Factores de Riesgo Cardiovascular y Enfermedad Arteriosclerótica 2013

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ACTUALIZACIN
Arteriosclerosis. Factores
de riesgo cardiovascular
C. Bayoda, M.T. Villarroelb, J.B. Perz Lorenzc y J. Puzod
Centro de Salud de Barbastro. Huesca. Espaa.
Servicio de bCardiologa, cMedicina Interna y dBioqumica Clnica. Unidad de Lpidos. Hospital General San Jorge.
Huesca. Espaa.
a
Palabras Clave:
Resumen
- Arteriosclerosis
La arteriosclerosis es un proceso patolgico complejo de la pared arterial que afecta a las arterias
coronarias, cerebrales y perifricas causando las enfermedades cardiovasculares (ECV).
En la lesin arteriosclerosa participan un gran nmero de factores, destacando el endotelio, las
lipoprotenas de baja densidad (LDL), las clulas musculares (CML) y molculas que inician y promueven la inflamacin de la placa con un papel fundamental en su progresin y crecimiento.
Las ECV constituyen un problema de salud pblica en todo el mundo, especialmente en los llamados pases desarrollados.
La frecuencia de estas es tan alta que en pases occidentales el riesgo de desarrollar ECV para
personas de 40 aos es del 49% para los hombres y 32% para las mujeres. Sabemos que la arteriosclerosis es consecuencia de la exposicin prolongada de un individuo a una serie de factores
de riesgo identificados hace varias dcadas. En los ltimos aos se han descrito otros llamados
emergentes que en algunos estudios mejoran la prediccin de la enfermedad. En esta revisin se
repasan los principales aspectos de la relacin de los factores con la ECV y se describen los ltimos datos publicados sobre la prevalencia de factores de riesgo en la poblacin espaola.
- Factores de riesgo de
enfermedad cardiovascular
- Epidemiologa de la
enfermedad cardiovascular
Keywords:
Abstract
- Atherosclerosis
Arteriosclerosis: cardiovascular risk factors
- Cardiovascular disease risk

factors
- Epidemiology of
cardiovascular disease
Atherosclerotic vascular disease is a complex pathologic process of the arterial wall which
encompasses coronary, cerebral, and peripheral arteries, and it is responsible for the majority of
cases of cardiovascular disease (CVD). Among the numerous factors involved in atherosclerotic
lesion, endothelium, low density lipoproteins (LDL), muscle cells (SMC) and plaque inflammation
promoters/enhancers stand out and play a critical role in the plaque formation and evolution. CVDs
are a worldwide public health problem, especially in the developed world. In Western countries,
the CVD risk in people aged 40 is high, 49% for men and 32% for women. Long-term exposure to
numerous risk factors may cause atherosclerosis. In recent years, a number of new candidate risk
factors have been proposed as significant predictors of atherosclerosis. The main aspects of the
relationship between risk factors and CVD and recently published data on their prevalence in the
Spanish population are described in this review.
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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)
Introduccin
Las enfermedades cardiovasculares (ECV), expresin clnica de la arteriosclerosis, son frecuentes, afectando a gran parte de los adultos que han superado los 60 aos de edad. En
2012, las ECV causaron ms de 17 millones de muertes en el
mundo1. En Espaa fallecieron en 2011 por esta causa
118.327 personas, el 30,5% de la mortalidad total. La enfermedad isqumica del corazn caus 19.925 fallecimientos en
hombres y 14.912 en mujeres. La muerte por enfermedad
cerebrovascular es ms frecuente en la mujer, 16.703 fallecidas con respecto a 12.152 muertes en hombres (fig. 1)2.
Las tasas de mortalidad ajustadas por edad en Espaa
para el total de las enfermedades del sistema circulatorio y la
enfermedad isqumica del corazn son menores que las de
otros pases occidentales del centro y norte de Europa y similares a la de otros pases mediterrneos. En cuanto a la
mortalidad por enfermedad cerebrovascular, Espaa ocupa
una posicin intermedia-baja. Las tasas ajustadas de mortali-
Enfermedad sistmica del corazn

39% del corazn
Enfermedad sistmica
39%
Patogenia de la arteriosclerosis
Resto
enfermedades
Resto
cardiovasculares
enfermedades
24%
cardiovasculares
Enfermedad
cerebrovascular
Enfermedad
25%
cerebrovascular
25%
24%
Insuficiencia
cardaca
Insuficiencia
12%
cardaca
12%
Varones
Varones
Enfermedad sistmica
del corazn
Enfermedad
sistmica
25%
del corazn
Enfermedad
cerebrovascular
Enfermedad
30%
cerebrovascular
25%
30%
Insuficiencia
cardaca
Insuficiencia
19%
cardaca
19%
dad por enfermedades del sistema circulatorio estn disminuyendo en Espaa desde 19753.
Las ECV incluyen:
1. Enfermedad isqumica coronaria, que se manifiesta
clnicamente como infarto de miocardio (IM), angina de pecho, insuficiencia cardiaca y muerte sbita.
2. Enfermedad cerebrovascular, que se manifiesta por ictus o accidente isqumico transitorio.
3. Enfermedad arterial perifrica, que se manifiesta por
claudicacin.
4. Aterosclerosis artica y aneurisma de la aorta torcica
o abdominal e isquemia en otros territorios vasculares como
el intestinal.
El riesgo de desarrollar ECV para las personas de 40 aos
es del 49% para los hombres y 32% para las mujeres. A los
70 aos, incluso los que estn libres de enfermedad coronaria, tienen un riesgo del 35% y 24% respectivamente de desarrollar ECV4
A pesar del aumento de la longevidad y la disminucin de
las tasas de mortalidad especficas por edad de las ECV, la incidencia de las mismas y sus complicaciones son muy frecuentes
y suponen una importante causa de invalidez, que contribuye de
manera significativa al aumento de los costes sanitarios5.
Resto
enfermedades
Resto
cardiovasculares
enfermedades
26%
cardiovasculares
La arteriosclerosis es un proceso patolgico complejo y progresivo de la pared arterial que afecta especialmente a las
arterias coronarias, cerebrales y perifricas. Las lesiones vasculares aterosclerticas son el resultado de complejas interacciones entre clulas inflamatorias, plaquetas, elementos
vasculares y lipoprotenas que regulan la expresin de genes
y protenas directamente involucradas en el proceso de remodelado vascular6 (fig. 2 A y B).
La arteriosclerosis comienza en la infancia con el desarrollo de lesiones iniciales, llamadas estras grasas por su aspecto
macroscpico, que evolucionan a lesiones ms avanzadas, placas arteriosclerticas o de ateroma. Estas pueden ser desde el
punto de vista histolgico, fibroadiposas (ricas en lpidos y
clulas) o fibrosas (abundante matriz extracelular, con escasos
lpidos y clulas). Las lesiones avanzadas aumentan en frecuencia y gravedad con la edad. Las necropsias demuestran la
presencia de estras grasas en el 100% de los pacientes jvenes fallecidos por causas externas, detectndose lesiones avanzadas en el 2% de los hombres en la segunda dcada de la vida
y en el 28% de los hombres y 8% en las mujeres en la tercera7.
De forma ocasional, generalmente por el proceso inflamatorio, las placas se hacen ms dbiles (placa vulnerable) y pueden
romperse o complicarse teniendo lugar fenmenos de trombosis que dan lugar a crecimiento de la placa y/o accidentes
vasculares agudos (IM, ictus cerebral).
26%
Mujeres
Mujeres
Fig. 1 Mortalidad proporcional para las distintas enfermedades del sistema

circulatorio en hombres y en mujeres (Espaa, 2004). Fuente: Villar lvarez F,
et al3.
Formacin de estras grasas. Disfuncin

endotelial
Las estras grasas consisten en un engrosamiento focal de la ntima arterial con un aumento de clulas musculares lisas (CML)
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Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular
Gran parte de las propiedades

antiaterognicas
y antitrombticas
Clulas musculares lisas
del endotelio vascular estn mediadas por su capacidad de producir
Endotelio
y liberar sustancias como el xido
Adventicia
Arteria
ntrico (NO), molcula inhibidora
normal
de la agregacin plaquetaria, con
elevada actividad vasodilatadora y
funcin antiinflamatoria. El NO
Ateroma
previene la expresin de molculas
precoz
proinflamatorias como el factor
Ruptura de la placa
Placa
nuclear (NF) B y de molculas de
Estenosis de la luz
estabilizada
adhesin (ICAM-1, VCAM-1), as
Fibrosis de la ntima
Arterias
como la adhesin e infiltracin de
coronarias
izquierdas
leucocitos. Inhibe la proliferacin
Arterias
de las CML y favorece la reparaInfarto agudo
coronarias
Trombosis
Placa
de miocardio
derechas
cin de las clulas endoteliales.
por ruptura
vulnerable
de la placa
Existen otras vas adicionales por
Fibrosis
de ateroma
las que el endotelio ejerce su funcin antitrombtica, la produccin
de prostaciclina y ectoADP-asa que
B
modulan la activacin plaquetaria,
Lesin inicial
Placa complicada
la activacin de la antitrombina III
y protena C, que inhiben la formaTrombo
Coagulacin
Luz vascular
plaquetas/fibrina
cin de trombina, y la sntesis de
Plaquetas
Plaquetas
adheridas
activador tisular de plasmingeno9.
Linfocitos T
La disfuncin endotelial, especialmente inducida por las LDL
oxidadas, es la va final comn del
Monocitos
dao del endotelio por los diferenPDGF
tes factores de riesgo vascular. MeEndotelio
jora con la correccin de la hiperliMCP-1
ntima
pidemia utilizando dieta o estatinas,
PDGF
M-CSF
los inhibidores de la enzima conLmina elstica externa
vertidora de angiotensina (IECA) y
los antioxidantes (vitamina C, flaTnica media
vonoides).
En zonas de la pared vascular
predispuestas a las lesiones arteFig. 2. Evolucin de la placa de ateroma. A. Representacin esquemtica de la evolucin de la placa de ateroma.
Modificado de Libby P15. B. Representacin esquemtica de la evolucin de la placa a nivel celular. FT: factor
riosclerticas, el endotelio disfuntisular; M-CSF: factor estimulador de colonias de macrfagos; MCP-1: protena quimiotctica de monocitos;
cionante se hace ms permeable
MMP: metaloproteinasas; PAI-1: inhibidor del plasmingeno tipo-1 activado; PDGF: factor de crecimiento pla9
a las lipoprotenas, especialmente a
quetario; UPA: activador del plasmingeno tipo urocinasa. Tomada de Badimon L, et al
las LDL. Las LDL se acumulan en
la ntima e interaccionan con los
y de matriz extracelular. Hay acumulacin de lpidos intra y exproteoglicanos de la matriz extratracelulares (apolipoprotena E, remanentes VLDL, LDL y
celular, hecho que favorece su permanencia en la ntima y su
HDL) y contienen tambin macrfagos y linfocitos T (LT).
modificacin mediante oxidacin u otras transformaciones
El endotelio vascular constituye una barrera biolgicaqumicas. En la oxidacin de las LDL participan las oxidasas
mente activa entre la sangre y el resto de los tejidos, capaz de
expresadas por las clulas vasculares, las lipooxigenasas leupercibir estmulos (tanto sistmicos como locales) y modificocitarias y las mieloperoxidasas monocticas. Las LDL modicar su estado funcional para contribuir a mantener la hoficadas ponen en marcha la inflamacin10. Otras lipoprotenas
meostasis de la pared vascular. Es una capa unicelular trom(HDL, VLDL y lipoprotenas ricas en triglicridos) tambin
borresistente que separa la sangre del resto de los tejidos
pueden actuar como proinflamatorias.
subendoteliales, potencialmente trombognicos. El endoteLas LDL oxidadas estimulan la liberacin de sustancias
lio es el encargado de modular el tono muscular arterial, el
proinflamatorias, citocinas y factores de crecimiento. Entre las
intercambio de numerosas sustancias entre la sangre y los
principales molculas implicadas en este proceso estn la
tejidos y el trnsito de clulas inflamatorias hacia la pared
protena quimiotctica monoctica (MCP)-1; la molcula de
vascular. La disfuncin endotelial es el primer paso para el desaadhesin intercelular (ICAM)-1, la molcula de adhesin cerrollo de la arteriosclerosis8.
lular vascular (VCAM-1); los factores de estimulacin de
A
ntima
Media
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colonias de macrfagos y granulocitos; el ligando soluble

CD40, las interleucinas (IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, IL-18) y el
factor de necrosis tumoral (TNF) alfa. Se ha observado que
el aumento de los marcadores sistmicos de inflamacin
(protena C reactiva y Lp-PLA2 [lipoprotena asociada a fosfolipasa A2]) se asocian a un mayor riesgo vascular11.
La IL 1 y el TNF-alfa aumentan la expresin de las molculas de superficie de adhesin celular ICAM-1, VCAM-1,
CD40, CD40L y P-selectina en las clulas endoteliales,
CML y macrfagos. Esto produce proliferacin celular, sustancias oxidantes, estimulan las metaloproteinasas (MMP), e
inducen la expresin de factor tisular (FT). El aumento de la
expresin de molculas de adhesin en las clulas endoteliales interacta con una integrina (VLA-4) expresada por los
monocitos y LT favoreciendo su adhesin y paso a la ntima
de leucocitos mediante diapdesis a travs de las uniones intercelulares. En la migracin de los leucocitos estn implicadas
algunas citocinas llamadas quimiocinas, inducidas por elinterfern (IFN) (MPC-1, IL-8 para los monocitos e IP-10,
ITAC, MIG y fractalquina para los LT)12. El hecho de que las
diferentes molculas de adhesin y molculas quimiotcticas
se expresen de forma casi simultnea en las clulas endoteliales indica una activacin concertada de diferentes genes, a
travs de un factor de transcripcin comn como NF-B.
Los monocitos se transforman en macrfagos que captan las
molculas lipdicas acumuladas en la ntima, especialmente
las LDL modificadas, dando lugar a clulas espumosas. Las clulas espumosas se replican estimuladas por el M-CSF (factor estimulador de colonias de monocitos), GM-CSF (factor
estimulador de colonias de granulocitos), e IL-3.
La teora ms aceptada para explicar la distribucin espacial de las placas de ateroma es la hidrodinmica. Las placas se
suelen formar con ms frecuencia en las zonas de flujo turbulento (especialmente tras el nacimiento de ramas y bifurcaciones arteriales). El flujo laminar, a travs de las fuerzas de cizallamiento, aumenta la expresin de algunos genes que protegen
contra el desarrollo de la arteriosclerosis (por ejemplo, el de la
superxido dismutasa [SOMD] que reduce el estrs oxidativo
y en la NO sintetasa que aumenta la produccin de NO). En
este proceso estn implicados diferentes factores de transcripcin como el KLF-2 y la protena Txnip12.
Evolucin y crecimiento de la placa.

Inflamacin
La inflamacin de la placa desempea un papel fundamental
en su progresin y crecimiento. Las clulas espumosas elaboran numerosas sustancias proinflamatorias: citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, factor activador de las plaquetas (FAP), FT, IFN, MMP y sustancias oxidantes como el
anin superxido que mantienen un estmulo quimiotctico
para leucocitos, aumentan la expresin de receptores scavenger, promueven la replicacin de macrfagos y regulan la
acumulacin de CML en la ntima. Las LDL modificadas, la
b2-glicoprotena b y otras sustancias activan los LT que tambin participan en este proceso. Los LT CD4 pueden elaborar citocinas proinflamatorias (IFN, TNF-alfa, etc.) y antiinflamatorias (IL-10, TGF-), los CD8 elaboran sustancias
citotxicas que promueven la citlisis y apoptosis de los macrfagos, CML y clulas endoteliales.
El FAP atrae CML de la media que migran a la ntima
donde se replican y acumulan. En este proceso interviene
tambin el sistema activador del plasmingeno, un tipo de
uroquinasa y su receptor (UPAR, CD87) que, a travs de la
plasmina modulan la necesaria protelisis pericelular4. Las
LDL modificadas estimulan la sntesis de protenas con efectos inflamatorios (PTX3), e inhiben la migracin de las
CML. Los LT CD8 y citocinas solubles provocan la apoptosis y citlisis de las CML. Las CML estimuladas por el factor
de crecimiento derivado de las plaquetas y el TGF- de los
LT producen abundante matriz extracelular, que a su vez es
degradada por las MMP de los macrfagos. Paralelamente
hay una neoangiognesis en la media a partir de los vasa vasorum de la adventicia, mediada por diferentes factores de
crecimiento (VEGF-1, PIGF, oncostatina). El desarrollo de
la microvasculatura de la placa facilita el crecimiento de la misma, la circulacin de leucocitos que mantienen la inflamacin y al romperse da lugar a una hemorragia intraplaca. Los
antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) y las
estatinas reducen la neovascularizacin13.
La proliferacin de CML forma una cpsula fibrosa alrededor del ncleo rico en lpidos (intra y extracelulares) y restos celulares necrticos aumentando la resistencia a la rotura
(placa estable) (fig. 2 A). Algunas de las citocinas de las CML
pueden tambin dar lugar a la calcificacin de la placa.
La angiotensina II y la endotelina 1 tambin participan en
la patognesis de la placa. Tienen efectos vasoconstrictores,
estimulan la proliferacin y migracin de las CML y la produccin de matriz extracelular. El estrs mecnico y las LDL
oxidadas estimulan su produccin.
Numerosos estudios han tratado de asociar la infeccin
crnica con la patognesis de la arteriosclerosis. Se han implicado la Chlamydophila pneumoniae, citomegalovirus, Helicobacter pylori; virus Coxsackie B, hepatitis A y herpes simplex.
El mecanismo podra ser el dao vascular directo y la induccin de un estado proinflamatorio. No hay evidencia clnica
directa del papel de la infeccin como factor de riesgo, aunque s se ha demostrado que el tratamiento con quinolonas
y la vacunacin antigripal disminuyen el riesgo cardiovascular14.
Todo este proceso lleva al crecimiento de la placa que se
produce en crisis desencadenadas por diferentes factores:
procesos inflamatorios sistmicos, rotura de la placa, hemorragia intraplaca, etc.
En las primeras fases de crecimiento de la placa, este tiene lugar hacia el exterior (remodelado excntrico o positivo).
Hasta que la placa supera el 40% del rea vascular no se
produce estenosis intraluminal (remodelado negativo)15.
Cuando la placa ocupa el 60-70% de la luz vascular pueden
iniciarse los sntomas por hipoperfusin distal (por ejemplo
angina de pecho) (fig. 2 A).
Rotura de la placa. Trombosis

En cualquier momento de la evolucin de la placa puede tener lugar una complicacin que da lugar a la formacin de
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un trombo en la superficie endovascular de la misma. En el

75% de los casos es debida a la rotura de la cpsula fibrosa y en
el 25% a una erosin superficial de la ntima.
En momentos en que hay un especial estado proinflamatorio los LT producen IF- que reduce la sntesis de colgeno de las CML y estimula las clulas espumosas que segregan
diferentes enzimas (MMP, catepsinas) que degradan el colgeno y la elastina de la matriz extracelular, aumenta la apoptosis y citlisis de las CML y macrfagos. Todo ello hace que
disminuya el grosor de la cpsula fibrosa y por tanto su resistencia a la rotura (placa vulnerable). Las CML estimuladas
por las LDL oxidadas, los monocitos a travs del PPAR y
las CML y macrfagos apoptticos generan FT altamente
trombognico. El contenido lipdico liberado de los macrfagos apoptticos es particularmente propenso a la oxidacin
perpetundose el estado proinflamatorio15. La vulnerabilidad
de la placa no es un hecho localizado; dado que responde a
un estado proinflamatorio sistmico y suele haber varias placas con riesgo de complicarse simultneamente.
El otro mecanismo responsable de la trombosis de la placa
es la erosin superficial de la misma con prdida del endotelio.
Es menos conocido y ms frecuente en mujeres, en la diabetes
y en la hipertriglicideremia. Estn implicadas la apoptosis de
las clulas endoteliales y la degradacin de la membrana basal
por las MMP.
Por cualquiera de las dos vas el tejido subendotelial altamente trombognico entra en contacto con la sangre desencadenndose la coagulacin. Se forma as un trombo intraluminal que produce un accidente vascular agudo (IM, ictus
cerebral) si ocupa toda la luz vascular. Pero la mayora de las
roturas de placa no son clnicamente significativas16. Se forma
un trombo mural no oclusivo; la trombina estimula la proliferacin de las CML y los factores plaquetarios (TGB- y
PDGF) la produccin de colgeno; el FT estimula la migracin de las CML, la formacin de trombo intramural y la
proliferacin de las clulas endoteliales que reparan el endotelio daado. Todo ello favorece la cicatrizacin de la placa
que habr sufrido una crisis de crecimiento.
Las plaquetas tienen un papel fundamental en la patogenia de
la arteriosclerosis. En las fases iniciales se adhieren al endotelio
disfuncionante, en la fase de crecimiento alcanzan el ncleo
de la placa a travs de la neovascularizacin y en la fase de
placa complicada son una parte fundamental del trombo. En
el proceso de activacin y agregacin plaquetaria intervienen
las LDL oxidadas. Las plaquetas estimulan la formacin de
clulas espumosas, la respuesta inflamatoria y la reparacin
vascular9.
Factores de riesgo
Al igual que muchas enfermedades crnicas, la arteriosclerosis es el resultado de la interaccin de la dotacin gentica
del husped con factores de riesgo (FR) ambientales.
Se define a los FR como un elemento o caracterstica men
surable que tiene una relacin causal con el aumento de la
frecuencia de una enfermedad y constituye un factor predictivo independiente y significativo del riesgo de presentar la
enfermedad de inters.
Un FR til predice de forma independiente el riesgo cardiovascular y debe poder ser medido con una prueba vlida,
precisa, y de coste aceptable17.
Por los grandes estudios prospectivos como el de Framingham y el Seven Countries, sabemos que la arteriosclerosis
es consecuencia de la exposicin prolongada de un individuo
a una serie de FR identificados hace varias dcadas y que en
la actualidad siguen siendo los mismos. En los ltimos aos
han aparecido los llamados factores emergentes que en algunos estudios mejoran la prediccin de la enfermedad17.
Los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) pueden ser
clasificados como causales, condicionales y predisponentes.
Entre los causales se hallan los FRCV mayores o independientes; son aquellos que tienen una asociacin ms fuerte
con la enfermedad cardiovascular y mayor prevalencia en
nuestra sociedad. Entre ellos se encuentran: hipertensin arterial, diabetes mellitus (DM), dislipemia y tabaquismo.
Los FRCV condicionales se asocian a un mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular, pero no est del todo probado su
papel causal, tienen potencial aterognico pequeo o baja
prevalencia. Son los siguientes: triglicridos sricos elevados,
LDL pequeas y densas, homocistena srica elevada, Lp (a)
elevada, factores protrombticos elevados (fibringeno),
marcadores de inflamacin elevados (PCR).
Los FRCV predisponentes son aquellos que ejercen su accin mediante FRCV causales o condicionantes: sedentarismo, obesidad abdominal, antecedentes familiares en primer
grado de enfermedad coronaria prematura, caractersticas
tnicas, insuficiencia renal crnica.
Varios anlisis sugieren que la prevalencia de FR mayores
en pacientes con cardiopata coronaria es superior al 75%18. En
un estudio observacional que incluy a ms de 540.000 pacientes entre 1994 y 2006, con IM sin enfermedad cardiovascular
previa, el 86% de los mismos tena uno de los cinco principales
factores de riesgo (hipertensin, tabaquismo, dislipidemia, diabetes mellitus o historia familiar de enfermedad coronaria19.
Una proporcin no despreciable de acontecimientos cardiovasculares ocurren en pacientes que no presentan FR mayores. Una de las causas pudiera ser que incluso elevaciones
ligeras o moderadas de varios de los FR causen un riesgo
cardiovascular elevado. De hecho, aunque el riesgo individual sea ms alto en los pacientes con FR muy elevados, la
mayor parte de la ECV se presenta en la poblacin con elevaciones moderadas de los factores de riesgo, por ser la prevalencia mucho mayor.
En los ltimos aos se han descrito una serie de nuevos
candidatos a factores de riesgo, tambin denominados factores de riesgo emergentes o marcadores de riesgo (tabla 1). Estos se
definen como aquellos factores que no desempean un papel
causal directo de la ECV, aunque pueden representar una
variable subrogada del proceso biolgico. Pero existen todava limitaciones para su aplicacin en la prctica clnica como
son la falta de concordancia entre los estudios o la ausencia
de ensayos cnicos que demuestren un beneficio al reducir
los niveles del marcador, entre otros20.
Un concepto introducido recientemente por la American
Heart Association para intentar lograr un 20% de disminucin
de morbimortalidad por ECV en el ao 2020 es el de salud
cardiovascular ideal. Este concepto incluye 7 indicadores clave
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TABLA 1
Factores emergentes para las enfermedades cardiovasculares

Protena C-reactiva
Interleucinas (IL-6)
Amilode A
Molculas de adhesin endotelial
Ligando soluble CD 40
Leucocitos
Fibringeno
Inhibidor plasmingeno
Dmero D
Activador del plasmingeno tisular
Factores coagulacin V, VII, VIII
LDL densas
Lipoprotena (a)
Apolipoprotenas AI y B
Subtipos de HDL y LDL
LDL oxidadas
Homocistena
Lipoprotenas asociadas a fosfolipasa A-2
Microalbuminuria
Creatinina (fitrado glomerular)
Cistatina C
Agentes infecciosos
Genotipos Apo E
Fibrinopptido A
Lipoprotenas remanentes
Ag Factor Von Willebrand
Tomada de NACB LMPG Committee Members70.
de salud cardiovascular que incluyen 4 hbitos saludables (no

fumar, realizar actividad fsica suficiente, patrn de dieta saludable, con un contenido calrico apropiado para tener un
peso adecuado y 3 factores de salud: colesterol, presin arterial y glucosa en ayunas con resultados ptimos, en ausencia
de tratamiento farmacolgico21.
Cuando estos parmetros se aplicaron a 15.305 individuos que participaron en el estudio NHANES en Estados
Unidos con un seguimiento hasta el 2006, slo el 2% de la
poblacin tena estos siete puntos de salud cardiovascular de
forma adecuada22.
Factores de riesgo principales

Antecedentes familiares
La agregacin familiar que aparece en la ECV puede estar
relacionada con la agregacin de comportamientos especficos (dieta, tabaquismo, alcohol) o factores de riesgo (hipertensin, diabetes mellitus, obesidad) con contribuyentes ambientales y genticos.
A diferencia de los factores clsicos de riesgo genticos
mendelianos, por el que una mutacin provoca directamente
una enfermedad, en este tipo de enfermedades crnicas hay un
sustrato de caracteres o contribuyentes genticos que aumentan el riesgo, sin que necesariamente siempre se produzca la
enfermedad. El tamao del efecto especfico de cualquier contribuyente al riesgo puede ser pequeo pero generalizado en
toda la poblacin, o puede ser grande, pero slo afectando a
unos pocos individuos, o puede manifestarse slo cuando un
factor ambiental necesario est presente.
La historia familiar es un factor de riesgo independiente
para la enfermedad coronaria, sobre todo entre los ms jvenes con historia familiar de enfermedades prematuras. Un
IM o muerte por enfermedad coronaria en un familiar de
primer grado (padre o hermano) antes de los 50 aos (hombres) o 60 (mujeres) implica historia familiar que hay que
considerar desde el punto de vista clnico23.
Los polimorfismos genticos que han demostrado estar
implicados en la ECV han sido considerados FR emergentes
por la International Task Force for Prevention of Coronary Heart
Disease (tabla 2)24.
TABLA 2
Polimorfismos asociados con el desarrollo de arteriosclerosis

Polimorfismo y gen
OR
Frecuenciaa
1.G20210A en el gen del factor II (protrombina)
1,3
0,02
2.gly460trp en el gen alfa adducin (ADD1)
2,3b
0,19
3.glu298asp (G894T) en el gen de la xido ntrico

sintasa (NOS3)
1,3
0,35
4.cys112arg, arg158cys en el gen de la

apolipoprotena E (APOE)
Presencia
4: 1,4
112 arg, 158 arg

(E4): 0,17
3/4: 0,24
4/4: 0,02
5.leu33pro en la subunidad 3 integrin

(glucoprotena trombocito IIIa, ITGB3)
1,2
0,15
6.4G/5G en el gen del activador inhibidor 1 del

plasmingeno (PAI1)
1,3
0,47
7.val640leu en el gen de la p-selectina (SELP)
1,6c
0,11
8.C582T en el gen de la interleucina 4 (IL4)
1,4c
0,17
9.C677T en el gen de la metilentetrahidrofolato

reductasa (MTHFR)
1,2d
0,35
10.Haplotipo HapA en el gen de la protena

activadora de la 5-lipooxigenasa (ALOX5AP)
1,8d
0,10
a
Frecuencia del alelo o haplotipo menos comn en la poblacin general; ben individuos
con presin arterial sistlica 140 mm Hg y/o presin arterial diastlica 90 Hg; cOR en
accidente cerebrovascular; dslo est incrementado el riesgo en homocigotos; OR: odds
ratio para la aterosclerosis en portadores del alelo o haplotipo menos frecuente. Fuente:
Carballo JA24.
Dislipidemia
Las alteraciones en el metabolismo de los lpidos son un importante factor predisponente y desempean un papel crtico
en el desarrollo de la arteriosclerosis25.
Los experimentos en animales demostraron que la aterosclerosis se aceleraba con una dieta alta en colesterol. Posteriormente estudios epidemiolgicos realizados en pases de
todo el mundo mostraron un aumento de la incidencia de la
aterosclerosis cuando las concentraciones sricas de colesterol estaban por encima de 150 mg/dl (3,9 mmol/l).
Diversos estudios han mostrado una relacin continua y
gradual (sin umbral) entre la colesterolemia y la mortalidad
por cardiopata isqumica. Adems, la reduccin de la colesterolemia produce una disminucin de la incidencia y mortalidad por cardiopata isqumica y ECV en general, tanto en
prevencin primaria como en prevencin secundaria. El resultado de los ensayos de intervencin ha demostrado que la
hipercolesterolemia es uno de los principales factores de
riesgo modificables de enfermedad cardiovascular26.
La prevalencia de dislipidemia es muy elevada en pacientes con enfermedad coronaria prematura. En el estudio INTERHEART, la dislipidemia (definida como elevacin de
Apo B) representa el 49% del riesgo atribuible en un IM27.
Las anomalas en el metabolismo de lipoprotenas son a
menudo de origen gentico. El 54% de los pacientes con
ECV y el 70% de las personas con dislipidemia tienen un
trastorno familiar28.
La evidencia de la importancia etiopatognica del colesterol se sustenta en gran parte en diversos ensayos aleatorios
que han demostrado que las reducciones en los niveles de
colesterol total y LDL (casi en su totalidad con estatinas)
reducen los eventos coronarios y la mortalidad tanto en prevencin primaria como en secundaria.
Numerosos estudios epidemiolgicos han encontrado
asociacin entre diversas anomalas lipdicas con riesgo de
ECV: colesterol total y colesterol LDL elevado, disminucin
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LDL elevado
LP(a) elevada
HDL bajo
Alteracin
mixta
Normal
TG elevados
Apo B elevado
Fig. 3 Incidencia de diferentes anomalas de los lpidos en hombres con cardiopata isqumica (antes de los 60 aos). Slo el 12,5% tuvieron lpidos normales en este estudio. Fuente: Genest J Jr, Jenner JL, McNamara JR, Ordovas JM, Silberman SR, Wilson PWF, et al. Lipoprotein cholesterol,
apolipoprotein A-I and B and lipoprotein(a) abnormalities in men with premature coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1992;19:792-802.
de colesterol HDL, hipertrigliceridemia, aumento del colesterol no HDL, aumento de Lp(a), y partculas pequeas y
densas de LDL.
Se estima que la dislipidemia est presente en ms del
70% de los pacientes con enfermedad coronaria prematura
(fig. 3)29.
Las lipoprotenas de baja densidad (LDL) tienen un
contenido importante de colesterol, y mucho menor de triglicridos y fosfolpidos. Tambin tienen apolipoprotena
B-100 y C-III. Todas las partculas de LDL contienen una
copia de apolipoprotena B-100 (Apo B-100), mientras que
del 10 al 20% de las partculas de LDL contienen apolipoprotena C-III (Apo C-III). Por lo tanto, existe una relacin
directa entre los niveles de apolipoprotena B-100 y LDL.
Las concentraciones plasmticas elevadas de Apo B-100
que contienen las lipoprotenas pueden inducir el desarrollo
de arteriosclerosis, incluso en ausencia de otros factores de
riesgo. Se ha propuesto que el suceso iniciador en la aterognesis es la retencin subendotelial de la Apo B-100 que contiene lipoprotenas a travs de una interaccin de carga mediada con proteoglicanos en la matriz extracelular. Su
elevacin plasmtica (Apo B mayor de 150 mg/dl) se ha propuesto como marcador de riesgo, particularmente en individuos que presentan hipertrigliceridemia.
Las partculas de LDL pequeas penetran la barrera endotelial 1,7 veces ms que las grandes partculas de LDL;
estas partculas pequeas de LDL interactan con proteoglicanos de la ntima30. El aumento de la retencin de pequeas
partculas de LDL en la pared del vaso permite un tiempo
ms largo para la modificacin de especies reactivas del oxgeno de la superficie de fosfolpidos y colesterol no esterificado. Adems, el fenotipo de LDL pequeas y densas est
asociado con una agrupacin de factores de riesgo, incluyendo niveles elevados de triglicridos, VLDL, IDL, disminucin de las concentraciones de HDL y HDL2, y resistencia
a la insulina.
Aunque el colesterol de las LDL es el factor de riesgo

ms importante en la progresin de la aterosclerosis, la medicin de colesterol LDL tambin incluye colesterol IDL.
Varios estudios han demostrado que las concentraciones sricas de IDL son predictivas de una mayor incidencia de enfermedades del corazn y un aumento en la incidencia de
eventos coronarios en personas con enfermedad coronaria,
independientemente de otros factores. Esta relacin puede
ser particularmente fuerte en los pacientes con niveles normales de colesterol total y los que tienen una elevada proporcin de IDL/HDL31.
Las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y triglicridos tambin estn implicados en la arteriosclerosis. La
contribucin de la hipertrigliceridemia al aumento del riesgo
coronario sigue siendo incierta. La hipertrigliceridemia tiende a estar asociada con niveles bajos de HDL, y como resultado, cualquier aumento de ECV puede ser debido a la reduccin en el colesterol HDL en lugar de la elevacin de los
triglicridos32. No obstante, las elevaciones de los triglicridos en suero se asocian con un mayor riesgo para la aterosclerosis y algunos expertos consideran que son un factor de
riesgo independiente. Adems, los niveles elevados de Apo
C-III se correlacionan con la enfermedad arteriosclerosa y
puede ser causa de hipertrigliceridemia33.
Las HDL, en contraste con las LDL y VLDL, tienen
propiedades antiaterognicas que incluyen la captacin de
colesterol de macrfagos, la antioxidacin, la proteccin
contra la trombosis, la mejora de la funcin endotelial, y el
mantenimiento de la viscosidad sangunea baja a travs de
una accin permisiva en la deformabilidad de los hemates34.
El efecto neto es que hay una relacin inversa entre las concentraciones plasmticas de colesterol HDL y el riesgo cardiovascular. Los valores superiores a 75 mg/dl (1,9 mmol/l)
se asocian con longevidad.
La Lp(a), partcula lipoprotica, estructuralmente formada por la unin de una partcula de LDL con una protena
altamente glicosilada llamada apolipoprotena (a) se comporta como factor de riesgo para el desarrollo de eventos arteriosclerticos.
Las evidencias cientficas y clnicas, apoyadas por estudios epidemiolgicos y de aleatorizacin, indican la existencia de una relacin causal de las concentraciones elevadas de
Lp(a) con el desarrollo prematuro de arteriosclerosis; si bien
quedan por aclarar cuestiones como la asociacin de los diferentes polimorfismos de la Lp(a) con la ECV35.
Los metaanlisis han confirmado que la Lp(a) es un FR
de ECV independiente y moderado, pero muy significativo
especialmente en poblacin europea blanca, con un aumento
del riesgo del 13% si se eleva 3,5 veces respecto al valor discriminante (30 mg/dl)36. Incluso recientemente se ha comunicado que un locus de Lp(a) estudiado en distintos grupos
tnicos y que influye en sus niveles plasmticos, se asocia con
calcificacin y estenosis de la vlvula artica37.
Hipertensin
La hipertensin (HTA) definida como una tensin arterial
(TA) igual o mayor de 140/90 mm Hg es uno de los factores
de riesgo para enfermedad cardiovascular ms importante
cuantitativamente.
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En general, su prevalencia se estima en 1 de cada 3 adultos y aumenta con la edad, es ms frecuente en los hombres
jvenes y en las mujeres de mayor edad y en la raza negra38.
En los pases emergentes, la prevalencia estimada es similar;
en China del 30% en hombres y 25% en mujeres. Debido a
los cambios en el estilo de vida, la dieta y el uso de frmacos
hipotensores el nmero de adultos de 20-75 aos con TA
mayor de 140/90 ha pasado, en Estados Unidos, del 31% en
los aos 60 al 15% en el ao 200039. La prevalencia ha aumentado ligeramente en los ltimos aos, seguramente por
el envejecimiento poblacional y aunque ha mejorado, el control de las cifras tensionales slo se consigue en el 50% de los
pacientes y sigue existiendo un 20% de individuos que desconoce su enfermedad38.
Se estima que la HTA est relacionada con el 54% de los
ictus y el 47% de la cardiopata isqumica40; segn el estudio
INTERHEART explicara el 18% del riesgo de un primer
infarto agudo de miocardio (IAM)27. La HTA aumenta el
riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), enfermedad arterial coronaria (EAC), insuficiencia cardiaca y enfermedad
vascular perifrica. Segn los datos del Framingham Heart
Study la primera complicacin mayor en la HTA suele ser la
enfermedad coronaria en los hombres y el ictus en las mujeres41.
El riesgo de EAC y ACV aumenta progresivamente con
TA superiores a 115/75 mm Hg segn numerosos estudios
epidemiolgicos. La presin de pulso, diferencia entre la TA
sistlica y diastlica y reflejo de la rigidez de la pared arterial,
es tambin un fuerte predictor de riesgo.
La mejor evidencia del papel causal de HTA en la ECV
es la mejora del pronstico con el tratamiento hipotensor.
Con la disminucin de 10-12 mm Hg en la TA sistlica y 5-6
mm Hg en la diastlica se estima una reduccin del 38% en
el riesgo de ictus y del 16% en el de cardiopata isqumica42.
Tanto la TA sistlica como la diastlica se ha demostrado que
aumentan el riesgo de CV. El riesgo secundario a la HTA
depende del grado de incremento de las cifras tensionales y
de la duracin de la misma; en muchos casos la medida ambulatoria de la tensin arterial bien mediante una monitorizacin de 24 horas o con tomas en el domicilio por el propio
paciente pueden ser ms predictivas que las tomas aisladas en
la consulta, especialmente si se da el fenmeno de la hipertensin de bata blanca. Asimismo es importante el ritmo
circadiano de la TA. Los pacientes que no presentan el descenso fisiolgico de la TA durante el descanso nocturno tienen mayor riesgo para las mismas cifras tensionales diurnas.
A la hora de establecer las cifras tensionales, objetivo de
la terapia antihipertensiva para reducir el riesgo, se debe tener en cuenta la presencia de otros factores de riesgo y el
dao en rganos diana. Los pacientes con mayor riesgo global son los que ms se benefician del tratamiento de la HTA.
La mayora de las guas clnicas como la del Seventh Joint
National Committee tienen en cuenta este aspecto en sus recomendaciones43.
Diabetes
Los enfermos diabticos tienen elevada morbimortalidad
cardiovascular, especialmente por cardiopata isqumica. La
DM es un factor de riesgo bien establecido que predice de
forma muy potente el riesgo de sufrir ECV y la asociacin

entre la glucemia basal alterada y la EAC es una variable
continua, que ya se observ en el estudio Framingham; adems las complicaciones cardiovasculares atribuibles a la arteriosclerosis son la causa ms frecuente de muerte en los enfermos diabticos44.
El informe del National Cholesterol Education Program estadounidense considera a la diabetes tipo 2 en la categora de
riesgo ms elevado45. Un metaanlisis de 102 estudios con
ms de 500.000 enfermos mostr que los diabticos tenan
dos veces ms riesgo de enfermedad coronaria y muerte46.
Las caractersticas de las lesiones arteriosclerosas en los
pacientes diabticos son: aparicin precoz y desarrollo rpido, afectacin generalizada y grave, mayor frecuencia de placas inestables y con menor expresividad clnica.
La HbA1c es un buen marcador de riesgo de mortalidad en
pacientes diabticos y un marcador continuo de riesgo de ECV.
Existe una relacin directa entre el descenso de la HbA1c y la
incidencia y evolucin de las complicaciones vasculares.
Uno de los principales factores de riesgo aterognico de la
diabetes es la dislipidemia diabtica caracterizada por la asociacin
de hipertrigliceridemia, aumento de las VLDL, disminucin de
los niveles de colesterol HDL, aumento moderado de colesterol
LDL, predominio de partculas LDL pequeas y densas, aumento de la apoprotena B, aumento de los cidos grasos libres,
y aumento de partculas residuales47; la prevalencia de dislipemia est en torno al 50% de los diabticos, 2-3 veces ms frecuente que en la poblacin no diabtica. La hiperglucemia,
tanto en situacin de ayuno como posprandial, es responsable
de modificaciones lipoproteicas que llevan a un mayor riesgo
aterognico. La glicosilacin de las apoprotenas es proporcional a la concentracin de glucosa en plasma, existiendo una buena correlacin entre glucemia y LDL glicosilada.
El tratamiento hipolipidemiante ha demostrado en los
subanlisis de los principales estudios de prevencin cardiovascular una reduccin del riesgo cardiovascular del 25-55%.
Otros factores asociados en los diabticos son la mayor
prevalencia de HTA, obesidad, microalbuminuria e hiperhomocisteinemia; siendo especialmente grave la presencia de
sndrome metablico y tabaquismo.
Adems, hay algunos mecanismos que incrementan el
riesgo como la disfuncin endotelial, la activacin plaquetaria y anomalas en la coagulacin como la hiperfibrinogenemia o la menor actividad fibrinoltica.
El control del riesgo vascular en los diabticos debe ser
muy estricto. Es preciso un enfoque individual y un abordaje
integral; al tener elevado riesgo vascular requieren una enrgica intervencin sobre todos los factores de riesgo:
1. Control glucmico: HbA1c < 7%.
2. Bsqueda del peso saludable (ndice de masa corporal
IMC menor de 25 kg/m2) mediante dieta hipocalrica
equilibrada y ejercicio fsico aerbico.
3. No fumar.
4. Tensin arterial inferior a 130/80 mm Hg.
5. Colesterol LDL inferior a 100 mg/dl.
Tabaco
El consumo de tabaco es un FRCV bien conocido por mdicos y poblacin general; siendo el tabaquismo la mayor
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causa prevenible de enfermedad y muerte, con importantes

repercusiones sociales y econmicas48. La evidencia epidemiolgica fue establecida ya en el estudio Framingham, que
demostr un aumento de la mortalidad cardiovascular del
18% en los hombres y del 31% en las mujeres que consuman ms de 10 cigarrillos al da.
El tabaquismo sigue siendo muy elevado en Espaa, el
porcentaje de fumadores es del 28% segn datos del Estudio
de Nutricin y Riesgo Cardiovascular en Espaa49, en general con un inicio antes de los 18 aos. La mayora de los fumadores lo hace a diario, y slo un 13% de los fumadores lo
hace ocasionalmente. El consumo de tabaco es algo ms frecuente en hombres (31%) que en mujeres (25%), y en las
personas ms jvenes o de mediana edad. El 25% de la poblacin es exfumadora.
Diversos estudios han demostrado que fumar es un factor
de riesgo mayor causal e independiente de cardiopata isqumica, enfermedad cerebrovascular, vasculopata perifrica y
arteriosclerosis en general50 y que los enfermos coronarios
que continuaban fumando tenan ms riesgo de infarto y
muerte51.
Existen mltiples factores que contribuyen a la aterognesis52 como son la elevacin de las LDL con formacin de
partculas de colesterol LDL oxidadas, aumento de triglicridos y descenso de HDL, resistencia a la insulina, aumento
de la frecuencia cardiaca y presin arterial, desarrollando un
estado protrombtico, daando la pared vascular y originando disfuncin endotelial con menor vasodilatacin y reserva coronaria53. En todos estos mecanismos patognicos
intervienen la nicotina, el monxido de carbono y la formacin de radicales libres. Tambin se ha relacionado con elevacin de los niveles de protena C, fibringeno y homocistena.
El beneficio del abandono del tabaco es evidente en personas sin enfermedad coronaria conocida y mejora el pronstico de los enfermos con enfermedad cardiovascular54,55,
tambin disminuye el riesgo de ictus56.
Es importante desarrollar estrategias para evitar el inicio
del consumo de tabaco, realizar la valoracin del tabaquismo
en las historias clnicas, hacer nfasis en el papel del tabaco en
el desarrollo de la arteriosclerosis y ayudar en el abandono.
Actualmente el abandono del tabaco es ms frecuente en los
hombres mayores y en las mujeres ms jvenes.
Otros factores de riesgo
mo de frutas y verduras est inversamente relacionado con el

riesgo de cardiopata coronaria y accidente cerebrovascular.
En un metaanlisis de siete cohortes que incluy a ms de
230.000 hombres y mujeres, el riesgo de ACV se redujo en
un 11% por cada porcin adicional diaria de fruta58. El riesgo
atribuible a la falta de consumo diario de frutas y hortalizas
en la poblacin que encuentra el estudio INTERHEART es
del 14%27.
En Espaa datos de 2013 de la Encuesta Nacional de
Salud reflejan como un 45,8% de la poblacin consume verduras y hortalizas diariamente y un 61,4% fruta fresca.
El consumo excesivo de carne roja y de alto contenido de
grasa y de productos lcteos tambin se ha asociado con un
mayor riesgo de cardiopata coronaria. En el estudio de cohortes de enfermeras de Estados Unidos, que fueron seguidas durante 26 aos, las que consuman dos o ms porciones
de carne roja al da tenan un riesgo 29% mayor de desarrollar enfermedades del corazn en comparacin con las que
comieron 0,5 porciones diarias59.
El alto consumo de fibra tambin se asocia con una reduccin en el riesgo de enfermedades del corazn y ACV. En
dos estudios de profesionales de la salud de ambos sexos, un
aumento de 10 g en total de la ingesta diaria de fibra diettica
se asoci con un menor riesgo de IAM60.
El consumo de caf, tanto con cafena como sin cafena,
parece tener un efecto neutral sobre el desarrollo de las
ECV61.
Ejercicio
El ejercicio de grado moderado tiene un efecto protector
contra la EAC y la mortalidad por cualquier causa62,63. El
ejercicio puede tener multitud de efectos beneficiosos, incluyendo una elevacin en suero de colesterol HDL, una disminucin en la presin sangunea, una menor resistencia a la
insulina, y prdida de peso63.
La actividad deportiva moderada disminuye el riesgo de
muerte por ECV un 23%64. En el estudio INTERHEART,
la falta de actividad fsica regular explica el 12% del riesgo
atribuible a la poblacin para sufrir un primer IAM27.
En Espaa datos de 2013 de la Encuesta Nacional de
Salud muestran como el 41,33% de la poblacin mayor de 18
aos se declara como sedentaria. Si sumamos a estos los que
declaran slo actividad fsica ligera los porcentajes son del
50% en hombres o 60% en las mujeres.
Dieta
Consumo moderado de alcohol
Las dietas con un alto ndice glucmico (GI) o carga glicmica (GL) pueden contribuir al riesgo de ECV. En 2012 un
metaanlisis de ocho estudios de cohortes prospectivo de
220.050 personas demostr un aumento de incidencia de
ECV en las mujeres con ms alto GL y la ms alta GI, pero
esta asociacin no se observ en los hombres57. Se necesitan
ms estudios antes de recomendar las dietas especficas para
reducir el riesgo de cardiopata coronaria basada en GL o
GI. Existe una evidencia creciente que sugiere que el consu-
Existen datos epidemiolgicos que indican que el consumo

moderado de alcohol tiene un efecto protector sobre la EAC.
El consumo de alcohol, cuando es crnico o excesivo,
puede conducir a una variedad de efectos adversos como la
enfermedad heptica, insuficiencia cardiaca, aumento de
riesgo de cncer, complicaciones neurolgicas y lesiones no
intencionales. Adems, incluso el consumo moderado de alcohol debe evitarse siempre que signifique poner a los individuos en situacin de riesgo (es decir, durante el embarazo
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o antes de conducir un vehculo). El consumo excesivo de

alcohol y la intoxicacin aguda por el mismo son la tercera
causa de muerte evitable en los Estados Unidos65.
La evidencia que relaciona el consumo de alcohol con los
riesgos y beneficios cardiovasculares se basa en datos de estudios observacionales. Pueden existir factores de confusin
que pueden afectar el resultado de esos estudios y llevar a la
incertidumbre sobre el efecto atribuido al alcohol.
La mortalidad total se reduce un18% en los hombres que
toman una o dos bebidas al da y las mujeres que beben una
bebida alcohlica al da, en comparacin con los no bebedores. Una curva en forma de J describe esta relacin, con un
aumento de la mortalidad en las personas con ingesta de alcohol que supere estos lmites moderados y los bebedores
compulsivos. El consumo moderado de alcohol se asocia con
beneficios en la mortalidad tanto en personas sin factores de
riesgo cardiaco como en aquellos con factores de riesgo
como hipertensin o diabetes mellitus o incluso la cardiopata coronaria establecida66.
El consumo moderado de alcohol puede probablemente
reducir el riesgo de IAM a travs de efectos beneficiosos sobre el colesterol HDL, sensibilidad a la insulina, la actividad
trombtica, y la inflamacin.
Obesidad
La obesidad est asociada con factores de riesgo para la arteriosclerosis, la ECV y la mortalidad cardiovascular, incluyendo la HTA, resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa, hipertrigliceridemia, disminucin de colesterol HDL, y
niveles bajos de adiponectina67. Sin embargo, en un anlisis de
los datos de 4.780 adultos en el Framingham Offspring Study,
la obesidad, medida por el IMC de manera significativa e independientemente predijo la aparicin de la enfermedad coronaria y cerebrovascular despus de ajustar por factores de
riesgo tradicionales68.
El patrn de alimentacin mediterrneo se ha ido perdiendo en las ltimas dcadas, con un aumento del consumo
de grasas saturadas, huevos, leche y derivados, en detrimento de los cereales y legumbres, as como de frutas y verduras,
especialmente en la poblacin ms joven. Este hecho unido
a una menor actividad fsica est sin duda vinculado al
preocupante aumento de la obesidad infantil en los pases
occidentales, incluyendo a Espaa.
Aunque el aumento de IMC es un predictor de ECV y de
diabetes mellitus, se ha observado una relacin ms estrecha
con ambas cuando la localizacin anatmica de la grasa se
sita en la parte superior (obesidad androide) que en la parte
inferior (obesidad ginoide). La obesidad abdominal viene definida por el aumento del permetro abdominal.
Factores psicosociales
Los factores psicosociales pueden contribuir al desarrollo
temprano de la aterosclerosis, as como a la aparicin aguda
del IAM y muerte sbita. El vnculo entre el estrs psicolgico y la aterosclerosis puede ser tanto directo, a travs de da-
os del endotelio, como indirecto, a travs de agravamiento

de los factores de riesgo tradicionales como el tabaquismo, la
hipertensin y metabolismo de los lpidos. Factores como
la depresin, la ira, el estrs, y otros se han correlacionado con
episodios cardiovasculares69.
Marcadores inflamatorios
La PCR es el marcador ms ampliamente estudiado de la
inflamacin y el ms utilizado en la prctica clnica. Su papel
exacto en la valoracin del riesgo cardiovascular sigue evolucionando. Mientras que el papel preciso de la PCR sigue
siendo incierto, estudios epidemiolgicos han sugerido que
la IL-6 tiene un papel causal directo en el desarrollo de la
cardiopata isqumica.
Parece que el nivel basal de inflamacin, medido mediante la concentracin plasmtica de la PCR, puede predecir el
riesgo a largo plazo de un primer IAM, ACV isqumico, o
enfermedad arterial perifrica (EAP).
La medicin de los niveles de PCR mejora la estratificacin
del riesgo. Varias sociedades profesionales han emitido declaraciones o directrices que sugieren un papel para la medicin de
alta sensibilidad de la PCR en pacientes de riesgo intermedio
de EAC, en los que la medicin puede ayudar a la evaluacin
directa adicional y la terapia para la prevencin primaria70.
Basado en una revisin exhaustiva de la literatura, slo
la PCR cumple con todos los criterios establecidos para la
aceptacin como biomarcador para la evaluacin de riesgo
en prevencin primaria segn la Academia Americana de
Bioqumica Clnica, que ha realizado una evaluacin de los
llamados factores de riesgo emergentes70.
El riesgo cardiovascular tambin se ha asociado con una
gran variedad de marcadores de inflamacin, aunque en menor medida que la PCR. Los niveles elevados de leucocitos,
de IL-18, TNF soluble, ICAM-1, P-selectina, la catepsina S,
y lipoprotena asociada a la fosfolipasa A2, y sobre todo la
IL-6 y la mieloperoxidasa se han comunicado como marcadores de riesgo de cardiopata coronaria71,72. Si bien esto aade ms apoyo para el papel de la inflamacin en el desarrollo
de la aterosclerosis y las ECV, la mayora de estos no se usan
rutinariamente en la prctica clnica.
Microalbuminuria
La microalbuminuria refleja dao vascular y parece ser un
marcador temprano de la enfermedad arterial. Mientras que la
microalbuminuria es aceptada como un factor de riesgo importante para las ECV y la mortalidad cardiovascular temprana, el mecanismo por el que esta se asocia con ECV no est
claro. Se sabe que la microalbuminuria es un marcador directo
de dao vascular, particularmente de disfuncin endotelial,
que pone de manifiesto un aumento de la permeabilidad vascular para macromolculas. No hay estudios prospectivos de
intervencin con frmacos para valorar el efecto independiente de la reduccin de la microalbuminuria y la disminucin
consecuente de episodios de ECV. Es difcil separar el beneficio directo a travs de la reduccin de presin arterial73.
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Vitamina D
cia de obesidad (IMC igual o mayor a 30 kg/m2) se duplic

entre 1960 y 2000 (un 15 y 30%)77. Como era de esperar,
hubo un incremento asociado de diabetes diagnosticada (del
1,8 al 5,0%), que fue ms destacado en los sujetos obesos (del
2,9 a 10,1%).
En contraste, otros FRCV se redujeron entre 1960 y
200078: el colesterol srico total igual o mayor de 240 mg/dl
del 34 al 17%; la hipertensin del 31 al 15% y los fumadores
disminuyeron del 39 al 26%.
Estos cambios ocurrieron en todos los grupos de peso,
incluyendo individuos obesos, y se asociaron con un aumento en el uso de frmacos hipolipemiantes y medicamentos
antihipertensivos.
En Espaa la Encuesta Nacional de Salud del ao 2013
revela sobre la prevalencia de factores de riesgo en la poblacin79 los siguientes datos:
1. El 17% de los adultos de ms de 18 aos padece obesidad y el 37% sobrepeso.
2. La obesidad ha aumentado del 7,4% al 17,0% en los
ltimos 25 aos.
3. Hay un 20% y un 10% de sobrepeso y obesidad respectivamente en nios y adolescentes de dos a 17 aos.
4. El 41,3% de la poblacin se declara sedentaria, mujeres (46,6%) y hombres (35,9%).
5. El nmero de fumadores desciende al 24,0%, desde el
26,4% del ao 2006.
6. Fuman el 27,9% de hombres y el 20,2% de las mujeres
de ms de 15 aos (fig. 4).
El estudio Darios80 analiza la prevalencia conjunta de
factores de riesgo en 11 estudios desarrollados en 10 Comunidades Autnomas espaolas con 28.887 participantes
en la primera dcada del siglo XXI y determina el grado de
Recientemente se ha sugerido una relacin existente entre

dos importantes problemas de salud: la deficiencia de la vitamina D y la enfermedad cardiovascular. Existen evidencias
que sugieren que la deficiencia de vitamina D desempea un
papel importante en la gnesis del riesgo coronario y de la
ECV. En este sentido, la deficiencia de vitamina D parece
predisponer a la aparicin de HTA, DM, sndrome metablico, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca
congestiva e inflamacin vascular crnica74.
Equivalentes de riesgo de cardiopata coronaria

Algunos pacientes sin ECV tienen el mismo riesgo de eventos
cardiovasculares que el de los pacientes con enfermedad coronaria establecida. Todos los pacientes con un riesgo equivalente
deben ser tratados de la misma manera que aquellos que han
sufrido enfermedad coronaria previa. Se incluyen los siguientes.
Aterosclerosis no coronaria
Pacientes con enfermedad de la arteria cartida, EAP o
aneurisma de aorta abdominal.
Diabetes mellitus
La resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y elevacin de
glucosa en sangre estn asociados con la enfermedad cardiovascular aterosclertica. En el estudio INTERHEART, la diabetes explica el 10% del riesgo atribuible a la poblacin de
un primer IAM27. El riesgo de mortalidad por todas las causas asociadas a la diabetes ha sido comparado con el riesgo de
mortalidad por todas las causas
asociadas con un IAM previo75.
Enfermedad renal crnica
El mayor riesgo de cardiopata coronaria en pacientes con enfermedad renal en fase terminal ha sido
bien descrito, pero en este momento hay pruebas claras de que la disfuncin renal leve y moderada se
asocia tambin con un aumento
sustancial en el riesgo de cardiopata coronaria. Las guas prcticas
recientes recomiendan que la enfermedad renal crnica se considere riesgo equivalente76.
40
35,7
35
32,8
30
28,3
Hombres
Mujeres
34,3
28,3
30,0
26,3
25
22,5
21,0
20
15,4
15
16,2
8,9
10
Prevalencia y evolucin
de los factores de
riesgo
En Estados Unidos los resultados
de los informes de la Encuesta Nacional de Salud y Nutricin (NHANES) demuestran que la prevalen-
4,6
4,4
0,9
15-24
25-34
35-44
45-54
55-64
65-74
75-84
0,5
85+
Grupo de edad
Fig. 4 Valores medios de colesterol, segn sexo y edad. Fuente: Gmez-Gerique JA, Guitirrez-Fuentes JA,
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01 ACT 1 (2383-2395).indd 2393
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240
mg/dl
Mujeres
Varones
220
200
180
160
140
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5 - 12
13 - 19
20 - 29
30 - 39
Edad (aos)
40 - 49
50 - 59
Fig. 5 Poblacin fumadora en Espaa. Fuente: Encuesta Nacional de Salud

2011-2012 INE-MS.
variabilidad geogrfica en su distribucin. Los FRCV ms

prevalentes fueron: HTA (47% en varones y el 39% en mujeres), dislipidemia con colesterol total mayor de 250 mg/dl
(el 43% y el 40%), obesidad (el 29% en ambos sexos), tabaquismo (el 33 y el 21%) y diabetes mellitus (el 16 y el
11%). La prevalencia de HTA, dislipidemia, obesidad, tabaquismo y diabetes mellitus es elevada, con variabilidad
relativamente baja en la poblacin de 35 a 74 aos entre
Comunidades Autnomas. Canarias, Extremadura y Andaluca presentan mayor nmero de FRCV significativamente ms prevalentes.
Ms del 60% de la poblacin presenta valores de colesterol en Espaa por encima de los recomendados, lo que hace
que este factor de riesgo causal se convierta en una prioridad
sanitaria (fig. 5).
Muchos FRCV se pueden modificar a travs de medidas
preventivas especficas. En el estudio INTERHEART realizado en 52 pases en pacientes con IAM27, nueve factores
potencialmente modificables representaron ms del 90 por
ciento del riesgo atribuible a la poblacin de un primer IAM:
tabaquismo, dislipidemia, HTA, diabetes, obesidad abdominal, factores psicosociales, el pobre consumo diario de frutas
y las verduras y la falta de actividad fsica regular.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado
Gua de prctica clnica

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ACTUALIZACIN
Hipercolesterolemias genticas
A. Cenarro, I. de Castro-Ors y F. Civeira Murillo
Unidad de Lpidos y Laboratorio de Investigacin Molecular. Hospital Universitario Miguel Servet. Instituto Investigacin
Sanitaria de Aragn. Universidad de Zaragoza. Zaragoza. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hipercolesterolemia familiar
Las hipercolesterolemias genticas son un grupo muy heterogneo de trastornos con transmisin,
penetrancia y expresividad variables pero que se acompaan de elevado riesgo cardiovascular.
Consideramos hipercolesterolemia gentica cuando la concentracin sangunea de colesterol total o colesterol LDL son superiores al percentil 90 de la poblacin en ausencia de una causa secundaria. Aproximadamente el 50% de los supervivientes de un infarto prematuro tienen alguna
forma de hipercolesterolemia gentica.
Su diagnstico precoz es importante porque tienen una estrategia teraputica propia; facilita la
bsqueda de nuevos casos entre familiares, la adhesin al tratamiento y resulta coste-efectivo.
Repasamos las diferentes formas de hipercolesterolemias con especial hincapi en la hipercolesterolemia familiar monognica por mutaciones en el gen que codifica el receptor LDL.
- Hiperlipidemia familiar
combinada
- PCSK9
- Sitosterolemia
- Gentica
- Colesterol LDL
Keywords:
Abstract
- Familial hypercholesterolemia
Genetic hypercholesterolemia
- Familial combined
hyperlipidemia
- PCSK9
- Sitosterolemia
- Genetics
- Cholesterol LDL
Genetic hypercholesterolemias comprise a heterogeneous group of genetically transmitted

disorders with variable penetrance and expressivity and associated with increased risk of
cardiovascular disease. Genetic hypercholesterolemia is defined by blood levels of total
cholesterol and LDL cholesterol (low density lipoprotein cholesterol) higher than the 90th percentile
of the total population in the absence of secondary cause. Approximately 50% survivors of
premature myocardial infarction have some genetic forms of hypercholesterolemia. Early
identification of persons with genetic hypercholesterolemias and their relatives, and early start of
the therapeutic strategy itself are essential and improve therapeutic adherence and its costeffectiveness. Different forms of hypercholesterolemia, particularly monogenic familial
hypercholesterolemia due to mutations in the LDL-receptor gene are reviewed in this paper.
Introduccin
Las hipercolesterolemias genticas son un grupo muy heterogneo de trastornos del metabolismo lipdico caracterizados por una elevacin en la concentracin sangunea de colesterol total de causa hereditaria. El diagnstico de este tipo
de hiperlipidemias requiere la exclusin de las principales
causas secundarias de hiperlipidemias y en muchas ocasiones
demostrar un componente familiar.
El diagnstico de una hipercolesterolemia gentica no implica que todo el fenotipo sea de origen gentico, ya que muchas hipercolesterolemias genticas tienen un componente
gentico polignico, complejo, que interacta con mltiples
factores ambientales que pueden modular la concentracin
final del colesterol de los pacientes. Por este motivo, la expresividad y penetrancia de las hipercolesterolemias genticas es
muy variable entre sujetos, incluso entre aquellos miembros
de una unidad familiar que comparten un determinado defec-
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to gentico concreto. La mejor denominacin sera hipercolesterolemias primarias con importante componente gentico1 e incluyen a aquellos trastornos del metabolismo lipdico no asociados
a otras enfermedades metablicas o al consumo de determinados frmacos o txicos.
A efectos prcticos, consideramos hipercolesterolemia de
origen gentico cuando la concentracin sangunea de colesterol total o colesterol LDL es superior al percentil 90 de la
poblacin, ajustado por edad y sexo en ausencia de una causa
secundaria.
Las hipercolesterolemias genticas tienen una enorme importancia clnica por el elevado riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) que presentan los pacientes. En un estudio con familias de supervivientes de un infarto de miocardio
(IAM) prematuro del rea de Boston, Genest et al. encontraron que ms del 50% de los pacientes tena una dislipidemia
gentica, y en la mayor parte de los casos una hiperlipidemia
familiar combinada con o sin colesterol HDL bajo2, seguido
de hipercolesterolemias familiares. Este mayor riesgo cardiovascular se debe a concentraciones habitualmente ms altas y
ms prolongadas, en ocasiones desde el nacimiento, de lipoprotenas muy aterognicas como ocurre en la hiperlipidemia
familiar combinada o la disbetalipoproteinemia.
Clasificacin
De acuerdo con su forma de transmisin familiar, las hiperlipidemias genticas se clasifican en monognicas dominantes, monognicas recesivas, polignicas y complejas (tabla 1).
Las ms frecuentes son las hipercolesterolemias polignicas
caracterizadas por cifras de colesterol LDL moderadamente
elevado, habitualmente entre 190-220 mg/dl, concentraciones normales de triglicridos, y un patrn familiar variable,
aunque suele encontrarse algn otro familiar afectado. Cuan
TABLA 1
Clasificacin de las hipercolesterolemias genticas de acuerdo

a su transmisin familiar
Monognicas
Autosmicas dominantes (1/500)
Hipercolesterolemia familiar (LDLR)
Apo B-100 defectuosa familiar (Apo B)
TABLA 2
Clasificacin de las hipercolesterolemias genticas de acuerdo

a su mecanismo de produccin
Aumento de la absorcin intestinal
Sitosterolemia
Aumento de la produccin heptica
Hiperlipidemia familiar combinada
Hiperlipoproteinemia(a)
Deficiencia de lipasa cida lisosomal/ enfermedad por depsitos de steres
de colesterol
Defectos en la captacin heptica de partculas remanentes
Disbetalipoproteinemia
Defectos en la captacin heptica de partculas LDL
Defectos ligando
Apo B-100 defectuosa familiar
Defectos en receptor LDL
Hipercolesterolemia familiar
FH3
Hipercolesterolemia autosmica recesiva
Defectos eliminacin de colesterol bilis
Deficiencia de colesterol-7-alpha-hidroxilasa
do existen varios familiares afectados el diagnstico diferencial entre la hipercolesterolemia familiar (HF) y la hipercolesterolemia polignica es difcil3 y posiblemente gran parte
de las hipercolesterolemias con patrn autosmico dominante en las que no encontramos causa gentica son en realidad
formas polignicas4.
Las hipercolesterolemias genticas tambin se clasifican
de acuerdo con su mecanismo patognico que se resume en
la tabla 2, y como podemos observar existen causas de hipercolesterolemia por todos los mecanismos que controlan la
concentracin de colesterol en seres humanos. Ambas clasificaciones son complementarias y nos ayudan a un mejor
diagnstico y comprensin de este grupo de hiperlipidemias.
El diagnstico preciso y precoz de este grupo de hipercolesterolemias genticas es importante, porque en muchos
casos tienen una estrategia teraputica propia; facilita la bsqueda de nuevos casos entre familiares; el conocimiento del
diagnstico del origen gentico de su enfermedad favorece
una mayor adhesin al tratamiento; y resulta coste-efectivo
tratar precozmente determinadas hiperlipidemias genticas5.
FH 3 (PCSK9)
Hiperlipoproteinemia (a) (LPA)
Desconocidas
Recesivas
Hipercolesterolemia autosmica recesiva (LDLRAP) (< 1/1.000.000)
Sitosterolemia (ABCG5/ABCG8) (< 1/1.000.000)
Disbetalipoproteinemia familiar (Apo E) (1/5.000)
Deficiencia de lipasa cida lisosomal (LIPA) (1/40.000)
Deficiencia de colesterol-7-alfa-hidroxilasa (CYP7A1) (muy rara)
Polignicas (1/25)
Genes que contribuyen: Apo E, Apo B, LDLR, PCSK9, LPA
Complejas (1/50)
Entre parntesis se detalla la frecuencia en la poblacin y el gen responsable de la
hiperlipidemia.
Hipercolesterolemia familiar
La hipercolesterolemia monognica ms frecuente, con una
frecuencia de 1 en 500 sujetos en la mayora de las poblaciones, y la mejor conocida es la HF.
La HF es una enfermedad autosmica codominante caracterizada por presentar elevadas concentraciones de colesterol LDL, prcticamente siempre superiores al percentil 95
de la poblacin segn edad y sexo, y que es causada por mutaciones en el gen que codifica el receptor de LDL (LDLR).
Los criterios clnicos para identificar pacientes con HF incluyen: colesterol LDL elevado, historia familiar de hipercolesterolemia, especialmente en nios, depsitos de colesterol en
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Fig. 1. Arco corneal en un paciente de 40 aos afecto de hipercolesterolemia

familiar heterocigota.
Fig. 3. Imagen ecogrfica 2D de un tendn de Aquiles (las flechas delimitan borde superior e inferior del tendn) engrosado por la presencia de xantomas.
Fig. 2. Xantomas tendinosos visibles en los extensores de los dedos 2, 3 y 4 de un

paciente con hipercolesterolemia familiar heterocigota.
tejidos extravasculares como el arco corneal (fig. 1) o los xantomas tendinosos (fig. 2), e historia familiar o personal de
enfermedad cardiovascular prematura6.
Los sujetos con HF heterocigota tienen concentraciones
de colesterol LDL aproximadamente el doble que la poblacin general, con cifras entre 190-400 mg/dl (4,9-10,3 mmol/l).
Los triglicridos suelen ser normales. Sin embargo, algunos
pacientes con HF pueden tener triglicridos elevados, debido a la interaccin con otros genes (por ejemplo, el genotipo
E2/E2) o factores ambientales (por ejemplo alcohol, sobrepeso o diabetes mellitus)7.
Los xantomas tendinosos son casi patognomnicos de la HF, sin
embargo, su identificacin no siempre es fcil y son marcadores poco sensibles. Recientemente se ha publicado que el
29% de los pacientes con diagnstico gentico de HF tienen
xantomas diagnosticados por ecografa (fig. 3). Probablemente, la variabilidad en la frecuencia de xantomas observa-
da en diferentes estudios depende de los criterios clnicos

usados para el diagnstico de HF (algunos de ellos incluyen
la presencia de xantomas) y de los mtodos utilizados para la
identificacin de los mismos8.
No existen criterios clnicos con prediccin absoluta para
el diagnstico de la HF. Para el programa MEDPED (Make
Early Diagnosis to Prevent Early Death, realizar diagnstico
precoz para evitar muerte prematura) el diagnstico clnico
debera centrarse principalmente en concentraciones elevadas de colesterol LDL en un individuo con historia de hipercolesterolemia en la familia de transmisin autosmica dominante. La presencia de nios con hipercolesterolemia
aumentara la probabilidad del diagnstico. El grupo del
MEDPED holands ha descrito un sistema de diagnstico
basado en puntos. Este sistema incluye concentraciones de
colesterol LDL personales y familiares, historia de ECV (coronaria, carotdea y vascular perifrica), presencia de arco
corneal antes de los 45 aos y de xantomas. Con el conjunto
de estos criterios se ha diseado una tabla diagnstica (tabla 3).
Estos criterios son fciles de aplicar en la prctica clnica y
tienen en cuenta todos los aspectos de la presentacin clnica
de la HF. Sin embargo, incluso entonces el diagnstico no es
siempre inequvoco, salvo que se disponga del diagnstico
gentico, que proporciona un diagnstico seguro de HF.
Los parmetros bioqumicos bsicos para el manejo clnico de la HF heterocigota siguen siendo: colesterol total,
triglicridos, colesterol HDL, y colesterol LDL calculado
por la frmula de Friedewald. Las determinaciones de glucemia, enzimas hepticas, creatinina y TSH son necesarias para
descartar causas secundarias y establecer el riesgo global. Algunos laboratorios incluyen Lp(a) como marcador til adicional de riesgo. Otros parmetros lipdicos y no lipdicos
como apolipoprotena B, protena C reactiva, u homocistena
necesitan de ms estudios antes de ser recomendados en la
HF heterocigota9.
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TABLA 3
Diagnstico clnico de hipercolesterolemia familiar usado por el MEDPED

de Holanda
Puntuacin
Historia familiar
Familiar de primer grado con enfermedad vascular prematura y/o
familiar de primer grado con colesterol LDL > percentil 95
Familiar de primer grado con xantomas y/o arco corneal
Nios < 18 aos con colesterol LDL > percentil 95
Historia personal
Enfermedad coronaria
Enfermedad vascular perifrica o carotdea
Exploracin fsica
Xantomas tendinosos
Arco corneal (< 45 aos)
Anlisis de sangre (con triglicridos < 200 mg/dl, < 2,3 mmol/l)
Colesterol LDL > 330 mg/dl (8,5 mmol/l)
Colesterol LDL 250-329 mg/dl (6,5-8,5 mmol/l)
Colesterol LDL 190-249 mg /dl (4,9 mmol/l 6,5 mmol/l)
Colesterol LDL 155-189 mg/dl (4,0-4,9 mmol/l)
Anlisis ADN
Presencia de mutacin funcional en el gen LDLR
nalizacin de las partculas LDL por medio del receptor de

LDL. La BDF no se distingue clnicamente de la HF heterocigota, pero la hipercolesterolemia en la BDF tiende a ser
menos grave, la presencia de xantomas tendinosos menos frecuente y tambin existe una menor incidencia de enfermedad
coronaria. Los sujetos homocigotos BDF tienen cifras de colesterol LDL similares a los heterocigotos HF11. Se han descrito varias mutaciones en el dominio de Apo B que se une al
receptor de LDL y que se asocian con hipercolesterolemia y
un patrn de herencia autonmico dominante. La ms comn
es la R3500Q, que produce el cambio de la arginina en posicin 3500 de la protena por glutamina y que afecta a aproximadamente 1 de cada 500 sujetos de origen centroeuropeo. Se
ha identificado otra mutacin en la misma posicin, en la que
la arginina es sustituida por triptfano, R3500W, en pacientes
de origen chino o malayo. Otras mutaciones como R3531C,
R3480W, T3492I y H3543Y se han identificado en Apo B y,
posiblemente, se encontrarn ms. Estas mutaciones en Apo B
parece que alteran la estructura tridimensional del dominio de
unin y, por tanto, las partculas LDL con estas variantes
de Apo B tienen una afinidad por el receptor de LDL reducida, acumulndose en el plasma.
Diagnstico
Seguro: 8 puntos
Probable: 6-7 puntos
Posible: 3-5 puntos
La HF es genticamente heterognea, ya que se han descrito ms de 1.000 mutaciones diferentes en el gen del
LDLR (bases de datos: http://www.ucl.ac.uk/fh/, http://
www.umd.necker.fr/). Ya que la HF es una causa de enfermedad coronaria prematura tratable es importante que esta hiperlipidemia sea identificada, diagnosticada y tratada precozmente. Aunque el diagnstico gentico es inequvoco para la
HF, no siempre es posible identificar la mutacin causal en
el gen LDLR por diversos motivos. Se recomienda el diagnstico gentico en las siguientes situaciones7:
1. Poblaciones en las que pocas mutaciones en el gen
LDLR son responsables de la mayora de los casos HF, como
en el caso de los canadienses franceses, libaneses cristianos,
sudafricanos, o judos Ashkenazi.
2. Poblaciones en las que la mayora de las mutaciones se
conocen y se han desarrollado herramientas para el diagnstico
gentico rpido. Este es el caso de Espaa, donde se han identificado las mutaciones responsables de HF en nuestra poblacin,
y se ha desarrollado una plataforma de diagnstico basada en
ADN, comercialmente disponible, denominada LIPOCHIP10.
3. Sujetos con diagnsticos dudosos pertenecientes a familias en las que se ha identificado la mutacin responsable.
Apo B-100 defectuosa familiar

La Apo B-100 defectuosa familiar (BDF) es una hipercolesterolemia monognica con un fenotipo similar a la HF, pero en
este caso la causa se debe a una mutacin en el gen que codifica la apolipoprotena B (Apo B), que es el ligando del receptor de LDL, lo que dificulta o imposibilita la captura e inter-
FH3 o hipercolesterolemia familiar debida a

mutaciones con ganancia de funcin en PCSK9
En el ao 1999 se identific un tercer locus causante de hipercolesterolemia autosmica dominante en la regin cromosmica 1p34.1-p32 en diversas familias de Francia y Espaa12.
El gen en este locus responsable de la hipercolesterolemia es
el que codifica la proprotena convertasa subtilisina/kexina
de tipo 9, PCSK9, involucrada en la regulacin postranscripcional de los receptores de LDL. La PCSK9 es producida
mayoritariamente en el hgado y se une al receptor LDL en
la superficie del hepatocito. La internalizacin de partculas
LDL junto con el complejo receptor LDL-PCSK9 conduce
a un catabolismo del receptor LDL, lo que impide su reciclado a la superficie celular (fig. 4). Las mutaciones de ganancia
de funcin en PCSK9 producen hipercolesterolemia debido
a la disminucin de receptores LDL en la superficie celular
y por tanto se produce una disminucin de la internalizacin
de partculas LDL del plasma13.
El fenotipo lipdico de esta forma de hipercolesterolemia
es muy parecido a la HF clsica y a la BDF pero el diagnstico definitivo solamente lo proporciona el estudio gentico.
La frecuencia de FH3 es muy baja, por lo que se conoce
hasta la actualidad, y representa aproximadamente un 2-3%
del total de sujetos con hipercolesterolemias autosmicas
dominantes graves.
Dadas las semejanzas clnicas y de manejo teraputico entre estos tres tipos de hipercolesterolemias: HF, BDF y FH3,
muchos autores suelen englobarlas bajo el trmino de HF14.
Hipercolesterolemia autosmica recesiva

La hipercolesterolemia monognica puede heredarse tambin como un rasgo autosmico recesivo. Los pacientes con
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LDL
PCSK9/LDL-R
complex
codifican dos miembros de la familia de transportadores que unen

ATP, ABCG5 y ABCG816.
PCSK9
Plasma
Endocytosis
Lysosome
LDL-R
Secretion
Hepatocyte
Deficiencia de lipasa cida

lisosomal
PCSK9
self-processing
La deficiencia de esta enzima produce la enfermedad conocida como

enfermedad por depsitos de steres de
colesterol (CESD en ingls). Es una
enfermedad no frecuente, en torno
LDL, LDL-R and PCSK9
a un caso por 40.000 habitantes,
degradation
Endosome
posiblemente infradiagnosticada, y
que produce una acumulacin de
steres de colesterol en diferentes
Fig. 4. PCSK9 interviene en el metabolismo del receptor LDL. PCSK9 se produce en el hepatocito y se libera a la
rganos del cuerpo, especialmente
sangre. En la superficie del hepatocito se une al receptor LDL. La unin de LDL con el complejo PCSK9/LDL-R
produce su internalizacin por endocitosis y la degradacin lisosomal del receptor LDL. En ausencia de PCSK9
en el hgado. Clnicamente se prela degradacin del receptor no se produce y el receptor LDL se recicla nuevamente a la superficie celular.
senta como una hiperlipidemia mixReproducida con permiso de Amgen Inc.
ta en un paciente joven, sin historia
familiar de hiperlipidemia, con hehipercolesterolemia autosmica recesiva (HAR) tienen mupatoesplenomegalia y con elevacin de enzimas hepticas. La
taciones en ambos alelos del gen LDLRAP1, que codifica una
ecografa suele mostrar esteatosis heptica, pero el diagnstico
protena adaptadora del receptor de LDL involucrada en la
suele sospecharse al encontrar una esteatosis microvesicular
internalizacin heptica de los receptores de LDL. Esta proen la biopsia heptica. El diagnstico definitivo se realiza mitena interacciona con la cola citoplsmica del receptor LDL,
diendo la actividad lipasa cida lisosomal que se encuentra
fosfolpidos, y dos componentes de la maquinaria endoctica
baja, o bien en presencia de mutaciones funcionales en el gen
de clatrina, para promover la agrupacin de los receptores y
que codifica esta enzima, LIPA.
la internalizacin de las partculas LDL15. Aunque la HAR es
La acumulacin de steres de colesterol y reduccin de
una enfermedad recesiva, algunos portadores heterocigotos
colesterol libre en el hgado de estos sujetos conduce a una
de mutaciones en el gen LDLRAP1 tambin son hipercolesmayor produccin endgena de colesterol que se cree es el
terolmicos. El fenotipo clnico de la HAR es ms benigno
mecanismo patognico principal. La evolucin de estos enque el de los homocigotos HF, siendo el riesgo de enfermefermos es hacia la enfermedad heptica crnica, cirrosis hedad coronaria 9 veces menor.
ptica, y mayor incidencia de enfermedad ateromatosa17.
Sitosterolemia
Deficiencia de colesterol-7-alfa-hidroxilasa
En la enfermedad denominada sitosterolemia, los sujetos

afectados tienen un aumento de ms de 30 veces en la concentracin plasmtica de esteroles vegetales, siendo el sitosterol el ms abundante. En los individuos sanos, nicamente
el 5% de los esteroles vegetales consumidos se absorbe. La
mayor parte del sitosterol absorbido se resecreta al lumen
intestinal, por lo que en los sujetos sanos la cantidad de sitosterol y otros esteroles vegetales o fitosteroles en plasma es
muy baja. En los pacientes con sitosterolemia falla el proceso
de resecretar los esteroles absorbidos, y por tanto, ms del
60% de los esteroles ingeridos se absorben. Estos sujetos tienen una hiperabsorcin general de esteroles de la dieta,
como colesterol, esteroles vegetales y esteroles del marisco,
produciendo una elevada concentracin plasmtica de colesterol y otros esteroles, y tambin una excrecin biliar de esteroles disminuida. Esta enfermedad se hereda de forma autonmica recesiva. Los sujetos homocigotos generalmente
desarrollan xantomas tendinosos mltiples, aterosclerosis
acelerada y enfermedad coronaria prematura. El defecto molecular consiste en mutaciones en dos genes adyacentes que
Se ha descrito que las mutaciones en el gen CYP7A1, que

codifica la enzima colesterol-7-alfa-hidroxilasa, se asocian con
hipercolesterolemia tanto en heterocigosidad como en homocigosidad, por lo que se considera una enfermedad autosmica codominante18. La enzima colesterol-7-alfa-hidroxilasa es la que controla la tasa de conversin del colesterol en
cidos biliares. La deficiencia de CYP7A1 causara una disminucin en la produccin de cidos biliares y una acumu
lacin de colesterol en el hgado, produciendo una disminucin de la expresin de los receptores de LDL, y por tanto,
un aumento de la concentracin de colesterol LDL plasmtico. En estos pacientes, como el contenido heptico de colesterol est aumentado, las estatinas no tienen el efecto esperado de inducir la expresin de receptores de LDL.

La hiperlipidemia familiar combinada (HFC) es la forma
ms frecuente de hiperlipidemia familiar con una prevalencia
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calculada del 1 al 5% en poblacin general y hasta del 20%

de los sujetos con enfermedad coronaria prematura19. Se presenta como una hiperlipidemia mixta de patrn familiar, no
necesariamente dominante y con importantes variaciones en
el perfil lipdico, especialmente en los triglicridos, a lo largo
de la vida. Estas variaciones muchas veces estn en relacin
con modificaciones en el consumo de alcohol, en cambios
dietticos o en la presencia de otras enfermedades concomitantes. La HFC est muy ligada con la obesidad y la resistencia a la insulina, por lo que los antecedentes personales o
familiares de diabetes, hipertensin arterial, y concentraciones de colesterol HDL bajas son muy comunes20.
No existe una prueba diagnstica definitiva en la HFC,
pero la presencia de hiperlipidemia mixta, presentacin familiar, ausencia de xantomas y Apo B superior a 120 mg/dl son
los criterios habitualmente utilizados en su diagnstico21.
Disbetalipoproteinemia familiar
En las formas ms habituales de la disbetalipoproteinemia
familiar (DF) se trata de una hiperlipidemia mixta grave, sin
historia familiar de hiperlipidemia y que no se manifiesta
hasta la edad adulta, a menudo asociada con otros trastornos
como diabetes, hipertensin arterial, hipotiroidismo o sobrepeso. Algunos de estos sujetos presentan xantomas cutneos
eruptivos o planos en las palmas de las manos. La DF tiene
una alta incidencia de ECV, tanto coronaria como en otras
localizaciones a partir de la quinta dcada de la vida. Las
concentraciones de Apo B no suelen estar elevadas y puede
servir de diagnstico diferencial con la HFC.
Con la sospecha clnica de DF es conveniente la cuantificacin de lpidos en quilomicrones, VLDL e IDL separados por ultracentrifugacin, el clculo del cociente
cVLDL/TG totales (igual o mayor a 0,3 (mg/dl) en la DF)
y la determinacin del genotipo de Apo E. La causa gentica de la DF es un defecto en el gen de Apo E, que da lugar
a una Apo E defectuosa que no se une correctamente al
receptor LDL y a la protena relacionada con el receptor
LDL (LRP) y se produce una acumulacin de VLDL e IDL
en el plasma. Existen tres isoformas de Apo E principales en
la poblacin, Apo E-2, Apo E-3 y Apo E-4. Los sujetos con
DF presentan frecuentemente el genotipo E2/E2. Adems
de estas isoformas de Apo E frecuentes, existen otras variantes raras de Apo E que tambin se asocian con DF, ya
que dan lugar a apolipoprotena E defectuosa. Entre estas
variantes raras, una de ellas, la Apo E Arg136Ser, es relativamente frecuente en poblacin espaola con hiperlipoproteinemia tipo III. Por ello, para realizar el diagnstico gentico de esta hiperlipidemia es recomendable utilizar
tcnicas de biologa molecular que detecten sta y otras
variantes raras, y no las que detectan nicamente los cambios que dan lugar a las isoformas frecuentes E2, E3 y E4
(cambios en los aminocidos 112 y 158)22.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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ACTUALIZACIN
Sndrome metablico: concepto,

epidemiologa, etiopatogenia
y complicaciones
F. Civeira Murillo, M.R. Prez-Ruiz y L. Baila-Rueda
Unidad de Lpidos. Servicio de Medicina Interna. Laboratorio de Investigacin Molecular. bInstituto de Investigacin Sanitaria
de Aragn. cHospital Universitario Miguel Servet. Universidad de Zaragoza. Zaragoza. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Resistencia a la insulina
El sndrome metablico (SM) es la asociacin de diferentes factores de riesgo cardio-metablicos

que predisponen al desarrollo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2. Su frecuencia ha aumentado mucho en los ltimos aos debido al incremento de la obesidad y sedentarismo
entre la poblacin. El SM se produce por un aumento de los depsitos de grasa en el organismo,
especialmente de grasa ectpica en vsceras abdominales como el hgado. La sobrecarga de tejido adiposo produce su disfuncin con incapacidad para incorporar ms triglicridos. Mediadores
de la disfuncin del tejido adiposo son diferentes adipoquinas con actividad proinflamatoria, protrombtica y generadoras de resistencia a la insulina, principales responsables de las manifestaciones clnicas.
- Obesidad abdominal
- Dislipemia
- Esteatosis heptica
- Diabetes
Keywords:
Abstract
- Insulin resistance
Metabolic syndrome: concept, epidemiology, pathogenesis and complications
- Abdominal obesity
- Dyslipemia
- Liver steatosis
- Diabetes
The metabolic syndrome (MS) is the association of different cardiovascular risk factors
predisposing to the development metabolic cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. Its
frequency has increased a lot in recent years due to increasing obesity and sedentary lifestyle
among the population. MS is caused by an increase in fat deposits in the body, especially of
ectopic fat in abdominal organs such as the liver. Adipose tissue overload with dysfunction
produces its inability to incorporate more triglycerides. Mediators of adipose tissue dysfunction are
different adipokines with proinflammatory activity, prothrombotic and generating insulin resistance,
primarily responsible for the clinical manifestations.
Introduccin
El sndrome metablico (SM) es un trastorno complejo muy
relacionado con la disfuncin del tejido adiposo asociada en
la mayor parte de los casos a su excesiva acumulacin en el
organismo, y que tiene como consecuencia una resistencia
perifrica a la accin de la insulina. Reaven fue el primero en
proponer este concepto que denomin sndrome X, pero
el trmino SM ha sustituido la denominacin de Reaven y en
la actualidad es el ms utilizado. La prevalencia del SM ha

aumentado de forma preocupante en los ltimos aos en la
mayor parte de los pases del mundo, y constituye una de las
principales amenazas para la salud de la poblacin a nivel
mundial1.
El SM es una entidad que, aunque debatida desde el punto fisiopatolgico, tiene la ventaja de que permite identificar
de forma sencilla a sujetos con elevado riesgo de desarrollar
diabetes mellitus tipo 2 y/o enfermedad vascular arterioscle-
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Sndrome metablico: concepto, epidemiologa, etiopatogenia y complicaciones

TABLA 1
rtica en el corto-medio plazo. Adems de facilitar la prediccin de estas dos enfermedades de gran importancia clnica,
identifica a un grupo de sujetos en quienes la intervencin
mdica, fundamentalmente a travs de los cambios en el estilo
de vida y la prdida de peso, va a tener un enorme impacto en
fases preclnicas. El SM es una entidad compleja en sus mecanismos, pero sencilla en su diagnstico clnico, y que obliga a
una intervencin multifactorial en los pacientes que la padecen, pero con un enorme potencial preventivo.
Desde el punto de vista clnico el SM es la presencia simultnea de diferentes anormalidades en el metabolismo de
los lpidos, los hidratos de carbono, tensin arterial, y aumento de la adiposidad abdominal, muy especialmente a nivel visceral abdominal2.
La dislipidemia en el SM viene definida por cinco caractersticas fundamentales: el aumento de triglicridos, que suelen encontrarse habitualmente en el rango de los 200-500
mg/dl; el descenso del colesterol HDL muy relacionado con
la presencia de hipertrigliceridemia; el aumento de la concentracin de la apolipoprotena (Apo) B, que refleja un aumento en el nmero de partculas aterognicas circulantes; la
presencia de partculas LDL pequeas y densas, es decir,
pobres en colesterol en relacin con su contenido proteico;
y un aumento en la concentracin del colesterol transportado en las partculas remanentes que, en ayunas y en ausencia
de hipertrigliceridemia grave, refleja el colesterol transportando en remanentes de VLDL e IDL (lipoprotenas de densidad intermedia). Sin embargo, la concentracin plasmtica de
colesterol LDL suele ser normal, a pesar de lo cual y como hemos visto anteriormente, el riesgo cardiovascular asociado a
este perfil lipdico es muy elevado3.
El trastorno central del metabolismo hidrocarbonato en
el SM es la resistencia perifrica a la accin de la insulina,
que se caracteriza por glucemia alterada en ayunas, intolerancia a la glucosa tras sobrecarga oral; hiperinsulismo, al
menos en la fases iniciales previas al desarrollo de diabetes
tipo 2; hiperglucemia postprandial; y aumento en la concentracin de HbA1c4.
La elevacin de la tensin arterial, sistlica y, especialmente,
diastlica es otra caracterstica de SM. En muchas ocasiones
la monitorizacin ambulatoria de la tensin arterial pone en
evidencia un patrn no-dipper por la presencia concomitante
de alteraciones en la ventilacin pulmonar durante el sueo
e incluso sndrome apnea-sueo.
La adiposidad excesiva acompaa de forma casi invariable al SM, y con una distribucin preferente en tronco por lo
que se acompaa de aumento de peso, del ndice de masa
corporal, del cociente cintura/cadera, del permetro de cintura abdominal, y de aumento del tejido adiposo en vsceras
como hgado o corazn. La esteatosis heptica es para algunos
autores una de las manifestaciones caractersticas del SM.
pacientes con dos hechos diferenciales principales: aquellos

centrados en la obesidad abdominal; y aquellos que no la
requieren. Los criterios para el diagnstico del SM propuestos por diferentes instituciones se detallan en la tabla 15-8. La
Federacin Internacional de Diabetes (IDF), la American
Heart Association y el NHLBI americano han consensuado
unos criterios para definir el SM, y es la definicin ms utilizada actualmente (tabla 1). Sin embargo, todava existen
diferentes umbrales para definir el permetro de cintura (tabla 2) aumentado en caucsicos, siendo 102 cms en hombres y 88 cms en mujeres para AHA/NHLBI, y 94 cms
en hombres y 80 cms en mujeres para el IDF.
Definicin del sndrome metablico
Epidemiologa del sndrome metablico
No existe una prueba diagnstica patognomnica de SM,

por lo que diferentes sociedades y grupos han desarrollado
un conjunto de criterios para su diagnstico en la prctica
clnica. Dichos criterios no siempre identifican a los mismos
La prevalencia del SM es diferente de acuerdo a los criterios

diagnsticos utilizados, as como en la raza y poblacin donde se analiza. Con independencia de los criterios utilizados,
la prevalencia del SM es muy alta y creciente en todas las
Criterios para el diagnstico del sndrome metablico

Organizacin Mundial de la Salud (1998)
Resistencia a la insulina definida por cualquiera de
Presencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM)
Glucosa alterada en ayunas (> 100 mg/dl)
Intolerancia a la glucosa tras sobrecarga oral
Dos de los siguientes
Obesidad abdominal (cintura-cadera > 0,9 en hombres y > 0,85 en mujeres), y/o
ndice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2
Triglicridos 150 mg/dl y/o colesterol HDL < 40 mg/dl (hombres) o < 50 mg/dl
(mujeres)
Tensin arterial 140/90 mm Hg.
Microalbuminuria ( 20 g/min, o cociente albmina-creatinina 30 mg/g)
Programa de Educacin Nacional de Colesterol- Panel III (NCEP ATPIII) (2001/2004)
Cualquiera de los tres o ms de los siguientes
Permetro de cintura 102 cm en hombres, 88 cm en mujeres
Triglicridos 150 mg/dl
Colesterol HDL < 40 mg/dl (hombres) o < 50 mg/dl (mujeres)
Tensin arterial 130/85 mm Hg
Glucosa en ayunas 100 mg/dl
Federacin Internacional de Diabetes (IDF) (2005)
Obesidad central definida como aumento del permetro de la cintura (se puede
suponer si IMC > 30 kg/m2) con los valores de origen tnico-especficos*, ms dos
de los siguientes
Triglicridos 150 mgdl
Definicin de consenso (que incorpora las IDF y las definiciones AHA/ NHLBI)
Tres o ms de los siguientes
Permetro de cintura elevada (segn la poblacin y las definiciones especficas
de cada pas)
* Permetro de la cintura debe ser: para los europeos, hispanoamericanos y africanos
> 94 cm en hombres y > 80 cm en mujeres. Para los asiticos > 90 cm en hombres y > 80 cm
en mujeres.
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TABLA 2
Permetros de cintura recomendados para el diagnstico de sndrome

metablico
Poblacin
Organizacin
TABLA 3
Distribucin por sexos de los criterios de sndrome metablico

en Espaa. Estudio DARIOS
Permetro de cintura
Hombres
Mujeres
Europeos
IDF
94 cm
80 cm
Caucsicos
OMS
94 cm
80 cm
Estadounidenses
AHA/NHLBI
102 cm
88 cm
Europeos
EAS/ESC
102 cm
88 cm
Asiticos
IDF
90 cm
80 cm
Japoneses
Sociedad Japonesa de Obesidad
85 cm
90 cm
Oriente medio
IDF
94 cm
80 cm
Subsaharianos
IDF
94 cm
80 cm
sociedades occidentales, como consecuencia del aumento de

sobrepeso y obesidad en nuestras poblaciones. Segn la ltima Encuesta Nacional de Examen de Salud de EE.UU. correspondiente al periodo 2003-2006, aproximadamente el
34% de las personas estudiadas presentaron un SM segn los
criterios NCEP: ATPIII revisados en 2004, y hasta un 39,1%
de acuerdo a los criterios IDF9. En Espaa el estudio
DARIOS ha realizado un anlisis agrupado con datos individuales de 24.670 participantes en 11 estudios poblacionales
realizados en 10 Comunidades Autnomas espaolas. Se incluy fundamentalmente a individuos con edades entre 35 y
74 aos. La prevalencia de SM fue del 32% en varones, y del
29% en mujeres, sin grandes diferencias entre estudios aplicando los criterios de la definicin de consenso (IDF/AHA)
con permetros de cintura igual o mayor a 102 cm en varones
e igual o mayor a 88 cm en mujeres. Cuando se excluyeron
del diagnstico de SM a aquellos sujetos con diabetes mellitus y/o enfermedad cardiovascular (ECV) sintomtica, la
prevalencia del SM premrbido fue del 26% para los varones
y del 24% para las mujeres10. Por tanto, la prevalencia del SM
es muy elevada, y como vemos afecta a casi un tercio de la poblacin
adulta espaola.
Con respecto a la prevalencia de los diferentes criterios
del SM, una tensin arterial igual o superior a 130/85 mm Hg
fue el factor de riesgo ms prevalente en los varones con SM,
y estuvo presente en el 89% de ellos. En las mujeres el permetro de cintura igual o mayor a 88 cm estuvo presente hasta en el 95% de las mujeres con SM, seguido de una tensin
arterial igual o superior a 130/85 mm Hg en el 87% de las
mujeres con SM. Sin embargo, los criterios lipdicos fueron
los menos prevalentes tanto en hombres como en mujeres
(tabla 3).
La prevalencia de SM aumenta con la edad: el 20% de los
varones y el 16% de las mujeres menores de 40 aos de edad,
el 41% de los varones y el 37% de las mujeres entre 40 y 59
aos, y el 52% de los varones y el 54% de las mujeres a partir de los 60 aos.
La prevalencia del sndrome metablico aumenta muy
especialmente a medida que aumenta el ndice de masa corporal. Los hombres y mujeres con sobrepeso tienen un riesgo
de 6 y 5,5 veces mayor de cumplir los criterios de SM en
comparacin con los individuos con peso normal. En los
hombres y mujeres con obesidad en comparacin con los in-
Varones %
Mujeres %
Circunferencia abdominal 102 cm

(varones) o 88 cm (mujeres)
77
95
< 0,001
Colesterol HDL < 40 mg/dl (varones)

o < 50 mg/dl (mujeres)
41
58
< 0,001
Glucemia en ayunas 100 mg/dl o

tratamiento farmacolgico
80
71
0,019
62
44
< 0,001
89
87
0,162
PAS 130 mm Hg o PAD 85 mm Hg

o tratamiento farmacolgico
Modificada de Fernndez-Bergs D, et al .
10
dividuos de peso normal, estas cifras se dispararon a 32 y 17

veces, para hombres y mujeres respectivamente11.
Morbilidades relacionadas
con el sndrome metablico
La identificacin precoz del SM tiene como fundamental
objetivo identificar precozmente a aquellos sujetos con riesgo de desarrollar ECV y diabetes mellitus tipo 2 (DM2), por
ese motivo los componentes diagnsticos del SM confieren
riesgo a ambas enfermedades.
Alteraciones lipdicas en sndrome metablico

El patrn lipdico caracterstico consiste en un aumento moderado en la concentracin de triglicridos (TG), descenso
en la concentracin de colesterol HDL y aumento de partculas LDL pequeas y densas, siendo los dos primeros parte
de los criterios diagnsticos. La concentracin de colesterol
total y colesterol LDL no suele estar aumentado con respecto a la poblacin general. Este patrn suele preceder al diagnstico de la DM2 en muchos casos, especialmente en los
sujetos con obesidad central y resistencia perifrica a la insulina. Otros hallazgos comunes son: aumento en la concentracin de Apo B, habitualmente por encima de 120 mg/dl,
aumento en el colesterol transportado en las partculas remanentes y aumento en la actividad de las enzimas CETP (protena transferidora de steres de colesterol) y lipoproteinlipasa. El predominio de partculas LDL pequeas y densas,
tambin denominado patrn de LDL tipo B guarda relacin
con la concentracin de TG basales. De este modo en la mayor parte de los sujetos con SM y TG superiores a 150 mg/dl,
las LDL predominantes corresponden al fenotipo B12.
La obesidad central como factor de predisposicin
para la dislipidemia
Los individuos con obesidad central concentran el exceso de
grasa muy especialmente a nivel visceral y en mayor cantidad
que la subcutnea. La relacin entre grasa abdominal, visceral y subcutnea se ha correlacionado bien con la resistencia
perifrica a la insulina (RPI) y con la dislipidemia en el SM.
La grasa abdominal se asocia con RPI, hiperinsulinemia y
dislipidemia aterognica. El papel que la obesidad visceral
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abdominal desempea en la dislipidemia se ha demostrado al

mejorar espectacularmente cuando los sujetos llevan una restriccin calrica que les lleva a perder peso. El mecanismo de
la resistencia a la insulina inducida por la grasa visceral es
solo parcialmente conocido y est mediado por la liberacin
de adipocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral
TNF alfa e IL6) por parte del tejido adiposo1.
Patogenia de la dislipidemia en el sndrome metablico
El exceso de grasa abdominal produce un aumento de la liberacin de cidos grasos libres (AGL) procedentes de los
adipocitos resistentes a la insulina. El exceso de AGL hacia el
hgado, en presencia de dietas hipercalricas y aumento de
los depsitos de glucgeno heptico, induce la sntesis heptica de TG y, a su vez, estimula la produccin de Apo B por
parte del hgado. De este modo, la RPI a travs de una sobrecarga heptica de AGL induce una sobreproduccin de partculas VLDL ricas en TG, lo que explica la hipertrigliceridemia de estos sujetos. El aumento de partculas VLDL ricas
en TG aumenta la expresin de la protena transferidora de
steres de colesterol (CETP). La CETP es una protena ligada
a las HDL con una conformacin tridimensional tubular que
permite la transferencia de lpidos entre lipoprotenas. Las
partculas HDL ceden steres de colesterol a las lipoprotenas conteniendo Apo B y, a su vez, estas partculas conteniendo Apo B transfieren TG a las partculas HDL. En el SM, y
muy especialmente en presencia de hipertrigliceridemia, la
transferencia de lpidos inducida por la CETP se realiza entre las partculas VLDL grandes y las HDL. De este modo,
se produce un enriquecimiento en el contenido de TG de la
partcula HDL que va a sufrir una modificacin en su catabolismo. Las partculas HDL ricas en TG son sustrato tanto
para la lipoproteinlipasa perifrica como para la lipasa heptica que hidroliza sus TG. La partcula resultante es una partcula HDL pequea y con escaso contenido en colesterol
que justifica las concentraciones bajas de colesterol HDL de
estos sujetos. La hidrlisis de los TG de las partculas HDL
induce la disociacin de molculas de Apo A-1 desde el
HDL, favorecindose su filtrado y catabolismo renal. Esta
eliminacin aumentada de Apo A-1 a nivel renal ayuda a explicar tambin la concentracin baja de HDL de sujetos con
SM e hipertrigliceridemia. Otro de los mecanismos propuestos para explicar las concentraciones bajas de HDL es la disminucin de la sntesis heptica de Apo A-1. En pacientes
sanos, la insulina induce un aumento de la expresin del gen
de Apo A-1 que est disminuida en sujetos con resistencia a
la misma. Esto explica que los sujetos con SM mantengan
concentraciones bajas de colesterol HDL con respecto a poblacin control incluso en presencia de normotrigliceridemia. Se ha descrito que la expresin heptica de Apo A-1 est
inhibida en presencia de citocinas proinflamatorias, especialmente TNF alfa que est aumentada en sujetos con DM2 y
aumento de la grasa visceral, ya que es una de las adipocinas
liberadas por el tejido adiposo visceral e inductoras de RPI.
Por ltimo, en personas con SM la concentracin de HDL
guarda una fuerte correlacin inversa con la concentracin
plasmtica de adiponectina. Esta asociacin negativa es independiente de la concentracin de TG, lo que sugiere un papel directo de la adiponectina en el control de la concentra-
cin de colesterol HDL. El mecanismo por el que la

adiponectina modifica la concentracin de colesterol HDL
no es conocido.
La sobreproduccin heptica de partculas VLDL y el
enriquecimiento en TG de las mismas explica, no slo la hipertrigliceridemia sino dos fenmenos asociados de extraordinaria importancia clnica: el aumento en la concentracin
de Apo B y el aumento de partculas LDL pequeas y densas.
El aumento de Apo B se debe al aumento de su sntesis heptica y su elevacin en plasma indica aumento en el nmero
total de partculas que contienen Apo B ya que las partculas
VLDL, IDL y LDL contienen slo una molcula de Apo B
por lipoprotena. Por otro lado, el enriquecimiento en TG se
asocia con una mayor actividad de la lipoproteinlipasa y de la
lipasa heptica sobre las partculas ricas en triglicridos, lo
que induce al aumento en sangre de remanentes de VLDL y
de partculas LDL ricas en TG, que son sustrato de las lipasas, lo que favorece la presencia de partculas LDL pequeas
y densas12.
Aterogenicidad de la dislipidemia del sndrome metablico
El elevado riesgo de aterosclerosis que presentan los sujetos
con SM solo puede explicarse por una agregacin de mltiples factores. La dislipidemia es uno de esos factores, aunque
no explica de forma completa el riesgo de estos sujetos. La
dislipidemia en el SM es un trastorno especialmente cualitativo donde la composicin de las partculas lipoproteicas desempea un papel decisivo. Las partculas LDL pequeas y
densas son intrnsecamente ms aterognicas debido a que
son ms proclives a la agregacin, a diferentes modificaciones como la glicacin o la oxidacin que la hacen ms susceptible a la fagocitosis por parte de los macrfagos subendoteliales, y tienen un catabolismo disminuido por menor
afinidad al receptor heptico de las LDL, lo que permite un
tiempo de residencia vascular mayor y mayor paso a nivel
subendotelial. Los principales mecanismos proaterognicos
de las LDL pequeas y densas se resumen en la tabla 4. Algo
semejante ocurre con las partculas HDL que no solamente
se encuentran disminuidas de nmero, sino que son partculas ms pequeas y densas, pobres en Apo A-1 y con menor
capacidad de captacin perifrica de colesterol. Adems el
colesterol LDL es especialmente aterognico debido a otras
anomalas asociadas. La disfuncin endotelial con alteracin
de la vasodilatacin dependiente de cido ntrico favorece la
permeabilidad endotelial a las partculas LDL. La resistencia
a la insulina activa la sealizacin inducida por la proteincinasa C y aumenta la produccin de especies reactivas de oxgeno, lo que favorece la produccin de LDL oxidada. El SM
TABLA 4
Mecanismos aterognicos propuestos asociados a las partculas LDL

pequeas y densas
Favorecen la disfuncin endotelial y aumentan su permeabilidad
Mayor captacin arterial
Mayor susceptibilidad a la agregacin
Mayor susceptibilidad a oxidacin
Mayor captacin por macrfagos y a la formacin de clulas espumosas
Menor afinidad por afinidad por el receptor de las LDL
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tambin estimula la aterognesis inducida por LDL por disfuncin de las clulas musculares lisas que favorece su migracin y participacin en la progresin de las placas de ateroma
en parte mediado por la activacin del factor nuclear Kb13.
TABLA 5
Enfermedades asociadas con el sndrome metablico

Enfermedad cardiovascular
Diabetes mellitus tipo 2
Esteatosis heptica
Aumento de la tensin arterial en el sndrome

metablico
Aproximadamente el 50% de los pacientes con SM tienen
hipertensin arterial y el 35% de los pacientes hipertensos
tiene SM. Pero como hemos visto anteriormente, la mayor
parte de los hombres y mujeres con la definicin actual de
SM tienen aumento de la tensin arterial con o sin hipertensin. Los principales factores asociados al incremento de la
tensin arterial en el SM incluyen los siguientes14.
Aumento de la rigidez artica
Despus de la contraccin ventricular, la presin generada
por el corazn se desplaza a lo largo de la aorta como una ola.
La velocidad de propagacin de esta onda, la velocidad de la
onda del pulso, puede calcularse a partir de la medicin del
inicio de la misma en dos arterias con diferentes distancia al
corazn como cartidas y femorales. La velocidad de la onda
de pulso es ms rpida en arterias rgidas, por lo que nos
mide de forma eficaz la rigidez de la aorta, y ha demostrado
ser un buen predictor cardiovascular y de desarrollo de hipertensin arterial. Su valor normal es de 5 metros/segundo
en reposo en personas jvenes. La velocidad de la onda del
pulso aumenta en el SM conforme aumenta el nmero de
criterios del SM.
Aumento de la presin de pulso
Los pacientes con SM tienen una presin del pulso braquial
significativamente ms alta que los pacientes sin SM. El aumento de la presin del pulso aparece de forma caracterstica
con la edad, pero se produce de forma ms rpida en el SM,
especialmente en mujeres. El aumento de la presin del pulso en el SM aparece tanto a nivel perifrico, como y muy
especialmente, a nivel central debido al aumento de la rigidez artica.
Aumento de la frecuencia cardiaca
La frecuencia cardiaca est aumentada de forma significativa
en el SM. Los mecanismos asociados a este aumento incluyen
una mayor actividad simptica asociada con la obesidad, una
mayor rigidez arterial, un aumento de la presin del pulso y
una disminucin de la reflexin de la onda del pulso, al contrario de lo que ocurre en la hipertensin arterial esencial.
Aumento de las resistencias perifricas
A este aumento contribuye principalmente el aumento de la
produccin de especies reactivas de oxgeno (ROS) en numerosos tejidos, incluyendo el msculo esqueltico y tejidos
cardiovasculares, y se asocia a la activacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona que tambin est implicada en
el desarrollo de resistencia a la insulina. La elevacin de la
angiotensina II puede inducir resistencia a la insulina a travs
de ROS de produccin en diversos tejidos. El estrs crnico
Sndrome apnea-sueo
Ovario poliqustico
Infertilidad
Hipogonadismo masculino
Hipercorticismo
asociado al SM provoca hipersecrecin crnica de mediadores del estrs, como el cortisol, que es favorecida por la acumulacin de grasa visceral. Debido al hipercortisonismo crnico, se favorece la resistencia a la insulina perifrica y la
hipertensin15.
Enfermedades asociadas con el sndrome

metablico
El SM aunque diseado especialmente para la prediccin de
ECV y la DM2, tambin confiere riesgo importante para
otras enfermedades que se resumen en la tabla 5.
Todos los estudios epidemiolgicos refieren aumento del
riesgo cardiovascular en el SM que aproximadamente es entre 1,5 y 3 veces superior al de la poblacin general, en muchos casos incluso ajustando por los principales factores de
riesgo cardiovascular. En el estudio DARIOS, el riesgo cardiovascular calculado a 10 aos fue significativamente mayor
en varones, tanto en las personas con SM (el 8% de los varones frente al 5% de las mujeres; p < 0,001), con SM premrbido (el 6% de los varones frente al 4% de las mujeres; p <
0,001). El riesgo en la poblacin sin SM fue del 4% de los
varones y del 2% de las mujeres. Sin embargo, el incremento
de riesgo asociado al SM fue mayor en las mujeres con SM
que se multiplic por 2,5 en mujeres y por 2 en varones; p <
0,001)10.
El tema clave es saber si el riesgo cardiovascular de sndrome metablico es mayor que el riesgo conferido por la
suma individual de cada uno de los factores de riesgo. Sin
duda, el riesgo en el SM aumenta conforme aumentan el nmero de factores, al igual que ocurre en la poblacin sin SM.
En el reciente estudio INTERHEART, el riesgo de infarto de miocardio en sujetos con tres componentes de SM
no fue mayor que el riesgo de los componentes individuales,
cuando entre los componentes se encontraba la diabetes y la
hipertensin arterial16. La Asociacin Americana de Diabetes
(ADA) y la IDF a la luz de varios estudios prospectivos, han
planteado dudas sobre la utilizacin del SM como un marcador de riesgo de ECV, y han recomendado que se deben evaluar y tratar todos los factores de riesgo de ECV sin tener en
cuenta si el paciente cumple con los criterios para el diagns-
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tico del SM17. Sin embargo, un metaanlisis reciente que incluy a la mayor parte de los estudios epidemiolgicos prospectivos donde se pudo realizar el diagnstico de SM puso
de relieve que el SM multiplicaba por dos el riesgo de padecer ECV y aumentaba hasta un 50% la mortalidad por todas
causas, incluso excluyendo a los casos de diabetes o a los sujetos con ECV previa18.
Diabetes mellitus tipo 2

El SM se asocia con un riesgo aproximadamente cinco veces
superior para el desarrollo de diabetes. La prediccin de la
incidencia de diabetes vara en funcin de cmo se define el
SM. Cuando se requiere como requisito la presencia de glucosa elevada en ayunas o intolerancia a la glucosa, el riesgo
es ms alto que cuando no se hace como en las definiciones
del NCEP/ATPIII e IDF. Sin embargo, incluso utilizando
los criterios del NECP/ATPIII el riesgo de diabetes es muy
elevado, especialmente en presencia de obesidad2,5.
Esteatosis heptica
El SM se asocia de forma muy frecuente con la acumulacin
de grasa en el hgado con o sin estoatohepatitis. La prevalencia
de esteatosis heptica en el SM se sita en torno al 55-70% de
los casos y algunos autores lo consideran una de sus manifestaciones ms caractersticas. La esteatosis heptica guarda relacin con el riesgo cardiovascular, incluso ajustando por otros
factores de riesgo, y suele acompaarse de elevaciones en las
enzimas gamma glutamil transferasa y alanina aminotransferasa. La transformacin a esteatohepatitis y cirrosis heptica
desde una esteatosis no alcohlica es una posibilidad poco frecuente, pero potencialmente muy importante.
Sndrome de apnea del sueo

Est bien demostrado que la disnea obstructiva del sueo se
asocia con el sobrepeso, la resistencia a la insulina, la dislipidemia aterognica, la hipertensin arterial y un mayor riesgo
cardiovascular. La asociacin es mayor de lo esperado tras
ajustar por ndice de masa corporal (IMC), por lo que posiblemente el sndrome de apnea del sueo (SAS) tenga una
relacin causal con el SM, posiblemente por la elevacin en
AGL, la disfuncin ventricular izquierda y la hipertensin
que asocia. Una prueba de la asociacin independiente es que
el tratamiento con presin positiva continua en la va area
(CPAP) mejora los componentes metablicos y hemodinmicos del SM19.

El SM asocia un aumento de la grasa visceral que tambin
incluye la grasa renal. Este aumento del tejido adiposo renal
se acompaa de proliferacin microvascular, aumento de la
filtracin glomerular, proliferacin celular y fibrosis. Los su-
jetos con SM tienen con mayor frecuencia enfermedad renal

crnica subclnica, y el SM empeora el pronstico de los sujetos con enfermedad renal crnica.
Sndrome del ovario poliqustico

La mayor parte de las mujeres con ovario poliqustico tienen
obesidad o sobrepeso, y una elevada prevalencia de hipertensin arterial, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y
colesterol HDL bajo. Por tanto, una gran parte de estas mujeres cumplen los criterios diagnsticos del SM que llega
hasta el 50% en algunas series. La prdida de peso en estas
mujeres mejora sus ciclos menstruales y su fertilidad, y tambin mejoran todos los componentes del SM. La asociacin
entre SM y ovario poliqustico es compleja, ya que las mujeres con ovario poliqustico en la juventud y sin criterios de
SM, desarrollan con el tiempo un SM, lo que indica que existe una asociacin patognica de ambos entidades20.
Infertilidad masculina
El SM se acompaa de una reduccin en la concentracin de
testosterona en los varones y mayor tendencia al hipogonadismo. Estas alteraciones se acompaan de mayor prevalencia de infertilidad y disminucin de la libido.
Patogenia del sndrome metablico

A pesar de los avances en la fisiopatologa y la delimitacin de
los factores de riesgo que predisponen al SM, hay muchos aspectos importantes que no estn claros. La gran variacin en la
susceptibilidad y la edad de inicio en los individuos con un perfil de riesgo muy similar sugiere una importante contribucin
de los factores genticos. El fenmeno patolgico fundamental
que se encuentra detrs de la mayor parte de las anormalidades
metablicas encontradas en el SM es la acumulacin de grasa
visceral que induce una resistencia a la accin de la insulina.
El tejido adiposo visceral segrega una variedad de adipocinas, como la leptina, resistina, visfatina, TNF alfa, interleucina-6 (IL-6), y la angiotensina II, que inducen resistencia a
la insulina y promueven un estado proinflamatorio crnico.
Otros factores liberados por el tejido adiposo visceral como
el inhibidor del activador del plasmingeno 1 (PAI-1) favorece el desarrollo de trombosis. Otras sustancias producidas
por el tejido adiposo se encuentran disminuidas, especialmente la adiponectina, una adipocina que protege contra el
desarrollo de diabetes e hipertensin arterial.
Este defecto en la accin de la insulina es especialmente
relevante en tres rganos diferentes: hgado, tejido adiposo y
msculo esqueltico3.
Resistencia heptica a la insulina

La insulina en el hgado reduce la gluconeognesis al disminuir la expresin fundamentalmente de la glucosa-6-fosfataMedicine. 2013;11(40):2402-92407
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Dieta inadecuada
Inactividad fsica
Factores genticos
Programacin fetal
Aumento tejido adiposo

Adipoquinas inflamatorias
Obesidad visceral
Alteracin hipotlamohipofisaria-suprarrenal
cada vez mayor resistencia a la insulina heptica y mayor produccin de glucosa.
Resistencia a la insulina del

tejido adiposo
En presencia de una sensibilidad

normal, la insulina ejerce un efecto
Estrs oxidativo
lipognico en el tejido adiposo favoreciendo su acumulacin por dos
Activacin simptica
SNDROME
mecanismos: inhibiendo la lipasa
METABLICO
sensible a hormonas, que es una
enzima lipoltica de TG inducida
por catecolaminas; y facilitando la
Esteatosis
Hipertensin
Apnea
Dislipidemia
Diabetes
entrada de glucosa y formacin de
heptica
arterial
sueo
cidos grasos. Los adipocitos viscerales y los macrfagos que infiltran
el tejido adiposo visceral son espeENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
cialmente sensibles a la accin lipoltica de las catecolaminas, por lo
Fig. 1. Fisiopatologa del sndrome metablico.
que en presencia de resistencia a la
insulina el efecto lipoltico es mayor y la liberacin de cidos grasos
TABLA 6
desde el tejido adiposo visceral favorece su llegada directa al
Factores etiopatognicos en el sndrome metablico
hgado en mayor cantidad por va porta.
Resistencia
insulina
Cortisol
Ingesta calrica aumentada especialmente rica en grasa saturada e hidratos

de carbono simples
Factores genticos asociados a obesidad
Acumulacin grasa visceral
Inflamacin tejido adiposo
Aumento produccin adipoquinas inflamatorias
Disminucin produccin de adiponectina y leptina
Resistencia a la insulina
Resistencia a la leptina
Alteracin del eje hipotlamo-hipofisario-suprarrenal
Disfuncin del sistema nervioso autnomo
Estrs oxidativo
Disfuncin endotelial
Inflamacin sistmica e hipercoagulabilidad
sa y de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, de este modo

disminuye la liberacin de glucosa a la sangre. Adems, la
insulina activa la expresin de SREBP-1c (sterol response element binding protein), que estimula la expresin de genes inductores de la sntesis de cidos grasos y TG, y por tanto
aumenta toda la lipognesis heptica especialmente de partculas VLDL. En el SM los sujetos tienen una resistencia disociada, con afectacin de la homeostasis de la glucosa y por
tanto aumentada la liberacin de glucosa, y sin embargo,
aumento de la expresin de SREBP-1c. El aumento de la
sntesis de novo de cidos grasos, as como su aumento procedente del tejido adiposo favorece la sntesis de VLDL, la oxidacin de cidos grasos, su acumulacin heptica, la neoglucognesis y el aumento de citocinas proinflamatorias
favoreciendo un estado proinflamatorio sistmico. A su vez,
la acumulacin de cidos grasos a nivel heptico favorece una
Resistencia a la insulina del msculo esqueltico

El incremento en sangre de EGL impide la normal captacin de glucosa por el msculo esqueltico favoreciendo el
desarrollo de hiperglucemia. Los depsitos de grasa musculares tambin favorecen el desarrollo de una mayor resistencia a la insulina a travs de la activacin de varios factores de
transcripcin incluido PKC.
Aunque la obesidad y la insulinorresistencia siguen siendo el ncleo de la fisiopatologa del SM, otros factores como
el estrs crnico y la desregulacin del eje hipotlamo-hipofisario-suprarrenal y el sistema nervioso autnomo (SNA), el
aumento de estrs oxidativo celular, el aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, y las acciones de glucocorticoides parecen estar implicados en su patognesis (tabla 6 y fig. 1)21.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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ACTUALIZACIN
Tratamiento de los factores

de riesgo vascular y objetivos
teraputicos
B. Amores Arriaga, J. Cebollada del Hoyo, M.P. Gonzlez Garca y J.I. Prez Calvo
Servicio de Medicina Interna. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza.
Zaragoza. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Riesgo vascular
El control del riesgo vascular debe hacerse de forma global en cada paciente. Incluye el manejo
adecuado de la diabetes, hipertensin y otros factores de riesgo como el tabaquismo. Los objetivos
en el control de la diabetes deben ser individualizados y adaptados a cada paciente. El tratamiento
se basa en cambios en la dieta, el peso y ejercicio fsico y en los frmacos que incluyen insulinas y
antidiabticos orales. En el tratamiento de la HTA el beneficio depende de la reduccin de las cifras de presin arterial. Modificaciones del estilo de vida y frmacos contribuyen a alcanzar los
objetivos marcados. Las estrategias de deshabituacin tabquica han demostrado aumentar las
tasas de abstinencia. Se basan en apoyo conductual y frmacos en caso necesario. Existen tres
tratamientos farmacolgicos de primera lnea que ayudan a controlar la dependencia fsica del fumador: los sustitutivos de la nicotina (TSN), bupropin y vareniclina.
- Diabetes
- Hipertensin arterial
- Adiccin
- Deshabituacin tabquica
Keywords:
- Cardiovascular risk
- Diabetes
Abstract
- Hypertension
Treatment of vascular risk factors and therapeutic targets
- Addiction
Global cardiovascular risk assessment is recommended for every individual patient. Among other
risk factors and clinical conditions, management of diabetes, hypertension and smoking will be
reviewed here. Goals in diabetes control should be individualized for every patient. Treatment
includes diet modification, physical exercise and pharmacological treatment including insulins and
oral antidiabetic drugs. When treating hypertension the main benefit depends on the reduction of
blood pressure achieved. Both lifestyle modifications and drugs may contribute to reach blood
pressure targets. Smoking cessation therapies have shown to reduce quit rates. They are based on
behavioral support and pharmacological aids if necessary. First-line smoking cessation therapies
help to control smoker physical addiction and are: nicotine replacement therapy (NRT), bupropion
and varenicline.
- Smoking-cessation
Introduccin
Siendo la enfermedad cardiovascular (ECV) la causa de
muerte prematura ms frecuente en Espaa, la deteccin y
el tratamiento precoz de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) constituyen una de las acciones sanitarias
ms importantes a nivel social. De entre los mltiples FRCV,

que incluyen al tabaquismo, la obesidad, la hipertensin
arterial (HTA), la dislipidemia, la diabetes mellitus (DM)
y el sndrome metablico, entre otros1, nos centraremos en
esta revisin en el tratamiento de la DM, la HTA y el tabaquismo.
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Tratamiento de los factores de riesgo vascular y objetivos teraputicos
Diabetes mellitus
La prevalencia de la DM est aumentando, se calcula que en
2030 sern 500 millones de pacientes, y hasta el 50% estn
sin diagnosticar2. El ser diabtico multiplica por 2-4 el riesgo
de ECV respecto a la poblacin general.
Objetivos teraputicos
El tratamiento debe conseguir eliminar los sntomas de hiperglucemia, evitar las descompensaciones agudas, evitar o
retrasar las complicaciones crnicas, disminuir la tasa de
mortalidad y mantener una calidad de vida ptima.
El control de los objetivos se evala mediante la determinacin de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) que refleja el
control metablico del paciente en los 120 das previos. Los
puntos de corte de HbA1c para cumplir el objetivo de un
buen control se han ido modificando desde el estudio UKPDS,
que demostr que su reduccin se acompaaba de un menor
nmero de complicaciones3. En el estudio ADVANCE4 se
demostr que un control intensivo de la glucosa, con reducciones de la HbA1c a 6,5%, disminua un 10% los eventos
micro y macrovasculares. En cambio, en el estudio
ACCORD el control intensivo que pretenda disminuir las
cifras de HbA1c hasta el 6% aument la mortalidad y se interrumpi antes de lo previsto5. En el estudio STENO-2, en
el que adems de dirigir el tratamiento a disminuir la cifra de
HbA1c se trataba la HTA, dislipidemia y la microalbuminuria, la disminucin del riesgo cardiovascular y de los eventos
microvasculares fue del 50%6. En sntesis, estos estudios demuestran que hay que hacer un tratamiento combinado de
los FRCV y adecuar al paciente el control. As, en el consenso de la Sociedad Americana de Diabetes de 2013 se diferencian objetivos personalizados. De forma general, el objetivo
es disminuir o igualar la HbA1c al 7%, consiguiendo minimizar las complicaciones microvasculares y, si se hace de forma precoz tras el diagnstico, tambin las macrovasculares
(nivel de evidencia B). En pacientes seleccionados, el objetivo es HbA1c inferior al 6,5% si se consigue sin hipoglucemias (nivel de evidencia C). Si la expectativa de vida es limitada, hay hipoglucemias frecuentes o complicaciones macro
o microvasculares, el consenso propone HbA1c del 8% (nivel de evidencia B)7.
En cuanto a las concentraciones de glucemia a alcanzar,
la prepandial capilar debe estar entre 70-130 mg/dl y la posprandial menor de 180 mg/dl8.
Estilo de vida
Ejercicio fsico
El ejercicio moderado de alta intensidad se asocia a disminucin de la morbimortalidad vascular en DM 1 y 28, siempre previo consejo mdico. Se recomiendan 30 minutos de
ejercicio moderadamente intenso (ciclismo, natacin, andar)
la mayora de los das de la semana1, o 150 minutos de ejercicio aerbico semanales (alcanzando el 50-70% de la fre-
cuencia mxima cardiaca) al menos 3 das por semana, sin

estar ms de 48 horas sin ejercitarse. Adems, los diabticos
tipo 2, siempre que no exista contraindicacin, deberan entrenar con ejercicios de resistencia (pesas, mquinas...) 2-3
veces por semana, siendo el efecto del ejercicio aerbico y
de resistencia aditivo en el control de la HbA1c (nivel de
evidencia A)9.
Control de peso
La prdida de peso es beneficiosa en todas las fases de la
diabetes. En los pacientes con DM tipo 2 una prdida del 5%
retrasa el inicio del tratamiento farmacolgico o disminuye
sus requerimientos, mejora la resistencia insulnica y reduce
la presin arterial.
Est recomendada en los pacientes obesos o con sobrepeso y se consigue con una dieta baja en caloras y grasas o
aplicando la dieta mediterrnea (nivel de evidencia A)9,10 que
ha demostrado, tanto en pacientes con diabetes tipo 2, como
con otros factores de riesgo, una reduccin en la frecuencia
de eventos cardiovasculares (infarto, accidente cerebral o
muerte). La prdida de peso se mantiene mejor aumentando
la actividad fsica. No est recomendado realizar dietas bajas
en carbohidratos (menos de 130 g/da) porque, aunque ocasionen una prdida de peso rpida, no es sostenida y el impacto sobre el riesgo cardiovascular es incierto. Se puede
considerar aadir frmacos para perder peso, e incluso la ciruga baritrica, si el ndice de masa corporal (IMC) supera
los 35 kg/m2 (nivel de evidencia B)11.
Dieta
Los estudios han demostrado que un consejo nutricional individualizado a los pacientes diabticos permite reducir la
HbA1c entre el 1 y el 2%, cuando se utiliza de forma combinada con otras medidas8. Este consejo requiere que participe
el mdico, el dietista, la educadora de diabetes y sobre todo
el propio paciente, ya que depende de las caractersticas de
cada persona (edad, ejercicio fsico, tratamiento que lleva,
patrn lipdico, funcin renal, etc.), y de las preferencias de
comida9-11.
Una distribucin aceptada de la composicin de la dieta
sera aquella en la que los carbohidratos suponen el 45-65%
de la energa de la dieta, primando el consumo de frutas,
verduras y legumbres, con 25-50 g de fibra al da. Se ha valorado la utilidad de emplear el ndice glucmico de los alimentos (aumento en la glucosa plasmtica a las 2 horas de la
ingesta de una cantidad fija de comida dividido para la respuesta a una comida de referencia). Con este ndice se pueden comparar y agrupar los alimentos, siendo preferible los
alimentos con ndices ms bajos (legumbres, manzanas, naranjas, leche, yogur, etc.). Es importante que el paciente
adapte su tratamiento con insulina o antidiabticos orales
(ADO) a la ingesta de carbohidratos, lo que se consigue mediante los autocontroles del paciente (nivel de evidencia B).
La sacarosa no tiene que ser restringida, y la fructosa, que
disminuye la glucosa posprandial comparada con la sacarosa,
tiene el problema de elevar los lpidos11.
En la dieta, el contenido en grasa debe ser menos del
35% de las caloras totales (saturadas menos del 7% del total
de caloras y las poliinsaturadas menos de 10%) (nivel de
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evidencia A). Se recomienda el consumo de 2 o ms raciones

de pescado a la semana para aumentar la ingesta de cidos
poliinsaturados (nivel de evidencia B). Se estn realizando
estudios con los esteroles de sntesis que reducen el colesterol7-11.
Las protenas suponen el 15-20% de la energa de la dieta y deben ajustarse en los pacientes con nefropata.
Los suplementos de vitaminas, minerales, o antioxidantes
no son en general necesarios y existe todava falta de evidencia y dudas sobre su seguridad a largo plazo (nivel de evi
dencia A)7.
Se debe limitar el consumo de sal a menos de 6 g al da y
la ingesta de alcohol a 14 unidades a la semana en los hombres y 9 en las mujeres (una unidad equivale a 15 g de alcohol, es decir menos de 30 g diarios en varones y de 15 en las
mujeres), vigilando la hipoglucemia secundaria, que puede
ser frecuente en pacientes en tratamiento con insulina o secretagogos8.
Adems de cambios en el estilo de vida y el peso, es fundamental un correcto control de la presin arterial, que se
trata en este captulo, y de las alteraciones lipdicas12.
La dosis de inicio de la insulina suele ser de 0,2-0,3 UI/kg/da,

ajustando segn controles de automonitorizacin, considerando que la dosis final puede ser en torno a 0,3-1 UI/kg/da
y en obesos puede llegar a 1,5 UI/kg/da.
La administracin es mediante 3-4 inyecciones por va
subcutnea (sc) al da, (insulina basal y bolos o prandiales), o
mediante la infusin continua sc.
La insulina basal puede ser de accin intermedia (insulina
lispro, protamina o humana NPH protamina) o de accin
larga (insulina anlogo glargina o detemir) y se administra en
una o dos dosis al da.
Para controlar la glucemia posprandial podemos utilizar
bolos de insulinas de accin corta (insulina humana cristalina)
que se administran 30-45 minutos antes de las comidas, o
anlogos de la insulina (insulina aspartato, lispro y glulisina)
que inician su accin en 10-15 minutos.
Adems existen las insulinas premezcladas que combinan
insulinas rpidas o anlogos (aspart y lispro) con insulina regular NPH y anlogos lispro y protamina. El porcentaje de
insulina rpida en estas mezclas viene indicado por el nmero que acompaa al nombre y suele ser el 30%8,9.
Medicacin, indicaciones y posologa. Efectos

secundarios, interacciones y asociaciones
Antidiabticos orales
El uso de antidiabticos orales (tabla 2) est indicado cuando
la clula beta pancretica todava tiene reserva, en diabticos
tipo 2. Se clasifican en funcin de su mecanismo de accin.
En los pacientes con diabetes tipo 1 la base del tratamiento es

la insulina, mientras que en los pacientes con diabetes tipo 2
se inicia el tratamiento con los ADO aadido en ocasiones a
insulina.
Insulinas
La eficacia de las insulinas (tabla 1) en el control de la enfermedad y la prevencin de sus complicaciones est ampliamente demostrada. Las diferentes presentaciones y aparicin
de los anlogos han mejorado la absorcin y la duracin de
su efecto, resultando ms fcil la adaptacin a cada paciente.
Insulinosecretores: sulfonilureas y meglitinidas. Sulfonilureas. Estimulan la liberacin de insulina pancretica a travs de los canales K-ATP, las ventajas son su buena tolerancia,
su bajo coste y que han demostrado eficacia en la reduccin
de la mortalidad y los eventos cardiovasculares. Sus efectos
secundarios fundamentales son las hipoglucemias, ms graves
y duraderas que con insulina, as como el aumento de peso. A
este grupo pertenecen gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida, clorpropramida y glibenclamida. Estn
contraindicadas en insuficiencia heptica o renal grave.
TABLA 1
Eficacia de las insulinas

Frmaco
Inicio accin
Pico mximo
Duracin
Efectos secundarios
Insulinas basales
Humana NPH protamina
1-3 h
5-8 h
18 h
Hipoglucemia, ganancia de peso
Lispro protamina
1-3 h
5-8 h
18 h
Insulina detemir
90 mn
No
16-24 h
Hipoglucemia
Insulina glargina
90 mn
No
24 h
Insulina aspartato
10-15 mn
1-1,5 h
3-5 h
Insulina lispro
10-15 mn
1-2 h
3,5-4,5 h
Insulina glulisina
10-15 mn
1-1,5 h
3-5 h
Insulina humana cristalina
30 mn
2h
6,5 h
Rpida (30%) y NPH humanas
30 mn
2h
60 mn
Anlogo aspart (30%) y NPH
10 mn
60 mn
16 h
Anlogo lispro (25%) y lispro

protamina
10 mn
60 mn
16 h
Anlogo lispro (50%) y lispro

protamina
10 mn
60 mn
16 h
Insulinas prandiales
Insulinas premezcladas
Meglitinidas. Tambin actan sobre los canales K-ATP y liberan

insulina, pero con menos hipoglucemia y menos aumento de peso
que las sulfonilureas. En este grupo
se incluye repaglinida y nateglinida
y se toleran en la insuficiencia renal.
Frmacos que mejoran la accin
perifrica de la insulina: bigua
nidas y tiazolidindionas. Biguanidas. Se incluye metformina que
activa la AMP quinasa, disminuye
la produccin heptica de glucosa,
la absorcin intestinal de glucosa y
aumenta la accin de la insulina. Su
ventaja es que no produce aumento
de peso ni hipoglucemias y disminuye la mortalidad y eventos cardiovasculares. Los efectos secunda-
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TABLA 2
Uso de antidiabticos orales

Grupo
Principio activo
Secretagogos: sulfonilureas Clorpropamina, glibenclamida,

glicazida, glimepirida, glipizida,
gliquidona, glisentida
Secretagogos:
meglitinidas
Repaglinida nateglinida
Ventaja
Desventaja
Disminuyen las complicaciones

cardiovasculares
Hb A1c:1-2%
No contraindicadas en insuficiencia
renal leve-moderada
La glucosa postprandial
Contraindicado
Peso
Insuficiencia renal grave (FG < 30 ml/mn)
< Hipoglucemiantes que metformina

y glitazonas
Insuficiencia heptica grave salvo

gliquidona
Riesgo de hipoglucemias
Alergia asulfamidas
Peso
Insuficiencia heptica grave
No asociar repaglinida a gemfibrozilo
Hb A1c: 1-2%
Mejora accin perifrica:
biguanidas
Metformina
No peso
Efectos gastrointestinales
Insuficiencia renal grave (FG < 30 ml/mn)
Mejora perfil lipdico
Acidosis lctica
Cuidado FG 30-60 ml/mn
No hipoglucemias
Altera absorcin de vitamina B12
Insuficiencia heptica
Complicaciones vasculares en obesos
Insuficiencia respiratoria
Hb A1c: 1-2%
Mejora accin perifrica:
tiazolindionas
Pioglitazona
Alcoholismo
No contraindicadas en I renal
leve-moderada
Induce insuficiencia cardiaca

y edemas, peso
Control glucmico ms duradero

que metformina
Poco frecuente edema macular

y fracturas en mujeres
Insuficiencia cardiaca
Hb A1c: 0,5-2%
Retrasan la absorcin:
inhibidores alfaglucosidasas
Acarbosa,
No peso
miglitol
La glucosa postprandial
Dosis frecuentes
No hipoglucemias
Sitagliptina, vildagliptina,
saxagliptina,
linagliptina
Anlogos de la GLP-1
Exenatida, liraglutide
Enfermedad intestinal
Hb A1c: 0,5-0,7%
Inhibidores de la DPP-4
Insuficiencia renal (acarbosa FG <

< 30 ml/mn, miglitol FG < 60 ml/mn)
No hipoglucemias
Casos de urticaria angioedema
Neutro en el peso
Casos de pancreatitis
Hb A1c: 0,5-1,5%
Peso. Mejoran la funcin masa
de celula
Hb A1c: 0,5 -1,5%
Administracin sc
Insuficiencia renal (FG < 30ml/mn)
Casos de pancreatitis aguda
Sc: por va subcutnea.
rios ms frecuentes son digestivos, mejorando si la dosis se

aumenta de forma progresiva. Otro efecto grave es la acidosis lctica, especialmente en pacientes con riesgo alto previo.
Est contraindicada si el filtrado glomerular (FG) es inferior
a 30 ml/min y en la insuficiencia heptica, y debe vigilarse en
pacientes con FG entre 30 y 60 ml/min.
Tiazolidindionas. Actan a travs de la unin y modulacin
de los receptores activados de los peroxisomas tipo gamma
(PPAR-), aumentando la captacin y uso de glucosa en los
tejidos. La nica es pioglitazona, su ventaja es no producir
hipoglucemia y su efecto beneficioso en los lpidos (aumento
de HDL, disminucin de triglicridos). Sus efectos secundarios son aumento de peso y aparicin de edemas y fallo cardiaco. Est contraindicada en insuficiencia cardiaca o heptica y en el cncer de vejiga.
Frmacos que retrasan la absorcin de glucosa: inhibi
dores de las alfa glucosidasas. Disminuyen la digestin y
absorcin de los carbohidratos y reducen la glucosa posprandial, con efectos gastrointestinales importantes que limitan
su uso. Pertenecen a este grupo acarbosa y miglitol. Estn
contraindicados en insuficiencia renal.
Frmacos con efecto incretnico. Las incretinas son hormonas producidas en el intestino por el estmulo de la ingesta e
inducen la secrecin de insulina disminuyendo la de glucagn. Existen anlogos de las incretinas (glucagon like ppti-
do-1: GLP-1) e inhibidores de la dipeptilpeptidasa tipo 4

(DPP-IV), enzimas que degradan en pocos minutos a las
incretinas.
Los anlogos de la GLP-1, adems de aumentar la insulina
y disminuir el glucagn, retrasan el vaciamiento gstrico y
aumentan la sensacin de saciedad, disminuyendo el peso
y mejorando la funcin de la clula . Hay dos frmacos:
exanitide y liraglutide. Su administracin es subcutnea. Sus
principales efectos secundarios son gastrointestinales y se
han comunicado casos de pancreatitis.
Los inhibidores de la DPP-4 son sitagliptina, vildagliptina,
saxagliptina y linagliptina y actan sobre la glucemia posprandial, aumentando tambin la insulina y disminuyendo el
glucagn, no modifican el peso y sus efectos secundarios son
digestivos, y algunos casos de angioedema o pancreatitis7-9.
Inicio de tratamiento, respuesta y asociaciones
El tratamiento de primera eleccin es la metformina (nivel
de evidencia A) si no hay contraindicacin. Si en monoterapia, a mxima dosis, no se consigue el objetivo de control de
la HbA1c se debe aadir un nuevo agente o bien un anlogo
de la GLP-1 o insulina (nivel de evidencia A). En los casos en
los que al diagnstico la HbA1c ya sea superior al 9%, o
exista hiperglucemia sintomtica, la Sociedad Canadiense de
Diabetes recomienda iniciar el tratamiento con insulina
(combinada o no con la metformina). Hay asociaciones de
frmacos de distintos grupos como metformina con inhibidores de la DPP-4, sulfonilurea con metformina. Siempre
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que no se alcancen objetivos (HbA1c < 6,5 7%) debe aadirse un frmaco de otra clase, lo que suele disminuir la
HbA1c del 0,9 al 1,1% extra, pero debido a la progresin
natural de la diabetes el tratamiento con insulina acaba estando indicado en la mayora de los pacientes (nivel de evidencia B)7-9.
Otros cuidados
Otras recomendaciones en el cuidado del paciente diabtico
incluyen las vacunas (nivel de evidencia C), el cuidado y revisin de los pies, la revisin ocular y renal (nivel de evidencia B) y el uso de cido acetilsaliclico como prevencin primaria si hay alto riesgo cardiovascular (nivel de evidencia C)7.
Tratamiento de la hipertensin arterial

Se define como hipertenso al individuo que presenta cifras
de presin arterial (PA) sistlica mayor de 140 mm Hg o PA
diastlica superior a 90 mm Hg en al menos 2 ocasiones diferentes separadas por varios meses13,14. La HTA es uno de
los factores de riesgo cardiovascular mayores y es responsable de elevadas cargas de mortalidad y morbilidad tanto en
los pases desarrollados como, de forma cada vez ms creciente, en los pases en vas de desarrollo15.
El objetivo del tratamiento de la HTA se centra no solo
en disminuir las cifras de PA sino en conseguir una reduccin
efectiva del riesgo de sufrir eventos cardiovasculares.
Inicio del tratamiento

La decisin de iniciar tratamiento antihipertensivo y la forma
en que ste se comienza debe basarse tanto en las cifras de PA
sistlica y diastlica como en el grado de riesgo cardiovascular
total (tabla 3). En general, se recomienda iniciar tratamiento
farmacolgico hipotensor de forma temprana en aquellos sujetos con cifras de PA superiores a 160/100 mm Hg o en aque-
llos con cifras de PA ms modestas (140 160/90 100 mm Hg)

que presenten un riesgo cardiovascular aumentado, presencia
de lesin de rgano diana o enfermedad cardiovascular establecida13,16.
Las recomendaciones sobre el estilo de vida deben extenderse a todos los sujetos en los que se diagnostique o sospeche la hipertensin arterial con independencia del grado de
hipertensin que presenten.
Objetivos del tratamiento

Los objetivos de PA para los pacientes con HTA en los que
iniciamos tratamiento farmacolgico son conseguir una PA
sistlica inferior a 140 mm Hg y una PA diastlica menor
de 90 mm Hg. Tradicionalmente se haban recomendado
reducciones de PA por debajo de 130/80 mm Hg en pacientes con diabetes mellitus, individuos con riesgo cardiovascular aumentado o con enfermedad cardiovascular establecida, sin embargo la evidencia cientfica que apoya estas
recomendaciones es dbil. Se describe, incluso, un fenmeno de curva en J por virtud del cual, cuando se reducen las
cifras de PA sistlica por debajo de 120-125 mm Hg y las
cifras de PA diastlica por debajo de 70-75 mm Hg los beneficios del tratamiento desaparecen y se produce un incremento en la tasa de eventos cardiovasculares, especialmente
coronarios.
Por ello, actualmente en pacientes de alto y muy alto
riesgo cardiovascular y en pacientes diabticos se recomiendan unos objetivos de PA por debajo de 140/90 mm Hg
prximos a 130/80 mm Hg17.
Modificaciones del estilo de vida

Se han de recomendar modificaciones del estilo de vida en
todo paciente hipertenso independientemente de que precise
tratamiento farmacolgico o no. El objetivo de estas medidas
se dirige a reducir la PA, contribuir al control de otros factores de riesgo y previsiblemente reducir el nmero y dosis de
TABLA 3
Indicacion de tratamiento hipotensor segn cifras de presin arterial y riesgo cardiovascular

Otros FRCV, LOS
o enfermedad
Normal
PAS 120-129 o
PAD 85-89
PA normal-alta
PAS 130-139 o
PAD 85-89
HTA grado 1
PAS 140-159 o
PAD 90-99
HTA grado 2
PAS 160-179 o
PAD 100-109
HTA grado 3
PAS > 180 o
PAD > 110
Sin otros FRCV
Sin intervencin sobre PA
Sin intervencin sobre PA
Modificaciones de hbitos de vida

durante varios meses, seguido de
farmacoterapia en caso de PA no
controlada
Modificaciones de hbitos de vida Modificaciones de hbitos

durante varias semanas, seguido de vida ms
de farmacoterapia en caso de PA farmacoterapia inmediata
no controlada
1-2 FRCV
Modificaciones de hbitos
de vida
de vida
Modificaciones de hbitos de vida

durante varias semanas, seguido
de farmacoterapia en caso de PA
no controlada
Modificaciones de hbitos de vida Modificaciones de hbitos

durante varias semanas, seguido de vida ms
de farmacoterapia en caso de PA farmacoterapia inmediata
no controlada
3 o ms FRCV,
SM o LOS
de vida
de vida y plantear
farmacoterapia
Modificaciones de hbitos de vida Modificaciones de hbitos de vida Modificaciones de hbitos

ms farmacoterapia
ms farmacoterapia
de vida ms
farmacoterapia inmediata
Diabetes
de vida
Modificaciones de hbitos Modificaciones de hbitos de vida Modificaciones de hbitos de vida Modificaciones de hbitos
de vida ms farmacoterapia ms farmacoterapia
ms farmacoterapia
de vida ms
Enfermedad CV
o nefropata establecida
Modificaciones de hbitos Modificaciones de hbitos Modificaciones de hbitos de vida Modificaciones de hbitos de vida Modificaciones de hbitos
de vida ms farmacoterapia de vida ms farmacoterapia ms farmacoterapia inmediata
ms farmacoterapia inmediata
de vida ms
inmediata
inmediata
CV: cardiovascular; FRCV: factor de riesgo cardiovascular; LOS: lesin de rgano subclnica; PAD: presin arterial diastlica; PAS: presin arterial sistlica; SM: sndrome metablico.
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frmacos antihipertensivos que deban usarse posteriormente.

En cualquier caso el beneficio esperable en trminos de reduccin de PA es muy variable y nunca deben retrasar el
inicio del tratamiento farmacolgico en pacientes con cifras
elevadas de PA y alto o muy alto riesgo vascular.
Abandono del tabaco
El tabaco provoca elevaciones bruscas de la PA y la frecuencia cardiaca que persisten hasta 15 minutos despus de fumar
un cigarrillo. Los fumadores importantes tienen cifras de PA
ms elevadas que los no fumadores en estudios realizados
mediante monitorizacin de 24 horas de la PA. Aunque el
abandono del tabaco no ha demostrado disminuir la PA, su
papel como factor de riesgo cardiovascular mayor convierte el cese
del hbito tabquico en la medida ms eficaz para prevenir las
complicaciones vasculares cardiacas y cerebrales.
Moderacin en el consumo de alcohol
Los efectos del alcohol sobre la PA son variados. Existe una
relacin lineal entre el consumo de alcohol y las cifras de PA.
Adems, el alcohol reduce el efecto de los antihipertensivos
y se describe como causa potencial de HTA resistente al tratamiento. La reduccin del consumo de alcohol se asocia con
disminucin de la PA, si bien la abstinencia brusca en bebedores importantes puede provocar una elevacin transitoria
de las cifras de PA. Se recomienda un consumo inferior a
20-30 g de alcohol al da en hombres y menor de 10-20 g al
da en mujeres.
Reduccin del peso
El sobrepeso se relaciona con aumento de las cifras de PA y
aparicin de HTA. Al mismo tiempo se ha demostrado que la
reduccin de peso en pacientes obesos no solo reduce la PA
sino que tambin tiene otros efectos beneficiosos sobre la resistencia a la insulina, la aparicin de diabetes, hipercolesterolemia, hipertrofia ventricular izquierda o sndrome de apneahipopnea del sueo. Una prdida de peso moderada (5% del
peso basal) puede prevenir la HTA en los sujetos con sobrepeso y PA en el lmite alto de la normalidad.
Ejercicio fsico
El ejercicio fsico de resistencia aerbica dinmica es eficaz
para reducir la presin arterial al mismo tiempo que mejora
la resistencia a la insulina y el perfil lipdico. En individuos
sedentarios debe recomendarse practicar ejercicio de intensidad moderada de forma regular (30-45 minutos, 4 a 7 das
a la semana). En cualquier caso debe recomendarse ejercicio
adecuado al estado del paciente, su grado de entrenamiento
previo, su situacin cardiovascular y la presencia de afecciones clnicas que limiten su capacidad de ejercicio. El ejercicio fsico intenso debe posponerse en pacientes con HTA no
controlada. No se aconsejan los ejercicios isomtricos intensos en pacientes hipertensos por su potencial efecto vasopresor.
Restriccin de sodio
El aporte en la dieta de sal es un factor que contribuye al incremento de la PA y de la prevalencia de HTA. Una reduccin del aporte de sodio de 80-100 mEq (4,7-5,8 g de cloruro
sdico al da, partiendo de un consumo inicial de 10,5 g) se

traduce en una disminucin de PA de 4-6 mm Hg18. Se estima
que una disminucin del consumo de 3 g de cloruro sdico en
la poblacin al da supondra una reduccin de la incidencia
de enfermedad coronaria en torno al 10% y de la tasa de enfermedad cerebrovascular de un 5% en hombre y un 9% en
mujeres19. El efecto de la restriccin de sodio es mayor en la
raza negra, en personas de edad avanzada y en sujetos hipertensos, diabticos o con enfermedad renal crnica.
Dieta
Una dieta rica en frutas, verduras y productos lcteos bajos
en grasas, con reduccin del aporte del colesterol alimentario y de las grasas saturadas y totales ha demostrado tener un
efecto hipotensor significativo. Esta denominada dieta
DASH (Dietary Aproaches to Stop Hypertension) ha conseguido,
en sujetos hipertensos, reducciones medias de PA sistlica y
diastlica de 4,0 y 2,5 mm Hg, respectivamente.
Tratamiento farmacolgico
El principal beneficio del tratamiento de la HTA se debe a la
disminucin de la presin arterial independientemente de
cul sea el frmaco empleado20. En consecuencia, cualquiera
de las principales familias de antihipertensivos est indicada
para el inicio del tratamiento en el paciente hipertenso. Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA),
antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II),
calcioantagonistas, diurticos tiazdicos y betabloqueantes
son frmacos adecuados para el tratamiento de la HTA. Existen otros grupos farmacolgicos como alfabloqueantes, antialdosternicos, simpaticolticos, inhibidores de la renina que
pueden utilizarse en determinadas situaciones clnicas como
complemento o alternativa a los anteriormente citados.
A la hora de elegir un frmaco o combinacin farmacolgica debern tenerse en cuenta los efectos de los frmacos
sobre los FRCV presentes en el paciente, la presencia de lesin orgnica subclnica o ECV establecida o equivalente
(diabetes, enfermedad renal), las posibles interacciones con
otros frmacos prescritos al paciente, sin olvidar la experiencia previa con el grupo teraputico o el coste de los frmacos13,21. En la tabla 4 se recogen consideraciones sobre la individualizacin del tratamiento antihipertensivo.
Actualmente se valora la posibilidad de iniciar el tratamiento con monoterapia en individuos con elevacin leve de
PA y riesgo cardiovascular total bajo o moderado. Se preferir comenzar el tratamiento con una combinacin de 2 frmacos cuando las cifras de PA sistlica se encuentran 20 mm Hg
por encima de los objetivos deseados o la PA diastlica por
encima de 10 mm Hg del objetivo, o bien cuando el riesgo
cardiovascular total sea alto o muy alto (fig. 1).
En cualquier caso, la monoterapia slo permite alcanzar
los objetivos de PA en un nmero reducido de pacientes. La
combinacin de diferentes grupos antihipertensivos pretende actuar sobre mecanismos de accin diferentes y complementarios, buscando un efecto antihipertensivo superior al
de cualquiera de sus componentes y manteniendo un perfil
de tolerancia favorable. Las combinaciones ms usadas son
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TABLA 4
Consideraciones en la individualizacin del tratamiento antihipertensivo

Tratamiento inicial
Tratamiento de segunda lnea
Observaciones
HTA en poblacin general - objetivo PA < 140/90 mm Hg

HTA sistlica y diastlica
Diurticos tiazdicos, betabloqueantes, IECA,

ARA-II, calcioantagonistas
Combinacin de 2 frmacos de primera lnea
No se recomienda en monoterapia:
alfabloqueantes, betabloqueantes en > 60 aos,
IECA en raza negra. Vigilar hipopotasemia
en tratamiento con tiazdicos. IECA, ARA-II
e inhibidores de renina son potencialmente
teratgenos lo que debe tenerse en cuenta
al usarlos en mujeres en edad frtil.
Combinacin de 2 frmacos de primera lnea
Las mismas que en HTA sistlica y diastlica
Considerar diurtico de asa en pacientes con

insuficiencia renal y sobrecarga de volumen
Valorar iniciar tratamiento con una combinacin

de 2 frmacos si PAS est 20 mm Hg por encima
de objetivos o PAD 10 mm Hg o
el riesgo cardiovascular es alto o muy alto
HTA sistlica aislada
Calcioantagonistas, diurticos tiazdicos o ARA-II
Diabetes mellitus - objetivo PA < 140/90, prximo a 130/80 mm Hg

DM con microalbuminuria,
enfermedad renal, enfermedad
cardiovascular o FRCV aadidos
IECA o ARA-II
Aadir calcioantagonistas dihidropiridnicos

mejor que diurticos tiazdicos
DM no incluidos en la categora
anterior
IECA, ARA-II, CA antagonistas dihidropiridnicos,

diurticos tiazdicos
Combinacin de 2 frmacos de primera lnea.

Al combinar IECA o ARA-II se prefieren
Calcioantagonistas dihidropiridnicos a los
diurticos tiazdicos
Enfermedad cardiovascular - objetivo PA < 140/90, prximo a 130/80 mm Hg

Enfermedad coronaria
IECA o ARA-II; betabloqueantes en pacientes

con angina estable
Calcioantagonistas. Cuando se indique

combinacin en pacientes de alto riesgo se
prefiere una combinacin de IECA o ARA-II
con calcioantagonistas
Evitar nifedipino de accin corta. La combinacin

de IECA + ARA-II est especficamente
desaconsejada
IAM reciente
Betabloqueantes, IECA, ARA-II
Calcioantagonistas si los betabloqueantes

estn contraindicados o no son efectivos
Evitar calcioantagonistas no-dihidropiridnicos

en presencia de insuficiencia cardiaca
Insuficiencia cardiaca
IECA, ARA-II, betabloqueantes
Considerar combinacin de IECA + ARA-II.

Aadir diurticos tiazdicos o de diurticos
de asa cuando sea necesario
Titulacin de combinacin IECA + ARA-II

progresiva. Vigilar funcin renal e hiperpotasemia
Considerar antialdosternicos en pacientes

con descompensacin reciente, IAM o clase
funcional II-IV de la NYHA
Calcioantagonistas dihidropiridnicos
Hipertrofia ventricular izquierda
IECA, ARA-II, Calcioantagonistas, diurticos

tiazdicos
Combinacin de frmacos
Hidralazina puede aumentar la hipertrofia

ventricular izquierda
Antecedentes de ictus o AIT
IECA o ARA-II asociados a diurticos tiazdicos
El tratamiento de la HTA no se debe iniciar

habitualmente en la fase aguda del ictus
Calcioantagonistas
Enfermedad renal crnica - objetivo PA < 140/90, prximo a 130/80 mm Hg
no diabtica con proteinuria
IECA, ARA-II
Vigilar funcin renal y potasio en pacientes con

IECA o ARA-II. Combinacin de IECA + ARA-II
no recomendada en pacientes sin proteinuria
Enfermedad renovascular
Mismas recomendaciones que poblacin

general
Evitar IECA o ARA-II si se sospecha estenosis

bilateral de la arterial renal o estenosis unilateral
en paciente monorreno
Microalbuminuria: cociente albmina/creatinina en orina de primera hora > 30 mg/g < 300 mg/g. Proteinuria: cociente albmina/creatinina en orina de primera hora > 300 mg/g. AIT: accidente isqumico
transitorio; DM: diabetes mellitus; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; HTA: hipertensin arterial; IAM: infarto agudo de miocardio; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina;
PA: presin arterial; PAD: presin arterial diastlica.
HTA
Elegir
Elevacin ligera de PA
Riesgo cardiovascular bajo o moderado
Elevacin marcada de PA
Riesgo cardiovascular alto o muy alto
Monoterapia en dosis bajas
Combinacin de 2 frmacos en dosis bajas

Si no se logra objetivo de PA
Frmaco anterior en
dosis plenas
Cambiar a frmaco
distinto en dosis bajas
Combinacin anterior
en dosis plenas
Agregar un 3er frmaco

en dosis bajas
Si no se logra objetivo de PA
Combinacin de dos o tres
frmacos en dosis plenas
Monoterapia en
dosis plena
Combinacin de 3 frmacos en dosis plenas
Fig. 1. Tratamiento con frmacos de la hipertensin arterial. HTA: hipertensin arterial; PA: presin arterial.
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IECA con diurticos o calcioantagonistas y ARA-II con diurticos o calcioantagonistas. La combinacin de calcioantagonistas y diurtico tiazdico ha sido tambin empleada con
xito en diversos ensayos controlados. Aunque usada tradicionalmente, la combinacin de betabloqueantes y tiazdicos
debe ser usada con precaucin en pacientes con sndrome
metablico o alteraciones del metabolismo hidrocarbonado
por el riesgo de desarrollo de diabetes que presenta22. Igualmente se recomienda precaucin al combinar betabloqueantes y calcioantagonistas no dihidropiridnicos (diltiazem o
verapamilo). La combinacin de IECA y ARA-II est desaconsejada en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular y
su uso est actualmente limitado a situaciones muy concretas
(nefropata con proteinuria).
Cuando sea necesaria la utilizacin de 2 o ms principios
activos deben preferirse las asociaciones fijas (varios frmacos en un mismo comprimido) porque han demostrado que
mejoran la adherencia al tratamiento y el cumplimiento del
mismo a largo plazo23,24. Esto es especialmente importante
en pacientes polimedicados.
Principales grupos farmacolgicos
Diurticos tiazdicos. Frente a otro tipo de diurticos, como
los diurticos de asa o los antagonistas de la aldosterona, los
diurticos tiazdicos se encuentran entre los frmacos de primera eleccin para el tratamiento de la HTA. Su efecto sobre la
natriuresis y el volumen plasmtico en un primer momento
y reductor de las resistencias vasculares perifricas en tratamientos prolongados lo convierten en un grupo indicado
tanto para el inicio del tratamiento hipotensor, especialmente en ancianos y en presencia de HTA sistlica aislada, como
para la combinacin con otros frmacos cuando est indicado25. La clortalidona se sugiere como el tiazdico con mayor
vida media y mayor potencia antihipertensiva. La hidroclorotiazida, aunque probablemente capaz de reducciones de
PA ms discretas, es otra opcin con amplia experiencia
de uso que ofrece adems la ventaja de estar disponible en
combinaciones fijas con otros principios activos.
Calcioantagonistas. Se trata de un grupo heterogneo de
frmacos que actan inhibiendo los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L del msculo liso y del corazn.
Se clasifican en dihidropiridnicos (por ejemplo amlodipino,
nifedipino, manidipino) y no dihidropiridnicos (verapamil,
diltiazem). Los primeros tienen mayor selectividad vascular
y los segundos mayor selectividad miocrdica y capacidad de
inhibicin del sistema de conduccin, actuando especialmente sobre los nodos sinoauricular y auriculoventricular. Ofrecen probablemente beneficios adicionales respecto a otros
antihipertensivos en la prevencin del ictus y su perfil metablico es ms favorable que el de los diurticos, lo que puede
ser tenido en consideracin en pacientes con diabetes mellitus o sndrome metablico. Algunos metaanlisis sugieren
que tienen menor efecto protector sobre la aparicin de insuficiencia cardiaca18.
Bloqueadores betaadrenrgicos. Son frmacos que inhiben de forma competitiva la actividad betaadrenrgica con
efectos sobre el sistema simptico central y perifrico, la liberacin de renina y las resistencias vasculares perifricas.
Aunque estn claramente indicados en pacientes con un
evento coronario reciente ofrecen menor proteccin que
otros grupos frente al ictus, por lo que en la actualidad la
mayora de las guas los posicionan en tercera o cuarta lnea
del tratamiento antihipertensivo.
Inhibidores del sistema renina angiotensina aldoste
rona. IECA y ARA-II actan inhibiendo la accin del sistema renina angiotensina aldosterona. Los IECA lo hacen bloqueando la accin de la enzima conversora de la angiotensina.
De esta forma se impide el paso de angiotensina I a angiotensina II al tiempo que aumenta la concentracin de bradicininas, que son responsables de un efecto vasodilatador adicional y de algunos de los efectos secundarios de estos
frmacos. Los ARA-II bloquean la unin de la angiotensina II sobre sus receptores AT-1, inhibiendo de esta forma los
fenmenos de vasoconstriccin, proliferacin de clulas
musculares lisas vasculares y fibrosis que induce la angiotensina II. Ambos grupos han demostrado eficacia en la reduccin de la PA al tiempo que ejercen efectos protectores renales, cerebrales y cardiacos. Los ARA-II no producen tos, el
efecto secundario ms frecuente con los IECA, por lo que
pueden ser usados cuando stos no se toleran.
Tabaquismo
Objetivos teraputicos
La mayor parte de las complicaciones derivadas del consumo
de tabaco presentan una relacin dependiente de la dosis. Sin
embargo, incluso fumar 5 cigarrillos al da se asocia a un
riesgo cardiovascular aumentado26. La deteccin sistemtica
del hbito y la posibilidad de ofrecer un tratamiento adecuado para su abandono son acciones que pasan inadvertidas con
mayor frecuencia que el control de otros factores de riesgo
cardiovascular27. Por ello, los objetivos del tratamiento del tabaquismo son la identificacin del fumador y la abstencin completa
del hbito.
Intervenciones en tabaquismo
Muchos fumadores intentan dejar de fumar sin apoyo conductual ni farmacolgico, consiguindose con ello bajas tasas
de abandono al cabo de un ao28. Las estrategias ms efectivas para conseguir la deshabituacin tabquica se basan en
intervenciones estructuradas y multidisciplinares que establecen planes personalizados para cada fumador, complementadas con frmacos en caso necesario.
Estas estrategias han demostrado ser coste-efectivas y
reducir la morbimortalidad cardiovascular, por lo que deben
promoverse activamente ya desde Atencin Primaria. Las
unidades especializadas en tabaquismo, cuyo objetivo es consolidar y mantener la lucha antitabaco, han mostrado alta
efectividad en el abandono del hbito.
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Deshabituacin tabquica
Actualmente se recomienda que el proceso de deshabituacin
comience documentando el estado de tabaquismo de cada sujeto mediante cuestionarios de deteccin sistemtica. Una vez
identificado el fumador es preciso darle un consejo para abandonar el hbito, consejo que ha de ser breve, firme y personalizado. Se utilizarn mensajes positivos sobre las ventajas del
cese del hbito y si es posible se acompaar de informacin
por escrito. Debe darse a todos los fumadores, no slo a los que
desean dejar de fumar. Las probabilidades de abstinencia a largo plazo derivadas del consejo breve por parte de un mdico
casi se duplican en comparacin con la ausencia de consejo29.
Posteriormente se valorar el grado de dependencia al tabaco mediante el test de Fagerstrm y el grado de motivacin
para dejar de fumar mediante el test de Richmon. Siempre que
sea posible el consejo breve ir seguido de un apoyo para dejar
de fumar, que debe ofrecerse a todos los fumadores con inters
en dejarlo. Las intervenciones que han demostrado ser eficaces
para aumentar las tasas de abstinencia a largo plazo son conductuales y farmacolgicas.
Apoyo conductual
Se basa en fijar una fecha para dejar de fumar y establecer contactos repetidos durante los meses siguientes para reforzar la
conducta del fumador en deshabituacin, intensificando el tratamiento y la ayuda familiar en caso de recada30. Existen estrategias psicolgicas y tcnicas para mejorar la motivacin y
afrontar las situaciones asociadas a retomar el hbito. Todas
ellas podrn aplicarse mediante consejo telefnico, apoyo individual o colectivo y han demostrado ser ms eficaces que la no
intervencin para alcanzar tasas de abstinencia a largo plazo31.
El tratamiento farmacolgico de la dependencia de la nicotina
puede conseguir tasas de abstinencia al ao del 15 al 30%, triplicndose las posibilidades de xito frente al abandono espontneo. Su eficacia se incrementa cuando se acompaa de intervencin conductual. Reduce los sntomas de abstinencia y debe
ofrecerse a todo fumador que quiera hacer un serio intento de
abandono, siempre que no exista contraindicacin. Existen tres
frmacos de primera lnea: los sustitutivos de la nicotina
(TSN), bupropin y vareniclina, todos aprobados por agencias
regulatorias como la Food and Drug Administration (FDA). Se
elegir un grupo u otro en funcin de la experiencia del profesional, las preferencias del paciente, sus experiencias previas y
las contraindicaciones del frmaco.
Una vez instaurado el tratamiento se debe realizar un seguimiento continuado del fumador, revisando el cumplimiento
teraputico, los efectos adversos de los frmacos y el sndrome
de abstinencia.
Terapia de sustitucin de nicotina. Su mecanismo de accin
consiste en reducir la gravedad de los sntomas de abstinencia
asociados al abandono del hbito. La probabilidad de xito del
tratamiento a largo plazo con TNS es significativamente superior a la observada con placebo32, aumentando en 1,5 a 2 veces
las posibilidades de dejar de fumar.
Sus diversas formas de administracin han demostrado una

efectividad similar: chicle, comprimido para chupar, parche y
nebulizador nasal. La dosis depende de las necesidades del fumador. La duracin del tratamiento ser individualizada, en
funcin del grado de dependencia y nmero de cigarrillos diarios. Suele ser de unos 3 meses, a partir de los cuales se reducir la dosis paulatinamente. Retirar el tratamiento antes de
tiempo o de forma brusca aumenta la probabilidad de recadas.
Los efectos adversos ms frecuentes son: irritacin farngea, hipo, mal sabor de boca, pirosis y meteorismo. Las principales contraindicaciones de TNS son el sndrome coronario
agudo reciente y las arritmias graves, habiendo demostrado
seguridad en pacientes con ECV establecida. La nicotina se
elimina por la orina y tiene extensa metabolizacin heptica,
por lo que la TNS no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal y/o heptica avanzadas.
Debe evitarse durante el embarazo y lactancia, si bien puede
aceptarse cuando no se ha podido conseguir abandonar el hbito. Interacciona con frmacos que se metabolizan por la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 y frmacos adrenrgicos.
Bupropin. Es un frmaco no nicotnico, cuyo mecanismo de
accin parece basarse en la inhibicin de la recaptacin neuronal de dopamina y noradrenalina, sustancias implicadas en la
dependencia y la abstinencia nicotnicas. Ha demostrado doblar las tasas de abstinencia a largo plazo con respecto a placebo33, con una eficacia similar al TNS. Est especialmente indicado en caso de fracaso con TSN y en fumadores con
antecedentes de depresin. Puede combinarse con TNS, aunque existe controversia de su beneficio adicional34.
Se administran 150 mg al da durante la primera semana y
posteriormente cada 12 horas durante unas siete a nueve semanas. El tratamiento se inicia mientras el paciente fuma, fijndose una fecha para dejarlo dentro de las dos primeras semanas.
Los efectos secundarios ms frecuentes son insomnio, cefalea, sabor metlico y sequedad de boca. Est contraindicado
en caso de cirrosis, alcoholismo, crisis comiciales y trastorno
bipolar. La dosis se reducir en ancianos, insuficiencia renal o
heptica. Tiene metabolismo heptico y mltiples interacciones, incluyendo frmacos que disminuyen el umbral convulsivo, levodopa, amantadina y algunos antiarrtmicos. Est contraindicada su administracin conjunta con inhibidores de la
monoamino-oxidasa. No debe indicarse durante el embarazo,
salvo situaciones en que los beneficios superen a los riesgos. En
sujetos con ECV estable s puede utilizarse35 y no parece causar efectos deletreos sobre la presin arterial. Sin embargo, la
coadministracin de bupropin y TNS aumenta el riesgo de
hipertensin arterial.
Vareniclina. Es un agonista parcial de los receptores neuronales para acetilcolina de tipo nicotnico. Adems, tiene propiedades antagonistas, compitiendo con la nicotina por el mismo
receptor. Su efecto principal es la reduccin de los sntomas de
abstinencia tabquica, aunque tambin disminuye las propiedades gratificantes de la nicotina. En la actualidad se considera
el frmaco ms eficaz para el tratamiento de deshabituacin
tabquica36.
Durante los tres primeros das de tratamiento se administrarn 0,5 mg diarios. Se aumentar a 0,5 mg cada 12 horas
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hasta completar la semana, plazo en el que el sujeto puede

seguir fumando. A partir de entonces cesar completamente
el consumo y se incrementar la dosis a 1 mg cada 12 horas
hasta completar 12 semanas.
Es un frmaco generalmente bien tolerado, pero no debe
administrase en embarazadas. Debe suspenderse en caso de
ideacin o comportamiento suicida y tener precaucin en
sujetos con insuficiencia renal.
En un metaanlisis poscomercializacin del frmaco se
observ un ligero aumento en la aparicin de eventos cardiovasculares en los fumadores tratados con vareniclina con respecto a los que recibieron placebo, sin encontrase diferencias
en las tasas de mortalidad37. La Agencia Europea de Medicamentos considera que estos hallazgos no anulan los beneficios
de vareniclina en el tratamiento de la dependencia del tabaco.
El efecto secundario ms frecuente son las nuseas, seguido de cefalea, insomnio y sueos anormales. Al eliminarse por
la orina casi en su totalidad sin tener metabolizacin heptica,
no existen interacciones significativas con otros frmacos, salvo con cimetidina en casos de insuficiencia renal grave.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Diagnstico de aterosclerosis en prevencin

primaria
E. Jarauta y M.R. Prez-Ruiz
Unidad de Lpidos. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Prediccin riesgo
La aterosclerosis es la principal causa de enfermedad cardiovascular y de morbi-mortalidad a nivel mundial. El desarrollo de algoritmos diagnsticos de probabilidad de presentar un evento cardiovascular es una primera herramienta de aproximacin al riesgo cardiovascular en grandes poblaciones, siendo el ndice SCORE el que se adapta mejor a la poblacin europea. En los ltimos
aos se han tratado de detectar nuevos marcadores de riesgo independientes cuya aplicacin estara limitada a sujetos con riesgo cardiovascular moderado o intermedio o con algn otro factor
de riesgo clsico con especial expresin. En estos sujetos estara indicada la realizacin de tcnicas de imagen no invasivas como el calcio coronario, ecografa carotdea o ndice tobillo-brazo,
siendo el ndice de Agatston mayor de 300, el grosor ntima-media carotdeo igual o mayor de 1,5
mm o el ndice tobillo-brazo menor de 0,9 indicadores de riesgo cardiovascular alto.
- Arteriosclerosis subclnica
- Grosor ntima-media
- ndice tobillo-brazo
Keywords:
Abstract
- Risk prediction
Primary prevention of atherosclerosis: diagnostic protocol
- Subclinical atherosclerosis
- Carotid intima-media
thickness
- Ankle-brachial index
Atherosclerosis is the major cause of cardiovascular disease and morbi-mortality on a worldwide

scale. Diagnostic algorithms are a first approach to cardiovascular risk measurement in large
populations. SCORE (systematic coronary risk evaluation) is the most appropriate system to assess
cardiovascular risk in European population. New independent cardiovascular risk markers have
been identified in recent years. Their use is restricted to patients with moderate or intermediate
cardiovascular risk or with other classic cardiovascular risk factor with particular expression. For
moderate or intermediate-risk patients, non invasive diagnostic image tests of atherosclerotic
burden such as coronary calcium, carotid ultrasound and ankle-brachial index are indicated. High
cardiovascular risk indicators are: Agatston index > 300, carotid intima-media thickness 1.5 mm or
ankle-brachial index < 0,9.
Introduccin
La aterosclerosis es una enfermedad asociada al engrosamien
to y cambios cualitativos de la pared arterial, de carcter progresivo, que afecta a todo el rbol arterial. En fases avanzadas
provoca la obstruccin parcial o completa de la luz y un
evento isqumico agudo. Sin embargo, hasta que este hecho
se produce la enfermedad progresa de forma asintomtica a
lo largo de dcadas hasta tener consecuencias clnicas que en
muchos casos son irreversibles, con una mortalidad entre el
30-50% de los eventos agudos. Se calcula que el riesgo de
presentar enfermedad coronaria a lo largo de la vida a partir

de los 40 aos es del 49% para los varones y del 32% para las
mujeres1. Por todo ello es de gran importancia un diagnstico de enfermedad aterosclertica lo ms precoz posible en la
fase asintomtica de la enfermedad. En las ltimas dcadas se
han desarrollado diferentes algoritmos como medio de apro
ximacin al riesgo cardiovascular (RCV) como herramientas
que ayudan a detectar una mayor probabilidad de presentar
un evento isqumico arterial2.
A partir de amplios estudios epidemiolgicos prospectivos
ha sido posible determinar qu factores de riesgo se asocian
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Diagnstico de aterosclerosis en prevencin primaria
con enfermedad cardiovascular (ECV) y realizar una primera

aproximacin al RCV en sujetos en edad adulta. En nuestro
medio se utiliza, preferentemente, un algoritmo denominado
SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) elaborado a partir de poblacin general europea en la que se incluyeron
205.178 sujetos (88.080 mujeres y 117.098 hombres) que representan 2,7 millones de personas/ao de seguimiento, en la
que tambin se incluye poblacin espaola3 (ver Protocolo
teraputico de las dislipidemias). Estos algoritmos suponen
una buena aproximacin a RCV de grandes poblaciones, obtenindose un valor predictivo alrededor de 0,8 segn curvas
ROC, pero el riesgo puede ser muy variable. En este sentido,
hasta un 20% de los sujetos que presentan un evento coronario
no tienen ningn factor de riesgo cardiovascular clsico conocido, incluso en edades relativamente tempranas de la vida4.
Marcadores subrogados
de aterosclerosis y enfermedad
cardiovascular
La necesidad de desarrollar herramientas preventivas de enfermedad ha llevado a buscar marcadores intermedios que
permitan un diagnstico precoz y un tratamiento preventivo
adecuado. En este contexto se colocan los marcadores subrogados o sustitutos de enfermedad. Los criterios para que un
procedimiento diagnstico sea considerado un marcador subrogado de enfermedad son los siguientes5:
1. Sensible con respecto a la aparicin de enfermedad y
disponible de forma ms rpida y sencilla que el propio evento clnico, fcil de validar, preferiblemente mediante mtodos no invasivos.
2. Debe existir una relacin entre el marcador subrogado
y el evento clnico definida en base a resultados epidemiolgicos, fisiopatolgicos y estudios clnicos. Se deben observar
diferencias evidentes entre aquellos sujetos que desarrollan
enfermedad y los que no lo hacen.
3. En estudios de intervencin, la modificacin o mejora
del marcador subrogado se debe asociar con beneficios clnicos.
Los propios factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) pueden
ser considerados marcadores subrogados o sustitutos de ECV,
pero resultan insuficientes para un adecuado clculo de la probabilidad de desarrollar enfermedad a medio plazo2.
En los ltimos aos las tcnicas diagnsticas de aterosclerosis basadas en la imagen que permiten observar el fenmeno aterosclertico in vivo de forma no invasiva se han
desarrollado de forma importante, como mtodo complementario de evaluacin de los sujetos (fig. 1)1,6.
Diagnstico de aterosclerosis
y riesgo cardiovascular en adultos
asintomticos
Dentro de los numerosos marcadores bioqumicos o de imagen descritos hasta el momento como marcadores o factores
de riesgo independiente de ECV, describimos aquellos que
han demostrado mejorar el valor predictivo de los algoritmos
clsicos y las situaciones en que pueden ser aplicables.
Grosor ntima-media arteria cartida

La deteccin de aterosclerosis subclnica mediante ecografa
comenz a partir del desarrollo de ecografa ultrasensible, demostrndose la correlacin entre las imgenes y los hallazgos
histolgicos en ecografa de arteria cartida. Mediante esta
tcnica relativamente sencilla es posible detectar el engrosamiento de la pared arterial desde estadios muy iniciales hasta
lesiones avanzadas. A partir de las imgenes se defini la distancia entre el comienzo de la capa ntima hasta el lmite entre
capa media y adventicia como grosor ntima-media carotdeo
(GIMc), pudindose detectar adems lesiones avanzadas como
la placa de ateroma, definida como un GIMc igual o mayor de
1,5 mm o mayor del 50% del grosor de la pared arterial circundante. A partir de estos datos, en estudios prospectivos el
GIMc se demostr como factor de riesgo independiente de
ECV2. Sin embargo, al aadir el valor medio del GIMc a Framingham Risk Score apenas aument la capacidad predictiva
del modelo, cosa que s se ha demostrado de forma repetida
cuando se aade la presencia de placa en sujetos de edad media, tanto para enfermedad coronaria7, como cerebrovascular8,
por lo que se recomienda la realizacin de ecografa carotdea en
sujetos con RCV moderado2.
Tomografa computadorizada coronaria

La deteccin de calcio en arterias coronarias supone la existencia de lesiones aterosclerticas avanzadas en las que ya se
ha producido calcificacin de las mismas. Valora principalmente el riesgo de enfermedad coronaria, si bien ha demostrado su valor predictivo independiente respecto a enfermedad
aterosclertica en otras localizaciones; a partir de las imgenes
obtenidas mediante tomografa coronaria y aplicando el ndice
de Agatston en el que se relaciona la densidad de calcio obtenida. En varios estudios en diferentes grupos tnicos la ausencia
de calcio coronario (ndice de Agatston = 0) se asoci a muy
baja incidencia de enfermedad coronaria, mientras que el aumento del mismo se asocia a un aumento progresivo del RCV,
siendo considerado por encima de 300 como de alto riesgo y por
encima de 1.000 como de muy alto riesgo. No se aconseja su deteccin en varones menores de 40 aos y mujeres menores de
50, mientras que est indicado para determinar con mayor
exactitud el riesgo coronario en diabticos mayores de 40
aos. Al compararlo con el GIMc, el calcio coronario present
un mayor poder predictivo de enfermedad coronaria9. Por el
contrario, la coronariografa mediante TC no aade valor predictivo, por lo que no est indicada en la estratificacin del
riesgo en sujetos asintomticos sin ECV previa2.
ndice tobillo-brazo
El ndice tobillo-brazo (ITB) es fcilmente obtenible, siendo la razn entre el valor mximo de presin arterial obtenida en el tobillo a partir de la desaparicin del pulso en
arteria pedia o tibial posterior, detectado mediante doppler
y el obtenido en el brazo midiendo del mismo modo la presin en la arteria braquial. Valores menores de 0,9 son considerados equivalentes a enfermedad arterial perifrica con
una estenosis mayor del 50%. Valores por encima de 1,4
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ECG
Ecocardiografa
Mtodos no invasivos
Gammagrafa
PET
CT
MRT
Funcin endotelial
Grosor ntima-media arteria cartida
OCT
IVUS
Angiografa coronaria
Mtodos invasivos
Normal
20%
45%
50%
Stary II
Stary III-IV
Stary Va
70%
Stary Vb
90%
Stary Vc
Tiempo de vida
PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL
Evolucin de lesiones aterosclerticas y capacidad de deteccin mediante tcnicas

de imagen.
Fig. 1.
ECG: electrocardiograma. Modificada de Erbel R, et al1.
tambin estn asociados a mayor RCV por la rigidez de la

pared arterial asociada a la calcificacin de la misma. Su determinacin estara indicada en sujetos asintomticos con
RCV moderado. Al compararlo con la deteccin de aterosclerosis mediante otros procedimientos aplicados tambin
en arterias perifricas se obtuvo una correlacin directa entre el ITB y GIMc, si bien los valores de ITB patolgicos
correspondan con estenosis significativas de la pared arterial, por lo que la presencia de placas detectadas mediante
ecografa supondra un estadio mucho ms inicial de la lesin aterosclertica10.
Otros marcadores de riesgo

independientes de enfermedad
cardiovascular
tras que hasta el momento ningn estudio gentico ha demostrado asociacin clara e independiente suficientemente
alta como para justificar su utilizacin en la poblacin general2.
Protena C reactiva
Basado en el sustrato inflamatorio de la aterosclerosis se ha
observado una asociacin independiente entre la concentracin de protena C reactiva y ECV, descartando el sustrato de
otras enfermedades infecciosas, inflamatorias o neoplsicas.
En estas circunstancias estara indicada su determinacin en
varones mayores de 50 aos y mujeres mayores de 60 aos
con riesgo intermedio, asocindose a mayor riesgo aquellas
concentraciones por encima de 3 mg/l.
Historia familiar de enfermedad cardiovascular
Microalbuminuria
La presencia de enfermedad coronaria en familiares de primer grado se asocia a un riesgo relativo entre 1,5 y 2, mien-
La deteccin de microalbuminuria est relacionada de forma

directa con la presencia de hipertrofia ventricular izquierda
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Diagnstico de aterosclerosis en prevencin primaria
Estratificacin de riesgo cardiovascular SCORE

Riesgo bajo
< 1%
Riesgo alto
5%
Riesgo moderado
1 - < 5%
Factor de riesgo especial
(dislipidemia familiar, historia
familiar de ECV precoz) partir
de 3 dcada de vida
Vigilancia cada
4 - 5 aos
Varones
> 45 aos
Mujeres
> 55 aos
Diagnstico de
aterosclerosis subclnica
Eco carotdea/ITB
Calcio coronario
Calcio coronario > 300
Placa/GIMc 1,5 o ITB < 0,9 mm

Alto riesgo
Tratamiento intensivo
Fig. 2.
Algoritmo para aplicacin de pruebas de aterosclerosis subclnica en prevencin primaria.
ECV: enfermedad cardiovascular; ITB: ndice tobillo-brazo.

y mayor RCV global. Su determinacin estara indicada nicamente en sujetos diabticos o con hipertensin arterial,
definindose el riesgo aumentado en sujetos con valores del
cociente albmina/creatinina en orina mayores de 30 g/mg.
Algoritmo diagnstico
de enfermedad cardiovascular
en prevencin primaria
En la figura 2 se presenta una propuesta de deteccin precoz
de aterosclerosis.
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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Protocolo diagnstico de las dislipidemias

P. Calmarza Calmarzaa y F. Civeira Murillob
Servicio de Bioqumica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Espaa.
Unidad de Lpidos. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Dislipidemia
Las primeras determinaciones lipdicas a realizar en el laboratorio para el estudio de una dislipidemia son la cuantificacin de las concentraciones de colesterol total, triglicridos, colesterol HDL
en suero y el clculo de colesterol LDL.
Este sencillo anlisis nos permitir en la mayor parte de los casos realizar un primer diagnstico
fenotpico de la dislipidemia, que junto con la historia personal, familiar y la exploracin fsica pueden dirigirnos hacia un diagnstico etiolgico de la misma. La realizacin de pruebas ms complejas en laboratorios especializados servir para completar el diagnstico.
La determinacin de las enzimas CK y ALT antes de instaurar el tratamiento hipolipidemiante y su
posterior seguimiento nos permitir identificar posibles efectos adversos de la terapia.
- Diagnstico
- Lpidos
- Lipoprotenas
- Protocolo
Keywords:
Abstract
- Dyslipidemia
Protocol dyslipemia diagnosis
- Diagnosis
- Lipids
- Lipoproteins
- Protocol
The first lipid determinations made in the laboratory for the study of dyslipidemia are the
quantification of cholesterol, triglycerides and HDL cholesterol in serum, and the calculation of LDL
cholesterol.
This simple analysis will allow us to estimate an initial phenotypic diagnosis of the dyslipemia
which together with the family and personal history, and physical exam can lead us to an etiologic
diagnosis. More sophisticated tests carried out in specialized laboratories will serve to complete
the diagnosis.
The determination of CK and ALT before starting lipid-lowering therapy and their subsequent
monitoring will allow us to identify potential adverse effects of therapy.
Introduccin
La prevalencia de las dislipidemias (DL) es elevada y en la
prctica clnica habitual uno de cada cuatro pacientes en
Atencin Primaria es portador de alguna de ellas1.
Una primera clasificacin que debe realizarse en presencia de DL es aqulla que distingue 2 grandes grupos en base
a la etiopatogenia de la alteracin lipdica: primarias y secundarias.
Se denominan hiperlipemias primarias a las elevaciones de
colesterol (hipercolesterolemia), de triglicridos (hipertrigliceridemia) o de ambos (hiperlipidemias mixtas) de origen
gentico. Se consideran DL secundarias aquellas que se ins-
tauran sobre un proceso patolgico subyacente. En la tabla 1

quedan reflejadas las causas ms frecuentes de hiperlipidemias secundarias a procesos clnicos y al consumo de frmacos, as como el tipo de hiperlipidemia a que dan lugar.
En relacin con la etiologa de las DL primarias es necesario recordar que gran parte de ellas se deben a la interaccin de factores genticos y ambientales (dieta rica en grasa,
consumo exagerado de alcohol, ausencia de ejercicio fsico,
obesidad...) y hormonales, lo que nos obliga a un estudio clnico detallado incluso en presencia de una DL con un patrn
familiar evidente.
Las hiperlipidemias monognicas son las formas ms
graves de DL y cursan con elevaciones importantes de lpi-
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TABLA 1
en muchas ocasiones el patrn familiar, gravedad de la DL y

el riesgo cardiovascular del paciente.
Principales causas de hiperlipidemia secundaria

Hipercolesterolemia
Hiperlipidemia combinada
Hipertrigliceridemia
Metablicas y otras causas

Hipotiroidismo
Diabetes mellitus
Obesidad
Colestasis
Sndrome nefrtico
Diabetes mellitus
Sndrome nefrtico
Insuficiencia renal crnica Insuficiencia renal crnica
Porfiria
Sndrome de ovario
poliqustico
Sndrome de Cushing
Enfermedades hepticas
Lupus eritematoso
Anorexia nerviosa
SIDA
Embarazo y lactancia
Glucogenosis
Factores dietticos (consumo excesivo de)

Grasa saturada
Grasa saturada
Colesterol
Factores de riesgo asociados

Los ms importantes son el tabaquismo, sedentarismo y dietas ricas en grasa saturada, colesterol y alcohol. Por este motivo deberemos realizar una encuesta diettica, de ejercicio
fsico, hbito tabquico y alcohol, incluyendo las ingestas
tanto diarias como espordicas, especialmente de fin de semana.
Carbohidratos simples
Alcohol
Frmacos
Progestgenos
Tiazidas
Betabloqueantes
Anabolizantes
Corticosteroides
Estrgenos
Corticosteroides
Retinoides
Tiazidas
Inhibidores de proteasas
Progestgenos
Corticosteroides
Carbamazepina
Retinoides
Fenitona
Progestgenos
Clozapina
Andrgenos
Olanzapina
Inhibidores de proteasa
Ciclosporina
dos en plasma, antecedentes familiares de DL o enfermedad

cardiovascular (ECV) y frecuentes estigmas cutneos.
Las formas ms frecuentes de DL son hipercolesterolemia familiar monognica, hiperlipidemia familiar combinada, disbetalipoproteinemia familiar hiperlipidmica e hipertrigliceridemia familiar y suelen manifestarse en la edad adulta.
Diagnstico
Para establecer el diagnstico de una DL lo primero que se
ha de intentar conocer es si la causa fundamental es primaria, secundaria o ambas, para lo cual debe hacerse una
anamnesis completa, haciendo especial hincapi en los siguientes aspectos.
Historia personal de dislipidemia

La historia personal se realizar documentando cundo se
detect la DL, concentraciones mximas de lpidos plasmticos y su evolucin con tratamientos previos realizados.
Antecedentes familiares de dislipidemia

y enfermedad cardiovascular
Es importante conocer la existencia de otros familiares de
primer grado afectados por DL para establecer el patrn de
segregacin familiar. La historia de ECV, sobre todo en los
familiares de primer grado (padres, hermanos e hijos) y especialmente en edades tempranas (menos de 55 aos en varones y menos de 65 aos en mujeres) nos ayudar a conocer
Enfermedades asociadas
Con el objetivo de descartar DL secundarias, y de establecer
el riesgo cardiovascular del paciente deberemos conocer los
antecedentes de las enfermedades asociadas con DL secundarias (tabla 1); y aquellas que modifican el riesgo cardiovascular del sujeto, muy especialmente ECV previa, diabetes
mellitus e hipertensin arterial.
Consumo de frmacos
Son especialmente importantes por su frecuencia betabloqueantes, tiazidas, anticonceptivos, y corticosteroides. En el
caso de mujeres menopusicas es necesario conocer, si reciben tratamiento hormonal sustitutivo y si es as habra que
saber de qu tipo.
Exploracin fsica
Debe ser completa, incluso en personas asintomticas para
detectar alteraciones cutneas y otros hallazgos relacionados
con patologas frecuentemente asociadas o ECV no identificada previamente. La presin arterial debe determinarse en
dos ocasiones, separadas por dos minutos y tras un reposo de
5 minutos. Adems del peso, talla y clculo del ndice de masa
corporal, tambin debe medirse el permetro de cintura.
Debe valorarse la presencia de xantelasmas, xantomas tuberosos, xantomas tendinosos en los extensores de las manos y
el tendn de Aquiles; xantomas palmares y planos, as como
la presencia de arco corneal. Asimismo, a nivel de abdomen
se valorar la presencia de hepatoesplenomegalia que puede
estar presente en la hipertrigliceridemia grave.
Determinaciones lipdicas
La evaluacin lipdica inicial consiste en la determinacin de
colesterol total, triglicridos, colesterol HDL y colesterol
LDL, el cual puede calcularse mediante la formula de Friedewald (colesterol LDL mg/dl = colesterol total (mg/dl)
colesterol HDL (mg/dl) triglicridos (mg/dl)/5) siempre que
la concentracin de triglicridos sea inferior a 400 mg/dl. Si es
superior a esta cifra se aconseja determinar el colesterol en la
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Determinacin de colesterol total, triglicridos y colesterol HDL

Clculo de c LDL (no c HDL s triglicridos > 200 mg/dl)
colesterol LDL 190 mg/dl o no colesterol HDL

220 mg/dl o triglicridos > 200 mg/dl)
Descartar causas secundarias

(glucosa, TSH, F. alcalina, proteinuria)
Primaria
Secundaria
Colesterol LDL 190 mg/dl

y triglicridos
< 200mg/dl)
No colesterol HDL 220

mg/dl y triglicridos
200 mg/dl)
No colesterol HDL < 220

mg/dl y triglicridos
200 - 1.000 mg/dl)
Triglicridos 1.000 mg/dl)
Patrn familiar dominante

y colesterol LDL 220 mg/dl
S
S
No
No
No
No
Apo B
> 120 mg/dl
Diagnstico
gentico:
LDLR, Apo B y
PCSK9
No
Apo B
> 120 mg/dl
No
No
espordica
Ultracentrifugacin
o genotipo de Apo E
Lp(a)
en la infancia e
h de pancreatitis
Apo B
> 120 mg/dl
S
Hipercolesterolemia
familiar
No
S
LpL
S
No
Hipercolesterolemia
polignica
Deficiencia
LpL
Hiper Lp(a)
Hiperlipemia
familiar combinada
familiar
Fig. 1.
Algoritmo diagnstico en la dislipidemia.
fraccin LDL obtenida por ultracentrifugacin. El clculo

del colesterol no HDL (colesterol total colesterol HDL) es
til en el manejo teraputico de los sujetos con triglicridos
superiores a 200 mg/dl2,3.
La determinacin del perfil lipdico bsico se realizar
tras un ayuno de 12 horas y hemos de considerar que los
coeficientes de variacin biolgicos intraindividuales publicados son altos (5 10% para colesterol total y ms del 20%
para triglicridos)4, similares en nios y adultos, debindose
reducir lo mximo posible para que pueda estimarse con fiabilidad el riesgo cardiovascular. Por ello, la determinacin en
una sola ocasin es insuficiente para poder establecer las
concentraciones habituales en el paciente, recomendndose
antes de tomar una decisin la extraccin de dos especmenes
de sangre como mnimo, con un intervalo de, al menos, una
semana5.
Por otra parte, la variacin biolgica interindividual tambin debe estandarizarse, recomendando que el individuo no
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TABLA 2
Valores de corte de colesterol LDL para la indicacin de estudio gentico

en la hipercolesterolemia familiar*
Presencia de xantomas
Edad
Colesterol LDL
TABLA 3
Recomendaciones para la monitorizacin de lpidos y enzimas

en pacientes con terapia hipolipidemiante
Cuantificacin lipdica
No
< 30 aos
220 mg/dl
Frecuencia determinacin lpidos
No
30-39 aos
225 mg/dl
No
40-49 aos
235 mg/dl
Antes de iniciar el tratamiento, al menos dos determinaciones, intervalo

de 1-12 semanas*
No
50 aos
235 mg/dl
190 mg/dl
Tomada de Civeira F, et al 7
modifique sus hbitos de comportamiento las dos semanas

previas a la extraccin y adoptando medidas preventivas para
reducir y controlar la variabilidad preanaltica que, generalmente, en las magnitudes lipdicas es superior a la analtica6.
Con frecuencia se requieren posteriormente pruebas especiales, como el estudio de la composicin de las lipoprotenas y su participacin en el transporte lipdico, para lo cual
se necesitar la colaboracin de un laboratorio especializado.
En la figura 1 se muestra el procedimiento secuencial empleado para el diagnstico de las DL.
Otras pruebas tiles en la caracterizacin final de las DL
son la cuantificacin de la apolipoprotena B para cuantificar
el nmero de partculas aterognicas en las hiperlipidemias
mixtas; la concentracin de la lipoprotena (a) (Lp(a)) en las
hipercolesterolemias polignicas; el genotipo de la apolipoprotena E, ante la sospecha de disbetalipoproteinemia; o la
determinacin de la actividad de lipoproteinlipasa en las hiperquilomicronemias primarias.
Los tests para identificar defectos en los genes que codifica al receptor de LDL (LDLR) y a la apolipoprotena B
(Apo B) representan el mtodo diagnstico definitivo disponible para el diagnstico de hipercolesterolemia familiar
(HF). Un estudio llevado a cabo en pacientes con HF procedentes de 3 unidades de lpidos espaolas y validado posteriormente en otras 6 unidades de lpidos diferentes muestra
los valores de corte de colesterol LDL ajustados por edad
ms adecuados (tabla 2) para el diagnstico clnico y la indicacin de test genticos en HF7.
Otras determinaciones analticas

A todos los pacientes con DL debe hacrseles una serie de
determinaciones sricas adicionales a los lpidos para identificar las principales causas secundarias de DL, que deben incluir: glucosa, hemoglobina A1c (en caso de diabetes o glucemia alterada en ayunas), creatinina, fosfatasa alcalina, gamma
glutamil transpeptidasa, TSH, y hemograma, as como descartar la presencia de proteinuria. Las determinaciones de ALT y
CK nos sirven para poner de manifiesto la posible toxicidad de
los frmacos hipolipidemiantes. En la tabla 3 aparecen las recomendaciones de la Gua de la Sociedad Europea de Cardiologa y Sociedad Europea de Arteriosclerosis sobre la monitorizacin de lpidos, enzimas hepticas y musculares en
pacientes sometidos a terapia hipolipidemiante3.
Si la historia familiar es positiva es conveniente la determinacin de colesterol, triglicridos y colesterol HDL en los
familiares de primer grado.
8 ( 4) semanas tras el inicio del tratamiento

8 ( 4) semanas tras ajuste de tratamiento hasta alcanzar el objetivo
Una vez alcanzado el objetivo se determinarn los niveles de lpidos anualmente**
Monitorizacin de enzimas hepticas y musculares
Determinacin de ALT
Antes de iniciar el tratamiento
Ocho semanas despus del inicio o tras aumento de dosis
Anualmente si concentraciones inferiores a 3 veces el LSN
Cuando hay elevacin de ALT en una persona con terapia hipolipidemiante
Si < 3 veces LSN: continuar terapia y repetir las enzimas hepticas en 4-6
semanas
Si 3 veces LSN: suspender la administracin de frmacos o reducir la dosis
y reanalizar en 4-6 semanas ***
Determinacin de CK
Antes de iniciar el tratamiento
Si la concentracin de CK es > 5 veces LSN: no iniciar tratamiento y evaluar causa
Durante el tratamiento no es necesaria la monitorizacin rutinaria de CK, salvo
si el paciente desarrolla mialgias
Ante una elevacin de CK
Si CK > 5 veces LSN: suspender el tratamiento, analizar la funcin renal y
monitorizar CK cada dos semanas. Considerar la posibilidad de una elevacin
transitoria de CK por otras razones como esfuerzo, deporte. Considerar causas
secundarias de miopata si CK contina elevada
Si CK 5 veces LSN y no hay sintomatologa muscular, continuar con la
medicacin alertando a los pacientes sobre la aparicin de sntomas y
considerando posteriores determinaciones de CK. Si hay sintomatologa muscular,
evaluacin de los sntomas y determinacin de CK regularmente
* Salvo condiciones que requieren tratamiento inmediato como el sndrome coronario
agudo. ** Salvo problemas de adherencia o alguna otra razn que justifique determinacin
ms frecuente. *** Considerar con mucha precaucin la reintroduccin de la terapia
despus de que ALT vuelve a la normalidad. LSN: lmite superior de normalidad.
Modificada de Catapano AL, et al3.
En la figura 1 se detalla protocolo diagnstico en forma

de algoritmo.
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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2.
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Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation.
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Protocolo teraputico de las dislipidemias

F. Civeira Murillo y R. Mateo Gallego
Unidad de Lpidos. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Miguel Servet. Universidad de Zaragoza. Zaragoza. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Colesterol LDL
La reduccin del colesterol LDL (c-LDL) es uno de los objetivos fundamentales en la prevencin
cardiovascular. Mltiples estudios clnicos avalan el beneficio de la reduccin c-LDL. El manejo clnico de las dislipidemias debe realizarse en tres pasos. En primer lugar conocer el riesgo cardiovascular del sujeto; posteriormente establecer objetivos de c-LDL, o de no c-HDL en caso de triglicridos mayores de 200 mg/dl; y por ltimo pautar una estrategia teraputica que deber siempre
incluir cambios en el estilo de vida, y en muchas ocasiones la administracin de frmacos hipolipemiantes. Las estatinas solas o, en combinacin con ezetimiba o resinas en caso de hipercolesterolemia aisladas, o con fenofibrato o cidos grasos n-3 en caso de hiperlipidemias mixtas son los pilares del tratamiento.
- Tratamiento
- Riesgo cardiovascular
- Estatinas
- Protocolo
Keywords:
Abstract
- LDL cholesterol
Therapeutic protocol for dyslipidemias
- Treatment
- Cardiovascular risk
- Statins
- Protocol
The reduction in LDL cholesterol (c-LDL) is one of the main objectives in cardiovascular prevention.
Multiple clinical studies have demonstrated the benefit of lowering c-LDL. Clinical management of
dyslipidemias should be performed in three steps. First, we should know the subjects
cardiovascular risk, then establish set goals for c-LDL, or for non c-HDL if triglycerides > 200 mg/dl,
and finally, schedule an therapeutic strategy which should always include changes in lifestyle, and
in many cases the administration of lipid-lowering drugs. Statins alone or in combination with
ezetimibe or resins if isolated hypercolesterolesterolemia, or with fenofibrate or n-3 fatty acids in
case of mixed hyperlipidemia, are the mainstays of drug treatment.
Introduccin
El tratamiento de las dislipidemias (DL) tiene dos objetivos
fundamentales: reducir la enfermedad cardiovascular (ECV)
y evitar el desarrollo de pancreatitis lipidmica en presencia
de hipertrigliceridemia grave. Para el primer objetivo debemos reducir la concentracin del colesterol unido a las lipoprotenas de baja densidad (c-LDL); para el segundo debemos normalizar la concentracin de triglicridos en ayunas y
en situacin posprandial. Dada la frecuencia e importancia
de la ECV, este protocolo har un mayor hincapi en el primer objetivo.
El protocolo est basado en tres pasos sucesivos: en primer lugar debemos conocer el riesgo cardiovascular del su-
jeto; en segundo lugar debemos marcar un objetivo lipdico;

y por ltimo estableceremos un plan teraputico.
Conocer el riesgo cardiovascular

Uno de los paradigmas del tratamiento hipolipidemiante es
que la intervencin debe ser proporcional al riesgo cardiovascular (RCV) del sujeto. Por esto el primer paso es conocerlo. Existen diferentes algoritmos para calcular el RCV, y
para calcularlo a corto plazo (10 aos), o bien a largo plazo
(a lo largo de la vida del individuo, o hasta los 80 aos). El
clculo a 10 aos es el que se ha venido utilizando tradicionalmente, pero la prevencin a largo plazo es un tema de
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Mujeres
Hombres
Presin sangunea sistlica
No fumadoras
Edad
(aos)
Fumadoras
180
160
140
120
4
3
2
1
5
3
2
1
6
4
2
2
6
4
3
2
7
5
3
2
9
6
4
3
9 11 12
6 7 8
4 5 6
3 3 4
14
10
7
4
180
160
140
120
3
2
1
1
3
2
1
1
3 4
2 22
1 2
1 1
4
3
2
1
5
3
2
1
5
4
2
2
6
4
3
2
7
5
3
2
8
9
4
3
180
160
140
120
1
1
1
0
1
1
1
0
2
1
1
1
2
1
1
1
2
1
1
1
3
2
1
1
3
2
1
1
3
2
1
1
4
3
2
1
4
3
2
1
180
160
140
120
1
0
0
0
1
0
0
0
1
1
0
0
1
1
0
0
1
1
0
0
1
1
1
0
1
1
1
0
2
1
1
0
2
1
1
1
2
1
1
1
180
160
140
120
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
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0
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0
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0
0
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0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
65
9 10 12
6 7 8
4 5 6
3 3 4
14
10
7
5
15
10
7
5
17
12
8
5
20
14
9
6
23
16
11
8
26
19
13
9
60
5
3
2
2
6
4
3
2
7 8
5 35
3 4
2 3
9
6
4
3
10
7
5
3
11
8
5
4
13
9
6
4
15
11
7
5
18
13
9
6
55
3
2
1
1
4
2
2
1
4
3
2
1
5
3
2
2
6
4
3
2
6
4
3
2
7
5
3
2
8 10 12
6 7 8
4 5 6
3 3 4
50
2
1
1
1
2
1
1
1
3
2
1
1
3
2
1
1
4
2
2
1
4
2
2
1
4
3
2
1
5
3
2
2
6
4
3
2
7
5
3
2
0
0
0
0
1
0
0
0
1
0
0
0
1
1
0
0
1
1
0
0
1
1
0
0
1
1
1
0
1
1
1
0
2
1
1
1
2
1
1
1
Colesterol total (mmol/l)

SCORE
2%
1%
< 1%
Fumadores
8
5
4
2
40
15 y ms
10-14%
5-9%
3-4%
No fumadores
150 200 250 300

mg/dl
Riesgo a 10 aos de ECV

mortal en poblaciones
con alto riesgo de ECV
Riesgo a 10 aos de enfermedad cardiovascular mortal en poblaciones con bajo riesgo

cardiovascular como Espaa.
Fig. 1.
ECV: enfermedad cardiovascular. Tomada de Reiner Z, et al4.
enorme trascendencia que est empezando a modificar las

recomendaciones de tratamiento hipolipidemiante, aunque
todava no est totalmente establecido1.
Riesgo a corto plazo (10 aos)

Existen dos escalas principales para su clculo: la primera de
ellas basada en el estudio Framingham es la recomendada por
el ATP (Adult Treatment Panel) de los EE.UU. que valora mor-
bimortalidad exclusivamente coronaria y define como alto

riesgo el mayor de 20% a 10 aos; riesgo intermedio entre
5-19%; y el riesgo bajo menor de 5%. El riesgo intermedio se
subdividi en riesgo moderado-alto (10-19%) y riesgo moderado (5-9%)2. Las Sociedades Europeas de Cardiologa (ESC)
y Arteriosclerosis (EAS) clasifican el riesgo en base a la mortalidad global de enfermedad cardiovascular a 10 aos en: muy
alta (ms del 10%), alta (5-10%), moderada (igual o mayor de
1% y menor de 5%), y baja (menor de 1%)3. El alto riesgo
de EAS/ESC corresponde aproximadamente un riesgo de
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TABLA 1
Enfermedades que conllevan un riesgo cardiovascular alto o muy alto, y donde no es necesario el clculo de riesgo para establecer objetivos teraputicos
Muy alto riesgo
Alto riesgo
Hiperlipidemias genticas graves
Infarto de miocardio
Hipercolesterolemia familiar monognica
Sndrome coronario agudo
Hiperlipemia familiar combinada
Revascularizacin coronaria
Enfermedad vascular significativa detectada por mtodos invasivos o no invasivos
Hipertensin arterial refractaria
Ictus isqumico aterotrombtico
Consumo de cigarrillos muy elevado (> 40/da)
Isquemia crnica de extremidades inferiores

Diabetes tipo 2
Diabetes tipo 1 con microalbuminuria
Enfermedad renal crnica con filtrado < 30 ml/min
TABLA 2
Objetivos teraputicos de c-LDL y no c-HDL* en relacin con el riesgo cardiovascular del sujeto
Riesgo muy alto (score > 10%)**
Riesgo alto (score 5-10%)**
Riesgo moderado (score 1-5%)
Riesgo bajo (score < 1%)
c-LDL mg/dl
No c-HDL mg/dl
c-LDL mg/dl
No c-HDL mg/dl
c-LDL mg/dl
No c-HDL mg/dl
c-LDL mg/dl
No c-HDL mg/dl
Objetivo lipdico
70
100
100
130
115
145
130
160
Inicio frmacos
70
100
100
130
160
190
190
220
*Los objetivos de no c-HDL se aplican solo si triglicridos >200 mg/dl. **Considerar tambin los sujetos con las enfermedades detalladas en la tabla 1.
morbimortalidad coronaria del 15-30%, y emplean un algoritmo llamado SCORE basado en cohortes europeas y que est
ajustado para pases del rea mediterrnea. Este ltimo es el
recomendado por la mayor parte de las sociedades cientficas,
incluida la Sociedad Espaola de Arteriosclerosis (fig. 1). El
riesgo de ECV mortal calculado por SCORE supone un riesgo de enfermedad coronaria total, mortal y no mortal, 3 veces
mayor para los varones y 4 veces mayor para las mujeres.
El riesgo en determinadas situaciones clnicas es suficientemente elevado para no ser necesario el clculo de este
y directamente considerarlos de alto riesgo (tabla 1).
La presencia de c-HDL bajo (menor de 40 mg/dl) multiplica el riesgo calculado por las tablas SCORE por 1,5.
Establecer objetivo lipdico

El objetivo fundamental del tratamiento hipolipidemiante
para la prevencin cardiovascular es el c-LDL. Como se ha
sealado en el captulo correspondiente, el c-LDL se calcula
con la frmula de Friedewald si disponemos de la concentracin de colesterol total, triglicridos y c-HDL.
Los triglicridos debemos analizarlos para el clculo del
c-LDL, para descartar hipertrigliceridemias graves, y son
necesarios para planificar el tratamiento, pero no constituyen un objetivo teraputico salvo en hipertrigliceridemias
graves (mayores de 500 mg/dl) para evitar el desarrollo de
pancreatitis y esteatohepatitis.
En aquellos sujetos con triglicridos mayores de 200 mg/dl
debemos calcular el no c-HDL (colesterol total c-HDL).
En estos sujetos debemos establecer como objetivos teraputicos tanto el c-LDL como el no c-HDL. El objetivo no cHDL ser 30 mg/dl ms alto que el objetivo c-LDL. En
sujetos con hiperlipidemias mixtas y unidades especializadas,
la apolipoprotena B puede considerarse como objetivo de

tratamiento en sustitucin del no c-HDL.
El c-HDL es un excelente marcador de riesgo, pero no
constituye un objetivo de tratamiento farmacolgico. La
presencia de un c-HDL bajo implica un riesgo cardiovascular suplementario, y seala a aquellos sujetos que pueden
beneficiarse ms de las medidas higinico-dietticas.
Los objetivos de c-LDL y no c-HDL para las diferentes
situaciones de riesgo se detallan en la tabla 2. El objetivo en
hipertrigliceridemia grave es lograr triglicridos inferiores a
200 mg/dl.
Plan teraputico
Las medidas higinico-dietticas son el pilar fundamental
del tratamiento hipolipidemiante y debemos siempre empezar por ellas antes del tratamiento farmacolgico en todos
los sujetos, con la excepcin de los pacientes de riesgo muy
alto y concentraciones de c-LDL superiores a 100 mg/dl
donde debemos iniciarlas simultneamente con el tratamiento farmacolgico.
Las medidas higinico-dietticas no difieren de las recomendadas para el tratamiento del sndrome metablico, por
lo que remitimos al lector a dicho captulo, y vienen resumidas en la tabla 3.
Para el tratamiento del c-LDL y no c-HDL las estatinas son los
frmacos de eleccin. No existe una estatina de preferencia
y debemos elegirla en relacin con su potencia, seguridad y
coste4. En la tabla 4 se hace una equivalencia de las estatinas
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Triglicridos < 200 mg/dl
Triglicridos 200-500 mg/dl
Triglicridos > 500 mg/dl
Objetivo: c-LDL
Objetivo: no c-HDL
Triglicridos < 200 mg/dl
Primera
opcin
Estatinas
o ezetimiba si intolerancia
Estatinas
o fibrato si intoleranncia
Gemfibrozil
o cidos grasos n-3
Segunda
opcin
Estatinas
y ezetimiba
Estatinas
y fenofibrato
Gemfibrozil
y cidos grasos n-3
Tercera
opcin
Estatinas
y ezetimiba
y colesevam
Estatinas
y fenofibrato
y ezetimiba
Gemfibrozil
y cidos grasos n-3
y cido nicotnico
Fig. 2.
Uso de frmacos hipolipidemiantes.
TABLA 3
TABLA 4
Grasa saturada < 7% del total de caloras totales, y, al menos, < 10%
Reduccin de
LDLc, %
Rosuvas- Atorvas- Simvas- Pitavas- Lovasta- Pravastatina

tatina
tatina
tatina
tina
tatina
mg/da mg/da mg/da mg/da mg/da mg/da
Fluvastatina
mg/da
30
10
20
20
40
38
10
20
40
40
80
41
20
40
80
80
47
10
40
80
55
20
80
63
40
Medidas higinico-dietticas en el tratamiento de la dislipidemia

y prevencin cardiovascular
Grasa diferente a la monoinsaturada < 20%
cidos grasos trans < 1% del total de caloras totales
Colesterol < 200 mg/da, y, al menos, < 300 mg/da
Consumo habitual de aceite de oliva
Frutos secos diariamente (30 g/da)
Fitosteroles o fitostanoles, 2 g al da*
Alimentos ricos en cidos grasos omega-3 al menos 2 veces por semana
Sustituir hidratos de carbono simples y bebidas ricas en fructosa, por hidratos
de carbono complejos (legumbres, frutas, verduras,...)
Fibra vegetal 20-30 g/da
Consumo de sal < 5 g/da
Actividad fsica: adaptada a la edad y situacin clnica, pero al menos 30 minutos
al da de intensidad moderada
Eficacia comparada en la reduccin del c-LDL de las diferentes estatinas
figura 2 se hace un esquema de la utilizacin de frmacos

hipolipidemiantes.
Abstinencia completa de tabaco
* Los suplementos de fitosteroles pueden estar indicados en prevencin primaria en sujetos

con riesgo cardiovascular bajo o moderado, cifras de c-LDL no muy lejos de objetivos
teraputicos, o reticentes a tomar frmacos.
disponibles en la actualidad y de su eficacia comparada5. Si la

tolerancia lo permite, debemos utilizar dosis crecientes de
estatinas hasta conseguir los objetivos de c-LDL.
Los fibratos: gemfibrozilo (900 mg/da) o fenofibrato
(145-250 mg/da), o los cidos grasos omega-3 (3-4 g/da)
son los frmacos indicados en casos de hipertrigliceridemia,
solos o en combinacin entre ambos.
El tratamiento combinado es muchas veces necesario al
conseguirse objetivos teraputicos con monoterapia. En la
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Berry JD, Dyer A, Cai X, Garside DB, Ning H, Thomas A, et al.
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2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High
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Protocolo teraputico del sndrome

metablico
R. Mateo Gallego y S. Prez Calahorra
Unidad de Lpidos. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Sndrome metablico
El sndrome metablico (SM) es una constelacin de factores de riesgo de origen metablico interrelacionados entre s y favorecidos por factores ambientales, que incrementan el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclertica y diabetes mellitus tipo 2. El abordaje teraputico del SM depende del riesgo cardiovascular del paciente que determinar la indicacin de tratamiento farmacolgico sin prescindir nunca de las modificaciones en el estilo de vida. El manejo
abarca los distintos factores de riesgo que lo definen, incluyendo tanto los factores de riesgo ambientales como los metablicos. La intervencin en el estilo de vida incluye la prdida de peso en
caso de sobrepeso u obesidad, el incremento de la actividad fsica y la promocin de unos hbitos
dietticos saludables. El tratamiento de los factores de riesgo metablicos implica principalmente
la dislipidemia aterognica (con la concentracin de colesterol LDL como objetivo primordial), la
presin arterial y la glucosa alterada en ayunas.
- Manejo teraputico
- Enfermedad cardiovascular
- Diabetes mellitus tipo 2
Keywords:
- Metabolic syndrome
- Therapeutic management
- Cardiovascular disease
- Type 2 diabetes mellitus
Abstract
Protocol for metabolic syndrome therapy
The metabolic syndrome (MS) is a constellation of interrelated risk factors of metabolic origin that
appear to directly promote the development of atherosclerotic cardiovascular disease and type 2
diabetes mellitus and which are enhanced by underlying or environmental risk factors. The
therapeutical approach of the MS depends on the patient cardiovascular risk that determines the
drug therapy indication and maintaining the lifestyle modifications. The MS management includes
the different risk factors (both underliying and metabolic) that characterize it. Lifestyle
modifications involve weight loss if overweight or obesity exists, physical activiy increase and a
healthy dietary pattern ecouraging. Metabolic risk factors intervention implies atherogenic
dyslipidemia (c-LDL levels is the main therapeuthic goal), elevated blood pressure and fasting
alterered glucose.
Introduccin
El sndrome metablico (SM), tambin conocido como sndrome plurimetablico, sndrome de resistencia a la insulina
o sndrome X, es una constelacin de factores de riesgo de
origen metablico interrelacionados entre s y favorecidos
por factores ambientales, que incrementan el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV) aterosclertica y
de diabetes mellitus tipo 2 (DM2)1,2. Los cuatro elementos
ms caractersticos del SM son: obesidad central, dislipidemia (incremento de triglicridos y disminucin de colesterol
HDL), hipertensin e hiperglucemia.
Manejo teraputico del sndrome

metablico
La presencia de SM confiere un elevado riesgo cardiovascular (RCV) y de desarrollo de DM2 que depende de los com-
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Protocolo teraputico del sndrome metablico
Paciente con sndrome metablico

Clculo de RCV por tablas Framingham o score
Riesgo bajo
Riesgo moderado
Riesgo alto
Modificacin de estilos de vida :

Dieta cardiosaludable (baja en cidos grasos saturados,
grasas trans, colesterol y azcares simples; rica en fibra
y cidos grasos insaturados) con patrn tpicamente mediterrneo
Ejercicio fsico moderado 30 - 60 min. 3 - 7 das/ semana
Abandono hbito tabquico
Riesgo muy alto

(ECV, DM2,)
Prdida de 7 - 10 % de peso y mantenimiento

a largo plazo si sobrepeso u obesidad
c-LDL < 130 mg/dl
c-LDL < 115 mg/dl
c-LDL < 100 mg/dl
c-LDL < 70 mg/dl
Colesterol no HDL
< 160 mg/dl
Colesterol no HDL
< 145 mg/dl
Colesterol no HDL
< 130 mg/dl
c- LDL < 100 mg/dl
Tratamiento farmacolgico si no consecucin de objetivo con MEV Intensificar

tratamiento hipolipidemiante
si no consecucin de
objetivo con MEV
Intensificar tratamiento
hipolipidemiante
+ aadir fibratos
Incremento c-HDL ( 40 mg/dl en hombres y 50 en mujeres) MEV principalmente

Triglicridos < 500 mg/dl (fibratos o cidos grasos omega 3)
Presin arterial < 140/90 mm Hg (< 130/80 mm Hg si DM2) Tratamiento farmacolgico si no consecucin de objetivo con MEV
Glucosa < 100 mg/dl (retrasar desarrollo DM2) Tratamiento farmacolgico si no consecucin de objetivo con MEV
HbA1c < 7% en pacientes con DM2
Fig. 1.
Paciente con sndrome metablico.
DM: diabetes mellitus; ECV: enfermedad cardiovascular; MEV: modificacin de estilos de vida; RCV: riesgo cardiovascular.
ponentes del mismo, adems de otros factores subyacentes

no metablicos que estn presentes en cada sujeto de forma
particular3,4. Cuando el RCV a corto plazo es bajo, el tratamiento de primera lnea es la intervencin en los estilos de
vida, reservando el tratamiento farmacolgico para aquellos
sujetos de elevado RCV sin prescindir nunca de las medidas
higinico-dietticas3. Por ello, la valoracin del RCV resulta
esencial en el abordaje teraputico del SM (fig. 1).
Valoracin del riesgo

El diagnstico de SM es slo una parte de la valoracin global del RCV del paciente que implica factores ms all de los
componentes del SM como la edad, el sexo o el hbito tabquico. Los sujetos con antecedentes de ECV y/o DM2 presentan un RCV elevado pero, en el resto, la estimacin del
RCV a 10 aos ha de ser calculada con herramientas como
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las tablas de Framingham5; o las tablas SCORE de las recomendaciones europeas6. La primera de ellas es la recomendada por el ATPIII que valora morbimortalidad exclusivamente coronaria y define como alto riesgo el mayor de 20% a
10 aos; riesgo intermedio entre 5-19%; y el riesgo bajo menor de 5%. El riesgo intermedio se subdividi en riesgo
moderado-alto (10-19%) y riesgo moderado (5-9%)2. Las
Sociedades Europeas de Cardiologa (ESC) y Arteriosclerosis (EAS) clasifican el riesgo en base a la mortalidad global
de enfermedad cardiovascular a 10 aos en: muy alta (ms de
10%), alta (5-10%), moderada (igual o mayor de 1% y menor
de 5%), y baja (menor de 1%)3. El alto riesgo de EAS/ESC
corresponde aproximadamente a un riesgo de morbi-mortalidad coronaria del 15-30%, y emplean un algoritmo llamado
SCORE basado en cohortes europeas y que est ajustado
para pases del rea mediterrnea. Este ltimo es el recomendado por la mayor parte de las sociedades cientficas.
Manejo teraputico de factores ambientales

Obesidad central
La reduccin de peso ha de convertirse en el objetivo principal en aquellos sujetos con SM y sobrepeso u obesidad (ndice de masa corporal IMC) igual o mayor a 25 kg/m2), siendo la grasa visceral el principal depsito de grasa patognico,
por lo que la reduccin en el permetro de cintura es igualmente importante. El objetivo es una reduccin del 7-10%
respecto al peso inicial en los primeros 6-12 meses, lo que
requiere de un balance energtico negativo mediante una
dieta hipocalrica (restriccin calrica de 500-1.000 kcal al
da) y un incremento en la actividad fsica. El mantenimiento
de la prdida de peso a largo plazo es complicado pero necesario para mantener el beneficio clnico obtenido, para lo
que el cambio en los hbitos alimenticios y el seguimiento de
los pacientes es elemental7,8.
La indicacin de frmacos en la prdida de peso est muy
limitada debido a su baja eficacia, mientras que la ciruga
baritrica est indicada en pacientes con IMC igual o mayor
a 40 kg/m2 o con menor IMC pero elevado riesgo metablico (por ejemplo: presencia de DM2).
Sedentarismo
Adems de la contribucin en la reduccin ponderal, el ejercicio fsico tiene efectos beneficiosos sobre los factores de riesgo
metablicos y reduce el RCV global. Las principales guas recomiendan la prctica de un mnimo de 30 minutos (siendo lo
ideal 60) de ejercicio moderado (por ejemplo: andar rpido,
ciclismo, natacin o correr) al da. Ha de promocionarse igualmente una vida activa, integrando el ejercicio fsico en las actividades diarias, como el ir andando al trabajo o subir las escaleras. En aquellos pacientes de alto RCV se recomienda realizar
una valoracin exhaustiva y recomendaciones personalizadas
en cuanto a tipo y duracin de actividad fsica a realizar4,8.
Dieta aterognica y diabetognica
Ms all de la prdida de peso y de la reduccin de caloras,
la intervencin en los estilos de vida implica la promocin de
una dieta cardiosaludable que conlleva8:
1. Limitacin del consumo de cidos grasos saturados a

menos del 7% del valor calrico total, incrementado el de
cidos grasos monoinsaturados al 20% y el de poliinsaturados al 10%, a costa de un aumento del consumo de aceite de
oliva y frutos secos (que han demostrado un evidente efecto
cardioprotector) y una disminucin de carnes rojas grasas,
embutidos o mantequilla. Tambin ha de limitarse la ingesta
de cidos grasos trans a menos del 1% y la de colesterol a
menos de 300 mg/da, principalmente contenida en alimentos como la bollera industrial y los huevos respectivamente.
El aumento del consumo de cidos grasos omega 3 (como el
pescado azul) a 2 veces por semana est igualmente recomendado, ya que dosis moderadas (1 g/da) han demostrado
un efecto cardioprotector e hipotrigliceridemiante a mayores dosis.
2. Limitacin al mximo del consumo de sodio, sobre
todo en personas con hipertensin, no slo la sal aadida a
las comidas, sino tambin alimentos ricos en sodio, que representan el 70% del consumo diario, como los embutidos,
el pan, los alimentos en conserva y las carnes procesadas en
general.
3. Promover el consumo de 2 g/da de fitosteroles o fitostanoles, en cualquiera de sus formas comerciales disponibles,
que ayudan a disminuir la absorcin de colesterol, no habindose evidenciado mayor beneficio clnico a mayores dosis.
4. Promover un consumo de hidratos de carbono complejos de 50 60% del valor energtico total de la dieta (a
base de pasta, arroz o legumbres) disminuyendo el de simples
(como azcar o bebidas azucaradas ricas en fructosa) cuyo
efecto negativo sobre los triglicridos es especialmente importante en los pacientes con SM.
5. Incrementar el consumo de fibra a 20-30 g/da, fomentando la ingesta de alimentos integrales, frutas y verduras,
entre cuyos principales beneficios se encuentra el hipocolesterolemiante.
6. Moderacin del consumo de alcohol a menos de 30 g/da
y menos de 20 g/da en hombres y mujeres respectivamente.
El beneficio del alcohol en dosis moderadas no compensa el
efecto negativo sobre los triglicridos, por lo que en pacientes con niveles elevado, la restriccin en su ingesta ha de ser
mxima.
Hbito tabquico
En caso de que el paciente con SM fume, debido al incremento del RCV que ello implica, el cese del hbito tabquico
ha de ser tambin un objetivo principal de la modificacin
del estilo de vida4,8.
Manejo teraputico de factores metablicos

Dislipidemia aterognica
Esta condicin implica niveles elevados de triglicridos y
apolipoprotena B, partculas LDL pequeas y baja concentracin de c-HDL. A pesar de que el c-LDL puede no estar
muy ele-vado, su reduccin es el objetivo principal del tratamiento hipolipidemiante y el resto de parmetros lipdicos
son secundarios en el manejo del SM. El objetivo teraputico
de c-LDL depende del RCV estimado y las estatinas son los
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20/09/13 08:32
Protocolo teraputico del sndrome metablico
frmacos de eleccin. Los objetivos de c-LDL en funcin del

RCV son descritos con mayor profundidad en el Protocolo
teraputico de las dislipidemias. De forma breve, en sujetos
con niveles de triglicridos superiores a 200 mg/dl, el colesterol no HDL constituye el objetivo teraputico secundario una vez que el de c-LDL haya sido alcanzado y que ser
30 mg/dl ms alto que el objetivo c-LDL. Cuando los triglicridos son iguales o mayores a 500 mg/dl, ha de considerarse el uso de frmacos hipotrigliceridemiantes, como los fibratos o los cidos grasos n-3, para prevenir el desarrollo de
pancreatitis y esteatosis heptica. Los sujetos con SM frecuentemente presentan dislipidemia mixta, por lo que para
conseguir objetivos de colesterol no HDL en ocasiones es
necesaria la combinacin de estatinas (como tratamiento de
primera lnea) y fenofibrato o cidos grasos omega n-3. La
elevacin de c-HDL ha de plantearse como objetivo suplementario en sujetos que partan de niveles bajos y debe lograrse con medidas higinico-dietticas, sin estar indicados
los frmacos para este objetivo3.
Elevacin de presin arterial
Los objetivos de tensin arterial en el SM no difieren de otras
situaciones clnicas, y por tanto deben establecerse de acuerdo
a las cifras de tensin arterial, RCV y lesin de rganos diana.
Elevaciones moderadas de presin arterial pueden ser controladas nicamente con cambios en los estilos de vida como control de peso, incremento de ejercicio fsico, moderacin en el
consumo de alcohol, reduccin del consumo de sal y aumento
de consumo de frutas, verduras y productos lcteos desnatados, de acuerdo a lo propuesto por la dieta DASH. En caso de
que las medidas higinico-dietticas no sean suficientes para
controlar la tensin arterial, se ha de plantear el uso concomitante de frmacos antihipertensivos que en el SM son los inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona (IECA)
y los calcioantagonistas los frmacos de eleccin8,9.
Glucosa en ayunas elevada
En pacientes con SM e hiperglucemia, la prdida de peso y
el incremento de actividad fsica resultan esenciales en la
prevencin o retraso del desarrollo y evolucin de la DM2.
Aquellos sujetos con SM que ya presenten DM2 tienen un
elevado RCV, por lo que el tratamiento de la dislipidemia y
la hipertensin ha de ser prioritario. El objetivo en pacientes
con DM2 y SM es una hemoglobina A1c menor de 7%10.
Estado protrombtico
Se ha evidenciado que los sujetos con SM presentan elevaciones de fibringeno, inhibidor del activador del plasmingeno-1 y otros factores de coagulacin. Se recomienda el uso
de cido acetilsaliclico (AAS) u otros agentes antiplaquetarios, solamente en pacientes con DM2 que presenten un
riesgo elevado de trombosis arterial y en sujetos con antecedentes de ECV. En el resto de los sujetos con SM, la prevencin mediante el uso de antiagregantes constituye una opcin teraputica que no ha demostrado un beneficio claro.
Estado proinflamatorio
Los sujetos con SM habitualmente presentan un estado proinflamatorio, lo que se refleja por aumentos en la concentracin
plasmtica de citocinas proinflamatorias (como la interleucina
1 y 6) y de reactantes de fase aguda (como la protena C reactiva o el fibringeno). La medicin de la protena C reactiva es
la forma ms sencilla de valorar el estado proinflamatorio en
la prctica clnica. La presencia de niveles elevados (ms de 3
mg/l) aadira evidencia a la necesidad de iniciar y reforzar los
cambios en el estilo de vida, mientras que el uso de frmacos
no est indicado especficamente para reducir el estado proinflamatorio, independientemente de otros factores de riesgo.
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Epidemiologa
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08 PROT4 (2434-2437).indd 2437
20/09/13 08:32
CASOS CLNICOS
Caso clnico de dislipidemia mixta

F. Civeira y E. Jarauta
Unidad de Lpidos. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Espaa.
Caso clnico
e trata de un hombre de 33 aos remitido para valoracin y tratamiento de

hipercolesterolemia con elevacin de triglicridos detectada en una analtica realizada en el servicio mdico de la empresa en la revisin anual.
Respecto a los antecedentes familiares, su padre era fumador e hipercolesterolmico y haba padecido una angina inestable con colocacin de 2 stents a los
59 aos. Su madre contaba con antecedentes de hipertensin arterial en tratamiento y no saba si tena los lpidos altos. El paciente tena una hermana de
45 aos que realizaba dieta para el colesterol y un hermano de 28 aos del que
desconoca si tena dislipidemia. Sus dos hijos, de 2 y 4 aos de edad, estaban
sanos.
En cuanto a los antecedentes personales, no haba presentado nefropata, hepatopata o enfermedad endocrina. En varios anlisis realizados desde haca
3 aos los triglicridos estaban altos. Segn refera el colesterol ms alto que ha
tenido es de 275 mg/dl. No mostraba resultados de anlisis y tampoco presentaba otros antecedentes patolgicos o datos clnicos destacables. No segua ninguna dieta especfica, consuma alcohol, unas dos cervezas al da, y espordicamente, especialmente los fines de semana, algo ms. Era normotenso, sedentario,
no fumador y trabajaba en una fbrica de coches como operario.
En la exploracin se registr un peso de 80 kg, altura 160 cm, ndice de masa
corporal (IMC) 31,5 kg/m2, permetro abdominal 105 cm y presin arterial
(PA) 128/76 mm Hg. La exploracin cardiaca, respiratoria y abdominal era
normal. No se observaron estigmas cutneos de dislipidemias (sin xantomas,
xantelasmas ni arco corneal). Los pulsos perifricos estaban presentes y eran
simtricos. El resto de la exploracin no mostr signos de inters.
La ltima analtica que aportaba el paciente del laboratorio del trabajo mostr
los siguientes datos: colesterol total 295 mg/dl; colesterol LDL 194 mg/dl
(clculo por frmula de Friedewald); colesterol HDL 41 mg/dl; triglicridos
300 mg/dl; glucosa 105 mg/d; AST 35 UI/l; ALT 33 UI/l; GGT 60 UI/l. El
resto de la bioqumica general era normal, igual que el hemograma.
A partir de la exposicin
clnica, cul sera el
diagnstico sindrmico
inicial?
Qu pruebas
complementarias
estaran indicadas?
Cul sera la sospecha
diagnstica actual y el
diagnstico diferencial?
Cul fue el
procedimiento
diagnstico de certeza?
Cul sera el
planteamiento
teraputico?
El caso completo se publica ntegramente
en la pgina Web de Medicine
www.medicineonline.es/casosclinicos
2438e1Medicine. 2013;11(40):2438e1-e2
09 CASO (2438e1-e2).indd 2438
20/09/13 08:38
Caso clnico de dislipidemia mixta
Tenemos suficientes datos para

establecer el diagnstico de
dislipidemia en este paciente?
Para el diagnstico de su dislipidemia la determinacin en
una sola ocasin es insuficiente para poder establecer las
concentraciones habituales en el paciente, recomendndose
antes de tomar una decisin, la extraccin de dos especmenes de sangre como mnimo, con un intervalo de, al menos,
una semana1.
Al paciente se le realiz una analtica en nuestro centro
con los siguientes resultados: colesterol total 301 mg/dl; colesterol LDL 210 mg/dl (clculo por frmula de Friedewald);
colesterol HDL 35 mg/dl; triglicridos 290 mg/dl; colesterol
no HDL 266 mg/dl; glucosa 102 mg/dl; AST 25 UI/l; ALT
33 UI/l; GGT 77 UI/l; y Apo B 149 mg/dl. El resto de la
bioqumica general era normal (incluyendo TSH y anlisis
de orina). Hemograma con resultado normal.
Por tanto, este paciente tiene una hiperlipidemia mixta
IIb, por aumento de partculas VLDL y LDL. El siguiente
paso en el diagnstico es establecer si la dislipidemia es primaria o secundaria.
Desde el punto de vista etiolgico tenemos que considerar que:
1. La obesidad puede producir esta dislipidemia mixta.
2. El alcohol puede contribuir a la hipertrigliceridemia,
pero es poco probable que sea responsable de la hipercolesterolemia.
3. La historia familiar y personal junto a los datos de la
exploracin nos orientan hacia una enfermedad multifactorial, con componente gentico y ambiental.
Desde el punto de vista diagnstico debemos conocer la
respuesta a la dieta, restriccin de alcohol y reduccin de
peso.
Al paciente se le recomend una restriccin de grasa saturada y alcohol en la dieta, supresin de hidratos de carbono
simples, restriccin de unas 300 kcal/da con respecto a su
dieta basal, y ejercicio fsico 3 veces por semana, con el objetivo de repetir la analtica en 4 meses.
Cuando vuelve ha llevado bien la dieta, ha perdido 4 kg
de peso, el IMC es de 29 kg/m2, cintura 102 cms y TA 136/82
mm Hg.
La nueva analtica muestra: colesterol total 304 mg/dl;
colesterol LDL 228 mg/dl (clculo por frmula de Friedewald); colesterol HDL 39 mg/dl; triglicridos 186 mg/dl;
colesterol no HDL 265 mg/dl; glucosa 96 mg/dl; AST 28
UI/l; ALT 39 UI/l; GGT 70 UI/l; Apo B 152 mg/dl.
Cul sera el diagnstico

definitivo?
La dieta, prdida de peso y reduccin de alcohol han conseguido descender la concentracin de triglicridos y aumentar
la concentracin de colesterol HDL, pero las cifras de colesterol, colesterol LDL y Apo B no se han modificado sustancialmente. En vista de los antecedentes familiares con transmi-
sin dominante de la dislipidemia, y la pobre respuesta a las

medidas higinico-dietticas debemos concluir que el componente primario gentico es el ms importante, y que el sujeto
tiene una hiperlipemia familiar combinada como causa fundamental y un sndrome metablico asociado2,3.
Cul sera el planteamiento

teraputico?
En sujetos con hiperlipidemias familiares graves el clculo
del riesgo es innecesario y debemos considerarlo como un
sujeto de alto riesgo y por tanto establecer un objetivo de
colesterol LDL < 100 mg/dl y un objetivo de colesterol no
HDL < 130 mg/dl. Las medidas higinico dietticas deben
mantenerse, y debe seguir reduciendo peso, pero debemos
empezar con tratamiento farmacolgico con estatinas que
son los frmacos de primera eleccin. El sujeto necesita reducciones de ms de 50% de su colesterol LDL, por lo que
usaremos estatinas de potencia media-alta que estadsticamente reduzcan como media al menos un 40% el colesterol
LDL, como simvastatina en dosis de 40 mg/da; pitavastatina
4 mg/da; atorvastatina 20-40 mg/da, o rosuvastatina 5-10
mg/da. En caso de no ser suficiente y no lograr objetivos,
pasaremos a las dosis ms altas de las estatinas ms potentes:
atorvastatina 80 mg, o bien rosuvastatina 20-40 mg/da. Si
con ello no fuese suficiente, asociaramos ezetimiba a la estatina4.
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Epidemiologa
1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of the Third Re-
port of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA.
2001;285:2486-97.
2. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C.
Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart,
Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference
on scientific issues related to definition. Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 2004;24:e13-8.
3. Austin MA, McKnight B, Edwards KL, Bradley CM, McNeely MJ, Psaty
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4.
Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR,
2011;217:3-46.
Medicine. 2013;11(40):2438e1-e2e2
09 CASO (2438e1-e2).indd 2439
20/09/13 08:38

Factores de Riesgo Cardiovascular y Enfermedad Arteriosclerótica 2013

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Factores de Riesgo Cardiovascular y Enfermedad Arteriosclerótica 2013

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Arteriosclerosis: cardiovascular risk factors

- Cardiovascular disease risk

01 ACT 1 (2383-2395).indd 2383

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)

Enfermedad sistmica del corazn

Fig. 1 Mortalidad proporcional para las distintas enfermedades del sistema

Formacin de estras grasas. Disfuncin

01 ACT 1 (2383-2395).indd 2384

Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular

Gran parte de las propiedades

01 ACT 1 (2383-2395).indd 2385

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)

colonias de macrfagos y granulocitos; el ligando soluble

Evolucin y crecimiento de la placa.

Rotura de la placa. Trombosis

01 ACT 1 (2383-2395).indd 2386

Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular

un trombo en la superficie endovascular de la misma. En el

01 ACT 1 (2383-2395).indd 2387

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)

Factores emergentes para las enfermedades cardiovasculares

Molculas de adhesin endotelial

Activador del plasmingeno tisular

Factores coagulacin V, VII, VIII

Subtipos de HDL y LDL

Lipoprotenas asociadas a fosfolipasa A-2

Creatinina (fitrado glomerular)

Ag Factor Von Willebrand

Tomada de NACB LMPG Committee Members70.

de salud cardiovascular que incluyen 4 hbitos saludables (no

Factores de riesgo principales

Polimorfismos asociados con el desarrollo de arteriosclerosis

1.G20210A en el gen del factor II (protrombina)

2.gly460trp en el gen alfa adducin (ADD1)

3.glu298asp (G894T) en el gen de la xido ntrico

4.cys112arg, arg158cys en el gen de la

112 arg, 158 arg

5.leu33pro en la subunidad 3 integrin

6.4G/5G en el gen del activador inhibidor 1 del

7.val640leu en el gen de la p-selectina (SELP)

8.C582T en el gen de la interleucina 4 (IL4)

9.C677T en el gen de la metilentetrahidrofolato

10.Haplotipo HapA en el gen de la protena

01 ACT 1 (2383-2395).indd 2388

Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular

Aunque el colesterol de las LDL es el factor de riesgo

01 ACT 1 (2383-2395).indd 2389

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)

forma muy potente el riesgo de sufrir ECV y la asociacin

01 ACT 1 (2383-2395).indd 2390

Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular

causa prevenible de enfermedad y muerte, con importantes

Otros factores de riesgo

mo de frutas y verduras est inversamente relacionado con el

Consumo moderado de alcohol

Existen datos epidemiolgicos que indican que el consumo

01 ACT 1 (2383-2395).indd 2391

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)

o antes de conducir un vehculo). El consumo excesivo de

os del endotelio, como indirecto, a travs de agravamiento

01 ACT 1 (2383-2395).indd 2392

Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular

- Cardiovascular disease risk

1.G20210A en el gen del factor II (protrombina)

2.gly460trp en el gen alfa adducin (ADD1)

3.glu298asp (G894T) en el gen de la xido ntrico

4.cys112arg, arg158cys en el gen de la

5.leu33pro en la subunidad 3 integrin

6.4G/5G en el gen del activador inhibidor 1 del

7.val640leu en el gen de la p-selectina (SELP)

8.C582T en el gen de la interleucina 4 (IL4)

9.C677T en el gen de la metilentetrahidrofolato

10.Haplotipo HapA en el gen de la protena