tensioattivi approvati (lecitina, Tween
80, sodio glicolato)

Citotossicit in vitro: 80% di sopravvivenza cellulare (vs 0% per

nanoparticelle di PLGA)
Iniezioni in bolo in vivo: buona tollerabilit

SLN per uso topico

Nanobase, Yamanouchi: prodotto ad azione idratante (Polonia)

Uso farmaceutico e/o cosmetico.

Come i liposomi:
- eccipienti tollerabili
- piccole dimensioni
- adesione sulla pelle con formazione
di un film protettivo/occlusivo
In pi:
- stato solido della matrice
- possibilit di rilascio prolungato.

2. Pelle trattata con crema

convenzionale

3. Pelle trattata con SLN

1. Pelle NON trattata

SLN per via orale

a.

Somministrazione di SLN sotto forma di dispersione acquosa

b.

Trasformazione in una forma farmaceutica convenzionale:

- uso della dispersione di SLN come bagnante in granulazione
- essicamento della dispersione di SLN (spray-drying o
liofilizzazione) ed incorporazione in miscela per compressione
- agente bagnante durante lestrusione di pellets
- SLN in polvere per riempimento capsule rigide
- SLN prodotte in PEG 600 per riempimento di capsule molli

ES. SLN contenenti camptotecina con comparsa di due picchi ematici

dopo somministrazione per os: il primo dovuto a farmaco libero, il
secondo al rilascio prolungato del farmaco o al potenziale uptake
delle SLN nellintestino

SLN per via parenterale

Le SLN possono essere utilizzate per via parenterale in applicazioni

analoghe a quelle delle nanoparticelle polimeriche (dalliniezione intraarticolare a quella endovenosa).

Vantaggi:
- Stabilit fisica
- Protezione del farmaco
- Rilascio prolungato
- Tollerabilit buona
Svantaggi:
- Bassa efficienza di incapsulazione
- Espulsione del farmaco a causa di transizioni polimorfe durante lo
stoccaggio
- elevato contenuto in acqua delle dispersioni (70-99%)

ES. Stealth e non-stealth SLN caricate con Paclitaxel sono state studiate
in colture di macrofagi e dopo somministrazione e.v. in vivo.
- Uptake cellulare indipendente dalla presenza di rivestimento
- Parziale accumulo nel SNC (per adsorbimento di proteine che
mediano ladesione alle cellule endoteliali della BBB).