Higiene Seguridad

HIGIENE Y SEGURIDAD, CALIDAD Y GESTIN AMBIENTAL
HIGIENE Y SEGURIDAD,
CALIDAD Y GESTIN
AMBIENTAL
MDULO IV
ENFERMEDADES
PROFESIONALES Y
TOXICOLOGA LABORAL
MDULO IV
NDICE
SISTEMAS DE VIGILANCIA Y NOTIFICACIN DE ENFERMEDADES
PROFESIONALES ......................................................................................................... 4
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
FUNCIONES DE LA VIGILANCIA DE LA SALUD EN EL TRABAJO ............................................... 5

OBSTCULOS PARA LA IDENTIFICACIN DE ENFERMEDADES PROFESIONALES 6
REGISTROS Y OTRAS FUENTES DE DATOS ESPECFICAS SOBRE LAS
ENFERMEDADES PROFESIONALES ...................................................................................................... 7
UTILIZACIN DE ESTADSTICAS VITALES Y OTROS DATOS GENERALES SOBRE LA
SALUD .......................................................................................................................................................... 14
VIGILANCIA DE LOS RIESGOS PROFESIONALES .................................................. 19

2.1.
2.2.
OBJETIVOS DE LA VIGILANCIA DE RIESGOS 22

EJEMPLOS DE VIGILANCIA DE RIESGOS .......................................................................................... 22
VIGILANCIA EN LOS PAISES EN VIAS DE DESARROLLO ..................................... 24

3.1.
3.2.
3.3.
PROBLEMAS DE VIGILANCIA EN LOS PASES EN VAS DE DESARROLLO 26

ACTIVIDADES DE VIGILANCIA DE LA SALUD Y LA SEGURIDAD EN EL TRABAJO ....... 26
ALGUNAS ESTRATEGIAS PARA SUPERAR LOS PROBLEMAS RELACIONADOS CON
LA VIGILANCIA ........................................................................................................................................ 27
DESARROLLO Y APLICACIN DE UN SISTEMA DE CLASIFICACIN DE

LESIONES Y ENFERMEDADES PROFESIONALES ................................................... 31
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
ANTESCEDENTES .................................................................................................................................... 31
EL SISTEMA DE CLASIFICACIN ......................................................................................................... 31
REQUISITOS PARA LA APLICACIN DEL SISTEMA: REVISIN, VERIFICACIN Y
VALIDACIN ........................................................................................................................................... 39
EJEMPLOS ................................................................................................................................................... 40
ANALISIS DEL RIESGO DE LESIONES Y ENFERMEDADES NO MORTALES EN

EL LUGAR DE TRABAJO ........................................................................................... 46
ESTUDIO DE CASO: PROTECCIN DEL TRABAJADOR Y ESTADISTICAS
SOBRE ACCIDENTES Y ENFERMEDADES PROFESIONALES HVBG, ALEMANIA 50
6.1.
6.2.
6.3.
6.4.
6.5.
LAS BERUFSGENOSSENSCHAFTEN (BG) ALEMANAS 50

PROTECCIN DE LA SALUD Y LA SEGURIDAD EN EL TRABAJO ............................................. 50
ESTADSTICAS DE ACCIDENTES DE TRABAJO ............................................................................... 52
USOS DE LAS ESTADSTICAS SOBRE ACCIDENTES DE TRABAJO ........................................... 57
ESTADSTICAS DE ENFERMEDADES PROFESIONALES 59
ESTUDIO DE CASO: WISMUT - LAS CONSECUENCIAS DE LA EXPOSICIN

AL URANIO................................................................................................................ 61
7.1.
MDULO IV
DESARROLLO HISTRICO ..................................................................................................................... 61

ESTRATEGIAS Y TCNICAS DE MEDICIN PARA LA EVALUACIN DE LA
EXPOSICIN EN EPIDEMIOLOGIA .......................................................................... 70
8.1.
8.2.
8.3.
MEDICIONES .............................................................................................................................................. 70
ESTRATEGIA DE MEDICIN .................................................................................................................. 71
VALIDEZ DE LA MEDICIN ................................................................................................................... 71
ESTUDIO DE CASO: ENCUESTAS DE HIGIENE INDUSTRIAL EN CHINA ............ 76

PRINCIPIOS GENERALES DE LA TAXIOLOGA ...................................................... 77
10.1.
10.2.
10.3.
10.4.
10.5.
DEFINICIONES Y CONCEPTOS............................................................................................................. 77
TAXICOCINTICA .................................................................................................................................... 88
RGANO DIANA Y EFECTOS CRITICOS 106
EFECTOS DE LA EDAD, EL SEXO Y OTROS FACTORES ..............................................................110
DETERMINANTES GENTICOS DE LA RESPUESTA TOXICA ....................................................117
MECANISMOS DE LA TOXICIDAD ........................................................................ 135

11.1.
11.2.
11.3.
11.4.
11.5.
INTRODUCCIN Y CONCEPTOS 135

LESIN CELULAR Y MUERTE CELULAR...........................................................................................144
TOXICOLOGIA GENTICA ....................................................................................................................150
INMUNOTOXICOLOGIA .......................................................................................................................156
TOXICOLOGA DE RGANOS DIANA .............................................................................................167
MTODOS DE ENSAYO EN TOXICOLOGIA .......................................................... 168

12.1.
12.2.
12.3.
12.4.
BOMARCADORES...................................................................................................................................168
EVALUACIN DE LA TOXICIDAD GENTICA 178
ENSAYOS DE TOXICIDAD IN VITRO ................................................................................................183
RELACIONES ESTRUCTURA ACTIVIDAD .....................................................................................193
BIBLIOGRAFA ....................................................................................................... 197

EVALUACIN ......................................................................................................... 198
MDULO IV
SISTEMAS DE VIGILANCIA Y
NOTIFICACIN DE ENFERMEDADES
PROFESIONALES
La vigilancia de las enfermedades y lesiones profesionales consiste en el
control sistemtico de los episodios relacionados con la salud en la poblacin
activa, con el fin de prevenir y controlar los riesgos profesionales, as como las
enfermedades y lesiones asociadas a ellos. La vigilancia de las enfermedades y
lesiones profesionales tiene cuatro componentes esenciales (Baker, Melius y
Millar 1988; Baker 1986).
Recopilar informacin sobre los casos de enfermedades y lesiones
profesionales.
Depurar y analizar los datos.
Divulgar los datos ya organizados a las partes interesadas, entre ellas
trabajadores, sindicatos, empresas, organismos pblicos y la opinin
pblica.
Utilizar los datos en la planificacin de intervenciones para modificar
los factores que producen esos episodios relacionados con la salud.
La vigilancia de la salud en el trabajo se ha descrito de una manera ms
concisa como recuento, evaluacin y actuacin (Landrigan 1989).
La vigilancia suele referirse a dos amplios conjuntos de actividades en el
campo de la salud en el trabajo. La vigilancia de la salud pblica se refiere a
las actividades emprendidas por las administraciones pblicas dentro de sus
respectivos mbitos de competencia para controlar y realizar el seguimiento de
las enfermedades y lesiones profesionales.
Este tipo de vigilancia se basa en una poblacin; es decir, en la poblacin
activa. Los episodios registrados son diagnsticos sospechados o establecidos
de enfermedad o lesin profesional. Estas son las actividades que se describen
en el presente artculo.
La vigilancia mdica se refiere a la administracin de pruebas y la aplicacin
de procedimientos mdicos a trabajadores en concreto que se encuentran en
situacin de riesgo de morbilidad profesional, con el fin de detectar algn
trastorno de origen profesional. La vigilancia mdica suele tener un mbito de
aplicacin amplio y constituye el primer paso para detectar la presencia de un
problema relacionado con el trabajo.
Si una persona o una poblacin se ven expuestas a una toxina de efectos
conocidos, y las pruebas y procedimientos se orientan a la deteccin de la
posible presencia de uno o ms efectos en esas personas, la actividad de
vigilancia se denomina exploracin mdica selectiva (Halperin y Frazier 1985).
Un programa de vigilancia mdica implica, por tanto, la administracin de
pruebas y la aplicacin de procedimientos a un grupo de trabajadores con
exposiciones comunes para identificar a posibles pacientes de enfermedades
profesionales y detectar en las participantes pautas patolgicas posiblemente
producidas por esas exposiciones.
MDULO IV

Este tipo de programas suelen desarrollarse bajo los auspicios de una
empresa o un sindicato.
1.5.
FUNCIONES DE LA VIGILANCIA DE LA SALUD EN EL TRABAJO
Una primera funcin de la vigilancia de la salud en el trabajo es la

identificacin de la incidencia y prevalencia de enfermedades y lesiones
profesionales conocidas. La recopilacin de datos epidemiolgicos descriptivos
de la incidencia y prevalencia mediante un procedimiento fiable y exhaustivo
es un requisito previo esencial para la adopcin de un enfoque racional del
control de las enfermedades y lesiones profesionales. La evaluacin de la
naturaleza, magnitud y distribucin de estas enfermedades y lesiones en
cualquier mbito geogrfico exige la disponibilidad de una buena base de
datos epidemiolgica.
Slo mediante una evaluacin epidemiolgica de las dimensiones de una
enfermedad profesional se puede determinar su importancia relativa para
otros problemas de salud pblica, la necesidad de recursos y la urgencia de
establecer un marco jurdico comn. Adems, la recopilacin de datos sobre
incidencia y prevalencia permite analizar las tendencias de enfermedades y
lesiones profesionales en diferentes grupos, lugares y perodos. La deteccin
de estas tendencias es til para establecer las prioridades y estrategias de
control e investigacin, as como para evaluar la eficacia de cualquier
intervencin que se emprenda (Baker, Melius y Millar 1988).
Una segunda funcin general de la vigilancia de la salud en el trabajo es la
identificacin de casos individuales de enfermedades y lesiones profesionales,
para as estar en condiciones de detectar y evaluar a otras personas dentro del
mismo lugar de trabajo que puedan estar en situacin de riesgo. Este proceso
permite asimismo instaurar medidas de control para reducir las condiciones
peligrosas asociadas con la aparicin del caso ndice (Baker, Melius y Millar
1988; Baker, Honchar y Fine 1989).
Se define como caso ndice de una enfermedad o lesin profesional la primera
persona enferma o lesionada en un lugar de trabajo que recibe asistencia
mdica y, por consiguiente, la primera en llamar la atencin sobre la
existencia de un riesgo en el lugar de trabajo y sobre otros trabajadores que
puedan encontrarse tambin en situacin de riesgo. Otro objetivo de la
identificacin de casos es conseguir que la persona afectada reciba un
seguimiento clnico adecuado, aspecto importante teniendo en cuenta la
escasez de especialistas en medicina del trabajo (Markowitz y cols. 1989;
Castorino y Rosenstock 1992).
Finalmente, la vigilancia de la salud en el trabajo es un medio importante de
descubrir nuevas relaciones entre los agentes presentes en el lugar de trabajo
y las enfermedades asociadas, dado que no se conoce todava la toxicidad
potencial de la mayora de las sustancias qumicas utilizadas en el lugar de
trabajo. El descubrimiento de enfermedades raras, de pautas patolgicas o de
sospechas de asociacin entre determinada exposicin y una enfermedad
mediante las actividades de vigilancia en el lugar de trabajo puede facilitar
informacin esencial para una evaluacin cientfica ms profunda del
problema y la posible constatacin de nuevas enfermedades profesionales.
MDULO IV
1.6.
OBSTCULOS PARA LA IDENTIFICACIN DE ENFERMEDADES

PROFESIONALES
Existen varios factores importantes que dificultan la capacidad de los sistemas

de vigilancia y notificacin de enfermedades profesionales para cumplir las
funciones antes descritas. En primer lugar, es imprescindible identificar la
causa o causas subyacentes de cualquier enfermedad para poderla registrar y
notificar. Sin embargo, los modelos mdicos tradicionales que hacen hincapi
en la asistencia sintomtica y curativa no siempre dan prioridad a la
identificacin y eliminacin de la causa subyacente.
Es ms, muchos proveedores de asistencia sanitaria carecen de la formacin
adecuada para sospechar que el trabajo puede ser la causa de una
enfermedad (Rosenstock 1981) y no obtienen sistemticamente la historia de
exposiciones profesionales de sus pacientes (Institute of Medicine 1988). Este
hecho no debe sorprendernos, puesto que en Estados Unidos, por ejemplo, los
estudiantes de medicina reciben por lo general tan slo seis horas de
formacin en medicina del trabajo durante sus cuatro aos de estudios en la
facultad (Burstein y Levy 1994).
Ciertos rasgos caractersticos de las enfermedades profesionales aumentan la
dificultad de su identificacin. Salvo algunas excepciones sobre todo,
angiosarcoma de hgado, mesotelioma maligno y neumoconiosis la mayora de
las enfermedades potencialmente causadas por exposiciones profesionales
tienen tambin causas no relacionadas con el trabajo.
Esta inespecificidad hace que resulte difcil demostrar la contribucin del
trabajo a la aparicin de la enfermedad. De hecho, la interaccin de las
exposiciones profesionales con otros factores de riesgo puede aumentar
considerablemente el riesgo de una enfermedad, como ocurre con la
exposicin al amianto y el tabaquismo.
En el caso de enfermedades profesionales crnicas, como el cncer y las
enfermedades respiratorias crnicas, suele existir un largo perodo de latencia
entre el inicio de la exposicin profesional y la aparicin de la patologa clnica.
Por ejemplo, el mesotelioma maligno suele tener un perodo de latencia de 35 o
ms aos y se presenta a veces en trabajadores ya jubilados, lo que reduce
an ms la posibilidad de que las sospechas del mdico se dirijan a una
posible etiologa profesional.
Otra causa de la frecuente subestimacin de las enfermedades profesionales
es que nunca se ha evaluado la toxicidad potencial de la mayora de las
sustancias qumicas existentes en el mercado. En un estudio del National
Research Council de Estados Unidos realizado en el decenio de 1980, se
constat la ausencia de informacin sobre la toxicidad de aproximadamente el
80 % de las 60.000 sustancias qumicas de uso comercial.
Incluso en el caso de las sustancias sometidas a una regulacin ms estricta y
sobre las que existe ms informacin medicamentos y aditivos alimentarios
slo est razonablemente completa la informacin sobre los posibles efectos
adversos de un pequeo nmero de agentes (NRC 1984).
MDULO IV

En ocasiones, los trabajadores tienen dificultades para obtener informacin
exacta sobre las exposiciones txicas en que se ven envueltos. A pesar de las
mejoras que se han introducido en algunos pases, como en Estados Unidos
en el decenio de 1980, muchos trabajadores no estn informados sobre la
naturaleza peligrosa de los materiales que manipular.
Incluso cuando disponen de esa informacin, el nivel de exposicin a distintos
agentes en los diferentes puestos de trabajo que ocupa una persona a lo largo
de toda su vida profesional puede ser difcil de determinar. Como resultado,
incluso los proveedores de asistencia sanitaria ms sensibilizados respecto a
la necesidad de obtener informacin profesional de sus pacientes pueden verse
incapaces de hacerlo.
Las empresas constituyen una excelente fuente de informacin sobre las
exposiciones profesionales y la aparicin de enfermedades relacionadas con el
trabajo. Sin embargo, muchas de ellas carecen de los conocimientos
especializados necesarios para evaluar el nivel de exposicin en el lugar de
trabajo o para determinar si una enfermedad est relacionada con el trabajo.
Por otra parte, los desincentivos econmicos ligados al hallazgo del origen
profesional de una enfermedad pueden desalentarles de hacer un uso
adecuado de esa informacin. El posible conflicto de intereses entre la salud
financiera de la empresa y la salud fsica y mental de los trabajadores
representa un importante obstculo para la mejora de la vigilancia de las
enfermedades profesionales.
1.7.
REGISTROS Y OTRAS FUENTES DE DATOS ESPECFICAS SOBRE

LAS ENFERMEDADES PROFESIONALES
Registros internacionales
Los registros internacionales de enfermedades profesionales constituyen un
importante avance en el campo de la salud en el trabajo. Su ventaja evidente
es que permiten realizar grandes estudios para determinar el riesgo de
enfermedades poco frecuentes. En el decenio de 1980 se crearon dos registros
internacionales de enfermedades profesionales.
Tabla 1: Nmero de casos de angiosarcoma de hgado registrados en todo el mundo, por
pases y aos en que se inici la produccin de cloruro de vinilo.
PAS / REGIN
Estados unidos
Canad
Alemania occidental
Francia
Reino unido
Otros pases de Europa
occidental
Europa oriental
Japn
Amrica central y del sur
Australia
Oriente medio
Total
MDULO IV
NMERO DE
INDUSTRIAS
PRODUCTORAS DE PVC
50
5
10
8
7
28
AO EN EL QUE SE
INICI LA
PRODUCCIN DE PVC
2939
1943
1931
1939
1940
1938
NMERO DE CASOS DE
ANGIOSARCOMA DE
HIGADO
39
13
37
28
16
15
23
36
22
3
1
193
Antes de 1939
1950
1953
1950
1987
6
3
0
0
0
157

La Agencia Internacional para la Investigacin sobre el Cncer (IARC) cre en
1984 el Registro Internacional de Personas Expuestas a Fenoxiherbicidas y
Contaminantes (IARC 1990). En 1990 haba inscritos 18.972 trabajadores de
19 cohortes en diez pases. Por definicin, todos ellos trabajaban en industrias
que utilizaban fenoxiherbicidas y/o clorofenoles, principalmente industrias de
fabricacin/formulacin de estas sustancias o usuarias de las mismas.
Aunque ya se ha estimado la exposicin en estas cohortes (Kauppinen y cols.
1993), todava no se han publicados los anlisis de la incidencia y mortalidad
por cncer.
Bennet, de ICI Chemicals and Polymers Limited, est organizando en
Inglaterra un registro internacional de casos de angiosarcoma del hgado
(ASH). La exposicin profesional al cloruro de vinilo es la nica causa conocida
de esta enfermedad. Los casos son declarados por un grupo voluntario de
cientficos en empresas que fabrican cloruro de vinilo, organismos pblicos y
universidades. En 1990, se declararon a este registro 157 casos de ASH
diagnosticados entre 1951 y 1990 en 11 pases o regiones. Como puede
observarse en la Tabla 1, la mayora de los casos registrados corresponden a
pases en los que la fabricacin de cloruro de polivinilo se inici antes de 1950.
Asimismo, se han registrado seis agrupamientos de diez o ms casos de ASH
en instalaciones de Norteamrica y Europa (Bennett 1990).
Encuestas oficiales
En algunos pases, las empresas estn obligadas a declarar las lesiones y
enfermedades profesionales que tienen lugar en sus instalaciones. Al igual que
cualquier otra informacin sobre el lugar de trabajo, como la relativa al
nmero de trabajadores, los salarios o las horas extraordinarias, los datos
sobre lesiones y enfermedades son recopilados a veces sistemticamente por
organismos pblicos para fines vinculados a la vigilancia de la salud en el
trabajo.
En Estados Unidos, la Oficina de Estadsticas Laborales (Bureau of Labor
Statistics, BLS) del Departamento de Trabajo publica desde 1972 la Annual
Survey of Occupational Injuries and Illnesses (Encuesta anual de lesiones y
enfermedades profesionales), en cumplimiento de lo previsto por la Ley sobre
la salud y seguridad en el trabajo (BLS 1993b). La encuesta facilita las cifras y
tasas de enfermedades y lesiones de origen profesional declaradas por las
empresas privadas (BLS 1986).
De ella se excluyen las explotaciones agrcolas con menos de 11 trabajadores,
los trabajadores autnomos y los trabajadores de la administracin local,
estatal y federal. La ltima encuesta se realiz en 1992 y refleja los datos del
cuestionario administrado a una muestra aleatoria estratificada de unas
250.000 empresas del sector privado en Estados Unidos (BLS 1994).
Las empresas rellenan el cuestionario de la encuesta de la BLS basndose en
el registro escrito de lesiones y enfermedades profesionales que tienen
obligacin de mantener de acuerdo con lo exigido por la Occupational Safety
and Health Administration (OSHA) (Registro 200 de la OSHA). Dicho registro
ha de mantenerse a disposicin de cualquier inspector de la OSHA, aunque no
exista la obligacin legal de remitirlo a sta, salvo en el caso de las empresas
incluidas en la muestra de la encuesta anual de la BLS (BLS 1986).
MDULO IV

La encuesta de la BLS presenta algunos defectos ampliamente reconocidos
que limitan su capacidad para ofrecer un recuento completo y exacto de las
enfermedades profesionales en Estados Unidos (Pollack y Keimig 1987). Ante
todo, los datos son facilitados por las propias empresas. Las enfermedades que
los trabajadores no declaren a stas como de origen profesional no sern
notificadas por las mismas. La falta de declaracin por parte de los
trabajadores puede deberse a su temor a las posibles consecuencias.
Otro problema importante es que, a menudo, los mdicos de las empresas
pasan por alto la relacin entre la enfermedad diagnosticada y el trabajo,
especialmente cuando se trata de patologas crnicas. Las enfermedades
profesionales que aparecen en los trabajadores jubilados no estn sometidas a
ningn requisito de notificacin de la BLS.
De hecho, es poco probable que la empresa correspondiente tenga
conocimiento de la aparicin de una enfermedad de este tipo en un trabajador
ya jubilado. Muchas enfermedades profesionales crnicas con largos perodos
de latencia, entre ellas el cncer y las enfermedades pulmonares, se
manifiestan con frecuencia despus de la jubilacin y, por lo tanto, la mayora
de estos casos no se incluyen en los datos recogidos por la BLS. Estas
limitaciones fueron reconocidas por la propia BLS en un reciente informe
sobre su encuesta anual (BLS 1993a). De hecho, en respuesta a las
recomendaciones de la National Academy of Sciences, la BLS modific el
diseo y realiz una nueva encuesta nacional en 1992.
Segn sta, hubo 457.000 casos de enfermedad profesional en el sector
privado en Estados Unidos (BLS 1994). Esta otra representa un incremento
del 24 %, o 89.100 casos, ms sobre los 368.300 registrados en la encuesta
anual realizada por la BLS en 1991. La incidencia de nuevas enfermedades
profesionales fue en 1992 de 60,0 por 10.000 trabajadores.
Los trastornos asociados a traumatismos repetidos, como el sndrome del
tnel carpiano, la tendinitis de la mueca y del codo o la prdida auditiva, son
las enfermedades profesionales que ms predominan en las encuestas anuales
de la BLS desde 1986 (Tabla 2). En 1992 representaron el 62 % del total de
Tabla 2 Nmero de nuevos casos de enfermedades profesionales por categoras de
enfermedad Encuesta Anual de la Oficina de Estadsticas Laborales de Estados Unidos,
1986 frente a 1992.
CATEGORA DE ENFERMEDAD
1986
1992
% VARIACIN
1986 - 1992
Enfermedades de la piel
Enfermedades pulmonares causados por el polvo
Enfermedades respiratorias causadas por agentes txicos
Intoxicaciones
Trastornos causados por agentes fsicos
Trastornos causados por agentes repetidos
Todas las dems enfermedades profesionales
Total
Total excluidos traumatismo repetidos
41.900
3.200
12.300
4.300
9.200
45.500
20.400
136.900
91.300
62.900
2.800
23.500
7.000
22.200
281.800
57.300
457.400
17.600
-50.1%
-12.5%
-91.1%
-62.8%
-141.3%
+519.3%
+180.9%
-234.4%
+92.3%
Empleo medio anual en el sector privado, Estados unidos
83.291.200
MDULO IV
+8.7%

Casos registrados. Otras categoras destacables corresponden a las
enfermedades de la piel, las enfermedades pulmonares y los trastornos
asociados a traumatismos fsicos.
Aunque los trastornos asociados a traumatismos repetidos representan
claramente la mayor proporcin del aumento en el nmero de casos de
enfermedades profesionales, se produjo tambin un incremento del 50 % en la
incidencia registrada de otras enfermedades profesionales en los seis aos
transcurridos entre 1986 y 1992, perodo en el que la tasa de empleo en
Estados Unidos aument slo en un 8,7 %.
Este aumento del nmero y la tasa de enfermedades profesionales registradas
por las empresas y notificadas a la BLS en los ltimos aos en Estados Unidos
merecen ser considerado. El rpido incremento se debe a un cambio en la
incidencia de las enfermedades y asimismo a un cambio en su deteccin y
notificacin.
En comparacin, durante ese mismo perodo, de 1986 a 1991, la tasa de
lesiones profesionales por 100 trabajadores a tiempo completo registrada por
la BLS aument de 7,7 en 1986 a 7,9 en 1991, lo que supone un simple
aumento del 2,6 %. El nmero de fallecimientos registrados en el lugar de
trabajo tampoco aument mucho durante la primera mitad del decenio de
1990.
Vigilancia a escala de empresa
Adems de la encuesta realizada por la BLS, muchas empresas de Estados
Unidos someten a sus trabajadores a vigilancia mdica y, por consiguiente,
generan un gran volumen de informacin mdica que es importante para la
vigilancia de la salud pblica en lo que respecta a las enfermedades
profesionales.
Los programas correspondientes persiguen varios fines: cumplir la normativa
de la OSHA; mantener el buen estado de salud de los trabajadores mediante la
deteccin y el tratamiento de enfermedades no profesionales; asegurarse de
que estn fsicamente capacitados para realizar las tareas de sus puestos de
trabajo, incluida la necesidad de utilizar, en su caso, un respirador; y realizar
una vigilancia epidemiolgica para detectar pautas de exposicin y
enfermedad. Estas actividades implican un considerable consumo de recursos
y podran contribuir notablemente a la vigilancia de la salud pblica para la
deteccin de enfermedades profesionales.
Por desgracia, los datos recogidos no son uniformes, su calidad es heterognea
y el acceso a los mismos resulta difcil desde el exterior de las empresas,
motivos por los cuales slo se han aplicado de forma limitada a la vigilancia de
la salud en el trabajo (Baker, Melius y Millar 1988).
La OSHA impone tambin a las empresas la realizacin de una serie de
pruebas mdicas a los trabajadores expuestos a ciertos agentes txicos. Obliga
asimismo a la prctica de reconocimientos mdicos y la obtencin de historias
mdicas y profesionales en el caso de los trabajadores expuestos a catorce
sustancias claramente relacionadas con el cncer de pncreas y pulmn. Los
datos obtenidos no se notifican sistemticamente a los organismos pblicos ni
MDULO IV
10

a otros bancos de datos centralizados, y no estn accesibles a los efectos de
los sistemas de notificacin de enfermedades profesionales.
Vigilancia de los trabajadores del sector pblico
Los sistemas de notificacin de enfermedades profesionales pueden ser
diferentes para los trabajadores del sector privado y del sector pblico. Por
ejemplo, en Estados Unidos, la encuesta anual de enfermedades y lesiones
profesionales ya mencionadas realizada por el Departamento de Trabajo de la
administracin federal (encuesta anual de la BLS) excluye a los trabajadores
del sector pblico. Sin embargo, stos constituyen una parte importante de la
poblacin activa, representando en 1991 cerca del 17 % del total (18,4
millones de trabajadores), tres cuartas partes de los cuales trabajan para la
administracin estatal y local.
En Estados Unidos, es el Programa Federal de Indemnizacin de los
Trabajadores el que recoge informacin sobre las enfermedades profesionales
entre los trabajadores de la administracin federal. En 1993 se concedieron
indemnizaciones por enfermedad profesional a 15.000 de estos trabajadores,
lo que supone una tasa de 51,7 casos por 10.000 trabajadores a tiempo
completos (Slighter 1994). En el mbito estatal y local, algunos estados
conocen el nmero y la tasa de las enfermedades profesionales.
Segn un reciente estudio de los trabajadores de la administracin estatal y
local de Nueva Jersey, un estado industrializado bastante grande, en 1990 se
produjeron 1.700 casos de enfermedades profesionales, lo que supone una
incidencia de 50 por 10.000 trabajadores (Roche 1993). Las tasas
correspondientes a la administracin federal y a otras administraciones son
notablemente congruentes con las del sector privado, segn se registra en la
encuesta anual de la BLS. La distribucin de enfermedades por tipos de
trabajador vara entre los trabajadores del sector pblico y los del sector
privado, como consecuencia de sus distintos tipos de trabajo.
Informes sobre la indemnizacin de los trabajadores
Los sistemas de indemnizacin de los trabajadores constituyen una
herramienta para la vigilancia de la salud en el trabajo que resulta en
principio atractiva, ya que se supone que, en este caso, la relacin entre la
enfermedad y el trabajo ha sido sometida al anlisis de expertos. Este tipo de
sistemas suelen registrar los casos de enfermedades agudas cuya causa es
fcil de determinar, como intoxicaciones, inhalacin aguda de toxinas
respiratorias o dermatitis.
Lamentablemente, el uso de estos registros como fuente fidedigna de datos
para la vigilancia de la salud en el trabajo presenta graves limitaciones, tales
como la ausencia de unos requisitos normalizados de admisibilidad, la
inexistencia de criterios comunes para la definicin de los casos, la ausencia
de incentivos para que los trabajadores y las empresas soliciten la
indemnizacin, la falta de deteccin por parte de los mdicos de enfermedades
profesionales crnicas con largos perodos de latencia y la larga duracin del
perodo que suele transcurrir entre la solicitud y la obtencin de la
indemnizacin. El resultado neto de estas limitaciones es que los sistemas de
indemnizacin de los trabajadores no registran muchas de las enfermedades
profesionales.
MDULO IV
11

As, en un estudio realizado por Selikoff a principios del decenio de 1980,
menos de la tercera parte de los trabajadores del sector del aislamiento de
Estados Unidos que sufran discapacidades causadas por enfermedades
relacionadas con el amianto, tales como asbestosis y cncer, haban solicitado
las prestaciones de indemnizacin y an menos haban recibido stas (Selikoff
1982).
En otro estudio realizado por el Departamento de Trabajo de Estados Unidos
acerca de los trabajadores que declararon una discapacidad de origen
profesional, se observ que menos del 5 % reciban las prestaciones
pertinentes (USDOL 1980). En un estudio ms reciente realizado en el estado
de Nueva York, se habl que el nmero de personas hospitalizadas por
neumoconiosis superaba con creces el nmero de nuevos beneficiarios de las
prestaciones de indemnizacin durante un perodo de tiempo similar
(Markowitz y cols.
1989). Puesto que los sistemas de indemnizacin de los trabajadores registran
episodios simples relacionados con la salud, como dermatitis y lesiones
musculosquelticas, con mucha ms frecuencia que enfermedades complejas
con largos perodos de latencia, el uso de esos datos da lugar a una imagen
distorsionada de la verdadera incidencia y distribucin de las enfermedades
profesionales.
Informes de los laboratorios
Los laboratorios clnicos pueden constituir una excelente fuente de
informacin sobre la presencia de niveles excesivos de una serie de toxinas en
los lquidos corporales. Ofrecen la ventaja de que pueden informar
puntualmente sobre dichas alteraciones, sobre los programas de control de
calidad existentes y sobre los requisitos que les impongan los organismos
pblicos para la concesin de la correspondiente licencia a los laboratorios.
En Estados Unidos, muchos estados les exigen la notificacin de los
resultados de los anlisis practicados en una serie de muestras. Los agentes
de uso industrial sometidos a este requisito de notificacin son el plomo, el
arsnico, el cadmio y el mercurio, as como las sustancias que reflejan
exposicin a plaguicidas. (Markowitz 1992).
En Estados Unidos, el National Institute for Occupational Safety and Health
(NIOSH) empez en 1992 a recopilar los resultados de los anlisis de los
niveles plasmticos de plomo en adultos dentro del programa de Vigilancia y
Epidemiologa del Plomo en la Sangre de Adultos (Chowdhury, Fowler y
Mycroft 1994). A finales de 1993, 20 estados que representaban el 60 % de la
poblacin de Estados Unidos exigan ya la notificacin al NIOSH de los niveles
plasmticos elevados de plomo y otros 10 estados estaban desarrollando un
sistema de recogida y notificacin de datos al respecto.
En 1993 haba 11.240 adultos con niveles plasmticos de plomo iguales o
superiores a 25 microgramos por decilitro de sangre en los 20 estados que
exigan su notificacin. La gran mayora de las personas afectadas (ms del 90
%) se vean expuestas al plomo en sus respectivos lugares de trabajo. Casi la
cuarta parte de ellas (3.199) presentaban niveles plasmticos superiores o
iguales a 40 ug/dl, el lmite umbral al que la Occupational Safety and Health
Administration exige la adopcin de medidas para proteger a los trabajadores
contra la exposicin al plomo en el lugar de trabajo.
MDULO IV
12

La notificacin de elevados niveles de toxinas al correspondiente departamento
estatal de salud puede ir seguida por investigaciones de salud pblica. Las
entrevistas confidenciales para el seguimiento de las personas afectadas
permiten la rpida identificacin de los lugares de trabajo en el que se produce
la exposicin, la clasificacin del caso segn el trabajo y el sector industrial, la
estimacin del nmero de otros trabajadores potencialmente expuestos en ese
lugar de trabajo y la garanta de un seguimiento mdico adecuado (Baser y
Marion 1990). Tras las visitas al lugar de trabajo, pueden recomendarse
medidas voluntarias para reducir la exposicin o, en caso necesario, informar
a las autoridades competentes para que obliguen a aplicar la ley.
Informes de los mdicos
En un intento de imitar la estrategia utilizada con xito para la vigilancia y el
control de las enfermedades infecciosas, un nmero cada vez mayor de
estados ha impuesto a los mdicos la obligacin de declarar determinadas
enfermedades profesionales (Freund, Seligman and Chorba 1989). En 1988,
32 estados exigan a los mdicos dicha notificacin, aunque en 10 de ellos tal
obligacin se limitaba a una enfermedad profesional concreta, normalmente la
intoxicacin por plomo o por plaguicidas.
En otros estados, como Alaska y Maryland, se extenda a la totalidad de las
enfermedades profesionales. En la mayora de los estados, las notificaciones se
utilizan nicamente para el recuento de personas afectadas. Slo en la tercera
parte de los estados que han impuesto la notificacin, la remisin de un
informe de enfermedad profesional da lugar a alguna actividad de seguimiento,
como la inspeccin del lugar de trabajo (Muldoon, Wintermeyer y Eure 1987).
Pese al mayor inters que se ha suscitado por la salud en el trabajo en los
ltimos tiempos, la notificacin oficial de enfermedades profesionales por parte
de los mdicos es deficiente (Pollack y Keimig 1987; Wegman y Froines 1985).
Incluso en California, estado en el que existe desde hace varios aos un
sistema de este tipo (Primer Informe del Mdico sobre Enfermedades y
Lesiones Profesionales) y en el que se registraron casi 50.000 enfermedades
profesionales en 1988, el cumplimiento de este requisito de notificacin por
parte de los mdicos se considera insuficiente (BLS 1989).
Una prometedora innovacin en el mbito de la vigilancia de la salud en el
trabajo en Estados Unidos es el nuevo concepto del proveedor centinela, que
se encuadra en una iniciativa emprendida por el NIOSH, denominada Sistema
de Notificacin de Episodios Centinela para Riesgos Profesionales (SENSOR).
Se denomina proveedor centinela el mdico o proveedor de asistencia sanitaria
que prestar asistencia probablemente a los trabajadores con trastornos de
origen profesional, debido a su especialidad o situacin geogrfica.
Puesto que los proveedores centinela representan un pequeo conjunto dentro
del total de los proveedores de asistencia sanitaria, les resulta fcil a los
departamentos de salud organizar para ellos un sistema activo de notificacin
de enfermedades profesionales que abarque actividades de sensibilizacin,
educacin e informacin puntual. Segn un reciente informe de tres estados
que participan en el programa SENSOR, se consigui que el nmero de
informes mdicos sobre el asma profesional aumentase rpidamente cuando
los departamentos de salud establecieron programas concertados de
MDULO IV
13

educacin y sensibilizacin para identificar y reclutar a proveedores centinela
(Matte, Hoffman and Rosenman 1990).
Centros especializados en medicina del trabajo
Un nuevo recurso en el campo de la vigilancia de la salud en el trabajo ha
consistido en la creacin de centros de medicina del trabajo no vinculados al
lugar de trabajo y especializados en el diagnstico y tratamiento de
enfermedades profesionales. En la actualidad, existen varias decenas de
centros de este tipo en Estados Unidos, que tienen encomendadas
determinadas funciones para la mejora de la vigilancia de la salud en el
trabajo.
(Welch 1989). La primera de ellas se refiere a la deteccin de casos es decir, la
identificacin de episodios centinela relacionados con la salud en el trabajo,
dados sus conocimientos especializados en medicina del trabajo. En segundo
lugar, pueden servir como laboratorios para el desarrollo y perfeccionamiento
de protocolos de seguimiento de las enfermedades profesionales. En tercer
lugar, pueden actuar como recursos de remisin clnica primaria para el
diagnstico y la evaluacin de trabajadores de lugares de trabajo en los que ya
se haya producido un caso ndice de una enfermedad profesional.
En Estados Unidos, los centros de medicina del trabajo han creado una
asociacin nacional (Association of Occupational and Environmental Clinics)
para darse a conocer y para colaborar en investigaciones cientficas y clnicas
(Welch 1989). En algunos estados, como el de Nueva York, el departamento de
salud ha organizado una red de centros de este tipo que reciben financiacin
estable a travs de un recargo en las primas del seguro de indemnizacin de
los trabajadores (Markowitz y cols. 1989).
Los centros correspondientes colaboran en el desarrollo de sistemas
informacin, la elaboracin de protocolos clnicos, y la educacin de
profesionales y estn empezando a generar un considerable volumen
informacin sobre el nmero de casos de enfermedades profesionales en
estado.
1.8.
de
los
de
ese
UTILIZACIN DE ESTADSTICAS VITALES Y OTROS DATOS

GENERALES SOBRE LA SALUD
Certificados de defuncin
El certificado de defuncin es un instrumento que puede ser muy til para la
vigilancia de las enfermedades profesionales en muchos pases del mundo. La
mayora de los pases mantienen un registro de defunciones. Para aumentar la
uniformidad y facilitar la comparacin de los asientos, se promueve el uso de
la Clasificacin Internacional de Enfermedades para identificar la causa del
fallecimiento. Es ms, en muchos territorios, los certificados de defuncin
incluyen informacin sobre la profesin y el sector industrial en el que
trabajaba el fallecido. Una limitacin importante en lo que atae a la vigilancia
de las enfermedades profesionales es la ausencia de una relacin unvoca
entre exposiciones profesionales y causas especficas de muerte.
MDULO IV
14

El uso de los datos de mortalidad es ms importante en el caso de
enfermedades claramente causadas por exposiciones profesionales.
Entre ellas hay que citar la neumoconiosis y un tipo de cncer, el mesotelioma
maligno de pleura. En la Tabla 3 se indica el nmero de fallecimientos que
pueden atribuirse a estos diagnsticos como causa subyacente de muerte y
como una de las varias causas de muerte que aparecen en los certificados de
defuncin en Estados Unidos. La causa subyacente de mortalidad se
considera la principal causa de muerte, mientras que la lista de mltiples
causas incluye todos los procesos que se consideran importantes como
contribucin a la muerte.
En 1991 se produjeron 1.237 fallecimientos como consecuencia de
enfermedades pulmonares relacionadas con la exposicin al polvo, entre ellos
693 fallecimientos por neumoconiosis en trabajadores del carbn y 269
fallecimientos por asbestosis.
Tabla 3: Mortalidad causada por neumoconiosis y mesotelioma maligno de la pleura. Causa
subyacente y causas mltiples, Estados Unidos, 1990 y 1991.
CDIGO CIE-9
500
501
502
503 505
163.0, 163.1 y 163.9
CAUSA DE
MORTALIDAD
Neumoconiosis de
los trabajadores del
carbn
Asbestosis
Silicosis
Otras
neumoconiosis
Sub total
Mesotelioma
maligno de pleura
Total
NMEROS DE FALLECIDOS
CAUSA
SUBYACENTE 1991
693
CAUSAS
MLTIPLES 1990
1.900
269
153
122
948
308
450
1.237
452
3.696
553
1.689
4.249
En el caso del mesotelioma maligno, se produjo un total de 452 fallecimientos

por mesotelioma pleural. No se puede determinar el nmero de fallecimientos
causados por mesotelioma maligno del peritoneo, tambin relacionado con la
exposicin profesional al amianto, ya que los cdigos de la Clasificacin
Internacional de Enfermedades no son especficos para el mesotelioma
maligno en ese lugar.
En la Tabla 3 se indica tambin el nmero de fallecidos en Estados Unidos en
1990 por neumoconiosis y mesotelioma maligno de la pleura, cuando estas
enfermedades aparecen como una de las causas mltiples de muerte en el
certificado de defuncin. En el caso de la neumoconiosis, un dato importante
es el nmero total de certificados en el que aparece como una de las causas
mltiples de muerte, ya que sta suele coexistir con otras enfermedades
pulmonares crnicas.
Es importante considerar el grado en que la neumoconiosis puede
subestimarse y, por consiguiente, no aparecer en los certificados de defuncin.
El anlisis ms extenso del infradiagnstico de neumoconiosis ha sido
realizado por Selikoff y sus colaboradores (Selikoff, Hammond y Seidman
MDULO IV
15

1979; Selikoff y Seidman 1991) entre los trabajadores de aislamientos en
Estados Unidos y Canad.
Entre 1977 y 1986, 123 trabajadores de este tipo fallecieron por causas
atribuidas al amianto en los certificados de defuncin. Cuando los
investigadores analizaron las historias mdicas, las radiografas de trax y la
patologa tisular, atribuyeron a la asbestosis 259 casos de trabajadores de
aislamientos fallecidos durante esos dos aos.
Por consiguiente, ms de la mitad de la mortalidad por neumoconiosis se pas
por alto en este grupo, pese a que ya se saba que presenta una elevada
exposicin al amianto. Lamentablemente, no existe un nmero suficiente de
estudios sobre el infradiagnstico de neumoconiosis en los certificados de
defuncin para poder realizar una correccin fiable de las estadsticas de
mortalidad.
La mortalidad debida a otras causas no especficamente relacionadas con las
exposiciones profesionales se ha utilizado tambin en el mbito de la vigilancia
de las enfermedades profesionales cuando en los certificados de defuncin se
indica la profesin o sector industrial al que perteneca el fallecido. El anlisis
de estos datos en una regin especfica durante un cierto perodo puede
facilitar informacin sobre la incidencia y prevalencia de una enfermedad
segn sus causas en diferentes profesiones y sectores industriales.
Ciertamente, por esta va no puede determinarse el efecto de los factores
profesionales en los casos examinados.
Sin embargo, las diferencias de incidencia de una enfermedad en distintas
profesiones y sectores dan a entender que algunos factores presentes en el
lugar de trabajo podran ser importantes y proporciona claves para realizar
estudios ms detallados. Otras ventajas de este enfoque son la posibilidad de
estudiar profesiones que suelen desarrollarse en muchos lugares de trabajo
diferentes (por ejemplo, instalacin de cocinas o servicios de limpieza en seco),
el uso de datos recopilados de manera sistemtica, el mayor tamao de la
muestra, el coste relativamente bajo y la importancia del resultado para la
salud (Baker, Melius y Millar 1988; Dubrow, Sestito y Lalich 1987; Melius,
Sestito y Seligman 1989).
En las ltimas dcadas, se han publicado varios estudios de este tipo sobre la
mortalidad de origen profesional en Canad (Gallagher y cols. 1989), Gran
Bretaa (Registrar General 1986) y Estados Unidos (Guralnick 1962, 1963a y
1963b). En los ltimos aos, Milham ha utilizado este mtodo para analizar la
distribucin profesional de todos los varones que fallecieron entre 1950 y 1979
en el estado de Washington (Estados Unidos).
Compar la proporcin de fallecimientos debidos a una causa especfica en un
grupo profesional con la correspondiente proporcin en todas las profesiones.
De esta forma obtuvo los coeficientes proporcionales de mortalidad (Milham
1983). Como ejemplo de los resultados que cabe obtener con este mtodo,
Milham observ que 10 de las 11 profesiones con probable exposicin a
campos elctricos y magnticos presentaban un mayor coeficiente
proporcional de mortalidad por leucemia (Milham 1982).
Este fue uno de los primeros estudios de la relacin entre la exposicin
profesional a la radiacin electromagntica y el cncer, y ha ido seguido por
MDULO IV
16

muchos otros que han corroborado esas primeras observaciones (Pearce y
cols. 1985; McDowell 1983; Linet, Malker y McLaughlin 1988).Como resultado
del esfuerzo de colaboracin entre el NIOSH, el National Cancer Institute y el
National Center for Health Statistics durante el decenio de 1980, se han
publicado recientemente los anlisis de las pautas de mortalidad por
profesiones y sectores industriales entre 1984 y 1988 en 24 estados
norteamericanos (Robinson y cols. 1995). En estos estudios se evaluaron 1,7
millones de fallecimientos. Los autores confirmaron algunas relaciones ya
conocidas entre exposicin y enfermedad, y observaron nuevas asociaciones
entre determinadas profesiones y ciertas causas especficas de mortalidad.
Los autores insisten en que los estudios de mortalidad de origen profesional
pueden ser tiles para sealar la necesidad de realizar estudios adicionales,
evaluar los resultados de otros estudios e identificar oportunidades para la
promocin de la salud. Ms recientemente, Figgs y sus colegas del National
Cancer Institute de Estados Unidos utilizaron esta base de datos de la
mortalidad de origen profesional en 24 estados para analizar la relacin entre
ciertas profesiones y el linfoma no Hodgkin (LNH) (Figgs, Dosemeci y Blair
1995). Se realiz un estudio de casos y controles que incluy unos 24.000
fallecimientos por LNH que tuvieron lugar entre 1984 y 1989 y se confirm el
mayor riesgo de LNH en agricultores, mecnicos, soldadores, reparadores,
operadores de mquinas y una serie de profesiones no manuales.
Datos de altas hospitalarias
Los diagnsticos de los pacientes hospitalizados representan una excelente
fuente de informacin para la vigilancia de las enfermedades profesionales.
Los recientes estudios realizados en varios estados norteamericanos
demuestran que los datos de altas hospitalarias pueden ser ms sensibles que
los registros de las indemnizaciones de los trabajadores y las estadsticas
vitales para detectar enfermedades que son especficas de ciertos entornos
laborales, como la neumoconiosis (Markowitz y cols. 1989; Rosenman 1988).
En el estado de Nueva York, por ejemplo, una media de 1.049 personas eran
hospitalizadas todos los aos por neumoconiosis a mediados del decenio de
1980, frente a 193 nuevos casos de indemnizaciones concedidas a
trabajadores y 95 muertes registradas todos los aos por dicha enfermedad
durante el mismo perodo de tiempo (Markowitz y cols. 1989).
Adems de permitir un recuento ms exacto del nmero de pacientes con
enfermedades profesionales, los datos de altas hospitalarias pueden ser tiles
para detectar o modificar las condiciones del lugar de trabajo causantes de la
enfermedad.
As, Rosenman evalu en Nueva Jersey los lugares de trabajo en que haban
trabajado personas hospitalizadas por silicosis y observ que, en la mayora de
ellos, nunca se haban tomado muestras del aire para detectar la presencia de
slice, nunca haban sido inspeccionados por las autoridades federales
competentes (OSHA) y no se realizaba ninguna vigilancia mdica para la
deteccin de la silicosis (Rosenman 1988).
La utilizacin de los datos de altas hospitalarias para la vigilancia de las
enfermedades profesionales ofrece las ventajas de su disponibilidad, su bajo
coste, su relativa sensibilidad para las enfermedades graves y su razonable
exactitud. Los principales inconvenientes son la falta de informacin sobre la
MDULO IV
17

profesin y la el sector industrial, as como la incertidumbre de los controles
de calidad (Melius, Sestito y Seligman 1989; Rosenman 1988).
Por otra parte, esta base de datos slo incluira a las personas con enfermedad
suficientemente graves para necesitar hospitalizacin y, por consiguiente, no
podra reflejar todo el espectro de morbilidad asociada a las enfermedades
profesionales. No obstante, es probable que en los prximos aos se haga un
uso cada vez mayor de los datos de altas hospitalarias para la vigilancia de las
Encuestas nacionales
Las encuestas especiales de vigilancia realizadas a escala nacional o regional
pueden constituir una fuente de informacin ms detallada que los registros
demogrficos habituales. En Estados Unidos, el National Center for Health
Statistics (NCHS) realiza peridicamente dos encuestas nacionales de salud
que son tiles para la vigilancia de las enfermedades profesionales: la
Encuesta Nacional de Entrevistas sobre la Salud (NHIS) y la Encuesta
Nacional de Exploracin Diettica y Mdica (NHANES).
La primera es una encuesta nacional de la poblacin diseada para estimar la
prevalencia de problemas de salud en una muestra de hogares representativos
de la poblacin civil no institucionalizada de Estados Unidos (USDHHS 1980).
Una importante limitacin es que se basa en la descripcin que las personas
hacen de sus propios problemas de salud. Los datos profesionales e
industriales facilitados por las personas encuestadas se utilizaron en el
pasado decenio para evaluar las tasas de discapacidad por profesiones y
sectores industriales (USDHHS 1980), evaluar la prevalencia del tabaquismo
segn la profesin (Brackbill, Frazier y Shilling 1988) y registrar las opiniones
de los trabajadores sobre los riesgos profesionales a los que se enfrentan
(Shilling y Brackbill 1987).
Con la ayuda del NIOSH, en 1988 se incluy un Suplemento de Salud en el
Trabajo (NHIS-OHS) para obtener estimaciones basadas en la poblacin de la
prevalencia de una serie de enfermedades que pueden estar asociadas al
trabajo (USDHHS 1993). En 1988 se muestrearon unos 50.000 hogares y se
entrevist a 27.408 personas con empleo en ese momento. Entre los
trastornos de salud mencionados por el NHIS-OHS se encuentran lesiones
relacionadas con el trabajo, afecciones dermatolgicas, trastornos por
traumatismos repetidos, irritacin de ojos, nariz y garganta, prdida auditiva y
dolor de espalda.
En el primer anlisis realizado por el NHIS-OHS, Tanaka y sus colaboradores
estimaron que, en 1988, la prevalencia nacional del sndrome del tnel
carpiano relacionado con el trabajo fue de 356.000 casos (Tanaka y cols.). De
las 675.000 personas estimadas con dolor persistente de mano y diagnstico
del sndrome del tnel carpiano, ms del 50 % de los encuestados declararon
que su proveedor de asistencia sanitaria afirmaba que sus molestias en la
mueca estaban causadas por actividades profesionales. Esta estimacin
excluye a los trabajadores que permanecieron inactivos durante los 12 meses
previos a la encuesta y que podran haberse visto discapacitados por un
sndrome del tnel carpiano de origen profesional.
MDULO IV
18

A diferencia de la NHIS, la NHANES evala directamente el estado de salud de
una muestra de probabilidad de 30.000 a 40.000 personas en Estados Unidos,
realizando exploraciones fsicas y pruebas de laboratorio, adems de recabar
informacin mediante un cuestionario. La NHANES se llev a cabo dos veces
en el decenio de 1970 y la ltima se realiz en 1988. La NHANES II, realizada
a finales del decenio de 1970, recogi informacin limitada sobre los
indicadores de la exposicin al plomo y una serie de plaguicidas. Iniciada en
1988, La NHANES III recogi otros datos sobre enfermedades y exposiciones
profesionales, prestando una especial atencin a las enfermedades
respiratorias y neurolgicas de origen profesional (USDHHS 1994).
Resumen
Los sistemas de vigilancia y notificacin de enfermedades profesionales han
mejorado notablemente desde mediados del decenio de 1980. Su mayor
eficacia se da en las enfermedades nica o casi nicamente causadas por
exposiciones profesionales, como la neumoconiosis y el mesotelioma maligno.
La identificacin y notificacin de otras enfermedades depende de la capacidad
de relacionar las exposiciones en el lugar de trabajo con los problemas de
salud. Existen numerosas fuentes de datos que pueden contribuir a la
vigilancia de las enfermedades profesionales, aunque todas ellas presentan
importantes limitaciones en trminos de calidad, exhaustividad y fiabilidad.
Los principales obstculos para mejorar el sistema de notificacin son el
desinters por la prevencin en la asistencia sanitaria, la formacin
insuficiente de los profesionales de la asistencia sanitaria y los conflictos
inherentes entre las empresas y los trabajadores al reconocer que una
enfermedad est relacionada con el trabajo. A pesar de estos factores, es
probable que en el futuro se sigan introduciendo mejoras en los sistemas de
vigilancia y notificacin de enfermedades profesionales.
VIGILANCIA DE LOS RIESGOS

PROFESIONALES
Se denomina vigilancia de los riesgos el proceso mediante el cual se evalan la
distribucin y las tendencias seculares de los niveles de uso y exposicin a los
riesgos de enfermedad y lesin (Wegman 1992). En el contexto de la salud
pblica, la vigilancia de los riesgos consiste en la identificacin de los procesos
de trabajo o los trabajadores expuestos a altos niveles de riesgos especficos en
determinados sectores industriales y categoras de puestos de trabajo.
Al no tratarse de una actividad centrada en los episodios de enfermedad, su
utilizacin como base para las intervenciones de salud pblica exige la
demostracin previa de una relacin clara entre la exposicin y el resultado.
De esa forma, la vigilancia puede justificarse partiendo del supuesto de que la
reduccin de la exposicin dar lugar a una menor incidencia de la
enfermedad. El uso adecuado de la informacin derivada de la vigilancia de los
riesgos permite intervenir a tiempo y prevenir enfermedades profesionales. Su
principal ventaja es, por consiguiente, que elimina la necesidad de esperar a
que se produzcan casos de enfermedad evidente o incluso de muerte antes de
adoptar medidas para la proteccin de los trabajadores.
MDULO IV
19

La vigilancia de riesgos ofrece al menos otras cinco ventajas, que se
complementan con las de la vigilancia de enfermedades. En primer lugar, la
identificacin de episodios peligrosos suele ser mucho ms fcil que la
identificacin de casos de enfermedades profesionales, especialmente cuando
stas tienen largos perodos de latencia, como ocurre con el cncer. En
segundo lugar, al centrarse en los riesgos (no en las enfermedades) tiene la
ventaja de dirigir la atencin a exposiciones que terminarn por ser
controladas. Por ejemplo, la vigilancia del cncer de pulmn puede basarse en
su incidencia en los trabajadores del amianto.
Sin embargo, una importante proporcin de los casos de cncer de pulmn en
esta poblacin podra deberse al consumo de tabaco, ya sea como un factor
independiente o como un factor que interacta con la exposicin al amianto,
de manera que es posible que tenga que estudiarse a un gran nmero de
trabajadores para detectar un pequeo nmero de cnceres relacionados con
el amianto.
Por otra parte, la vigilancia de la exposicin al amianto podra facilitar
informacin sobre los niveles y pautas de exposicin (puestos de trabajo,
procesos o industrias) en los lugares de trabajo en los que existe un control
ms deficiente. As, aunque no se hiciera un recuento real de los casos de
cncer de pulmn, podran adoptarse las medidas adecuadas para reducir o
eliminar la exposicin.
En tercer lugar, no todas las exposiciones tienen como resultado la
enfermedad y, por ello, se producen episodios de riesgo con una frecuencia
mucho mayor que episodios de enfermedad, lo que permite detectar una nueva
pauta o una variacin con el tiempo mucho ms fcilmente que con la
vigilancia de enfermedades.
Esta ventaja ofrece la oportunidad de hacer un mayor uso de los episodios
centinela. Un episodio centinela puede ser simplemente la presencia de una
exposicin (p. ej., a berilio), detectada a travs de una medicin directa en el
lugar de trabajo; la presencia de una exposicin excesiva, detectada mediante
el control de un biomarcador (p. ej., niveles plasmticos elevados de plomo); o
un parte de accidente (por ejemplo, el vertido de una sustancia qumica).
Una cuarta ventaja de la vigilancia de riesgos es que los datos recogidos con
este fin no infringen el derecho a la intimidad individual. La confidencialidad
de las historias mdicas no se ve en peligro y se evita la posibilidad de
estigmatizar a una persona con la etiqueta de una enfermedad. Este aspecto
es especialmente importante en entornos industriales en los que el puesto de
trabajo de una persona puede verse en peligro o cuando la posible reclamacin
de una indemnizacin puede influir en la eleccin que realice el mdico entre
los distintos diagnsticos alternativos.
Finalmente, la vigilancia de riesgos puede aprovechar las ventajas de sistemas
diseados para otros fines. Como ejemplos de sistemas que ya existen para la
recogida continua de informacin sobre los riesgos, pueden citarse los
registros del uso de sustancias txicas o el vertido de materiales peligrosos, los
registros de ciertas sustancias peligrosas y la informacin recogida por las
autoridades para comprobar el cumplimiento de las normas. En muchos
aspectos, el higienista industrial est ya bastante familiarizado con el uso de
los datos de la exposicin para fines de vigilancia.
MDULO IV
20

Los datos obtenidos de la vigilancia de riesgos pueden complementarse con los
de la vigilancia de enfermedades para establecer o confirmar la asociacin
entre un riesgo y una enfermedad, as como para otras aplicaciones de salud
pblica. Por otra parte, estas dos fuentes de datos pueden servir para decidir
la necesidad de adoptar medidas correctoras. Los datos de la vigilancia a
escala nacional (como los derivados del
Sistema de Informacin para una Gestin Integrada de la OSHA sobre los
resultados de las muestras tomadas para determinar el cumplimiento de las
normas de salud en el trabajo - vase ms adelante) sirven para fines distintos
que los datos de la vigilancia de riesgos en el lugar de trabajo, permitiendo
stos un enfoque y un anlisis mucho ms detallados. Los datos nacionales
pueden ser extremadamente importantes para centrar las inspecciones en el
cumplimiento de los requisitos legales o para determinar cul es la
distribucin probable de riesgos que impondr demandas especficas a los
servicios mdicos de una regin.
Sin embargo, la vigilancia de riesgos en el lugar de trabajo proporciona el nivel
de detalle necesario para realizar un anlisis en profundidad de las tendencias
a lo largo del tiempo. En algunas ocasiones, se observa una tendencia que es
independiente de que se hayan introducido cambios en los controles, sino que
se produce como respuesta a cambios en los productos que no se haran
evidentes si los datos se agregaran por regiones.
Tanto los datos nacionales como los datos obtenidos en un lugar de trabajo
concreto pueden ser tiles para determinar si existe la necesidad de realizar
otros estudios cientficos u organizar programas educativos para los
trabajadores y la direccin.
Combinando los datos sobre la vigilancia de riesgos obtenidos durante las
inspecciones de una gran variedad de industrias aparentemente sin relacin,
algunas veces se pueden identificar grupos de trabajadores cuyas altas
exposiciones podran pasarse por alto de otro modo. Por ejemplo, al analizar
las concentraciones atmosfricas de plomo medidas por los inspectores de la
OSHA entre 1979 y 1985, se identificaron 52 industrias en que los lmites de
exposicin permisibles (PEL) se superaban en ms de la tercera parte de las
inspecciones (Froines y cols. 1990).
Entre esas industrias figuraban la de fundicin primaria y secundaria, la de
fabricacin de bateras, la de fabricacin de pigmentos y la de fundicin de
cobre/bronce. Todas ellas presentan tradicionalmente altos niveles de
exposicin al plomo y las exposiciones excesivas indican un control deficiente
de riesgos ya conocidos.
De hecho, en ellas abundan los lugares de trabajo bastante pequeos, como
los talleres de fundicin secundaria del plomo, en los que es poco probable
que los directores o trabajadores realicen muestreos sistemticos de la
exposicin, hasta el punto de desconocer la existencia de graves problemas de
exposicin al plomo. Aparte de los altos niveles de exposicin ambiental al
plomo que caba esperar en estos lugares de trabajo, se observ que ms de la
tercera parte de los casos en los que se superaban los PEL correspondan a
talleres de pintura de una gran variedad de entornos industriales.
MDULO IV
21

Ya se saba que los pintores de carpintera metlica estaban en situacin de
riesgo por la exposicin al plomo, pero se haba prestado poca atencin a otras
industrias con pequeos talleres de pintura de maquinaria o componentes de
maquinaria.
En ellos, los trabajadores pueden verse sometidos a exposiciones peligrosas y,
sin embargo, no se les suele considerar trabajadores del plomo porque
trabajan en una industria no vinculada al plomo. En cierto sentido, esta
encuesta aport evidencias de un riesgo que se conoca pero que se haba
olvidado hasta que volvi a identificarse al analizar los datos derivados de la
vigilancia.
2.1.
OBJETIVOS DE LA VIGILANCIA DE RIESGOS
Los programas de vigilancia de riesgos pueden tener distintos objetivos y

estructuras. En primer lugar, permiten orientar las intervenciones y ayudan a
evaluar los programas existentes y planificar otros nuevos. El uso adecuado de
la informacin resultante puede hacer posible la deteccin precoz de un fallo
en el sistema y llamar la atencin sobre la necesidad de mejorar los controles
o realizar algunas reparaciones antes de que los trabajadores sufran
exposiciones excesivas o enfermedades.
Asimismo, puede demostrar la necesidad de establecer normas nuevas o
revisar las existentes para un riesgo concreto. En segundo lugar, los datos
derivados de la vigilancia pueden incorporarse a las proyecciones de las
enfermedades en el futuro para planificar el uso de recursos tanto mdicos
como de otro tipo para garantizar el cumplimiento de la normativa vigente.
En tercer lugar, gracias al uso de metodologas de exposicin normalizadas,
los trabajadores de distintos niveles pueden aportar datos sobre un pas, una
ciudad, un sector de la industria, una fbrica o incluso un puesto de trabajo.
Esta flexibilidad permite orientar las actividades de vigilancia, ajustarlas
segn sea necesario y mejorarlas a medida que se dispone de nueva
informacin o se resuelven viejos problemas y aparecen otros nuevos.
Finalmente, los datos de la vigilancia de riesgos deben servir para la
planificacin de los estudios epidemiolgicos, al identificar las reas en que los
estudios seran ms fructferos.
2.2.
EJEMPLOS DE VIGILANCIA DE RIESGOS
Registro de cancergenos
Finlandia. En 1979, Finlandia estableci un sistema nacional de notificacin
obligatoria del uso de 50 cancergenos en la industria. Las tendencias
observadas durante los primeros siete aos de vigencia se publicaron en 1988
(Alho, Kauppinen y Sundquist 1988). Ms de las dos terceras partes de los
trabajadores expuestos trabajaban con slo tres tipos de cancergenos:
cromatos, nquel y compuestos inorgnicos, o amianto.
La vigilancia de riesgos revel as que un nmero sorprendentemente pequeo
de compuestos causaban la mayora de las exposiciones y, de esta forma, los
esfuerzos pudieron centrarse en el control de stas. Otra utilidad importante
del registro consiste en evaluar las razones de que algunas sustancias
MDULO IV
22

incluidas en la lista salgan del sistema, es decir, por qu el uso de un
cancergeno se declara en una encuesta pero no en las siguientes.
El 20 % de estas salidas correspondieron a exposiciones que seguan
producindose, pero que no se declaraban. En consecuencia, se tom la
decisin de educar e informar a las industrias encuestadas sobre la
importancia de una notificacin rigurosa. Otro 38 % de las salidas se debieron
al cese de la exposicin, en ms de la mitad de los casos por haberse
sustituido la sustancia cancergena por otra no cancergena. Es posible que
los resultados de los informes del sistema de vigilancia promuevan este tipo de
sustituciones.
Casi todas las dems salidas se produjeron como resultado de la eliminacin
de las exposiciones en virtud de controles tcnicos, cambios en los procesos o
una reduccin considerable en el uso de la sustancia o en la duracin de la
exposicin. Slo el 5 % de las salidas se produjeron como resultado del uso de
equipos de proteccin individual. Este ejemplo demuestra cmo un registro de
las exposiciones puede constituir una buena fuente de informacin sobre el
uso de cancergenos y los cambios que experimenta este uso con el tiempo.
Encuesta Nacional de Exposiciones Profesionales (NOES). El NIOSH realiz
dos Encuestas Nacionales de Exposiciones Profesionales (NOES) con diez aos
de separacin para estimar el nmero de trabajadores y lugares de trabajo
potencialmente expuestos a una amplia gama de riesgos.
Se prepararon mapas nacionales y estatales en los que se representaban los
distintos aspectos estudiados, tales como la pauta de exposicin al
formaldehido de los trabajadores y lugares de trabajo (Frazier, Lalich y
Pedersen 1983). Superponiendo estos mapas sobre mapas de mortalidad por
causas especficas (p. ej., cncer de los senos nasales), se pueden realizar
exmenes ecolgicos sencillos para generar hiptesis que luego se investigan
mediante un estudio epidemiolgico adecuado.
Asimismo, se analizaron las variaciones observadas entre las dos encuestas:
por ejemplo, la proporcin de instalaciones con exposicin potencial a ruido
continuo que carecan de controles operativos (Seta y Sundin 1984). Al
analizar los datos por sectores industriales, se observaron pocos cambios en la
construccin (del 92,5 % a 88,5 %), frente al acusado descenso en el sector de
las sustancias qumicas y productos relacionados (del 88,8 % al 38,0 %) o en
el caso de los distintos servicios de reparacin (del 81,1 % al 21,2 %).
Esta reduccin podra deberse a la aprobacin de la Ley sobre salud y
seguridad en el trabajo, a los convenios colectivos aprobados, al temor a
responsabilidades legales y a la mayor sensibilizacin de los trabajadores.
Actuaciones inspectoras (respecto a la exposicin) (OSHA). La OSHA lleva ms
de veinte aos inspeccionado los lugares de trabajo para evaluar la validez de
los controles de la exposicin. Los datos obtenidos en gran parte de este
tiempo se han introducido en una base de datos, el Sistema de Informacin
Integrada de Gestin (OSHA/IMIS). Se han analizado las tendencias a largo
plazo de algunas exposiciones entre 1979 y 1987. En el caso del amianto,
existen claros indicios de la eficacia de los controles.
MDULO IV
23

Por el contrario, en lo que respecta al slice y al plomo, aunque se redujo el
nmero de muestras recogidas para la exposicin, sigue siendo elevado el
nmero de casos de sobreexposiciones a ambas sustancias. Los datos indican
tambin que el nmero de inspecciones en las que se superan los lmites de
exposicin permaneci esencialmente constante. Estos datos pueden ser muy
tiles a la OSHA para planificar estrategias que faciliten el cumplimiento de la
normativa sobre la slice y el plomo.
La base de datos mencionada se ha utilizado tambin para realizar un anlisis
cuantitativo de los niveles de exposicin a la slice en nueve sectores y en los
correspondientes puestos de trabajo de los mismos (<biblio>).
Los lmites de exposicin se superaron en menor o mayor grado, desde un 14
% (fundiciones de aluminio) hasta un 73 % (alfareras). En las alfareras, se
analizaron varios puestos de trabajo y se observ que la proporcin en que se
superaban los lmites de exposicin oscilaba entre el 0 % (peones) y el 69 %
(esmaltadores).
El grado en que se superaba el lmite de exposicin variaba, pues, segn el
puesto de trabajo. As, por ejemplo, la exposicin de los esmaltadores era, por
trmino medio, dos veces superiores al lmite de exposicin, mientras que la
exposicin de los nebulizadores de esmalte/barniz era, por trmino medio,
ocho veces superior al lmite. Este nivel de detalle debera ser til tanto para
los directivos y trabajadores del sector, como para los organismos pblicos
responsables de controlar las exposiciones profesionales.
Resumen
En este artculo se ha descrito la finalidad de la vigilancia de los riesgos, los
beneficios que pueden derivarse la misma y algunas de sus limitaciones.
Asimismo, se han ofrecido varios ejemplos que demuestran la utilidad de esta
informacin para la salud pblica. Sin embargo, la vigilancia de los riesgos no
debe sustituir a la vigilancia de las enfermedades no infecciosas.
En 1977, un grupo de trabajo del NIOSH insisti en la interdependencia
relativa de los dos principales tipos de vigilancia, declarando: La vigilancia de
los riesgos y la vigilancia de las enfermedades no pueden realizarse ignorando
una a la otra. La correcta caracterizacin de los riesgos asociados a diferentes
sectores o profesiones, junto con la informacin toxicolgica y mdica referente
a los riesgos, puede sealar los sectores o grupos profesionales que deben ser
objeto de una vigilancia epidemiolgica (Craft y cols. 1977).
VIGILANCIA EN LOS PAISES EN VIAS DE

DESARROLLO
Se estima que ms del 80 % de la poblacin mundial habita en pases en vas
de desarrollo de frica, Prximo Oriente, Asia, Sudamrica y Centroamrica.
Estos pases suelen encontrarse en situacin de desventaja econmica y
muchos de ellos tienen una economa fundamentalmente rural y agrcola. Por
lo dems, varan en muchos aspectos y presentan diferentes aspiraciones,
sistemas polticas y nivel de desarrollo industrial.
MDULO IV
24

El estado de salud de su poblacin suele ser peor que en el de los pases
desarrollados, reflejndose en la mayor tasa de mortalidad infantil y la menor
esperanza de vida.
Existen varios factores que contribuyen a la necesidad de vigilar la salud y la
seguridad en el trabajo en los pases en vas de desarrollo. En primer lugar,
muchos de ellos se estn industrializando rpidamente y muchos de los
nuevos sectores son de pequeo tamao. En esa situacin, los servicios de
salud y seguridad en el trabajo suelen ser muy limitados o inexistentes.
Por otra parte, estos pases son con frecuencia los destinatarios de la
transferencia de tecnologa de pases desarrollados. Algunas de los sectores
ms peligrosos que tienen dificultades para operar en pases con una
legislacin ms estricta y mejor aplicada en materia de higiene industrial se
exportan a aqullos.
En segundo lugar, en lo que respecta a la mano de obra, el nivel de estudio de
los trabajadores suele ser menor en los pases en vas de desarrollo y con
frecuencia no se ensean mtodos de trabajo seguros. La mano de obra
infantil suele ser ms abundante.
Los grupos correspondientes son relativamente ms vulnerables a los riesgos
para la salud en el trabajo. Adems, el estado de salud inicial de los
trabajadores suele ser peor.
Estos factores hacen que los trabajadores de los pases en vas de desarrollo
sean los ms vulnerables del mundo y los que se enfrentan a los mayores
riesgos para la salud en el lugar de trabajo.
Los efectos del trabajo en la salud son diferentes de los que se observan en los
pases desarrollados La obtencin de datos sobre los efectos en la salud es
importante con vistas a la prevencin y a la fijacin de prioridades para las
intervenciones destinadas a resolver los problemas de salud en el trabajo. Sin
embargo, la mayor parte de los datos disponibles sobre morbilidad no son
aplicables a los pases en vas de desarrollo, por haberse obtenido en pases
desarrollados.
En los pases en vas de desarrollo, los efectos para la salud de los riesgos en
el lugar de trabajo pueden ser de naturaleza diferente que en los pases
desarrollados. Las enfermedades de origen claramente profesional, como la
intoxicacin por sustancias qumicas o la neumoconiosis, causadas por
elevados niveles de toxinas en el lugar de trabajo, siguen teniendo una elevada
incidencia en aqullos pases, aunque se hayan reducido considerablemente
en los pases desarrollados.
Por ejemplo, en el caso de la intoxicacin por plaguicidas, los efectos agudos
sobre la salud, o incluso la muerte, causados por exposiciones elevadas son
motivo de gran preocupacin en los pases agrcolas en vas de desarrollo,
mientras que en los pases desarrollados tienen ms importancia los efectos
crnicos derivados de la exposicin prolongada a dosis pequeas de estos
productos. De hecho, el coste de la morbilidad causada por las intoxicaciones
agudas por plaguicidas es, en algunos pases en vas de desarrollo, incluso
mayor que el de otros problemas tradicionales de salud pblica, como la
difteria, la tosferina y el ttanos.
MDULO IV
25

As pues, tambin los pases en vas de desarrollo necesitan algn sistema de
vigilancia de la morbilidad profesional.
La informacin obtenida ser til para evaluar la magnitud del problema, fijar
la prioridad de las intervenciones, asignar recursos y evaluar posteriormente el
impacto.
Lamentablemente, este tipo de informacin obtenida de las actividades de
vigilancia no suele existir en los pases en vas de desarrollo. Los programas de
vigilancia que se utilizan en los pases desarrollados no siempre son
adecuados para ellos ni probablemente puedan adoptarse en su totalidad por
los diversos problemas que dificultan las actividades de vigilancia.
3.1.
PROBLEMAS DE VIGILANCIA EN LOS PASES EN VAS DE

DESARROLLO
Una vez aceptado que los pases en vas de desarrollo necesitan un sistema de
vigilancia de los problemas de salud y seguridad en el trabajo, su aplicacin
real suele estar plagada de dificultades.
Estas dificultades proceden del control deficiente del desarrollo industrial, de
la ausencia de legislacin y servicios relacionados con la medicina del trabajo
o su deficiente infraestructura, de la insuficiente formacin de los
profesionales de la higiene industrial, de la escasez de servicios mdicos y de
unos sistemas deficientes de notificacin de enfermedades. Muchos pases no
disponen de informacin sobre la poblacin activa ni sobre la poblacin
general, o dicha informacin es inadecuada.
Otro importante problema es que, en muchos pases en vas de desarrollo, la
higiene industrial no recibe una elevada prioridad en los programas nacionales
de desarrollo.
3.2.
ACTIVIDADES DE VIGILANCIA DE LA SALUD Y LA SEGURIDAD

EN EL TRABAJO
La vigilancia de la salud y la seguridad en el trabajo implica la realizacin de

actividades tales como el control de los episodios peligrosos, las lesiones y los
accidentes mortales en el trabajo.
Tambin incluye la vigilancia de las enfermedades profesionales y del medio
ambiente de trabajo. Probablemente la recogida de informacin sobre lesiones
y accidentes mortales en el trabajo resulte ms fcil, puesto que estos
episodios se definen y reconocen con bastante facilidad. Por el contrario, la
vigilancia del estado de salud de los trabajadores, incluidas las enfermedades
profesionales y la situacin del medio ambiente de trabajo, plantea ms
dificultades.
As pues, en el resto de este artculo se har mencin principalmente de la
vigilancia de las enfermedades profesionales. Los principios y enfoques que en
l se describen pueden aplicarse a la vigilancia de lesiones y accidentes
mortales en el trabajo, que son tambin una causa muy importante de
morbilidad y mortalidad en los trabajadores de los pases en vas de desarrollo.
MDULO IV
26

La vigilancia de la salud de los trabajadores en los pases en vas de desarrollo
no debe limitarse a las enfermedades profesionales, sino que ha de englobar
tambin las enfermedades comunes de la poblacin activa, ya que los
principales problemas de salud no siempre son de origen profesional, sino que
se deben a otras enfermedades comunes, sobre todo infecciosas, como la
tuberculosis y las enfermedades de transmisin sexual. La informacin
recogida ser til para planificar y asignar recursos de asistencia sanitaria
para la promocin de la salud de la poblacin activa.
3.3.
ALGUNAS ESTRATEGIAS PARA SUPERAR LOS PROBLEMAS

RELACIONADOS CON LA VIGILANCIA
Qu tipos de vigilancia de la salud en el trabajo son ms adecuados en los

pases en vas de desarrollo? En general, hay que recomendar sistemas que
utilicen mecanismos sencillos y tecnologa ya existente y apropiada, teniendo
en cuenta al mismo tiempo los tipos de sectores y riesgos profesionales
importantes en el pas.
Utilizacin de los recursos existentes
El sistema de vigilancia de la salud en el trabajo puede aprovechar los
recursos existentes, como los servicios de asistencia sanitaria o de salud
ambiental. As, las actividades correspondientes pueden integrarse en las
funciones encomendadas al personal de asistencia sanitaria primaria, a los
inspectores de salud pblica y/o a los tcnicos de medio ambiente.
Para que esto sea posible hay que dar primero a los profesionales de la
asistencia sanitaria primaria y de la salud pblica la formacin necesaria para
poder reconocer las enfermedades potencialmente relacionadas con el trabajo
e incluso realizar evaluaciones sencillas de los lugares de trabajo desde la
perspectiva de la salud y seguridad en el trabajo. Es indudable que han de
contar con una formacin apropiada para realizar esas tareas.
A partir de ah, pueden recopilar datos sobre las condiciones de trabajo y las
enfermedades asociadas a actividades laborales durante el desempeo de sus
actividades cotidianas. La informacin as obtenida puede canalizarse a
centros regionales y, de stos, a un organismo central responsable tanto de
controlar las condiciones de trabajo y la morbilidad por enfermedades
profesionales como de resolver esos problemas.
Registros de fbricas y procesos de trabajo
Adems de un registro de enfermedades, puede crearse un registro de fbricas
y procesos de trabajo, en el que se incluyan las fbricas existentes con los
correspondientes procesos de trabajo y materiales utilizados. La informacin
deber actualizarse peridicamente, a medida que se introduzcan nuevos
procesos de trabajo o materiales. Cuando este tipo de registro es obligatorio
segn la legislacin nacional, ha de exigirse con carcter global.
Por supuesto, en los sectores de pequea magnitud no suelen mantener estos
registros. En tales casos, podra obtenerse informacin bsica mediante
estudios sencillos sobre el terreno y evaluaciones de los tipos de sector y las
condiciones de trabajo.
MDULO IV
27

La responsabilidad de estas evaluaciones podra recaer tambin en los
profesionales de la asistencia sanitaria primaria y de la salud pblica. Cuando
existe este tipo de registro, es imprescindible una actualizacin peridica de
los datos, quiz exigida legalmente. Una alternativa sera exigir la
actualizacin a las fbricas de los sectores de alto riesgo.
Notificacin de enfermedades profesionales
Pueden adoptarse disposiciones exigiendo la notificacin de una serie de
enfermedades profesionales. Previamente a la aplicacin de estas normas
habr que dar publicidad a la cuestin y educar a las personas. Un paso
previo es determinar las enfermedades que deben notificarse y las personas
responsables de esta notificacin.
Por ejemplo, en Singapur los mdicos que sospechan la existencia de alguna
de las enfermedades profesionales incluidas en la Tabla 4 tienen la obligacin
de notificarlo al Ministerio de Trabajo. Por supuesto, las listas de este tipo han
de adaptarse a la economa del pas y ser revisadas peridicamente y
actualizadas.
Es ms, las personas responsables de la notificacin deben recibir la
formacin adecuada para saber reconocer, o al menos sospechar, la presencia
de las enfermedades.
Tabla 4: Ejemplo de lista de enfermedades profesionales notificables.
Intoxicacin por anilinas
Antrax
Intoxicacin por arsnico
Asbestosis
Barotrauma
Intoxicacin por berilio
Bisinosis
Intoxicacin por cadmio
Intoxicacin por disulfito de carbono
Ulceracin con cromo
Intoxicacin crnica por benceno
Lesiones por aire comprimido
Dermatitis industrial
Intoxicacin por plomo
Angiosarcoma de hgado
Intoxicacin por manganeso
Intoxicacin por mercurio
Mesotelioma
Sordera producida por el ruido
Asma profesional
Intoxicacin por fosfato
Silicosis
Anemia txica
Hepatitis txica
Para garantizar el xito de los sistemas de notificacin, se necesita un

seguimiento continuo y una actuacin encaminada a conseguir el
cumplimiento de la legislacin. De lo contrario, se limitar su utilidad. Por
ejemplo, a partir de 1985 se impuso en Singapur la obligacin de notificar e
indemnizar los casos de asma profesional. Se cre tambin un centro mdico
especializado en enfermedades pulmonares.
A pesar de estos esfuerzos, se confirmaron slo un total de 17 casos. Estos
datos contrastan con los de Finlandia, pas en el que se declararon 179 casos
de asma profesional tan slo en 1984. La poblacin de Finlandia, con 5
millones de habitantes, no es ms del doble que la de Singapur. Es probable
que esta insuficiencia del rgimen de notificacin del asma profesional se deba
a la dificultad del diagnstico.
MDULO IV
28

Muchos mdicos no estn familiarizados con las causas y las caractersticas
del asma profesional. As pues, una vez declarada la obligatoriedad de la
notificacin de una enfermedad, es importante seguir educando a los
profesionales sanitarios, las empresas y los trabajadores.
Cuando el sistema de notificacin se establece por primera vez, es posible que
permita una evaluacin ms exacta de la prevalencia de las enfermedades
profesionales. Por ejemplo, el nmero de casos declarados de prdida auditiva
inducida por el ruido en Singapur se multiplic por seis cuando se impuso la
obligacin de realizar reconocimientos mdicos a todos los trabajadores
expuestos al ruido. Por consiguiente, si la notificacin es relativamente
completa y exacta y puede obtenerse una poblacin satisfactoria, quiz sea
posible estimar incluso la incidencia de la enfermedad y su riesgo relativo.
Como en muchos sistemas de notificacin y vigilancia, la funcin ms
importante es la de alertar a las autoridades sobre la aparicin de casos ndice
en el lugar de trabajo.
Acto seguido habr que proceder a investigaciones adicionales o
intervenciones en el lugar de trabajo. De lo contrario, se desaprovecharn los
esfuerzos de la notificacin.
Otras fuentes de informacin
En los pases en vas de desarrollo, los sistemas de vigilancia de los problemas
de salud en el trabajo suelen infrautilizar la informacin mdica de tipo
hospitalario o ambulatorio. Los centros correspondientes pueden y deben
incorporarse al sistema de notificacin de ciertas enfermedades, como las
intoxicaciones agudas y lesiones laborales.
Los datos obtenidos de ellos permiten determinar adems los problemas de
salud ms frecuentes de los trabajadores, y pueden utilizarse para planificar
las actividades de promocin de la salud en el lugar de trabajo.
Toda esta informacin suele recogerse con carcter rutinario y se necesitan
muy pocos recursos adicionales para transmitir los datos a las autoridades
responsables de la salud y seguridad en el trabajo en un pas en vas de
desarrollo.
Otra posible fuente de informacin son las compaas de seguros de
indemnizacin o los tribunales. Finalmente, si se dispone de los recursos
necesarios, pueden crearse algunos centros regionales de medicina del
trabajo, a los cuales se remita a los pacientes y que cuenten con profesionales
ms cualificados, capacitados para investigar cualquier enfermedad que
sospechen relacionada con el trabajo.
Tambin puede utilizarse la informacin contenida en los registros de
enfermedades. En muchas de las grandes ciudades de los pases en vas de
desarrollo existen registros del cncer.
Aunque es posible que la historia profesional que se obtenga de ellos no est
completa ni sea exacta, seguramente sern tiles para un control preliminar
de los grandes grupos profesionales.
MDULO IV
29

La utilidad de los datos contenidos en estos registros ser mayor si se dispone
tambin de registros de trabajadores expuestos a determinados riesgos, a fin
de poder establecer comparaciones cruzadas.
Cruce de datos
Aunque el cruce de datos parezca atractivo y se haya utilizado ya con cierto
xito en algunos pases desarrollados, posiblemente no sea un enfoque
adecuado o posible en los pases en vas de desarrollo, al no disponer stos de
la infraestructura necesaria. Por ejemplo, es posible que no existan registros
de enfermedades ni de los lugares de trabajo o, si existen, que no estn
informatizados ni puedan cruzarse fcilmente.
Ayuda de los organismos internacionales
Los organismos internacionales, como la Organizacin Internacional del
Trabajo, la Organizacin Mundial de la Salud y entidades como la Comisin
Internacional de Medicina del Trabajo, pueden contribuir a solucionar algunos
problemas de la vigilancia de la salud y seguridad en el trabajo en un pas.
Asimismo, pueden organizar cursos de formacin u ofrecer oportunidades de
formacin a los profesionales de la asistencia sanitaria primaria.
El uso compartido de informacin entre pases regionales con sectores
industriales y problemas de salud en el trabajo similares tambin suele ser
til.
Resumen
Los servicios de salud y seguridad en el trabajo son importantes para los
pases en vas de desarrollo, sobre todo por la rpida industrializacin de la
economa, la vulnerabilidad de la poblacin activa y el control deficiente de los
riesgos para la salud en el lugar de trabajo.
Para el desarrollo y prestacin de servicios de salud en el trabajo, es
importante contar, tambin en estos pases, con algn sistema de vigilancia de
las enfermedades profesionales, que permita justificar, planificar y establecer
prioridades para la legislacin y los servicios pertinentes y evaluar los
resultados de las medidas adoptadas.
Los sistemas de vigilancia que existen en los pases desarrollados no siempre
son adecuados para los pases en vas de desarrollo. Los que se establezcan en
stos deben tener en cuenta el tipo de sectores existentes y los riesgos que son
importantes. Los sistemas ms adecuados son los que utilizan mecanismos
sencillos de vigilancia, as como tecnologa ya existente y apropiada.
MDULO IV
30
DESARROLLO Y APLICACION DE UN
SISTEMA DE CLASIFICACION DE
LESIONES Y ENFERMEDADES
PROFESIONALES
Los sistemas de vigilancia de lesiones y enfermedades en el lugar de trabajo
constituyen un recurso crtico para la gestin y reduccin de las lesiones y
enfermedades profesionales. Proporcionan datos esenciales que pueden
utilizarse para identificar problemas en el lugar de trabajo, desarrollar
estrategias correctoras y prevenir as futuras lesiones y enfermedades.
Estos objetivos pueden lograrse con unos sistemas de vigilancia que registren
con considerable detalle las caractersticas de las lesiones que se producen en
el lugar de trabajo. Para que tenga la mxima utilidad, tales sistemas deben
ser capaces de responder a cuestiones como qu lugares de trabajo son ms
peligrosos, qu lesiones producen la mayor prdida de tiempo de trabajo o
incluso qu parte del organismo sufre lesiones con ms frecuencia.
En este artculo se describe un sistema exhaustivo de clasificacin elaborado
por la Oficina de Estadsticas Laborales del Departamento de Trabajo de
Estados Unidos (BLS). El sistema se ha elaborado para atender las
necesidades de analistas de la poltica estatal y federal, investigadores de la
salud y la seguridad, empresas, organizaciones de trabajadores, profesionales
de la seguridad, entidades aseguradoras y otros sectores interesados en
promover la salud y la seguridad en el lugar de trabajo.
4.1.
ANTESCEDENTES
Durante varios aos, la BLS recogi tres tipos bsicos de informacin sobre
las lesiones y enfermedades profesionales:
Sector, ubicacin geogrfica del incidente y jornadas de trabajo
perdidas por su causa.
Caractersticas del trabajador afectado, como edad, sexo y profesin.
Forma en que se ha producido el incidente o exposicin, objetos o
sustancias implicadas, naturaleza de la lesin o enfermedad y parte del
cuerpo afectada.
Este sistema de clasificacin, aunque til, era algo limitado y no atenda todas
las necesidades antes descritas. En 1989 se decidi revisarlo para atender
mejor las necesidades de los distintos usuarios.
4.2.
EL SISTEMA DE CLASIFICACIN
En septiembre de 1989, la BLS cre un grupo de trabajo para que estableciese

los requisitos de un sistema que describiera con exactitud la naturaleza del
problema de salud y seguridad en el trabajo (OSHA 1970). El grupo con la
ayuda de una serie de especialistas en salud y seguridad de los sectores
pblico y privado para elaborar un sistema de clasificacin nuevo y ms
amplio.
MDULO IV
31

En primer lugar, se establecieron los criterios que deban regir las distintas
estructuras de codificacin. El sistema deba que tener una estructura
jerrquica para ofrecer la mxima flexibilidad a los distintos usuarios de los
datos sobre lesiones y enfermedades profesionales. Deba ser, en la medida de
lo posible, compatible con la Clasificacin Internacional de Enfermedades, 9
edicin, Modificacin Clnica (CIE-9-CM) de la OMS (1977).
Deba atender las necesidades de otros organismos pblicos relacionados con
la salud y la seguridad. Finalmente, deba tener en cuenta las distintas
caractersticas de los episodios mortales y los no mortales.
En 1989 y 1990 se elaboraron y publicaron para su comentario los borradores
de las estructuras de clasificacin de las caractersticas de los casos. Se
tomaban como base la naturaleza de la lesin o enfermedad, la parte del
cuerpo afectada, la fuente de la lesin o enfermedad, la descripcin del
episodio o exposicin y la fuente secundaria.
Se recibieron y tuvieron en cuenta los comentarios del personal de la BLS y de
otros organismos pblicos, como la Occupational Safety and Health
Administration, la Employment Standards Administration y el NIOSH, despus
de lo cual el sistema estuvo preparado para una prueba sobre el terreno.
Se realizaron en cuatro estados las pruebas piloto de las estructuras para la
recopilacin de datos sobre lesiones y enfermedades no mortales, as como su
aplicacin prctica al Censo de Accidentes Mortales en el Trabajo. Se
analizaron los resultados obtenidos y en el otoo de 1991 estaban finalizadas
las revisiones.
La versin definitiva del sistema de clasificacin, publicada en 1992,
comprende cinco estructuras de codificacin de las caractersticas de los
casos, una estructura de codificacin de la profesin y una estructura de
codificacin del sector. El sector se clasifica de acuerdo con el Manual de
Clasificacin Industrial Normalizada (OMB, 1987) y la profesin, de acuerdo
con el Indice Alfabtico de Profesiones de la Oficina del Censo (Oficina del
Censo 1992).
Por su parte, el Sistema de Clasificacin de Lesiones y Enfermedades
Profesionales de la BLS utiliza para codificar las siguientes cinco
caractersticas de los casos:
Naturaleza de la enfermedad o lesin.
Parte del cuerpo afectada.
Episodio o exposicin.
Fuente de la lesin o enfermedad.
Fuente secundaria de la lesin o enfermedad.
Adems de los correspondientes cdigos numricos, que representan
condiciones o circunstancias especficas, cada estructura de codificacin
incluye ayudas para la identificacin y seleccin del cdigo correcto. Estas
ayudas son: definiciones, reglas de seleccin, prrafos descriptivos, listas
alfabticas y criterios de edicin para cada una de las estructuras.
Las reglas de seleccin ofrecen orientacin para elegir siempre el cdigo
adecuado cuando se dude entre dos o ms. Los prrafos descriptivos ofrecen
MDULO IV
32

informacin adicional sobre los cdigos, como qu es lo que se incluye o
excluye en cada uno de ellos.
Por ejemplo, el cdigo correspondiente al ojo incluye el globo ocular, el
cristalino, la retina y las pestaas. Las listas alfabticas permiten localizar
rpidamente el cdigo numrico correspondiente a una caracterstica
especfica. Finalmente, los criterios de edicin son herramientas de garanta de
calidad que pueden utilizarse para determinar qu combinaciones de cdigo
son incorrectas antes de su seleccin final.
Cdigos de la naturaleza de la lesin o enfermedad
La estructura de codificacin titulada naturaleza de la lesin o enfermedad
describe las caractersticas fsicas fundamentales. Sirve como base para las
dems clasificaciones del caso. Una vez que se ha identificado la naturaleza de
la lesin o enfermedad, las restantes cuatro clasificaciones describen las
circunstancias asociadas a ella. La estructura de clasificacin de la naturaleza
de la lesin o enfermedad contiene siete divisiones:
Lesiones y trastornos traumticos.

Enfermedades y trastornos sistmicos.
Enfermedades infecciosas y parasitarias.
Neoplasias, tumores y cncer.
Sntomas y afecciones mal definidas.
Otras afecciones o trastornos.
Enfermedades, afecciones o trastornos mltiples.
Antes de decidir la versin final de esta estructura, se evaluaron dos sistemas

similares de clasificacin para su posible adopcin o emulacin. Uno de ellos,
contenido en la norma Z16.2 (ANSI 1963) del American National Standards
Institute (ANSI), dirigida a la prevencin de accidentes, no contiene el nmero
suficiente de categoras de enfermedad que necesitan muchos organismos
para desempear correctamente sus funciones.
Por su parte, la CIE-9-CM, diseada para la clasificacin de la informacin
sobre morbilidad y mortalidad y utilizada por gran parte de la comunidad
mdica, contiene cdigos suficientemente detallados de las enfermedades. Sin
embargo, los elevados requisitos de formacin y conocimientos tcnicos de los
usuarios y recopiladores de estas estadsticas hacen su uso prohibitivo.
La estructura finalmente adoptada es la de un hbrido que combina el mtodo
de aplicacin y las reglas de seleccin de ANSI Z1 6.2 con las divisiones
bsicas de la CIE-9-CM. As, las divisiones del sistema se corresponden
directamente con las de esta ltima. Por ejemplo, la divisin BLS que identifica
a las enfermedades infecciosas y parasitarias corresponde directamente en la
unidad 1, Enfermedades infecciosas y parasitarias, de la CIE-9-CM.
La primera divisin incluye las lesiones y trastornos traumticos, los efectos
de agentes externos y las intoxicaciones, y corresponde a la unidad 17 de la
CIE-9-CM. Las lesiones y enfermedades correspondientes en ella suelen ser el
resultado de un nico incidente, episodio o exposicin, e incluyen afecciones
como fracturas, contusiones, cortes y quemaduras. En el medio ambiente de
trabajo, esta divisin engloba la gran mayora de los casos declarados.
MDULO IV
33

Existen una serie de situaciones que requieren una detenida consideracin al
establecer las reglas de seleccin de cdigos en esta divisin. La revisin de los
casos mortales revela dificultades en la codificacin de ciertos tipos de
accidentes. Por ejemplo, las fracturas mortales suelen deberse directa o
indirectamente a lesiones mortales en rganos vitales, como el cerebro o la
columna vertebral. Para registrar los daos mortales causados por este tipo de
lesiones, se tuvieron que introducir algunas categoras e instrucciones de
codificacin especficas.
Las heridas por arma de fuego constituyen una categora diferente, con
instrucciones especiales para aquellos casos en los que se producen tambin
amputaciones o parlisis. Para respetar los criterios inspiradores del sistema
de codificacin, las lesiones, parlisis y amputaciones ms graves tienen
preferencia sobre las lesiones menos graves producidas por un arma de fuego.
Las respuestas a las preguntas que aparecen en los partes de accidente que
deben remitir las empresas no siempre describen correctamente la lesin o
enfermedad. Si en una parte se indica tan slo que el trabajador se lesion en
la espalda, no hay base para considerar si se trata de una dislocacin,
distensin, dorsopata o cualquier otra enfermedad concreta.
Para resolver el problema, se han establecido cdigos individuales para las
descripciones inespecficas de lesiones o enfermedades tales como llaga,
herida o dolor.
Finalmente, esta divisin incluye unos cdigos para clasificar las
combinaciones ms frecuentes de afecciones derivados del mismo incidente.
Por ejemplo, un trabajador puede sufrir tanto araazos como contusiones en
un mismo incidente.
Cinco de las restantes divisiones de esta estructura de clasificacin se dedican
a la identificacin de enfermedades y trastornos profesionales. Incluyen
cdigos para identificar determinad afecciones que presentan un inters
especial para los profesionales de la salud y la seguridad.
En los ltimos aos, son cada vez ms las enfermedades y trastornos que se
han relacionado con el entorno de trabajo, pero esta relacin rara vez se ha
reflejado en los sistemas de clasificacin existentes. El sistema de la BLS
incluye una lista muy amplia de enfermedades y trastornos especficos, como
el sndrome del tnel carpiano, la legionella, la tendonitis y la tuberculosis.
Parte del cuerpo afectada
La estructura de clasificacin titulada parte del cuerpo afectado especfica la
parte del cuerpo directamente afectada por la lesin o enfermedad. Cuando se
relaciona con el cdigo de la naturaleza de la lesin o enfermedad, se obtiene
una imagen completa de los daos sufridos: amputacin de dedo, cncer de
pulmn, fractura de mandbula. Este sistema comprende ocho divisiones:
Cabeza.
Cuello, incluida la garganta.
Tronco.
Extremidades superiores.
Extremidades inferiores.
MDULO IV
34

Sistemas orgnicos.
Pluralidad de partes del cuerpo.
Otras partes del cuerpo.
Cuando se analizaron las posibles alternativas para concretar esta parte
tericamente sencilla del sistema de clasificacin, se plantearon tres
cuestiones. La primera de ellas fue si deba codificarse la parte externa (brazo,
tronco, pierna) afectada por la lesin o enfermedad o la parte interna (corazn,
pulmones, cerebro).
Los resultados de las pruebas indicaron que la consideracin de la parte
interna del organismo afectada era adecuada para las enfermedades y
trastornos, pero extremadamente confusa cuando se aplicaba a muchas de las
lesiones traumticas, como los cortes o contusiones. La BLS opt por codificar
la parte externa afectada en el caso de la mayora de las lesiones traumticas
y la parte interna afectada en el caso de las enfermedades (si proceda).
La segunda cuestin que se plante fue la relativa a la clasificacin de las
enfermedades que afectan a varios sistemas. Por ejemplo, la hipotermia, un
trastorno de baja temperatura corporal por la exposicin al fro, puede afectar
a los sistemas nervioso y endocrino. En un caso as, el personal paramdico
tendra dificultades para elegir el cdigo correcto y podra verse obligado a
dedicar mucho tiempo a la investigacin sin obtener nada en claro. Por este
motivo, el sistema de la BLS prev una nica divisin, sistemas orgnicos,
que incluye uno solo o varios de stos.
La tercera cuestin que se suscit se refera a la identificacin de las
combinaciones tpicas de lesiones en las extremidades superiores e inferiores.
Los informes remitidos por las empresas sobre los incidentes ocurridos a los
trabajadores demostraron que estas combinaciones, como la de mano y
mueca, estaban justificadas.
Episodio o exposicin
El sistema de clasificacin titulado episodio o exposicin describe la forma en
que se produzco o caus la enfermedad o lesin. Para identificar la forma
principal de lesin o exposicin a una sustancia o situacin peligrosa, se
prevn las siguientes ocho divisiones:
Contacto con objetos y equipos.
Cadas.
Reacciones y esfuerzos corporales.
Exposicin a sustancias o ambientes nocivos.
Accidentes de trfico.
Incendios y explosiones.
Agresiones y actos violentos.
Otros episodios o exposiciones.
Los incidentes causantes de lesiones estn constituidos con frecuencia por
varios episodios. Como ejemplo, puede considerarse lo que ocurre en un
accidente de trfico: un coche golpea la valla, cruza la mediana y choca contra
un camin. El conductor sufre varias lesiones al golpearse contra el interior
del coche y cortarse con los cristales. Si se codificaran el micro episodios por
ejemplo, golpe contra el parabrisas o corte con un cristal que sale despedido,
MDULO IV
35

podra pasarse por alto el hecho ms general de que la persona ha sufrido un
accidente de trfico.
En estos casos de episodios mltiples, hay una serie de episodios que deben
considerarse primarios y tener prioridad sobre los microepisodios asociados a
ellos. Estos episodios primarios son:
Agresiones y actos violentos.
Accidentes de trfico.
Incendios.
Explosiones.
Dentro de estos grupos se ha establecido tambin un orden de prioridad, ya
que muchas veces se solapan: por ejemplo, en un accidente de trfico puede
producirse un incendio. Pues bien, el orden de prioridad es aqul en el que
aparecen en la lista. Las agresiones y actos violentos reciben la mxima
prioridad. Los cdigos de esta divisin describen el tipo de violencia en
general, mientras que el arma se describe en el cdigo correspondiente a la
fuente. Los accidentes de trfico les siguen en prioridad, seguidos de los
incendios y las explosiones.
Estos dos ltimos episodios, incendios y explosiones, se combinan en una
nica divisin. Puesto que suelen producirse simultneamente, se ha
establecido un orden de prioridad entre ellos. De acuerdo con la Clasificacin
Suplementaria de Causas Externas de la CIE-9, los incendios reciben
prioridad sobre las explosiones (USPHS 1989).
Al seleccionar los cdigos de este sistema se ha previsto la identificacin de
trastornos en los que no ha habido contacto y que estn relacionados con las
actividades y la ergonoma del trabajo.
Suelen consistir en daos en nervios, msculos o ligamentos causados por
movimientos de torsin o incluso movimientos simples del cuerpo, como
ocurre cuando un trabajador se disloca la espalda al agacharse para recoger
algo. En la actualidad se reconoce ampliamente que el sndrome del tnel
carpiano est relacionado con acciones repetitivas, como la utilizacin de un
teclado, la mecanografa, las actividades de corte e incluso la utilizacin de
una caja registradora.
La divisin denominada reacciones y esfuerzos corporales identifica los
incidentes que no se producen por contacto ni por impacto. La divisin
denominada exposicin a sustancias o ambientes nocivos alude a forma
concreta de exposicin: inhalacin, contacto de la piel, ingestin o inyeccin.
Incluye una categora para identificar la transmisin de un agente infeccioso
por el pinchazo de una aguja, as como otros incidentes no causados por
impactos, como cuando el trabajador resulta daado por una corriente
elctrica o por las condiciones ambientales, como un fro extremo.
Las divisiones denominadas contacto con objetos y equipos y cadas son
las que englobarn la mayora de los episodios por impacto que causan
lesiones a los trabajadores.
MDULO IV
36

Fuente de la lesin o enfermedad
El sistema de clasificacin titulado fuente de la lesin o enfermedad identifica
el objeto, sustancia, movimiento corporal o exposicin que produce o causa
directamente la lesin o enfermedad. Si un trabajador se corta en la cabeza al
recibir el impacto de un ladrillo que se ha cado, el ladrillo es la fuente de la
lesin. Existe una relacin directa entre la fuente y la naturaleza de la lesin o
enfermedad. Si un trabajador se resbala en una mancha de aceite y cae al
suelo, rompindose un codo, la fractura es producida por el golpe contra el
suelo, por lo que el suelo es la fuente de la lesin. Este sistema de codificacin
contiene diez divisiones:
Sustancias y productos qumicos.

Recipientes.
Muebles y accesorios.
Maquinaria.
Componentes y materiales.
Personas, plantas, animales y minerales.
Estructuras y superficies.
Herramientas, instrumentos y equipos.
Vehculos.
Otras fuentes.
Las definiciones generales y los conceptos de codificacin del nuevo Sistema

de Clasificacin de la Fuente de la BLS proceden del sistema de clasificacin
ANSI Z1 6.2. Sin embargo, la tarea de elaborar una lista de cdigos ms
completa y jerrquica fue en un principio terrible, porque prcticamente todos
los elementos o sustancias del mundo pueden considerarse como una fuente
de lesin o enfermedad. Y no slo eso, sino que tambin pueden clasificarse
como tales todas las piezas o componentes de todo lo que existe en el mundo.
Para aumentar la dificultad, habra que agrupar a todos los candidatos para
su inclusin en tan slo diez categoras.
Al revisar los datos histricos sobre lesiones y enfermedades profesionales, se
identificaron varios mbitos en los que la estructura precedente de
codificacin era inadecuada u obsoleta. Las secciones correspondientes a
maquinaria y herramientas necesitaban ampliarse y actualizarse. No exista
ningn cdigo aplicable a los ordenadores.
Con las nuevas tecnologas, la lista de herramientas elctricas haba quedado
obsoleta y muchos de los elementos de la lista de herramientas manuales eran
elctricos: destornilladores, martillos, etc. Los usuarios pedan asimismo que
se ampliara y actualizara la lista de sustancias qumicas. La Occupational
Safety and Health Administration exiga un mayor nivel de detalle en algunos
equipos, como diversos tipos de andamios, carretillas elevadoras y mquinas
de construccin y explotacin maderera.
La parte ms difcil era la organizacin de los elementos que deban asignarse
a las distintas divisiones y a los diferentes grupos dentro de una misma
divisin. Para aumentar la dificultad, las categoras de cdigos tenan que ser
mutuamente excluyentes. Sin embargo, cualesquiera que fuesen las categoras
que se establecieran, haba muchos elementos que encajaban por lgica en
dos o ms divisiones.
MDULO IV
37

Por ejemplo, exista consenso general sobre la necesidad de prever categoras
diferentes para los vehculos y para las mquinas. Sin embargo, los expertos
no se ponan de acuerdo sobre la inclusin de algunos equipos, como las
mquinas asfaltadoras o las carretillas elevadoras, entre las mquinas o los
vehculos.
Otro tema que se debati fue la manera de agrupar las mquinas dentro de la
divisin de maquinaria. Las alternativas consistan en asociarlas con un
determinado proceso o industria (por ejemplo, maquinara agrcola o equipos
de jardinera), agruparlas por funciones (mquinas de imprenta, equipos de
calefaccin y refrigeracin) o agruparlas segn el tipo de objeto tratado
(metales, madera).
Incapaces de encontrar una nica solucin que sirviera para todo tipo de
mquinas, la BLS decidi elaborar una lista que clasifica algunos tipos de
maquinaria segn el sector (maquinaria agrcola, mquinas de construccin y
explotacin maderera), otros segn su funcin general (mquinas para la
manipulacin de materiales, equipos de ofimtica) y otros segn los materiales
tratados (metales, madera).
Cuando existe la posibilidad de solapamiento (p. ej. una mquina de
carpintera que se utilice en trabajos de construccin) el sistema indica la
categora a la que deba asignarse la mquina, para conseguir que los cdigos
sean mutuamente excluyentes.
Se han establecido tambin cdigos especiales para recabar informacin sobre
lesiones o enfermedades en el sector de la asistencia sanitaria, que se ha
convertido en uno de los principales sectores de empleo en Estados Unidos y
uno de los que presenta problemas de salud y seguridad ms graves. Como
ejemplo, muchos de los organismos pblicos que ayudaron a desarrollar el
sistema de clasificacin recomendaron la inclusin de un cdigo para
pacientes y residentes de centros de asistencia sanitaria, puesto que los
profesionales de la enfermera y los auxiliares clnicos pueden lesionarse al
intentar alzar, mover o prestar otros cuidados a sus pacientes.
Fuente secundaria de la lesin o enfermedad
La BLS y otros usuarios de los datos coinciden en que el sistema de
clasificacin de la fuente de lesin o enfermedad profesional indica el objeto
que produce la lesin o enfermedad, pero algunas veces no refleja otras
importantes aportaciones al episodio. En el sistema precedente, por ejemplo, si
un trabajador se golpeaba con un trozo de madera que sala despedido de una
sierra atascada, la madera era la fuente de la lesin, pero no se indicaba el
hecho de que la sierra fuera elctrica. Si un trabajador sufra quemaduras
durante un incendio, la llama era la fuente de la lesin, pero no se indicaba la
causa del incendio.
Para evitar esta posible prdida de informacin, la BLS estableci una fuente
secundaria de la lesin o enfermedad que identifica el objeto, sustancia o
persona que gener la fuente de la lesin o enfermedad o contribuy al
episodio o exposicin.
Las normas especficas para la seleccin de este cdigo hacen hincapi en la
identificacin de mquinas, herramientas, equipos u otras sustancias
MDULO IV
38

generadoras de energa (como lquidos inflamables) que no se identifican en la
fuente principal. En el primero de los ejemplos anteriores, la sierra elctrica
sera la fuente secundaria, puesto que lanz la pieza de madera. En el ltimo
ejemplo, la fuente secundaria sera la sustancia que provoc la ignicin (grasa,
gasolina, etc.).
4.3.
REQUISITOS PARA LA APLICACIN DEL SISTEMA: REVISIN,

VERIFICACIN Y VALIDACIN
La preparacin de un sistema de clasificacin exhaustivo es slo un paso para

recopilar y facilitar a los usuarios informacin fidedigna sobre las lesiones y
enfermedades que se originan en el lugar de trabajo. Es importante que los
profesionales sepan cmo se aplica ese sistema de una manera exacta,
uniforme y acorde con el diseo previsto.
La primera medida de garanta de calidad consisti en impartir una formacin
exhaustiva a las personas responsables de asignar los cdigos del sistema de
clasificacin. Se organizaron cursos de iniciacin, de nivel intermedio y
avanzado para ensear tcnicas normalizadas de codificacin. Un pequeo
grupo de personas que participaron en estos cursos se encargaron de
organizar otros cursos iguales para el personal interesado en todo el territorio
de Estados Unidos.
Se incorporaron controles electrnicos de edicin para ayudar en el proceso de
revisin, verificacin y validacin de las caractersticas y los datos
demogrficos de los casos. Se establecieron los criterios de lo que puede y no
puede combinarse y se introdujo un sistema automatizado para detectar
combinaciones errneas. Este sistema contiene ms de 550 grupos de
comprobaciones cruzadas para verificar que los datos introducidos superen
los controles de calidad.
Por ejemplo, un caso que identifique el sndrome del tunel carpiano como
causa de lesin de una rodilla sera considerado como un error. Este sistema
automatizado identifica tambin cdigos no vlidos, es decir, que no existen en
el sistema de clasificacin.
Es evidente que los controles de edicin no pueden ser nunca lo
suficientemente estrictos para detectar todos los datos sospechosos. Debe
comprobarse la lgica global de stos. Por ejemplo, segn la informacin
recogida durante aos sobre la parte del cuerpo afectada, casi el 25 % de los
casos mencionan la espalda. Este porcentaje constituye un punto de
referencia para el personal que debe validar los datos. Un anlisis de
tabulaciones cruzadas de la sensibilidad global facilita tambin informacin
sobre la aplicacin ms o menos correcta del sistema.
Finalmente, existen algunos episodios especiales y raros, como la tuberculosis
de origen profesional, que deben validarse. Un aspecto importante de un
sistema de validacin exhaustivo podra consistir en volver a establecer
contacto con la empresa para verificar la exactitud de su informe, aunque para
ello se necesitan recursos adicionales.
MDULO IV
39

Tabla 5: Ejemplos del sistema de cdigos de clasificacin de enfermedades y lesiones, Oficina
de Estadsticas Laborales de Estados Unidos.
CDIGO DE LA NATURALEZA DE LA LESIN O
ENFERMEDAD - EJEMPLOS
0
LESIONES
O
ENFERMEDADES
TRAUMTICAS
08
Lesiones
y
enfermedades
por
traumatismo mltiples
080
Lesiones
y
enfermedades
por
traumatismo mltiples sin especificar
081
Cortes, abrasiones, confusiones
082
Dislocaciones y contusiones
083
Fracturas y quemaduras
084
Fracturas y otras lesiones
085
Quemaduras y otras lesiones
086
Lesiones intracraneales y lesiones en
rganos internos
089
Otras combinaciones de lesiones y
trastornos traumticos, s.c.
CDIGO DE EPISODIO O EXPOSICIN - EJEMPLOS
1
11
113
114
115
1150
1151
1152
1153
1154
1159
116
117
118
119
CADAS
Cada a un plano inferior
Cada desde una escalera
Cada desde materiales apilados
amontonados
Cada desde un tejado
Cada desde un tejado, sin especificar
Cada a travs de una abertura en el

tejado
Cada a travs de la superficie de un
tejado
Cada a travs de un tragaluz
Cada desde el borde de un tejado
Cada desde un tejado, s.c.
Cada desde un andamio, plataforma
Cada desde vigas de un edificio u otras
estructuras de acero
Cada desde vehculos parados
Cada a un plano inferior, s.c.
4.4.
CDIGO DE LA FUENTE DE LA LESIN O

ENFERMEDAD - EJEMPLOS
HERRAMIENTAS, INSTRUENTOS Y EQUIPOS
72
Herramientas manuales, elctricas
722
Herramientas de corte manuales, elctricas
7220
7221
7222
7223
7224
7229
Herramientas de corte manuales, elctricas

Seguetas, elctricas
Cinceles, elctricos
Cuchillos, elctricos
Sierras, elctrica, excepto seguetas
Herramientas manuales, elctricas s.c.
723
Herramientas manuales de percusin y

clavado, elctricas
7230 Herramientas
manuales
de
percusin,
elctricas sin especificar
7231 Martillos, elctricos
7232 Martillo perforadores, elctricos
7233 Maquinas punzonadoras, elctricos
CGIDO DE LA PARTE DEL CUERPO AFECTADA EJEMPLOS
2
TRONCO
23
Espalda, incluida la columna vertebral, mdula
espinal
230
espinal, sin especificar
231
Regin lumbar
232
233
234
238
239
Regin torcica
Regin sacra
Regin del coxis
Regiones mltiples de la espalda
espinal, s.c.
EJEMPLOS
En la Tabla 5 se ofrecen algunos ejemplos de cada uno de los cuatro sistemas

de clasificacin de enfermedades y lesiones, para ilustrar el nivel de detalle y
la riqueza del sistema final. La potencia del sistema en su conjunto se
demuestra en la Tabla 6, en la que se sealan las caractersticas que se
tabularon para un conjunto de lesiones relacionadas: las cadas.
MDULO IV
40

Adems de las cadas totales, se distingue entre las cadas en un mismo plano,
las cadas a un plano ms bajo y los saltos a un plano ms alto. Puede
observarse, por ejemplo, que la probabilidad de sufrir una cada es mayor en
los trabajadores de 25 a 34 aos, los operadores de mquinas y peones, los
trabajadores de industrias manufactureras y los que tienen menos de cinco
aos de experiencia en su actual empleo (datos no representados).
Tabla 6: Nmero y porcentaje de lesiones y enfermedades profesionales relacionadas con
cadas, que no tienen consecuencias fatales pero que causan baja laboral, por tipos de
trabajadores y caractersticas del caso, Estados Unidos 1993.1
MDULO IV
41

CARACTERSTICAS
Total
Sexo:
Varones
Mujeres
Edad:
14 a 15 aos
16 a 19 aos
20 a 24 aos
25 a 34 aos
35 a 44 aos
45 a 54 aos
55 a 64 aos
65 a mas aos
Profesin:
Directivos
y
profesionales
altamente
cualificados
Apoyo
tcnico,
comercial
y
administrativo
Servicios
Agricultura,
silvicultura
y
pesca
Produccin
de
precisin, trabajos
manuales
especializados y
reparaciones
Operadores,
fabricadores
y
obreros
no
MDULO IV
TOTAL
EPISODIOS
NMEROS
TOTAL DE
CADAS
NMERO
100.0
CADA A UN
PLANO
INFERIOR
NMERO
111.166
100.0
SALTO A
PLANO
INFERIOR
NMERO
9.433
100.0
CADA EN
EL MISMO
PLANO
NMERO
244.115
2.252.591
100.0
370.112
100.0
1.490.418
735.570
66.2
32.7
219.199
148.041
59.2
40.0
84.868
25.700
76.3
23.1
8.697
645
92.2
6.8
121.903
120.156
49.9
49.2
889
95.791
319.708
127.355
26..429
323.503
148.249
21.604
0.0
4.3
14.2
32.2
25.1
14.4
6.6
1.0
246
15.908
43.543
104.244
87.516
64.214
37.792
8.062
0.1
4.3
11.8
28.2
23.6
17.3
10.2
2.2
118
3.170
12.840
34.191
27.880
18.665
9.886
1.511
0.1
2.8
11.5
30.7
25.1
16.8
8.9
1.4
260
1.380
3.641
2.361
1.191
470
24
2.8
14.6
38.6
25.0
12.6
5.0
0.3
84
12.253
28.763
64.374
56.042
43.729
27.729
6.457
0.0
5.0
11.8
26.4
23.0
17.9
11.1
2.6
123.596
5.5
26.391
7.1
6.364
5.7
269
2.9
19.338
7.9
344.402
15.3
67.253
18.2
16.485
14.8
853
9.0
49.227
20.2
414.135
59.050
18.4
2.6
85.004
9.979
23.0
2.7
13.512
4.197
12.1
3.8
574
356
6.1
3.8
70.121
5.245
28.7
2.1
366.112
16.3
57.254
15.5
27.805
25.0
1.887
20.0
26.577
10.9
925.515
41.1
122.005
33.0
42.074
37.8
5.431
57.6
72.286
29.6
42

especializados
Naturaleza
de
la
lesin, enfermedad:
Dislocaciones,
dislocaciones,
distensiones
Fracturas
Cortes,
laceraciones,
punciones
Contusiones,
magulladuras
Lesiones mltiples
Con fracturas
Con dislocaciones
Sensibilidad
dolorosa, dolor
Dolor de espalda
Otras
Parte
del
afectado:
Cabeza
Ojos
Cuello
Tronco
Espalda
Hombros
959.163
42.6
133.538
36.1
38.636
34.7
5.558
58.9
87.152
35.7
136.478
202.464
6.1
9.0
55.335
10.431
15.0
2.8
24.052
2.350
18.9
2.1
1.247
111
13.2
1.2
32.425
7.774
13.3
3.2
211.179
9.4
66.627
18.0
17.173
15.4
705
7.5
48.062
19.7
73.181
3.2
32.281
8.7
11.313
10.2
372
3.9
20.295
8.3
13.379
29.969
0.6
1.2
4.893
15.991
1.3
4.3
2.554
4.463
2.3
4.0
26
116
0.3
1.2
2.250
11.309
0.9
4.6
127.555
5.7
20.855
5.6
5.614
5.0
529
5.6
14.442
5.9
58.385
411.799
2.6
18.3
8.421
50.604
2.3
13.7
2.587
15.012
2.3
13.5
214
897
2.3
9.5
5.520
33.655
2.3
13.8
155.504
88.329
40.704
869.447
615.010
105.881
6.9
3.9
1.8
38.6
27.6
4.7
13.880
314
3.205
118.369
72.290
16.186
3.8
0.1
0.9
32.0
19.5
4.4
2.994
50
1.097
33.984
20.325
4.700
2.7
0.0
1.0
30.5
18.3
4.2
61
11
81
1.921
1.523
0.9
0.6
0.1
0.9
20.4
16.1
0.9
10.705
237
1.996
80.796
49.461
11.154
4.4
0.1
0.8
33.1
20.3
4.6
cuerpo
MDULO IV
43

Tabla 6: Nmero y porcentaje de lesiones y enfermedades profesionales relacionadas con cadas, que no tienen consecuencias fatales pero que causan baja
laboral, por tipos de trabajadores y caractersticas del caso, Estados Unidos 1993.1
CARACTERSTICAS
Fuente de la lesin o
enfermedad:
Sustancias qumicas,
productos qumicos
Recipientes
Mobiliario, accesorios
Maquinaria
Componentes
y
materiales
Movimiento
o
posicin
del
trabajador
Movimiento
o
superficies del suelo
Herramientas
manuales
Vehculos
Paciente que recibe
asistencias sanitaria
Otras
Sector industrial:
Agricultura,
silvicultura y pesca
Minera
Construccin
Fabricacin
Transporte
y
servicios pblicos
Comercio mayoritario
Comercio minorista
MDULO IV
TOTAL
EPISODIOS
NMEROS
TOTAL DE
CADAS
NMERO
CADA A UN
PLANO
INFERIOR
NMERO
43.411
1.9
22
0.0
16
330.285
88.813
14.7
3.9
7.133
7.133
1.9
2.0
994
881
0.9
0.8
224
104
2.4
1.1
5.763
6.229
154.083
249.077
6.8
11.1
4.981
6.185
1.3
1.7
729
1.016
0.7
0.9
138
255
14
2.7
4.035
4.793
331.994
14.7
340.159
15.1
318.176
86.0
98.207
88.3
7.705
81.7
208.765
85.5
105.478
4.7
727
0.2
77
0.1
41
0.4
600
0.2
157.360
99.390
7.0
4.4
9.789
177
2.6
0.0
3.049
43
2.7
0.0
553
8
5.9
0.1
6.084
90
2.5
0.0
83.813
3.7
15.584
4.2
6.263
5.6
414
4.4
7.741
3.2
44.826
2.0
8.096
2.2
3.636
3.3
301
3.2
3.985
1.6
21.090
204.769
583.841
232.999
0.9
9.1
25.9
10.3
3.763
41.787
63.566
38.452
1.0
11.3
17.2
10.4
1.757
23.748
17.693
14.095
1.6
21.3
15.9
12.7
102
1.821
2.161
1.797
1.1
19.3
22.9
19.0
1.874
15.464
42.790
21.757
0.8
6.3
17.5
8.9
160.934
408.590
7.1
18.1
22.677
78.800
6.1
21.3
8.119
15.945
7.3
14.3
1.180
1.052
12.5
11.1
12.859
60.906
5.3
24.9
SALTO A
PLANO
INFERIOR
NMERO
CADA EN EL
MISMO
PLANO
NMERO
0.0
2.4
2.6
1.7
2.0
-
44

Finanzas, seguros y
sector inmobiliario
Servicios
Nmero de das de baja

laboral:
Casos de baja laboral
durante 1 da
durante 2 das
durante3-5 das
durante 6-10 das
durante 11-20 das
durante 21-30 das
durante 31 o ms das
Mediana de das de baja

laboral
MDULO IV
60.159
2.7
14.769
4.0
5.353
4.8
112
1.2
9.167
3.8
535.386
23.8
98.201
26.5
20.920
18.8
907
9.6
75.313
3.9
366.054
16.3
48.550
13.1
12.450
11.2
1.136
12.0
34.319
14.1
2.91.760
13.0
42.912
11.6
11.934
10.7
1.153
12.2
29.197
12.0
467.001
20.7
72.156
19.5
20.167
18.1
1.770
18.8
49.329
20.2
301.941
13.4
45.375
12.3
13.240
11.9
1.267
13.4
30.171
12.4
44.228
11.9
13.182
11.8
1.072
11.4
29.411
12.0
256.319
11.4
142.301
6.3
25.884
7.0
8.557
7.7
654
6.9
16.359
6.7
142.301
19.0
91.008
24.6
31.737
28.5
2.381
25.2
55.329
22.7
6 das
7 das
10 das
45
8 das
7 das

Los accidentes se asociaron con ms frecuencia con trabajos en el suelo o en
superficies a ras de suelo, y las lesiones sufridas con ms frecuencia fueron las
dislocaciones o distensiones de espalda, causantes de la baja laboral durante ms
de un mes.
Es evidente que este tipo de datos pueden tener una importante repercusin en
los programas de prevencin de accidentes y enfermedades relacionados con el
trabajo. Pese a ello, no indican qu profesiones o sectores son los ms peligrosos,
puesto que hay profesiones muy peligrosas que cuentan con un pequeo nmero
de trabajadores. La determinacin de los niveles de riesgo asociados a ciertas
profesiones y sectores se expone en el siguiente artculo Anlisis del riesgo de
lesiones y enfermedades no mortales en el lugar de trabajo.
ANLISIS DEL RIESGO DE LESIONES Y

ENFERMEDADES NO MORTALES EN EL
LUGAR DE TRABAJO
La Oficina de Estadsticas Laborales de los Estados Unidos clasifica las
lesiones y enfermedades no mortales en el lugar de trabajo segn las
caractersticas del trabajador y del caso, utilizando datos de la Encuesta
sobre Lesiones y Enfermedades Profesionales que se realiza en el pas.
Aunque estos recuentos permiten identificar a los grupos de trabajadores
que experimentan el mayor nmero de lesiones en el lugar de trabajo, no
miden el riesgo.
De hecho, un determinado grupo puede sufrir muchas lesiones en el lugar
de trabajo simplemente por el gran nmero de trabajadores que lo
compongan y no porque los trabajos que realizan sean especialmente
peligrosos.
Para cuantificar el riesgo real, los datos sobre lesiones en el lugar de
trabajo deben relacionarse con una medida de exposicin al riesgo, como el
nmero de horas trabajadas, medida de la utilizacin de mano de obra que
puede obtenerse de otras encuestas. La tasa de lesiones no mortales en el
lugar de trabajo en un grupo de trabajadores puede calcularse dividiendo el
nmero de lesiones registradas en ese grupo por el nmero de horas
trabajadas durante ese mismo perodo de tiempo. La tasa as obtenida
representa el riesgo de lesin por hora de trabajo:
Tasa de lesiones =
Una forma sencilla de comparar el riesgo de lesin entre distintos grupos de
trabajadores es calcular el riesgo relativo:
Riesgo relativo (RR) =
MDULO IV
46

El grupo de referencia puede ser un grupo especial de trabajadores, tal como el
conjunto de directivos y de profesionales muy cualificados, o bien estar
constituido por la totalidad de los trabajadores. En cualquier caso, el riesgo
relativo (RR) corresponde al cociente de proporciones que suele utilizarse en los
estudios epidemiolgicos (Rothman 1986). Es algebraicamente equivalente al
porcentaje de todas las lesiones que ocurren en un determinado grupo, dividido
entre el porcentaje de horas trabajadas por ese grupo.
Cuando el RR es mayor de 1,0, indica que los miembros de este grupo tienen una
probabilidad mayor de sufrir lesiones que los miembros del grupo de referencia;
cuando el RR es inferior a 1,0, indica que, como promedio, los miembros de este
grupo experimentan un menor nmero de lesiones por hora.
Tabla.7: Riesgo de lesiones y enfermedades profesionales.
PROFESIN
PORCENTAJE CASOS
DE LESIONES Y
ENFERMEDADES
100.00
5.59
2.48
3.12
15.58
2.72
5.98
6.87
HORAS
TRABAJADAS
100.00
24.27
13.64
10.62
32.19
3.84
13.10
15.24
INDICE DE
RIESGO
RELATIVO
1.0
0.2
0.2
0.3
0.5
0.7
0.5
0.5
Prestacin de servicios
Servicios de proteccin
Presentacin de servicios, excepto servicios de
proteccin
18.73
0.76
17.97
11.22
0.76
10.46
1.7
1.0
1.7
Profesiones relacionados con la agricultura, la

silvicultura y la pesca
1.90
0.92
2.1
Produccin de precisin, trabajos manuales

especializados y reparaciones
Mecnicos y reparadores
Profesiones relacionadas con la construccin
Profesiones relacionados con actividades de
extraccin
Profesiones relacionadas con produccin de
precisin
16.55
13.03
1.3
6.30
6.00
0.32
4.54
4.05
0.20
1.4
1.5
1.6
3.93
4.24
0.9
Operadores de mquinas y peones

Operadores de mquinas, montadores e inspectores
Profesiones relacionados con el transporte y
desplazamiento de materiales
Manipuladores, limpiadores de quipos, ayudantes y
obreros no especializados
41.64
15.32
9.90
18.37
8.62
5.16
2.3
1.8
1.9
16.42
4.59
3.6
Todas las profesiones no agrcolas del sector privado

Directrices y profesionales altamente cualificados
Ejecutivos, administradores y gerente
Profesionales especializados
Apoyo tcnico, comercial y administrativo
Tcnicos y apoyo relacionado
Profesiones relacionadas con la venta
Apoyo administrativo, incluido personal de oficinas
MDULO IV
47

En las tablas siguientes, se indica cmo los ndices de riesgo relativo de diferentes
grupos permiten identificar a quienes tienen un mayor riesgo de sufrir una lesin
en el lugar de trabajo. Los datos sobre lesiones proceden de la Encuesta de
Lesiones y Enfermedades Profesionales de 1993 (BLS 1993b) y miden el nmero
de lesiones y enfermedades que han dado lugar a la baja.
El clculo se basa en la estimacin de las horas trabajadas al ao, obtenida de los
ficheros de micro datos de las encuestas de la poblacin realizadas por la Oficina
del Censo en 1993 (Oficina del Censo 1993).
En la Tabla 7 se presentan los datos por profesiones de la proporcin de lesiones
en el lugar de trabajo, la proporcin de horas trabajadas y su coeficiente, que
corresponde al RR de lesiones y enfermedades que dan lugar a la baja. El grupo de
referencia es Conjunto de profesiones no agrcolas del sector privado con
trabajadores de 15 o ms aos de edad, que corresponde al 100 %.
Como ejemplo, el grupo Operadores de mquinas y peones experiment el 41,64
% de todas las lesiones y enfermedades, pero contribuy tan slo en un 18,37 % al
nmero total de horas trabajadas por la poblacin de referencia. Por consiguiente,
el RR de los Operadores de mquinas y peones es de 41,64/18,37 = 2,3. En
otras palabras, los trabajadores de este grupo profesional tienen como promedio
una tasa de lesiones y enfermedades 2,3 veces mayor que el conjunto de
trabajadores no agrcolas del sector privado.
Es ms, su probabilidad de sufrir una lesin grave es casi 11 veces superior a la
de los directivos y profesionales muy cualificados. Los distintos grupos
profesionales pueden clasificarse segn el nivel de riesgo simplemente
comparando sus ndices RR. El RR ms alto que aparece en la Tabla (6)
corresponde a manipuladores, limpiadores de equipos, ayudantes y obreros no
especializados, mientras que el grupo con menor riesgo es el de los directivos y
profesionales altamente cualificados (RR = 0,2). Tambin pueden hacerse otras
interpretaciones ms complicadas.
Aunque la tabla da a entender que los trabajadores menos cualificados ocupan
puestos con mayor riesgo de lesin y enfermedad, incluso dentro de los
trabajadores manuales la tasa de riesgo es mayor entre los menos cualificados,
como los operadores de mquinas y peones, que entre los ms cualificados, como
los trabajadores de la produccin de precisin, los trabajadores manuales
especializados y los encargados de las reparaciones.
En la descripcin anterior, el RR se basa en las lesiones y enfermedades dan lugar
a la baja, puesto que estos datos se recopilan y conocen desde hace mucho
tiempo. Utilizando el sistema de clasificacin nuevo y ms amplio de la Encuesta
de Lesiones y Enfermedades Profesionales, los investigadores pueden ahora
analizar con detalle lesiones y enfermedades especficas.
Como ejemplo, en la Tabla 8 se indica el RR del mismo conjunto de grupos
profesionales, pero restringido a un nico resultado, Afecciones por movimientos
repetitivos (cdigo de episodio 23) que dan lugar a la baja, distinguiendo por
profesiones y sexo. Las afecciones por movimientos repetitivos son, entre otras, el
sndrome del tnel carpiano, la tendonitis y ciertas dislocaciones y distensiones.
El grupo ms afectado por este tipo de lesiones son claramente las mujeres que
trabajan como operadoras de mquinas, montadoras e inspectoras (RR = 7,3),
MDULO IV
48

seguido por el grupo de mujeres que trabajan como manipuladoras, limpiadoras
de mquinas, ayudantes y obreras no especializadas = 7,1).
La tabla muestra sorprendentes diferencias en el riesgo de afecciones por
movimientos repetitivos en funcin del sexo del trabajador. En conjunto, la mujer
tiene una probabilidad 2,5 veces mayor que el hombre de causar bajas por
afecciones por movimiento repetitivos (2,5 = 1,5/0,6).
En todo caso, esta diferencia no refleja simplemente una diferencia entre las
profesiones del hombre y de la mujer. La mujer tiene un mayor riesgo en todos los
principales grupos profesionales, as como en los grupos menos agregados que
aparecen en la tabla. Su riesgo relativo frente al hombre es especialmente alto en
profesiones no manuales o relacionadas con las ventas.
La mujer tiene una probabilidad seis veces mayor que el hombre de causar baja
como consecuencia de lesiones causadas por movimientos repetitivos en
profesiones relacionadas con las ventas, la produccin de precisin, los trabajos
manuales especializados y las reparaciones.
PROFESIN
Todas las profesiones no agrcolas del sector privado
Directrices y profesionales altamente cualificados
Ejecutivos, administradores y gerentes
Profesionales especializados
Apoyo tcnico, comercial y administrativo
Tcnicos y apoyo relacionado
Profesiones relacionadas con las ventas
Apoyo administrativo, incluido personal de oficinas
Presentacin de servicios
Servicios de proteccin
Prestacin de servicios, excepto servicios de
proteccin
Profesiones relacionadas con la agricultura, la
silvicultura y la pesca
Produccin de precisin, oficios y reparaciones
Mecanismos y reparadores
Profesiones relacionadas con la construccin
Profesionales relacionadas con actividades de
extraccin
Profesiones relacionadas con la produccin
Operadores, fabricadores y obreros no especializados
Operadores de mquinas, montadores e inspectores
Profesiones relacionados con el transporte y
desplazamiento de materiales
Manipuladores, limpiadores de quipos, ayudantes y
obreros no especializados
MDULO IV
TOTAL
1.0
0.2
0.2
0.2
0.8
0.6
0.3
1.2
0.7
0.1
0.7
HOMBRES
0.6
0.1
0.0
0.1
0.3
0.3
0.1
0.7
0.3
0.1
0.4
MUJERES
1.5
0.3
0.3
0.3
1.1
0.8
0.6
1.4
0.9
0.4
0.9
0.8
0.6
1.8
1.0
0.7
0.6
0.1
0.7
0.6
0.6
0.1
4.2
2.4
-
1.8
2.7
4.1
0.5
1.0
1.4
2.3
0.5
4.6
6.9
7.3
2.4
1.4
1.6
7.1
49
ESTUDIO DE CASO: PROTECCIN DEL

TRABAJADOR Y ESTADISTICAS SOBRE
ACCIDENTES Y ENFERMEDADES
PROFESIONALES HVBG, ALEMANIA
6.1.
LAS BERUFSGENOSSENSCHAFTEN (BG) ALEMANAS
Dentro del sistema alemn de seguridad social, el seguro obligatorio de accidentes

cubre los accidentes producidos en el trabajo e in it inere, as como las
enfermedades profesionales. Se estructura en tres reas:
Seguro de accidentes en la industria (representado por los BG).
Seguro de accidentes en la agricultura.
Seguro de accidentes del sector pblico.
Las 35 Berufsgenossenschaften (mutuas de accidentes de trabajo, BG) cubren los
diferentes sectores de la economa.
Son responsables de 39 millones de trabajadores asegurados de 2,6 millones
empresas. Cubren a todas las personas que ocupan un puesto de trabajo o
encuentran en perodo de prcticas, con independencia de su edad, sexo o nivel
ingresos.
Su
organizacin
nacional
es
la
Federacin
Central
Berufsgenossenschaften (HVBG).
de
se
de
de
Segn la ley, las BG deben de utilizar todos los medios adecuados para prevenir
los accidentes en el lugar de trabajo y las enfermedades profesionales, prestar
primeros auxilios eficaces y servicios ptimos de rehabilitacin mdica, profesional
y social, y pagar las prestaciones a los trabajadores lesionados y enfermos y a sus
supervivientes. Se renen, as la prevencin, la rehabilitacin y la indemnizacin.
Las primas para financiar estas prestaciones son pagadas ntegramente por las
empresas. En 1993, las empresas industriales pagaron una media de 1,4 marcos
por cada 100 marcos de salario, o el 1,44 %. En conjunto, las primas ascendieron
a 16.000 millones de marcos, de los cuales el 80 % se dedicaron a rehabilitacin y
pensiones. El resto se utiliz principalmente para programas de prevencin.
6.2.
PROTECCIN DE LA SALUD Y LA SEGURIDAD EN EL TRABAJO
La empresa es responsable de la salud y la seguridad de sus trabajadores.

El mbito jurdico de esta responsabilidad se define en las leyes y disposiciones
oficiales, as como en reglamentos para la proteccin del personal adoptados por
las BG, que complementan y concretan la legislacin nacional.
El sistema de proteccin de las BG destaca por su carcter prctico, por su
constante adaptacin a las necesidades de la industria y a los avances
tecnolgicos, y por su apoyo eficaz a las empresas y a los trabajadores.
MDULO IV
50

Las funciones de proteccin de las BG, que son asumidas principalmente por el
Servicio de Inspeccin (TAD) de las BG y por el Servicio de Medicina del Trabajo
(AMD), son:
Asesoramiento y motivacin de las empresas.
Supervisin de las medidas de proteccin de los trabajadores en la
industria.
Servicio de medicina del trabajo.
Informacin y formacin de los trabajadores.
Comprobacin de la seguridad de mquinas y equipos.
Iniciacin, desarrollo y financiacin de la investigacin.
La responsabilidad de la proteccin de los trabajadores de la industria incumbe a
las empresas que deben disponer para ello de personal debidamente cualificado:
principalmente, especialistas en seguridad en el trabajo (director de seguridad,
tcnico de seguridad e ingenieros de seguridad) y mdicos de empresa.
Las empresas con 20 o ms trabajadores deben designar a uno o ms
responsables de la seguridad. Las funciones de las empresas con relacin a los
especialistas en seguridad en el trabajo y a los mdicos de empresa estn
establecidas en disposiciones de las asociaciones profesionales especficas para el
sector y el nivel de riesgo existente.
Cuando se dispone de un especialista en seguridad en el trabajo o de un mdico
de empresa hay que crear asimismo un comit de seguridad en el trabajo,
constituido por un representante de la empresa, dos representantes de los
trabajadores, el mdico de la empresa, especialistas en seguridad en el trabajo y
responsables de la seguridad.
El personal de primeros auxilios, cuya formacin es responsabilidad de las BG,
pertenece tambin a la organizacin de seguridad en el trabajo de la empresa.
El servicio de medicina del trabajo tiene una especial importancia. Todos los
trabajadores que estn expuestos a riesgos para la salud deben someterse a los
mismos reconocimientos mdicos, cuyos resultados han de evaluarse siguiendo
las directrices establecidas.
En 1993 se realizaron unos cuatro millones de reconocimientos mdicos
preventivos en el lugar de trabajo por parte de mdicos especialmente autorizados.
En menos del 1 % de ellos se detectaron problemas de salud.
Los trabajadores que estn en contacto con materiales peligrosos o cancergenos
pueden solicitar un reconocimiento mdico incluso despus de haber abandonado
la actividad peligrosa.
Las BG han creado servicios especficos para ellos; en concreto, los tres siguientes:
Servicio de Reconocimientos Peridicos (ODIN).
Servicio Central de Registro de los Trabajadores Expuestos al Polvo de
Amianto (ZAs).
Oficina Central de Asistencia de Wismut (ZeBWis).
En 1993, estos tres servicios atendieron en conjunto a unas 600.000 personas. La
obtencin de datos de estos reconocimientos mdicos ayuda a mejorar la
MDULO IV
51

asistencia individualizada y a mejorar la investigacin cientfica para la deteccin
precoz de los casos de cncer.
6.3.
ESTADSTICAS DE ACCIDENTES DE TRABAJO
Objetivo. El principal objetivo de la elaboracin de estadsticas de accidentes de

trabajo es aumentar la seguridad mediante la evaluacin e interpretacin de los
datos sobre los accidentes ocurridos, incluidos en los partes correspondientes.
Todos los aos, los Servicios de Inspeccin Tcnica de las BG investigan entre el 5
% y el 10 % de los accidentes (aproximadamente 100.000).
Obligacin de notificacin de las empresas. Las empresas estn obligadas a
notificar a su BG en el plazo de tres das todos los accidentes que tengan lugar en
sus instalaciones y que den lugar a muerte o a la baja laboral durante tres o ms
das naturales (accidente en el lugar de trabajo declarable obligatoriamente).
Lo mismo se aplica a los accidentes ocurridos in itinere. No hay que notificar los
accidentes que slo causen daos materiales o la baja del trabajador durante
menos de tres das. Cuando hay que efectuar la declaracin, se utiliza el
denominado Parte de accidente (Figura 1).
As pues, el perodo de baja laboral es el factor que determina la obligacin o no de
notificacin de un accidente, con independencia de la gravedad de la lesin. Si el
accidente causa la baja laboral durante ms de tres das, ha de declararse,
aunque parezca leve.
Este requisito de tres das facilita la reclamacin posterior de una indemnizacin.
La falta de envo del parte o su remisin fuera de plazo constituye una infraccin
de la normativa, que puede ser castigada por la BG con sanciones de hasta 5.000
marcos alemanes.
Figura 1: Ejemplo de un impreso de notificacin de accidente.
MDULO IV
52

PARTE DE ACCIDENTE
Remitente
...............................................................................
Nmero de miembro
............................/.................................................
Oficina de supervisin Industrial/Oficinas de mina
Apellido, nombre o empresa
Direccin Telfono
...............................................................................
Cdigo Postal Ciudad
N de la delegacin de la Oficina de Trabajo
Accidente en el lugar de trabajo o intere
Firma de la persona que recibe el impreso

Ao de la notificacin
Seguro obligatorio de accidente
Categora de riesgo
Accidente de nmero
Nombre (Apellido, nombre)
Informacin sobre el trabajador lesionado
Cdigo postal
Estado civil
Soltero
N de pliza o fecha de nacimiento

Ciudad
casado
N de hijos menores 18 - 25 aos menores

de 18 aos
si son estudiantes
Informacin
sobre la lesin
divorciado
Sexo
Masc.
Nacionalidad
Fenem.
Cul es el trabajo habitual de la persona lesionada?
En qu parte de la fbrica trabaja el lesionado?

No
Desde hace
cuanto tiempo
Meses
Es el lesionado un trabajador temporal?

Si
Es el lesionado menor de edad, est legalmente incapacitado o est bajo tutela? En caso afirmativo, indique el nombre y direccin del padre o tutor
No
Es el lesionado el empresario, el coempresario, el cnyuge del empresario o algn otro familiar?

No
Empresario
Coempresario
Cnyuge
Familiar
Campana de Seguros del lesionado (nombre, ciudad)
Parte del cuerpo lesionada
Informacin sobre el accidente
Direccin
Relacin
Reclamacin de sueldos/salarios Pudo el lesionado reanudar su trabajo

Da Mes
No
Si
Da
Mes
Tipo de lesin
Nombre y direccin del mdico que primero atendi al lesionando antes del accidente
No
Fallecido el trabajador
Si
Nombre y direccin del mdico que trata actualmente al lesionado

Si el lesionado tuvo que estar hospitalizado, nombre dl hospital
Se ha visto obligado el lesionado a abandonar su trabajo?
No
Inmedi.
Poco despus Da Mes
Hora exacta del accidente
Hora en que comienza el turno del lesionado

Hora
Minuto
Da
Mes
Ao
Hora en que finaliza el turno del lesionado

Hora
Minuto
Lugar del accidente (direccin y ciudad para accidentes durante el desplazamiento al y de trabajo)
Indique el fabricante, modelo y ao de la mquina implicada en el accidente
Qu equipos o medidas de proteccin se utilizaron?
Qu equipos de proteccin individual utilizaba/llevaba el lesionado?
Qu medidas se han adoptado para prevenir este tipo de accidentes en el futuro?

Quin fue el primero en conocer el accidente?
(Nombre, direccin del testigo)
Fue el testigo ocular?

No
Si
Describa con detalle el accidente, incluidos los informes de la polica o del accidente del trfico
Fecha
Empresario representante (Firma)
MDULO IV
Comit de trabajadores
Responsable de seguridad
53
Ao

Figura 1: Ejemplo de un impreso de notificacin de accidente
Explicacin del Parte del Accidente

I.
Explicaciones generales
Cundo debe presentarse un parte de accidente?
Quin debe presentar el parte de accidente?

Cuntas copias del parte de accidentes deben remitirse?
A dnde deben enviarse?
En qu plazo de tiempo debe enviarse el parte de accidente

Qu debe hacerse en caso de accidentes graves, masivos y
mortales?
II.
Cuando un accidente en el lugar de trabajo o durante el

desplazamiento al y dl trabajo (po. Ejem., un accidente en el
desplazamiento entre la vivienda y el lugar de trabajo) produzca
incapacidad laboral durante ms de 3 das naturales o la muerte
del asegurado.
El empresario o su representante estn obligados a presentar el
parte.
Tiene enviarse 2 copias a la entidad aseguradora (por ejem.,
asociacin profesional) tiene que enviarse 1 copia a la oficina de
supervisin industrial/oficina de minas (slo para los miembros de
asociaciones profesionales de industria)
1 copia tiene que entregarse al comit de empresa
1 copia es para el empresario
En caso de accidentes mortales, tiene que enviarse 1 copia adicional
a la polica local
El empresario o su representante deben enviar el parte en el plazo
de 3 das desde que tienen noticia del accidente
Los accidentes mortales, especialmente los accidentes graves y los
accidentes masivos, deben declararse inmediatamente por telfono
o telegrama a la entidad asegurado responsable y, en el caso de
asociaciones profesionales de industria, a la oficina se supervisin
industria/oficina de minas.
Explicaciones sobre las preguntas marcadas con

1
Debe indicar el nmero de asegurado (p. ej,), en el caso de una asociacin profesional, el
nmero de miembros que aparece en la tarjeta de sindicato o en la pliza de seguro).
El responsable es la oficina de supervisin industrial u oficina de minas en la zona en la que se
produjo el accidente. En el caso de accidentes in intere, es responsable la oficina de
supervisin industrial/oficina de minas donde est situada la empresa.
Debe indicar el nmero asignado a la empresa por la oficina de trabajo.
Indique el nmero de asegurado en la compaa de seguro de pensin obligatorio. Si el

lesionado no ha recibido un nmero de seguro, indique la fecha de nacimiento.
La fecha de un nacimiento de un asegurado nacido el 1 de febrero de 1934 debe indicarse en
la siguiente forma:
0
1
2
1
3
Da
1
Mes Ao
2 3 4
No escriba aqu trabajador, empleado o empresario, sino por ejemplo, personal de

ventas, personal administrativo, decorador, etc.
Indique aqu la fecha desde el trabajador lesionado realiza el trabajo al que se hace referencia
en la casilla 12
MDULO IV
54
1
4
Ejemplos: 2 Carl. 5 cologne. Departamento de alimentacin, almacn, oficina, taller, limpieza, etc.
1
8
Nombre y direccin de la entidad aseguradora en el caso del seguro de enfermedad obligatorio con
derecho a retribucin por enfermedad; en otros casos, indique el tipo de seguro (por ejem., seguro
privado, seguro de enfermedad para jubilados, asistencia familiar, seguro voluntario con una
campaa de seguro de enfermedad obligatorio)
2
1
Ejemplos: parte inferior del brazo derecho, o pie izquierdo y parte derecha de la cabeza
2
2
Ejemplos: contusin, dislocacin fractura de hueso, quemadura, etc.

Ejemplos: si el accidente tuvo lugar 7 de marzo de 1973 a las 10:05 am as:
2
7
3
1
3
3
3
4
3
7
4
0
Da
Mes
Ao Hora Minuto
0 7 0 3 7 3 1 0 0 5
En el caso de los accidentes que ocurren entre la media noche y a la 1:00am, la hora es 00 (no 24).
Ejemplos: recepcin en la vivienda / en las escaleras de la empresa, almacn de muebles en 3 Army
St., 5 cologne Bruck, o (en el cado de los accidentes durante el desplazamiento a y del trabajo), en l
interseccin entre Sprink St. Y Main St., en 53559 Rheinbach
Ejemplos: prendas protectoras, cua de separacin, andamio, barrera, seal de advertencia,etc.
Ejemplos: casos de seguridad, gafas de seguridad, delantal resistente a las perforaciones, etc.
Incluye tambin:
- Zona en el que trabaja el lesionado (por ejemplo: departamento de moda femenina, supervisin
financiera, vendedor con vehculo).
- Objeto de caus el accidente (por ejem. Escalera plegable, suelo resbaladizo).
- Actividad que realizaba el lesionado en el momento de producirse el accidente (atender a los
clientes, limpiar el almacn, etc.)
Si no existe un comit de trabajadores (comit de personal), debe indicarlo
Notificacin del mdico que asiste al trabajador lesionado

Para optimizar la rehabilitacin mdica y determinar el perodo que el trabajador
estar de baja, ste recibe tratamiento de un mdico especialista contratado por la
BG correspondiente. Puesto que se impone a dicho mdico la obligacin de
notificar el accidente a la BG, sta tiene conocimiento del mismo aunque la
empresa no haya enviado (puntualmente) el parte, y puede adems solicitar a la
misma que lo haga.
Este sistema de notificacin doble (por la empresa y por el mdico) garantiza que
la BG tenga conocimiento de todos los accidentes de trabajo cuya notificacin sea
obligatoria. A partir de los datos contenidos en el parte de accidente remitido por
la empresa y en el informe del mdico, la BG puede comprobar si se trata
jurdicamente de un accidente de trabajo que encaje dentro de su competencia.
Segn el diagnstico mdico, puede adems, en caso necesario, actuar
rpidamente para asegurar un tratamiento ptimo del trabajador. La descripcin
correcta y completa de las circunstancias del accidente es especialmente
MDULO IV
55

importante para la prevencin, ya que permite al Servicio de Inspeccin Tcnica de
la BG extraer conclusiones sobre mquinas y equipos defectuosos que exija la
adopcin inmediata de medidas con objeto de prevenir accidentes similares. En el
caso de accidentes graves o mortales, la legislacin exige a la empresa la
notificacin inmediata a la BG, la cual procede a una investigacin sin demora.
La cuanta de las primas es fijada asimismo por la BG, teniendo en cuenta el
nmero y el coste de los accidentes que se hayan producido en la empresa. En
esta operacin se utiliza un procedimiento de bonificacin y penalizacin
establecido por la ley, de forma que una parte de la prima se determina en funcin
de la tendencia de accidentes en la empresa.
El resultado puede ser una prima de mayor o menor cuanta, crendose as
incentivos econmicos para que las empresas mejoren las condiciones de
seguridad en el lugar de trabajo.
Colaboracin de los representantes de los trabajadores y los responsables de la
seguridad. Todos los partes de accidentes deben ser firmados tambin por el
comit de empresa (Betriebsrat) y los responsables de la seguridad (si existen),
para que conozcan la situacin global de los accidentes en su empresa y puedan
ejercer su derecho a colaborar en cuestiones relacionadas con la seguridad en el
lugar de trabajo.
Compilacin de estadsticas de accidentes de trabajo. Basndose en la informacin
que la BG recibe sobre cualquier accidente de trabajo a travs del parte remitido
por la empresa y el informe del mdico, los hechos se traducen en nmeros
estadsticos codificados.
La codificacin abarca, entre otras, tres reas:
Descripcin del lesionado (edad, sexo, puesto de trabajo).
Descripcin de la lesin (parte del cuerpo afectada, tipo de lesin).
Descripcin del accidente (lugar, objeto causante del accidente
circunstancias de ste).
La codificacin es realizada por especialistas en datos muy cualificados que

conocen a fondo la organizacin de los sectores industriales correspondientes,
utilizando una lista de cdigos de accidentes y lesiones que contiene ms de
10.000 entradas. Para conseguir unas estadsticas de mxima calidad, las
clasificaciones se actualizan peridicamente adaptndolas, por ejemplo, a los
nuevos avances tecnolgicos.
Es ms, el personal de codificacin participa peridicamente en cursos de
formacin y los datos son sometidos a pruebas formales lgicas y de contenido y
sensibilidad.
MDULO IV
56

Tabla 9: Nmero de accidentes en el lugar de trabajo. Alemania, 1981-93.
AO
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
6.4.
ACCIDENTES EN EL LUGAR DE TRABAJO

ACCIDENTES
NOTIFICABLES
1.397.976
1.228.317
1.144.814
1.153.321
1.166.468
1.212.064
1.211.217
1.234.634
1.262.374
1.331.395
1.5873177
1.662.732
1.510.745
NUEVAS CASOS DE
PENSIN
40.056
39.478
35.119
34.749
34.431
33.737
32.537
32.256
30.840
30.142
30.612
32.932
35.553
FALLECIMIENTOS
1.689
1.492
1.406
1.319
1.204
1.069
1.057
1.130
1.098
1.086
1.062
1.310
1.414
USOS DE LAS ESTADSTICAS SOBRE ACCIDENTES DE TRABAJO
Una importante funcin de estas estadsticas es describir las circunstancias de los

accidentes de trabajo. En la Tabla 9 pueden observarse las tendencias en los
accidentes notificados, los nuevos casos de pensiones por accidente y los
accidentes de trabajo mortales entre 1981 y 1993. En la columna 3 (Nuevos casos
de pensiones) se indican el nmero de nuevos beneficiarios que, por la gravedad
del accidente sufrido, recibieron durante ese ao una pensin concedida por
alguna BG.
Para evaluar el riesgo medio de accidente de un asegurado, se divide el nmero de
accidentes de trabajo por el tiempo real trabajado y se obtiene una tasa de
accidentes. La tasa por milln de horas trabajadas se utiliza para comparaciones
internacionales e interanuales. En la Figura 2 puede observarse la variacin de
esta tasa entre 1981 y 1993.
Estadsticas de accidentes por sectores industriales. Adems de describir las
tendencias generales, las estadsticas de accidentes de trabajo pueden desglosarse
por sectores industriales. Por ejemplo: Cuntos accidentes de trabajo con
mquinas porttiles de rectificado se han producido en los ltimos aos en el
sector metalrgico?; cmo y dnde se han producido? y qu lesiones han
causado? Este tipo de anlisis puede ser til para muchas personas e
instituciones, como ministerios, organismos de control, institutos de investigacin,
universidades, empresas y expertos en seguridad en el trabajo (Tabla 10).
Por ejemplo, como puede observarse en la Tabla 10, el nmero de accidentes de
trabajo con mquinas porttiles de rectificado que se declararon en el sector
metalrgico fue aumentando progresivamente desde mediados del decenio de
1980 hasta 1990. Luego, entre 1990 y 1991, se observa un incremento repentino.
Se trata de un artefacto debido a la inclusin, desde principios de 1991, de las
cifras correspondientes a la nueva Alemania reunificada. (Las primeras cifras se
refieren slo a la Repblica Federal de Alemania). Otros datos incluidos en los
partes de accidente revelan que no todos los accidentes con mquinas porttiles
MDULO IV
57

de rectificado de metales tienen lugar principalmente en empresas del sector
metalrgico. Estas mquinas, que tambin se utilizan para cortar tuberas,
barras de hierro y otros objetos, se emplean con frecuencia en el sector de la
construccin. En consecuencia, casi la tercera parte de los accidentes se producen
en empresas de construccin. El trabajo con mquinas porttiles de rectificado en
el sector metalrgico produce sobre todo lesiones en la cabeza y las manos. Las
lesiones ms comunes en la cabeza son las que afectan a los ojos y a la zona que
los rodea, y estn causadas por piezas rotas, esquirlas y chispas.
Esta herramienta porttil lleva una muela abrasiva que gira a gran velocidad y la
persona que la maneja puede sufrir heridas en las manos si pierde el control de la
misma. El elevado nmero de lesiones en los ojos demuestra la importancia y
obligacin de que la empresa insista en el uso de gafas de seguridad siempre que
se realicen trabajos de rectificado de metales con esta mquina porttil.
Figura 2: Frecuencia de accidentes en el lugar de trabajo.
Tabla 10: Accidentes en el lugar de trabajo con mquinas porttiles de rectificado en el trabajo de
metalurgia, Alemania, 1984-93.
AO
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
ACCIDENTES
NOTIFICADOS
9.709
10.560
11.505
11.852
12.436
12.895
12.971
19.511
17.180
17.890
NUEVOS CASOS DE
PENSIN
79
62
76
75
79
76
78
70
54
70
Comparacin de tasas de accidentes dentro de un sector y entre distintos sectores

industriales. Aunque en 1993 se produjeron cerca de 18.000 accidentes con
mquinas porttiles de rectificado en el trabajo de la metalurgia, frente a slo
MDULO IV
58

2.800 accidentes con sierras elctricas manuales en los trabajos de carpintera, no
puede concluirse automticamente que ese tipo de mquina imponga un mayor
riesgo a los trabajadores de la metalurgia.
Para evaluar el riesgo de accidentes en determinados sectores industriales, debe
primero relacionarse el nmero de accidentes con una medida de la exposicin al
riesgo, como pueden ser las horas trabajadas (vase Anlisis del riesgo de
lesiones y enfermedades no mortales en el lugar de trabajo).
Sin embargo, no siempre se dispone de esta informacin. En tales casos, puede
obtenerse otra tasa, que corresponda a la proporcin de accidentes graves entre
todos los accidentes notificados.
Comparando la proporcin de lesiones graves con mquinas porttiles de
rectificado en los trabajos metalrgicos y con sierras circulares porttiles en los
trabajos de carpintera, se demuestra que la tasa de lesiones graves es diez veces
mayor con stas que con aqullas, observacin importante para establecer
prioridades entre las medidas de seguridad en el lugar de trabajo. Este tipo de
anlisis comparativo del riesgo es un importante componente de la estrategia
global de prevencin de accidentes de trabajo.
6.5.
ESTADSTICAS DE ENFERMEDADES PROFESIONALES
Definicin y notificacin
En Alemania, la enfermedad profesional se define legalmente como aqulla cuya
causa puede atribuirse a una actividad profesional de la persona afectada. Existe
una lista oficial de enfermedades profesionales. Por consiguiente, la evaluacin de
si una enfermedad es o no de origen profesional es una cuestin tanto mdica
como jurdica, que se remite por ley a la BG.
Si se sospecha que una enfermedad puede ser de origen profesional, no basta con
demostrar que el trabajador sufre, por ejemplo, un eczema. Se necesitan otros
datos sobre las sufre, por ejemplo, un eczema. Se necesitan otros datos sobre las
sustancias utilizadas en el trabajo y su potencial de causar daos en la piel.
Tabla 11: Nmero de casos de enfermedades profesionales, Alemania, 1980-93.
AO
1980
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
MDULO IV
NOTIFICACIN DE
ENFERMEDADES
PROFESIONALES
SOSPECHADAS
40.046
38.303
33.137
30.716
31.235
32.844
39.706
42.625
46.280
48.975
51.105
61.156
73.568
92.058
CASOS RECONCOCIDOS
DE ENFERMEDADE
PROFESIONALES
12.046
12.187
11.522
9.934
8.195
6.869
7.317
7.275
7.367
9.051
6.363
10.479
12.227
17.833
CON PENSIN
5.613
5.460
4.951
4.229
3.805
3.439
3.317
3.321
3.660
3.941
4.008
4.570
5.201
5.668
FALLECCIDOS POR
ENFERMEDADES
PROFESINALES
1.932
1.788
1.783
1.557
1.558
1.299
1.548
1.455
1.363
1.281
1.391
1.317
1.570
2.040
59

Tabla 12: Enfermedades infecciosas de origen profesional reconocido, Alemania, 1980-93.
AO
1980
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
TOTAL CASOS
RECONOCIDOS
1173
883
786
891
678
417
376
554
319
303
269
224
282
319
DE LOS CUALES
HEPATITIS VRICA
857
736
663
717
519
320
281
152
173
185
126
121
128
149
Elaboracin de estadsticas de enfermedades profesionales

Al ser las BG responsables de indemnizar a los trabajadores con enfermedades
profesionales y, al mismo tiempo, de prestarles servicios de rehabilitacin y
prevencin, tienen un considerable inters en la aplicacin de las estadsticas
derivadas de los informes sobre enfermedades profesionales. Estas estadsticas se
utilizan, entre otras cosas, para centrar las medidas preventivas en los sectores y
profesiones de alto riesgo y divulgar los resultados a la opinin pblica, la
comunidad cientfica y las autoridades polticas.
Para facilitar estas actividades, las BG iniciaron en 1975 una serie de estadsticas
de enfermedades profesionales que contienen datos sobre todos los informes de
enfermedades profesionales y su decisin final si se reconoci o rechaz el origen
profesional de la enfermedad, explicando las razones de tal decisin en cada caso.
Esta base de datos contiene informacin annima sobre:
La persona (sexo, ao de nacimiento, nacionalidad.

El diagnstico.
La exposicin a riesgos.
Las decisiones jurdicas, entre ellas las referentes a la solicitud de una
indemnizacin, la determinacin de la discapacidad y cualquier otra medida
adoptada por las BG.
Resultados de las estadsticas de enfermedades profesionales. Una importante

funcin de las estadsticas de enfermedades profesionales es el descubrimiento de
tendencias en la aparicin de estas enfermedades a lo largo del tiempo. En la
Tabla 11 se indica el nmero de enfermedades notificadas de origen
supuestamente profesional, el nmero total de casos reconocidos de enfermedad
profesional y el pago de pensiones, as como el nmero de casos mortales entre
1980 y 1993. Debe decirse que estos datos no son fciles de interpretar, puesto
que las definiciones y criterios varan ampliamente.
Es ms, durante ese perodo el nmero de enfermedades profesionales
oficialmente reconocidas aument de 55 a 64. Asimismo, las cifras de 1991 en
MDULO IV
60

adelante corresponden a la Alemania reunificada, mientras que las anteriores
corresponden slo a la Repblica Federal de Alemania.
Ejemplo: enfermedades infecciosas. En la Tabla 12 puede observarse el descenso
del nmero de casos reconocidos de enfermedades infecciosas durante el perodo
de 1980 a 1993. En la tabla se hace referencia especficamente a la hepatitis viral,
para la que puede observarse una clara tendencia descendente desde mediados
del decenio de 1980, cuando los trabajadores de los servicios sanitarios en
situacin de riesgo fueron vacunados preventivamente.
As, las estadsticas de enfermedades profesionales pueden servir no slo para
detectar una elevacin de las tasas de enfermedad, sino tambin para demostrar
el xito de las medidas de proteccin. La reduccin de las tasas de enfermedad
puede tener, por supuesto, otras explicaciones. En Alemania, por ejemplo, la
reduccin en el nmero de casos de silicosis que se ha producido en los ltimos
veinte aos se debe principalmente al descenso del nmero de puestos de trabajo
en el sector de la minera.
Fuentes de informacin
La HVBG, como organizacin nacional de las BG, centraliza las estadsticas
comunes y publica anlisis y folletos. Es ms, considera la informacin estadstica
como un aspecto de la informacin general que ha de recabar para poder
desempear muchas de sus funciones como entidad aseguradora de los
trabajadores.
Por este motivo, en 1978 se cre el Sistema de Informacin Central de las BG
(ZIGUV), que prepara publicaciones relevantes y las pone a disposicin de las BG.
La seguridad en el lugar de trabajo implica un enfoque interdisciplinario e
integrado que exige un acceso ptimo a la informacin. Las BG han tomado en
Alemania este camino sin dudarlo y, por consiguiente, realizan una importante
contribucin a la eficiencia del sistema alemn de seguridad en el trabajo.
ESTUDIO DE CASO: WISMUT - LAS

CONSECUENCIAS DE LA EXPOSICIN AL
URANIO
7.1.
DESARROLLO HISTRICO
La actividad minera en las montaas de Erz se remonta al siglo XII y, de

hecho, esta regin es famosa desde 1470 por sus minas de plata. Hacia el
ao 1500, aparecen en los escritos de Agrcola los primeros informes sobre
una enfermedad propia de los mineros.
En 1879, Haerting y Hesses reconocieron esta enfermedad como cncer de
pulmn, aunque en aquella poca no se saba claramente cul era su
causa. En 1925 se aadi el cncer de pulmn de Schneeberg a la lista de
MDULO IV
61

El material a partir del cual Marie Curie aisl el radio y el polonio proceda
del escorial del Joachimstal (Jachymov) en Bohemia. En 1936, las
mediciones de radn realizadas por Rajewsky cerca de Schneeberg
confirmaron la relacin ya sospechada entre el radn en los pozos de las
minas y el cncer de pulmn.
En 1945, la Unin Sovitica intensific su programa de investigacin de
armas nucleares. La bsqueda de uranio se extendi a las montaas de
Erz, ya que all las condiciones para la minera eran mejores que en los
depsitos soviticos. Tras las prospecciones iniciales, la administracin
militar sovitica ocup toda el rea y la declar zona de acceso restringido.
Figura 3: Zonas mineras de SDAG Wismut en Alemania Oriental.
Entre 1946 y 1990, la Compaa Sovitica Wismut (SAG), posteriormente llamada

Compaa Sovitico Alemana Wismut (SDAG), explot las minas de uranio de
Turingia y Sajonia (Figura 3). En aquel entonces, la Unin Sovitica se esforzaba
por obtener suficiente cantidad de uranio para la construccin de su primera
bomba atmica.
Al no disponer de equipos adecuados, el nivel necesario de produccin slo poda
conseguirse prescindiendo de medidas de seguridad. Las condiciones de trabajo
fueron especialmente malas entre los aos 1946 y 1954. Segn un informe mdico
de SAG Wismut, 1.281 mineros sufrieron accidentes mortales y 20.000 padecieron
lesiones u otros efectos nocivos para la salud tan slo en la segunda mitad de
1949.
MDULO IV
62

En la Alemania de la posguerra, la Unin Sovitica consideraba el trabajo en las
minas de uranio como una forma de reparaciones. Prisioneros, reclutas y
voluntarios fueron movilizados, de modo que al principio no haba casi ningn
trabajador cualificado.
En total, Wismut emple a entre 400,000 y 500,000 personas (Figura 4). Las
malas condiciones de trabajo, la falta de tecnologa adecuada y la intensa presin
a la que estaban sometidos los trabajadores causaron un nmero extremadamente
alto de accidentes y enfermedades. Las condiciones de trabajo empezaron a
mejorar gradualmente a principios de 1953, cuando se inici la participacin
alemana en la empresa sovitica.
Entre 1946 y 1955 se realizaron perforaciones en seco, que generaban elevadas
concentraciones de polvo. No se dispona de ventilacin artificial y, como
resultado, se alcanzaban concentraciones de radn muy altas. La salud de los
trabajadores se vio tambin gravemente afectada por la extrema dureza de los
trabajos, la falta de equipos adecuados, la indisponibilidad de prendas de
seguridad y los largos turnos de trabajo (200 horas al mes).
El nivel de exposicin variaba de pozo a pozo y a lo largo del tiempo. La medicin
sistemtica de la exposicin se introdujo adems progresivamente, como puede
observarse en la Figura 5. La exposicin a radiacin ionizante (expresada en Meses
Nivel de Trabajo (WLM) slo puede estimarse de forma muy aproximada (Tabla 13).
En la actualidad, las comparaciones con las situaciones de exposicin a radiacin
en otros pases, las mediciones realizadas en condiciones experimentales y las
evaluaciones de los informes por escrito permiten una estimacin ms precisa del
nivel de exposicin.
Adems del polvo de roca, los trabajadores estaban expuestos a otras sustancias
nocivas para la salud, como polvo de uranio, arsnico, amianto y emisiones de los
explosivos. Sufran tambin los efectos fsicos del ruido, las vibraciones en brazos
y manos y las vibraciones de todo el cuerpo. En esas condiciones, la silicolisis y
los carcinomas bronquiales relacionados con la radiacin dominaron el registro de
enfermedades profesionales entre 1952 y 1990 (Tabla 14).
Figura 5: Registros de la exposicin de la antigua SDAG Wismut.
MDULO IV
63

Tabla 13: Estimacin de la exposicin a radiacin (Nivel de Trabajo Meses/Ao) en las minas de
Wismut.
AO
WLM/AO
1946 1655
30 300
1956 1960
10 100
1961 1965
1966 - 1970
1971 1975
5 50
3 25
2 10
1976 1989
14
Aunque con el tiempo los servicios mdicos de SAG/SDAG Wismut fueron

mejorando el nivel de asistencia a los mineros, incluida la realizacin de
reconocimientos mdicos anuales, no se analizaban sistemticamente los efectos
de las actividades de extraccin minera en la salud de los trabajadores.
Las condiciones de produccin y trabajo se mantenan en estricto secreto; la
empresa Wismut era autnoma y, desde el punto de vista de su organizacin,
poda considerarse un estado dentro de un estado.
La verdadera magnitud del problema no se conoci hasta 1989-90, cuando se
produjo la reunificacin alemana. En diciembre de 1990, se cerraron las minas de
uranio en Alemania.
Desde 1991, las Berufsgenossenschaften (mutuas de accidentes de trabajo y
enfermedades profesionales), como gestoras del seguro obligatorio de accidente,
son responsables del registro e indemnizacin de todos los accidentes o
enfermedades profesionales relacionadas con las actividades de la antigua
Wismut. Eso significa que son responsables de prestar a las personas afectadas la
mejor asistencia mdica posible y recoger toda la informacin relevante sobre la
salud y seguridad en el trabajo.
En 1990, seguan pendientes unas 600 reclamaciones de indemnizacin por
cncer de bronquios al sistema de seguridad social de Wismut, habindose
resuelto en aos anteriores unos 1.700 casos de cncer de pulmn.
Desde 1991, los Berufsgenossenschaften responsables han proseguido o reabierto
estos procesos de reclamacin. Basndose en extrapolaciones cientficas (Jacobi,
Henrichs y Barclay 1992; Wichmann, Brske- Hohlfeld y Mohner 1995), se estima
que en los prximos 10 aos se detectarn entre 200 y 300 casos de cncer de
bronquios en antiguos trabajadores de Wismut.
MDULO IV
64

Tabla 14: Resumen completo de las enfermedades profesionales conocidas en las minas de uranio
de Wismut 1952-90.
LISTA N BKVO
Enfermedades causadas por el
cuarzo
Tumores malignos o pulmonares
causados por radiacin ionizante
enfermedades
causadas
por
vibracin parcial
Enfermedades de tendones y
articulaciones
de
las
extremidades
Deficiencia auditiva causada por
el ruido
Enfermedades de la piel
Otras
Total
40
NUMERO
ABSOLUTO
14.733
%
47.8
92
5.276
17.1
54
71 72
4.950
16.0
50
4.664
15.1
80
-
601
628
30.852
1.9
2.1
100
El presente: despus del cambio

Las condiciones de produccin y trabajo en las minas de SDAG Wismut dejaron su
huella tanto en los trabajadores como en el medio ambiente de Turingia y Sajonia.
De acuerdo con la legislacin de la Repblica Federal de Alemania, el gobierno
federal asumi la responsabilidad de limpiar el medio ambiente de la regin
afectada. El coste de estas actividades durante el perodo de 1991-2005 se ha
estimado en 13.000 millones de marcos alemanes.
Cuando la RDA se uni a la Repblica Federal de Alemania en 1990, las
Berufsgenossenschaften, como gestoras del seguro obligatorio de accidente, se
hicieron cargo del problema de las enfermedades profesionales en la antigua RDA.
Tras considerar las condiciones particulares de Wismut, decidieron crear un
servicio especial. En la medida de lo posible, y respetando las leyes sobre
proteccin de la intimidad, las Berufsgenossenschaften se hicieron con los
registros sobre las antiguas condiciones de trabajo. As, cuando la empresa se
disolviera por razones econmicas, no se perderan todas las pruebas que
pudieran servir para justificar las reclamaciones de los trabajadores afectados por
una enfermedad.
El 1 de enero de 1992, la Federacin cre la Oficina Central de Asistencia de
Wismut (ZeBWis), responsable del tratamiento mdico, la deteccin precoz y la
rehabilitacin de lesiones y enfermedades profesionales.
El objetivo de la ZeBWis de prestar una asistencia mdica adecuada a los antiguos
trabajadores de las minas de uranio ha dado lugar a cuatro actividades bsicas de
vigilancia de la salud:
Organizacin de campaas de exploracin selectiva para el diagnstico
precoz y el tratamiento de enfermedades.
Documentacin de los resultados de esas exploraciones selectivas y cruce
con los datos resultantes de los procedimientos de deteccin de
MDULO IV
65

Anlisis cientfico de los datos.
Ayuda a la investigacin sobre la deteccin precoz y el tratamiento de las
enfermedades.
La exploracin selectiva es un servicio que se ofrece a los trabajadores expuestos
para garantizar un diagnstico precoz siempre que sea posible. Los aspectos
ticos, cientficos y econmicos de los procedimientos de exploracin selectiva
requieren un detenido anlisis que queda fuera del contexto de este artculo.
La ZeBWis ha organizado tambin un programa de medicina del trabajo, basado
en la slida estructura de la asociacin sindical, para realizar reconocimientos
mdicos especiales de los trabajadores. En este programa se incluyen mtodos de
reconocimiento conocidos para la proteccin contra la exposicin en las minas y la
radiacin. Los componentes del programa corresponden a los principales agentes
de exposicin: polvo, radiacin y otros materiales peligrosos.
La vigilancia mdica continua de los antiguos trabajadores de Wismut est
orientada principalmente a la deteccin precoz y el tratamiento de los carcinomas
bronquiales resultantes de la exposicin a radiacin o a otros materiales
cancergenos. Mientras que la relacin entre radiacin ionizante y cncer de
pulmn se ha demostrado ya con un grado de certidumbre adecuado, los efectos
sobre la salud de la exposicin a radiacin durante largos perodos de tiempo y
pequeas dosis han sido menos investigados.
Los conocimientos actuales se basan en datos de los supervivientes a las bombas
atmicas de Hiroshima y Nagasaki, as como en estudios internacionales de los
trabajadores de las minas de uranio.
La situacin en Turingia y Sajonia es excepcional, debido al nmero
significativamente mayor de personas que se vieron sometidas a una variedad
mucho mayor de exposiciones. Por consiguiente, esta experiencia ha permitido
adquirir un gran volumen de conocimientos cientficos. Con estos nuevos datos, se
podr realizar un anlisis cientfico del efecto sinrgico de la radiacin y la
exposicin a cancergenos como arsnico, amianto o emisiones de motores diesel
como causa del cncer de pulmn.
La deteccin de carcinomas bronquiales aplicando las modernas tcnicas de
exploracin debera ser el centro de una parte importante de las futuras
investigaciones cientficas.
Datos obtenidos del sistema de salud de Wismut
En respuesta a los gravsimos problemas de lesiones y enfermedades que sufran
sus trabajadores, Wismut se vio obligada a crear su propio servicio de salud, que
realizaba, entre otras cosas, reconocimientos mdicos anuales con radiografas de
trax. En los ltimos aos, se crearon otras unidades de reconocimiento para la
deteccin de enfermedades profesionales.
Al haberse hecho cargo el servicio mdico de Wismut, no slo de la medicina del
trabajo, sino tambin de toda la asistencia mdica de los trabajadores y de sus
familias, SDAG Wismut dispona en 1990 de una completa informacin sanitaria
sobre muchos de los antiguos y actuales trabajadores de Wismut. Adems de la
informacin completa sobre los reconocimientos mdicos de los trabajadores y un
MDULO IV
66

archivo completo de las enfermedades profesionales, existe un archivo completo
con ms de 792.000 radiografas.
En Stollberg, el sistema de salud de Wismut tena un departamento central de
patologa en el que se recoga material histolgico y patolgico detallado de los
mineros, as como de los habitantes de la zona. En 1994, este material fue
entregado al Centro de Investigacin sobre el Cncer de Alemania (DKFZ) en
Heidelberg, para su conservacin en lugar seguro y su investigacin.
Una parte de los registros del antiguo sistema de salud se transfiri primero al
seguro obligatorio de accidentes. Para ello, ZeBWis estableci un archivo temporal
en el Pozo 371 de Hartenstein (Sajonia). Estos registros se utilizan para tramitar
las reclamaciones de indemnizacin, preparar y prestar servicios de medicina del
trabajo y realizar estudios cientficos. Adems de ser utilizados por las
Berufsgenossenschaften, los registros estn a disposicin de expertos y mdicos
autorizados en el contexto de su trabajo clnico y del tratamiento de los antiguos
trabajadores de Wismut.
El ncleo de estos archivos est constituido por las historias completas de los
trabajadores con enfermedades profesionales (45.000), junto con las
correspondientes historias del seguimiento de dichas enfermedades (28.000), las
historias sobre la vigilancia de las personas expuestas al polvo (200.000), as como
registros documentales especficos con los resultados de los reconocimientos
peridicos y la determinacin de la capacidad fsica para el trabajo. La ZeBWis
mantiene tambin en este archivo los informes de las autopsias del departamento
de anatonopatologa de Stollberg.
Estos ltimos informes, as como las historias del seguimiento de enfermedades
profesionales, se han preparado para el procesamiento de los datos. Estas dos
fuentes de informacin se utilizarn para realizar un estudio epidemiolgico
completo en el que participarn 60.000 personas y que ser organizado por el
Ministerio federal de Medio Ambiente.
Adems de los datos sobre exposicin al radn y a sus subproductos, los registros
sobre exposicin de los antiguos trabajadores de Wismut a otros agentes tienen un
inters especial para las Berusnossenschaften. As, la actual Wismut GmbH
dispone de una lista de los resultados de las mediciones realizadas desde
principios del decenio de 1970 hasta la actualidad de la exposicin a polvo
silicognico, polvo de amianto, polvo de metales pesados, polvo de madera, polvo
de explosivos, vapores txicos, gases del soldeo, emisiones de motores diesel,
ruido, vibraciones de todo o de parte del cuerpo y trabajos fsicos duros. Las
mediciones correspondientes a los aos 1987-1990 se encuentran archivadas en
medios electrnicos.
Esta informacin es importante para el anlisis retrospectivo de las exposiciones
en las minas de uranio de Wismut. Constituye tambin la base para construir una
matriz de exposiciones profesionales que relacione exposiciones y tareas para fines
de investigacin.
Para completar la informacin, el departamento conserva otros registros que
contienen datos mdicos de Wismut GmbH, entre otros: historias de pacientes
atendidos en centros ambulatorios, partes de accidente elaborados por la anterior
empresa e inspecciones de seguridad en el trabajo, historias clnicas de lesiones y
MDULO IV
67

enfermedades profesionales, pruebas biolgicas de exposicin, rehabilitacin
mdica de los trabajadores e informes de enfermedades neoplsicas.
Sin embargo, no todos los archivos de Wismut principalmente los que constan en
papel se disearon para una evaluacin centralizada. Por consiguiente, con la
disolucin de SDAG Wismut el 31 de diciembre de 1990 y la disolucin del
sistema sanitario de la empresa, se plante la cuestin de qu hacer con esos
registros nicos.
Localizacin de los antiguos trabajadores La primera tarea de la ZeBWis fue
identificar a las personas que haban trabajo bajo tierra o en las instalaciones de
preparacin y averiguar su actual paradero. Su nmero ascenda a unas 300.000.
Al no tener la mayora de los registros de la empresa un formato comn que
pudiera utilizarse para el procesamiento de datos, se tuvo que emprender la
laboriosa tarea de revisar uno por uno todos los expedientes, obtenidos de los
archivos de casi 20 lugares distintos.
El siguiente paso consisti en recopilar las estadsticas vitales y las direcciones de
esas personas. La informacin contenida en los antiguos registros de personal y
nminas no fue til para este fin. Muchas de las direcciones ya no eran vlidas, en
parte por el nuevo nombre que haban recibido las calles, plazas y carreteras tras
la firma del Tratado de la unificacin.
El Registro Central de Habitantes de la antigua RDA tampoco sirvi de mucho, ya
que la informacin que contena no estaba completa. Estas personas pudieron ser
finalmente localizadas gracias a la ayuda de la Asociacin de Entidades de Gestin
de Seguros de Pensiones, a travs de la cual se consiguieron las direcciones de
casi 150.000 personas para ofrecerles servicios gratuitos de medicina del trabajo.
Para que los mdicos pudieran tener una idea de los riesgos y las exposiciones a
los que estaban sujetos sus pacientes por sus antecedentes laborales o
profesionales, se construy una matriz de puestos de trabajo y exposiciones.
Servicios de medicina del trabajo
Para realizar estos reconocimientos, la ZeBWis contrat a unos 125 mdicos
especializados en medicina del trabajo con experiencia en el diagnstico de
enfermedades causadas por el polvo y la radiacin. Estos mdicos trabajan bajo la
direccin de la ZeBWis y estn repartidos por todo el territorio de la Repblica
Federal, a fin de que las personas afectadas sean sometidas a los reconocimientos
necesarios cerca de su lugar de residencia.
La intensa formacin de los mdicos participantes ha permitido que en todos los
centros se realicen reconocimientos rutinarios de alta calidad. La distribucin de
impresos con el mismo formato a todos estos mdicos permite recoger los datos de
inters aplicando unas ciertas normas, que luego se transfieren a los centros de
datos de la ZeBWis. Asignando a cada mdico un nmero ptimo de pacientes,
realizan un nmero adecuado de reconocimientos al ao para mantener al da su
prctica y experiencia.
Gracias al intercambio de informacin y a la educacin continua, los mdicos
tienen siempre acceso a informacin actualizada. Todos los mdicos tienen
experiencia en la evaluacin de radiografas de trax de acuerdo con las directrices
de la OIT de 1980 (Organizacin Internacional del Trabajo 1980).
MDULO IV
68

Esta base de datos, cada vez mayor como resultado de los reconocimientos
rutinarios, permitir facilitar los resultados preliminares a los mdicos y expertos
en la valoracin de riesgos que participan en este programa de deteccin de
enfermedades profesionales. Asimismo, ofrece una base para la deteccin de
sntomas o enfermedades especficos que aparecen en determinadas situaciones
de riesgo.
El futuro
Comparando el nmero de personas que trabajaron en las minas de Wismut y/o
en las instalaciones de preparacin con el nmero de trabajadores de las minas de
uranio en el mundo occidental, es evidente que, aunque con grandes lagunas, los
datos disponibles constituyen una base extraordinaria para ampliar nuestros
conocimientos cientficos. Mientras que el anlisis del riesgo de cncer de pulmn
realizado en 1994 por Lubin y cols. (1994) incluy aproximadamente a 60.000
personas afectadas y a unos 2.700 casos de cncer de pulmn en 11 estudios,
ahora se dispone de los datos de unos 300.000 antiguos trabajadores de Wismut.
Hasta la fecha han muerto al menos 6.500 personas por cncer de pulmn
inducido por la radiacin. Es ms, Wismut nunca recogi informacin sobre la
exposicin del gran nmero de personas expuestas a radiacin ionizante o a otros
agentes.
Para poder establecer un diagnstico ptimo de las enfermedades profesionales,
as como para su investigacin cientfica, se necesita la informacin ms precisa
posible sobre la exposicin. Esta necesidad se ha tenido en cuenta en dos
proyectos de investigacin que estn siendo patrocinados o realizados por las
Berufsgenossenschaften. Se ha preparado una matriz de puestos de trabajo y
exposiciones consolidando las mediciones realizadas in situ, analizando los datos
geolgicos, utilizando informacin sobre cifras de produccin y, en algunos casos,
reconstruyendo las condiciones de trabajo durante los primeros aos de Wismut.
Este tipo de datos es un requisito previo para llegar a conocer mejor, a travs de
estudios de cohortes o estudios de casos y controles, la naturaleza y extensin de
las enfermedades que se producen como resultado del trabajo en las minas de
uranio. As podr llegarse tambin a conocer mejor el efecto de la exposicin a
dosis pequeas durante largos perodos de tiempo y los efectos acumulados de la
radiacin, el polvo y otros materiales cancergenos. Este tipo de estudios estn
ahora empezando a realizarse o planificarse.
Con la ayuda de especmenes biolgicos recogidos en los antiguos laboratorios de
anatoma patolgica de Wismut, podrn ampliarse los conocimientos cientficos
sobre los distintos tipos de cncer de pulmn, los efectos interactivos entre polvo
silicognico y radiacin y los efectos de otros materiales cancergenos peligrosos
que se inhalan o ingieren.
Estos planes estn siendo actualmente desarrollados por el DKFZ. Los centros de
investigacin alemanes y otros grupos de investigacin, como el NIOSH y el
National Cancer Institute (NCI) de Estados Unidos, han empezado a colaborar en
este terreno. Otros grupos de trabajo de pases como la Repblica Checa, Francia
y Canad cooperan tambin en el estudio de los datos sobre la exposicin.
No se sabe bien hasta qu punto la exposicin a la radiacin en las minas de
uranio puede producir otros cnceres adems del de pulmn. A peticin de las
asociaciones profesionales, se ha desarrollado un modelo (Jacobi y Roth 1995)
MDULO IV
69

para establecer en qu condiciones los cnceres de boca y garganta, hgado, rin,
piel y huesos pueden estar causados por condiciones de trabajo similares a las de
Wismut.
ESTRATEGIAS Y TCNICAS DE MEDICIN

PARA LA EVALUACIN DE LA EXPOSICIN
EN EPIDEMIOLOGIA
En otros artculos de esta unidad se han descrito los principios generales de la
vigilancia mdica de las enfermedades profesionales y la vigilancia de las
exposiciones. En este artculo se describen algunos principios de los mtodos
epidemiolgicos que pueden utilizarse para atender las necesidades de vigilancia.
La aplicacin de estos mtodos debe realizarse teniendo en cuenta los principios
bsicos de la medicin fsica, as como los mtodos habituales para la recogida de
datos epidemiolgicos.
La epidemiologa permite cuantificar la asociacin entre la exposicin dentro y
fuera del lugar de trabajo a factores de estrs fisicoqumico o conductas y
enfermedades resultantes, y de este modo puede facilitar informacin til para
disear intervenciones y programas de prevencin (Coenen, 1981; Coenen y
Engels 1993). El diseo de este tipo de estudios suele depender de la
disponibilidad de datos y la posibilidad de acceder al lugar de trabajo y a los
archivos del personal.
En las condiciones ms favorables, la exposicin puede evaluarse con las
mediciones realizadas por un higienista industrial en talleres o fbricas en
funcionamiento; los reconocimientos mdicos directos de los trabajadores se
utilizan para determinar los posibles efectos en la salud. Este tipo de evaluaciones
pueden realizarse prospectivamente para estimar el riesgo de enfermedades como
el cncer durante los siguientes meses o aos.
Sin embargo, lo ms habitual es que las exposiciones en el pasado tengan que
reconstruirse histricamente extrapolando los niveles actuales o utilizando
mediciones registradas en el pasado que no siempre facilitan toda la informacin
necesaria. En este artculo se ofrecen algunas directrices y se describen algunas
de las limitaciones de las estrategias de medicin y documentacin que afectan a
la valoracin epidemiolgica de los riesgos para la salud en el lugar de trabajo.
8.1.
MEDICIONES
En la medida de lo posible, las mediciones deben ser cuantitativas en lugar de

cualitativas, porque los datos cuantitativos pueden someterse a tcnicas
estadsticas ms potentes. Los datos empricos suelen clasificarse como
nominales, ordinales, intervalos y coeficientes. Los datos nominales son
descriptores cualitativos que diferencian slo tipos, como diferentes
departamentos dentro de una fbrica o diferentes sectores de la industria.
Las variables ordinales pueden ordenarse de poco a mucho sin expresar otras
relaciones cuantitativas. Por ejemplo, se distingue entre expuesto y no
MDULO IV
70

expuesto, o bien entre no fumador (= 0), fumador moderado (= 1), fumador
intermedio (= 2) y gran fumador (= 3). Cuanto mayor es el valor numrico, mayor
es la intensidad del tabaquismo.
La mayora de los valores de las mediciones se expresan utilizando coeficientes o
escalas de intervalos, en las que una concentracin de 30 mg/m3 es el doble que
una concentracin de 15 mg/ . Las variables que se expresan como coeficientes
poseen un valor cero absolutos (como la edad), mientras que las variables que se
expresan como intervalos (como CI) no lo poseen.
8.2.
ESTRATEGIA DE MEDICIN
La estrategia de medicin tiene en cuenta la informacin sobre el lugar en el que

se acta, las condiciones ambientales (p. ej., humedad, presin atmosfrica)
durante la medicin, la duracin de sta y la tcnica empleada (Hansen y
Whitehead 1988; Ott 1993).
Los requisitos legales suelen obligar a realizar mediciones de las medias
ponderadas en el tiempo (TWA) durante un perodo de ocho horas de los niveles de
sustancias peligrosas. Sin embargo, no todas las personas trabajan en turnos de
ocho horas y los niveles de exposicin pueden fluctuar dentro del mismo turno.
Un valor medido para el puesto de trabajo de una persona puede considerarse
representativo del valor del turno de ocho horas si la duracin de la exposicin es
mayor de seis horas durante el turno. Como criterio prctico, deben obtenerse
muestras durante al menos dos horas.
Cuando los intervalos de tiempo son demasiado cortos, las muestras tomadas
pueden indicar concentraciones ms altas o ms bajas, de manera que la
concentracin se subestime o sobrestime para ese turno (Rappaport 1991). Por
consiguiente, algunas veces resulta til combinar varias mediciones o mediciones
realizadas durante varios turnos en una nica media ponderada en el tiempo o
utilizar mediciones repetidas con perodos ms cortos de muestreo.
8.3.
VALIDEZ DE LA MEDICIN
Los datos de vigilancia deben cumplir unos criterios claramente definidos. La

tcnica de medicin no debe influir en los resultados durante el proceso de
medicin (reactividad). La medicin debe ser objetiva, fiable y vlida. Los
resultados no deben verse influidos por la tcnica de medicin utilizada
(objetividad de la ejecucin), ni por la lectura o documentacin del tcnico que
realiza la medicin (objetividad de la evaluacin).
En las mismas condiciones deben obtenerse los mismos valores de medicin
(fiabilidad); debe medirse el objeto de inters (validez) y las interacciones con otras
sustancias o exposiciones no deben influir indebidamente en los resultados.
Calidad de los datos sobre la exposicin
Fuentes de datos. Un principio bsico de la epidemiologa es que las mediciones
realizadas en individuos son preferibles a las realizadas en grupos. Por
consiguiente, la calidad de los datos de vigilancia epidemiolgica va aminorndose
en el siguiente orden:
MDULO IV
71

1. Mediciones directas realizadas en personas; informacin sobre niveles de
exposicin y progresin en el tiempo.
2. Mediciones directas realizadas en grupos; informacin sobre los niveles
actuales de exposicin en determinados grupos de trabajadores (algunas
veces expresados como matrices de puestos de trabajo y exposiciones) y su
variacin en el tiempo.
3. Mediciones resumidas o reconstruidas para personas; estimacin de la
exposicin a partir de los registros de la empresa, listas de compras,
descripcin de lneas de productos, entrevistas con los trabajadores.
4. Mediciones resumidas o reconstruidas para grupos; estimacin histrica de
ndices de exposicin basados en grupos.
En principio, la exposicin debe determinarse siempre con la mayor precisin
posible, utilizando valores documentados de la medicin con el tiempo. Por
desgracia, muchas veces slo se dispone de las exposiciones medidas
indirectamente o reconstruidas histricamente para estimar la relacin entre
exposicin y resultado, aunque existan desviaciones considerables entre las
exposiciones medidas y los valores de exposicin reconstruidos a partir de los
registros de la empresa y las entrevistas con los trabajadores (Ahrens y cols. 1994;
Burdorf 1995).
La calidad de los datos se va aminorando en el siguiente orden:
Medicin de la exposicin.
ndice de exposicin relacionado con la actividad.
Registros de la empresa y entrevistas con los trabajadores.
Escalas de exposicin.- La necesidad de disponer de datos cuantitativos
derivados de los controles para la vigilancia y la epidemiologa va
considerablemente ms all de los rgidos requisitos legales de los valores umbral.
El objetivo de una investigacin epidemiolgica es determinar la relacin entre
dosis y efecto teniendo en cuenta las posibles variables de confusin.
Debe utilizarse la informacin ms precisa posible, que en general se expresa con
una escala de alto nivel (p. ej., escala de coeficiente). La separacin en valores
umbrales ms grandes o ms pequeos, o la codificacin en fracciones de los
valores umbrales (p. ej., 1/10, 1/4, 1/2 del valor umbral), como se realiza algunas
veces, se basa por lo general en datos ordinales que son estadsticamente ms
dbiles.
Requisitos de documentacin.- Adems de la informacin sobre las
concentraciones y el material y tiempo de medicin, deben describirse las
condiciones externas de la medicin, incluyendo los equipos utilizados, la tcnica
de medicin, el motivo de la medicin y otros detalles tcnicos relevantes.
La finalidad de esta documentacin es garantizar la uniformidad de las mediciones
de un estudio a otro y permitir comparaciones entre distintos estudios.
Los datos de exposiciones y resultados para la salud recogidos de personas suelen
estar sujetos a la legislacin de proteccin de la intimidad, que vara de un pas a
otro. La documentacin de la exposicin y del estado de salud debe cumplir esas
normas.
MDULO IV
72

Requisitos epidemiolgicos
Los estudios epidemiolgicos intentan establecer una relacin etiolgico entre
exposicin y enfermedad. En esta seccin se consideran algunos aspectos de las
mediciones de vigilancia que afectan a esta evaluacin epidemiolgica del riesgo.
Tipo de enfermedad. Un punto de partida comn de los estudios epidemiolgicos
es la observacin clnica de un agrupamiento de casos de una determinada
enfermedad en un rea de actividad de la empresa. A continuacin, se formulan
hiptesis sobre los posibles factores etiolgicos biolgicos, qumicos o fsicos.
Dependiendo de la disponibilidad de datos, se estudian estos factores
(exposiciones) utilizando un diseo retrospectivo o prospectivo. El tiempo que
transcurre entre el inicio de la exposicin y la aparicin de la enfermedad
(latencia) afecta tambin al diseo del estudio. El perodo de latencia puede variar
considerablemente.
Las infecciones producidas por algunos enterovirus tienen un perodo de
latencia/incubacin de 2 a 3 horas, mientras que los perodos de latencia para el
cncer suelen ser de 20 a 30 aos. Por consiguiente, los datos sobre la exposicin
para un estudio del cncer deben abarcar un perodo considerablemente mayor
que para el brote de una enfermedad infecciosa.
Las exposiciones que comenzaron en un pasado distante pueden continuar hasta
la aparicin de la enfermedad. Otras enfermedades asociadas a la edad, como las
de carcter cardiovascular y los accidentes cerebro vasculares, pueden aparecer
en los grupos expuestos una vez iniciado el estudio y deben considerarse causas
competidoras.
Tambin puede suceder que las personas clasificada como no enfermas sean
simplemente personas que todava no han manifestado los sntomas clnicos de la
enfermedad. Por consiguiente, la vigilancia mdica continua de las poblaciones
expuestas no debe interrumpirse.
Potencia estadstica. Como ya se ha dicho, las mediciones deben expresarse con
la escala de mayor nivel posible (escala de coeficientes) para optimizar la potencia
estadstica de obtencin de resultados estadsticamente significativos. La potencia
depende a su vez del tamao de la poblacin total del estudio, la prevalencia de la
exposicin en esa poblacin, la tasa basal de la enfermedad y la magnitud del
riesgo de la enfermedad que est causada por la exposicin estudiada.
Sistemas obligatorios de clasificacin de enfermedades. Existen varios sistemas
para codificar los diagnsticos mdicos. Los ms comunes son la CIE-9
(Clasificacin Internacional de Enfermedades) y la SNOMED (Nomenclatura
Sistemtica de Medicina).
La CIE-O (oncologa) es una particularizacin de la CIE para la codificacin de
cnceres. El uso del sistema de clasificacin CIE es legalmente obligatorio en
muchos sistemas sanitarios del mundo, especialmente en los pases occidentales.
Sin embargo, tambin la clasificacin SNOMED puede codificar posibles factores
etiolgicos y condiciones.
Muchos pases han desarrollado sistemas de codificacin especializados para
clasificar las lesiones y enfermedades, que incluyen tambin las circunstancias del
MDULO IV
73

accidente o la exposicin. (Vanse los artculos Estudio de caso: Proteccin del
trabajador y estadsticas sobre accidentes y enfermedades profesionales HVBG,
Alemania y Desarrollo y aplicacin de un sistema de clasificacin de lesiones y
enfermedades profesionales en esta misma unidad.)
Las mediciones que se realizan con fines cientficos no estn sujetas a los
requisitos legales que se aplican a las actividades obligatorias de vigilancia, como
la determinacin de si se ha superado los lmites umbral en un determinado lugar
de trabajo. El anlisis de las mediciones y registros de la exposicin es til para
verificar posibles desviaciones. (Vase, por ejemplo, el artculo Vigilancia de
riesgos profesionales en esta, misma unidad.)
Tratamiento de exposiciones combinadas. Las enfermedades tienen con frecuencia
varias causas. Por consiguiente, se han de registrar de la forma ms completa
posible todos los factores etiolgicos sospechosos (exposiciones/variables de
confusin) para poder distinguir los efectos de los distintos agentes nocivos
sospechosos y los efectos de otras variables de confusin o contribuyentes, como
el consumo de tabaco.
Las exposiciones en el trabajo suelen ser combinadas (p. ej., mezclas de
disolventes; gases de soldeo como nquel y cadmio; y en minera, polvo fino, cuarzo
y radn). Otros factores de riesgo del cncer son el tabaquismo, el consumo
excesivo de alcohol, una alimentacin inadecuada y la edad. Adems de las
exposiciones qumicas, los factores de estrs fsico (vibracin, ruido, campos
electromagnticos) son posibles desencadenantes de enfermedades y deben
considerarse como factores etiolgicos potenciales en los estudios epidemiolgicos.
Las exposiciones a agentes o factores mltiples de estrs pueden producir efectos
de interaccin, de manera que el efecto de una exposicin se potencie o reduzca
por otras exposiciones simultneas. Un ejemplo tpico es la relacin existente
entre el amianto y el cncer de pulmn, que es mucho ms pronunciada en los
fumadores.
Un ejemplo de la mezcla de exposiciones qumicas y fsicas es la escleroderma
sistmica progresiva (ESP), que est probablemente causado por una exposicin
combinada a vibracin, mezclas de disolventes y polvo de cuarzo. Consideracin
de los sesgos. El sesgo es un error sistemtico en la clasificacin de las personas
entre los grupos de expuestos/no expuestos o enfermos/no enfermos.
Pueden distinguirse dos tipos de sesgos: sesgo en la observacin (informacin) y
sesgo en la seleccin. El sesgo en la observacin (informacin) se produce al
utilizar diferentes criterios para clasificar a las personas en los grupos de
enfermos/no enfermos.
Puede crearse cuando en un estudio participan personas con profesiones de riesgo
conocido y que ya pueden estar sometidas a una mayor vigilancia mdica
seleccin, existen dos posibilidades. Los estudios de casos y controles comienzan
separando a las personas con la enfermedad pertinente de las que no presentan
esa enfermedad y, seguidamente, se analizan las diferencias de exposicin entre
estos dos grupos.
Los estudios de cohortes determinan las tasas de enfermedad en grupos con
exposiciones diferentes. En todos estos tipos de estudios, el sesgo en la seleccin
se produce cuando la informacin sobre la exposicin afecta a la clasificacin de
MDULO IV
74

las personas como enfermas y no enfermas o cuando la informacin sobre la
presencia de la enfermedad afecta a la clasificacin de las personas como
expuestas o no expuestas.
Un ejemplo habitual de sesgo en la seleccin en los estudios de cohortes es el
efecto del trabajador sano, que se produce cuando las tasas de la enfermedad en
los trabajadores expuestos se comparan con las de la poblacin general. El
resultado puede ser una subestimacin del riesgo de contraer la enfermedad, ya
que la poblacin activa suele seleccionarse de la poblacin general por su buen
estado de salud permanente, determinado con frecuencia mediante
reconocimientos mdicos, mientras que la poblacin general contiene tanto a los
sanos como a los enfermos.
Variables de confusin. La confusin es un fenmeno por el cual una tercera
variable (de confusin) altera la estimacin de la asociacin entre un factor
supuestamente etiolgico y una enfermedad. Este fenmeno puede ocurrir cuando
la seleccin de sujetos (casos y controles en los estudios de casos y controles o
personas expuestas y no expuestas en los estudios de cohortes) depende en cierta
medida de una tercera variable desconocida para el investigador. Las variables
asociadas slo con la exposicin o la enfermedad no constituyen un factor de
confusin.
Una variable slo produce confusin cuando cumple tres condiciones:
Constituye un factor de riesgo para la enfermedad.
Se asocia a la exposicin en la poblacin estudiada.
No forma parte del proceso etiolgico desde la exposicin hasta la aparicin
de la enfermedad.
No siempre se puede predecir si una variable es o no un probable factor de
confusin antes de empezar a recoger datos para un estudio. Aunque una variable
se haya considerado un factor de confusin en un estudio anterior, es posible que
no est asociada con la exposicin en un nuevo estudio con una poblacin
diferente. Por ejemplo, si todos los sujetos son similares con respecto a una
variable (p. ej., sexo), esa variable no puede ser un factor de confusin en ese
estudio en particular.
El efecto de confusin de una determinada variable slo puede tenerse en cuenta
(controlarse) si la variable se mide conjuntamente con la exposicin y los
resultados para la salud. Dicho efecto puede controlarse estadsticamente de
forma aproximada estratificando la variable de confusin, o de manera ms
precisa utilizando la regresin y otras tcnicas multivariantes.
Resumen
Los requisitos de la estrategia de medicin, la tecnologa de medicin y la
documentacin sobre los lugares de trabajo pueden establecerse con carcter
obligatorio en trminos de vigilancia del valor lmite umbral. La normativa sobre
proteccin de los datos se aplica tambin a la proteccin de los secretos de la
empresa y los datos personales.
Estos requisitos exigen la comparabilidad de los resultados de las mediciones y el
empleo de una tecnologa de medicin objetiva, vlida y fiable. Otros requisitos
impuestos por la epidemiologa hacen referencia a la representatividad de las
MDULO IV
75

mediciones y a la posibilidad de establecer relaciones entre exposiciones y efectos
posteriores para la salud. Las mediciones pueden ser representativas de ciertas
tareas; por ejemplo, pueden reflejar la exposicin tpica durante ciertas actividades
o en departamentos especficos, o la exposicin tpica de determinados grupos de
personas.
Es conveniente que los datos de las mediciones puedan atribuirse directamente a
las personas estudiadas, para lo cual debe incluirse, junto con la documentacin
de la medicin, informacin sobre las personas que han trabajado en ese lugar
cuando se realiz la medicin o establecer un registro que permita esa atribucin
directa. Los datos epidemiolgicos recogidos en personas son generalmente
preferibles a los obtenidos en grupos.
ESTUDIO DE CASO: ENCUESTAS DE

HIGIENE INDUSTRIAL EN CHINA
Para conocer la magnitud de los problemas de higiene industrial en China, el
Ministerio de Sanidad Pblica (MSP) ha organizado una serie de encuestas de
mbito nacional, entre ellas las siguientes:
Una encuesta sobre la exposicin profesional al benceno, plomo, mercurio,
TNT y organofosfatos (1979-81).
Un estudio epidemiolgico retrospectivo sobre los cnceres de origen
profesional en trabajadores expuestos a ocho sustancias qumicas (198385).
Una encuesta epidemiolgica sobre la neumonoconiosis (1952-86).
Una encuesta sobre los problemas de higiene industrial en pequeas empresas
y las estrategias de intervencin desarrolladas (1984-85, 1990-92).
Los resultados de estas encuestas han constituido una base muy importante para
la formulacin de las polticas y reglamentos nacionales. Al mismo tiempo, el MSP
ha establecido un sistema nacional de notificacin de enfermedades profesionales.
Desde 1983 se publica el Informe Anual sobre la Situacin Nacional de la Higiene
Industrial. El Centro Nacional de Notificacin de Enfermedades (CNNE) compila y
analiza los datos, transfirindolos seguidamente al MSP. Los Institutos de Higiene
Industrial (IHI) y las Estaciones de Prevencin Epidmica (EPE) disponen de
oficinas a escala de todas las circunscripciones administrativas, desde el
municipio hasta la provincia, para la notificacin de problemas de higiene
industrial.
La notificacin sigue un procedimiento anual ascendente, excepto cuando se
produce un episodio de intoxicacin aguda que afecta a tres o ms casos o cuando
se produce una muerte, en cuyo caso los centros mdicos que primero atienden al
trabajador tienen la obligacin de notificarlo al IHI local y tambin directamente al
MSP en un plazo de 24 horas.
La informacin que ha de facilitarse con carcter anual es la siguiente: nuevos
casos registrados de enfermedades profesionales con derecho a indemnizacin y
resultados de los reconocimientos mdicos de los trabajadores y del control de los
ambientes de trabajo (MSP 1991). En la actualidad, China intenta informatizar el
MDULO IV
76

sistema de notificacin y ampliar su red de ordenadores, que por el momento se
extiende del centro nacional a las oficinas provinciales.
PRINCIPIOS GENERALES DE LA
TAXIOLOGA
10.1. DEFINICIONES Y CONCEPTOS
Exposicin, dosis y respuesta
Toxicidad. La capacidad intrnseca que posee un agente qumico de producir
efectos adversos sobre un rgano.
Xenobiticos. Sustancias extraas, es decir, extraas al organismo.
Lo contrario son los compuestos endgenos. Entre los xenobiticos figuran los
frmacos, las sustancias qumicas industriales, los venenos presentes en la
naturaleza y los contaminantes del medio ambiente.
Peligro. La posibilidad de que la toxicidad sea efectiva en un contexto o situacin
determinados.
Riesgo. La probabilidad de que se produzca un efecto adverso especfico. Suele
expresarse como el porcentaje de casos de una poblacin dada durante un
determinado perodo de tiempo. La estimacin del riesgo puede basarse en casos
reales o en una proyeccin de casos futuros a partir de extrapolaciones.
Las expresiones categoras de toxicidad y clasificacin de la toxicidad se utilizan a
veces en el mbito de las actividades de regulacin. Las categoras de toxicidad se
refieren a una calificacin arbitraria de las dosis o niveles de exposicin que
causan efectos txicos. Se habla as de sumamente txico, muy txico,
moderadamente txico, etc.
Lo ms frecuente es que estas expresiones se apliquen a la toxicidad aguda. La
clasificacin de la toxicidad se refiere a la agrupacin de las sustancias qumicas
en categoras generales conforme a su efecto txico principal. Se habla as de
sustancias alergnicas, neurotxicas, carcingenas, etc. Esta clasificacin puede
ser til en el mbito administrativo como advertencia y como informacin.
La relacin dosis efecto es la relacin entre la dosis y el efecto a nivel individual.
Un incremento de la dosis puede incrementar la intensidad de un efecto o su
gravedad. Puede obtenerse una curva de dosis-efecto a nivel de todo el organismo,
de la clula o de la molcula diana. Hay algunos efectos txicos, como la muerte o
el cncer, que no tienen grados, sino que son efectos de todo o nada.
La relacin dosis respuesta es la relacin entre la dosis y el porcentaje de
individuos que presentan un determinado efecto.
Al incrementarse la dosis lo normal es que aumente el nmero de individuos
afectados en la poblacin expuesta. El establecimiento de las relaciones dosisefecto y dosis respuesta es esencial en toxicologa. En los estudios mdicos
(epidemiolgicos) suele utilizarse como criterio para aceptar una relacin causal
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entre un agente y una enfermedad el hecho de que el efecto o la respuesta sean
proporcionales a la dosis.
Pueden establecerse varias curvas de dosis respuesta respecto de una misma
sustancia qumica una curva para cada tipo de efecto. En la mayora de los efectos
txicos (cuando se estudian en poblaciones grandes), la curva de dosis respuesta
tiene una forma sigmoidea. Hay por lo general un intervalo de dosis bajas en el
que no se detecta respuesta alguna; al aumentar la dosis, la respuesta sigue una
curva ascendente que normalmente llega a una meseta cuando la respuesta es del
100 %.
La curva de dosis respuesta refleja las variaciones entre individuos de una misma
poblacin. La pendiente de la curva vara segn la sustancia qumica de que se
trate y tambin entre los diferentes tipos de efectos. En el caso de algunas
sustancias que tienen efectos especficos (carcingenos, iniciadores, mutgenos) la
curva de dosis respuesta podra ser lineal desde la dosis cero dentro de un
determinado intervalo de dosis. Esto significa que no hay un umbral y que hasta
las dosis pequeas representan un riesgo. Por encima de ese intervalo de dosis, el
riesgo puede incrementarse a una tasa superior a la lineal.
La variacin de la exposicin a lo largo del da y la duracin total de la exposicin
a lo largo de toda la vida del sujeto pueden ser importantes para el resultado
(respuesta) ya sea como un nivel de dosis media, promediado o incluso integrado.
Los picos de exposicin muy altos pueden ser ms nocivos que un nivel de
exposicin ms uniforme. As ocurre en el caso de algunos disolventes orgnicos.
En el de algunas sustancias carcingenas, en cambio, se ha demostrado
experimentalmente que el fraccionamiento de una nica dosis en varias
exposiciones con la misma dosis total puede ser ms eficaz en la produccin de
tumores.
La dosis suele definirse como la cantidad de un xenobiticos que entra en un
organismo (en unidades como mg/kg de peso corporal). La dosis puede expresarse
de diferentes maneras (ms o menos informativas): dosis de exposicin, que es la
concentracin en el aire del contaminante que se inhala durante un determinado
perodo de tiempo (en el mbito de la higiene industrial, normalmente ocho horas),
o dosis absorbida o retenida (llamada tambin carga corporal en higiene
industrial), que es la cantidad presente en el cuerpo en un determinado momento
durante la exposicin o despus de ella.
La dosis tisular es la cantidad de sustancia en un determinado tejido, y la dosis
diana es la cantidad de sustancia (por lo general un metabolito) unida a la
molcula crtica. La dosis diana puede expresarse en mg de sustancia qumica
unida por mg de una determinada macromolcula del tejido. Para la aplicacin de
este concepto se precisa informacin sobre el mecanismo de la accin txica a
nivel molecular. La dosis diana est asociada con ms precisin al efecto txico.
La dosis de exposicin y la carga corporal pueden obtenerse con ms facilidad,
pero su relacin con el efecto es menos precisa.
En el concepto de dosis se suele incluir un elemento temporal, aun cuando no se
exprese siempre. Segn la ley de Haber, la dosis terica es D = ct, donde D es la
dosis, c es la concentracin del xenobiticos en el aire y t la duracin de la
exposicin a la sustancia qumica. Cuando este concepto se utiliza al nivel de
rganos o molculas diana, puede utilizarse la cantidad por mg de tejido o de
molcula en un perodo de tiempo determinado.
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El aspecto temporal suele ser ms importante para comprender las exposiciones
reiteradas y los efectos crnicos que en el caso de las exposiciones nicas y los
efectos agudos.
Se producen efectos aditivos cuando hay una exposicin a una combinacin de
sustancias qumicas en la que simplemente se suman las diversas toxicidades
individuales (1+1 = 2). Cuando varias sustancias actan a travs del mismo
mecanismo se presupone la aditividad de sus efectos, aunque no siempre ocurre
as en la realidad. La interaccin entre varias sustancias puede tener como
resultado una inhibicin (antagonismo), en la que el efecto es menor de lo que
sera la suma de los efectos individuales (1+1< 2).
Tambin puede ocurrir lo contrario, es decir, que una combinacin de sustancias
produzca un efecto mayor que la suma de los efectos individuales (mayor
respuesta entre individuos o incremento de la frecuencia de respuesta en una
poblacin), y entonces se habla de sinergismo (1+1>2).
El tiempo de latencia es el tiempo que transcurre entre la primera exposicin y la
aparicin de un efecto o respuesta observable. Esta expresin suele utilizarse en el
caso de los efectos de los carcingenos, en los que los tumores pueden aparecer
mucho tiempo despus del comienzo de la exposicin y a veces mucho tiempo
despus de que sta haya cesado.
Un umbral de dosis es un nivel de la dosis por debajo del cual no hay ningn
efecto observable. Se cree que existen umbrales en el caso de determinados
efectos, como los efectos txicos agudos, pero no en el de otros, como los efectos
carcingenos (por iniciadores de la formacin de aductos de ADN).
No obstante, la mera ausencia de respuesta en una poblacin dada no debe
entenderse como prueba de la existencia de un umbral. La ausencia de respuesta
podra deberse a sencillos fenmenos estadsticos: es posible que un efecto
adverso que se produce con baja frecuencia no sea detectable en una poblacin
pequea.
La
(dosis letal) es la dosis que produce una mortalidad del 50 % en una
poblacin animal. La
sola considerarse en la bibliografa ms antigua como
una medida de la toxicidad aguda de las sustancias qumicas. A mayor DL50,
menor toxicidad aguda. De una sustancia qumica muy txica (con una
baja)
se dice que es potente. No hay una correlacin necesaria entre la toxicidad aguda
y la toxicidad crnica. La
(dosis efectiva) es la dosis que produce en el 50 %
de los animales un efecto especfico no letal.
El NOEL (NOAEL) es el nivel sin efecto (adverso) observado, o la dosis ms alta que
no produce efecto txico. Para establecer un NOEL se necesitan mltiples dosis,
una poblacin amplia e informacin complementaria para garantizar que la
ausencia de respuesta no es un mero fenmeno estadstico. El LOEL es la mnima
dosis efectiva observada en una curva de dosis respuesta, (es decir, la dosis
mnima) que produce un efecto.
Un factor de seguridad es un nmero convencional, arbitrario, por el que se divide
el NOEL o el LOEL obtenidos en experimentos con animales para establecer una
dosis permisible provisional en los seres humanos. Suele utilizarse en la esfera de
la toxicologa alimentaria, pero puede emplearse tambin en la toxicologa laboral.
A veces se utiliza tambin un factor de seguridad para extrapolar a poblaciones
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mayores datos obtenidos en poblaciones pequeas. Los factores de seguridad van
de 100 a 103.
Tpicamente, un factor de seguridad de 2 puede ser una proteccin suficiente
contra efectos menos graves (como la irritacin), mientras que en efectos muy
graves (como el cncer) puede utilizarse hasta un factor de 1.000. Sera
conveniente sustituir la expresin factor de seguridad por factor de proteccin o
incluso por factor de incertidumbre. Ello reflejara mejor las incertidumbres
cientficas, como si datos de dosis-respuesta exactos pudieran trasladarse de
animales a seres humanos para una determinada sustancia qumica, efecto txico
o circunstancia de exposicin.
Las extrapolaciones son estimaciones tericas, cualitativas o cuantitativas, de la
toxicidad (extrapolaciones del riesgo) que se obtienen trasladando datos de una
especie a otra o bien una serie de datos de dosis-respuesta (generalmente en el
intervalo de dosis altas) a zonas de la dosis-respuesta sobre las que no existen
datos. Por lo general han de hacerse extrapolaciones para predecir las respuestas
txicas fuera del intervalo de observacin.
Para las extrapolaciones se elaboran modelos matemticos que se basan en el
conocimiento del comportamiento de la sustancia qumica en el organismo
(modelos toxicocinticos) o en el conocimiento de las probabilidades estadsticas
de que se produzcan determinados hechos biolgicos (modelos biolgicos o
mecanicistas). Algunos organismos nacionales han elaborado complejos modelos
de extrapolacin como mtodo formalizado de predecir riesgos con fines de
regulacin. (Vase ms adelante en esta misma unidad el anlisis de la evaluacin
del riesgo.)
Los efectos sistmicos son efectos txicos que se producen en tejidos alejados de la
ruta de absorcin.
El rgano diana es el rgano principal o ms sensible afectado tras la exposicin.
Una misma sustancia qumica que entra en el cuerpo por diferentes rutas de
exposicin, tasa de dosis, sexo y especie puede afectar a diferentes rganos diana.
La interaccin entre las sustancias qumicas, o entre las sustancias qumicas y
otros factores, puede afectar tambin a diferentes rganos diana.
Los efectos agudos son los que se producen tras una exposicin limitada y poco
tiempo despus de sta (horas, das), y pueden ser reversibles o irreversibles.
Los efectos crnicos se producen tras una exposicin prolongada (meses, aos,
decenios) y/o persisten despus de que haya cesado la exposicin.
La exposicin aguda es una exposicin de corta duracin, mientras que la
exposicin crnica es una exposicin de larga duracin (a veces toda la vida).
La tolerancia a una sustancia qumica es el fenmeno que se produce cuando
repetidas exposiciones tienen como resultado una respuesta ms baja de la que
sera de esperar sin tratamiento previo.
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Captacin y disposicin
Procesos de transporte
Difusin. Para entrar en el organismo y llegar al lugar en el que producen el dao,
las sustancias extraas han de atravesar varias barreras, entre ellas las clulas y
sus membranas. La mayora de las sustancias txicas atraviesa las membranas
pasivamente, por difusin. Por este proceso, las molculas hidrosolubles pequeas
pasan por los canales acuosos, y las molculas liposolubles se disuelven en la
parte lipdica de la membrana y despus la atraviesan por difusin. El etanol, que
es una pequea molcula hidro y liposoluble, se difunde rpidamente a travs de
las membranas celulares.
Difusin de cidos y bases dbiles. Los cidos y bases dbiles pueden atravesar
fcilmente las membranas en su forma liposoluble no ionizada, mientras que las
formas ionizadas son demasiado polares para pasar. El grado de ionizacin de
estas sustancias depende del pH. Si entre un lado y otro de una membrana hay
un gradiente de pH, se acumularn en slo uno de los lados. La excrecin urinaria
de los cidos y bases dbiles depende en gran medida del pH de la orina. El pH
fetal o embrionario es algo ms alto que el pH materno, lo que produce una ligera
acumulacin de cidos dbiles en el feto o embrin.
Difusin facilitada. El paso de una sustancia puede verse facilitado por
transportadores presentes en la membrana. La difusin facilitada se asemeja a los
procesos enzimticos en que se produce con la mediacin de una protena y en
que es muy selectiva y saturable. Hay otras sustancias que pueden inhibir el
transporte facilitado de los xenobiticos.
Transporte activo. Algunas sustancias atraviesan las membranas celulares
mediante un transporte activo. Ese transporte se realiza con la mediacin de
protenas transportadoras en un proceso anlogo al de las enzimas. El transporte
activo es similar a la difusin facilitada, pero puede producirse en contra de un
gradiente de concentracin. Necesita un aporte de energa, y un inhibidor
metablico puede bloquear el proceso. Los contaminantes ambientales casi nunca
se transportan activamente. Una excepcin es la secrecin y reabsorcin activas
de metabolitos cidos en los tbulos renales.
La fagocitosis es un proceso en virtud del cual clulas especializadas, como los
macrfagos, capturan (engloban) partculas y despus las digieren. Esta
modalidad de transporte desempea un papel importante por ejemplo en la
eliminacin de partculas de los alveolos.
Transporte en los flujos corporales. Las sustancias se mueven asimismo por el
cuerpo con el movimiento del aire en el sistema respiratorio durante la respiracin
y con los movimientos de la sangre, la linfa o la orina.
Filtracin. Debido a la presin hidrosttica u osmtica, grandes cantidades de
agua atraviesan los poros del endotelio. Todo soluto que sea suficientemente
pequeo se filtrar junto con el agua. Hay cierto nivel de filtracin en el lecho de
capilares de todos los tejidos, pero es importante sobre todo en la formacin de la
orina primaria en el glomrulo renal.
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Absorcin
La absorcin es el paso de una sustancia del medio ambiente al organismo. Por lo
general se entiende no slo como el hecho de atravesar la barrera tisular sino
tambin como su llegada ulterior a la circulacin sangunea.
Absorcin pulmonar. Los pulmones son la principal ruta de depsito y absorcin
de pequeas partculas suspendidas en el aire, gases, vapores y aerosoles. En el
caso de los gases y vapores muy hidrosolubles, una parte importante de la
absorcin se produce en la nariz y el rbol respiratorio, pero en el caso de las
sustancias menos solubles se produce principalmente en los alveolos pulmonares.
Los alveolos poseen una superficie enorme (alrededor de 100
en los humanos).
Adems, la barrera de difusin es sumamente pequea, slo dos delgadas capas
de clulas y una distancia de micras entre el aire alveolar y la circulacin
sangunea sistmica. Ello hace que los pulmones sean un rgano muy eficiente
para el intercambio no slo de oxgeno y dixido de carbono, sino tambin de otros
gases y vapores.
En general, la difusin por la pared alveolar es tan rpida que no limita la
captacin. La velocidad de absorcin, sin embargo, depende ms del flujo
(ventilacin pulmonar, gasto cardaco) y de la solubilidad (coeficiente de reparto
sangre/aire). Otro factor importante es la eliminacin metablica. La importancia
relativa de estos factores en la absorcin pulmonar vara mucho segn la
sustancia de que se trate. La actividad fsica tiene como consecuencia un aumento
de la ventilacin pulmonar y del gasto cardaco, y un descenso del riego sanguneo
en el hgado (y por ende de la velocidad de biotransformacin).
En el caso de muchas sustancias inhaladas ello hace que aumente notablemente
la absorcin pulmonar. Absorcin percutnea. La piel es una barrera muy
eficiente. Aparte de su funcin termorreguladora, protege al organismo de los
microorganismos, la radiacin ultravioleta y otros agentes nocivos, y tambin de la
prdida de agua excesiva. La distancia de difusin en la dermis es del orden de
dcimas de milmetro.
Adems, la capa de queratina opone mucha resistencia a la difusin de la mayora
de las sustancias. No obstante, en el caso de algunas sustancias suele producirse
una absorcin drmica significativa con resultado de toxicidad sustancias
liposolubles muy txicas como por ejemplo los insecticidas organofosforados y los
disolventes orgnicos.
Lo ms frecuente es que esa absorcin significativa se produzca como
consecuencia de la exposicin a sustancias lquidas. La absorcin percutnea de
vapores puede ser importante en el caso de los disolventes con presin de vapor
muy baja y gran afinidad por el agua y la piel.
Absorcin gastrointestinal. Se produce tras la ingestin accidental o deliberada de
las sustancias. A veces se tragan partculas de mayor tamao originalmente
inhaladas y depositadas en el tracto respiratorio, de donde llegan a la faringe por
transporte mucociliar. Prcticamente todas las sustancias solubles se absorben de
manera eficiente desde el tracto gastrointestinal. El bajo pH del intestino puede
facilitar por ejemplo la absorcin de los metales.
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Otras rutas. En los ensayos de toxicidad y otros experimentos pueden utilizarse,
por razones de comodidad, rutas de administracin especiales que son muy poco
frecuentes y por lo general no se dan en la exposicin profesional. Entre esas
rutas figuran las inyecciones intravenosas (IV), subcutneas (sc), intraperitoneales
(Ip) e intramusculares (im). En general, las sustancias se absorben ms deprisa y
de manera ms completa por esas rutas, especialmente por la inyeccin IV. Ello
hace que se produzcan breves pero importantes picos de concentracin que
pueden incrementar la toxicidad de una dosis.
Distribucin
La distribucin de una sustancia dentro del organismo es un proceso dinmico
que depende de las velocidades de absorcin y eliminacin, as como del flujo
sanguneo en los diferentes tejidos y de las afinidades de stos por la sustancia.
Las molculas hidrosolubles pequeas no cargadas, los cationes monovalentes y la
mayora de los aniones se difunden con facilidad y acaban por conseguir una
distribucin relativamente uniforme por todo el cuerpo.
El volumen de distribucin es la cantidad de una sustancia que hay en el cuerpo
en un momento determinado dividida por la concentracin en la sangre, el plasma
o el suero en ese momento. Este valor no tiene nada que ver con el volumen fsico,
pues muchas sustancias no se distribuye de manera uniforme por el organismo.
Un volumen de distribucin inferior a 1 l/kg de peso corporal indica una
distribucin preferencial en la sangre (o en el suero o en el plasma), mientras que
los valores superiores a 1 indican una preferencia por los tejidos perifricos, como
el tejido adiposo en el caso de las sustancias liposolubles. La acumulacin es la
retencin de una sustancia en un tejido o en un rgano a unos niveles superiores
a los de su concentracin en la sangre o el plasma. Puede tratarse tambin de una
acumulacin gradual en el organismo a lo largo del tiempo.
Muchos xenobiticos son muy liposolubles y tienden a acumularse en el tejido
adiposo, mientras que otros tienen una especial afinidad por el hueso. En el
hueso, por ejemplo, el calcio puede intercambiarse por cationes de plomo,
estroncio, bario y radio, mientras que los grupos hidroxilo pueden intercambiarse
por flor.
Barreras. Los vasos sanguneos del cerebro, los testculos y la placenta tienen
unas caractersticas anatmicas especiales que inhiben el paso de las molculas
grandes, como las protenas. Esas caractersticas, que suelen denominarse
barreras hematoenceflica, hematotesticular y hematoplacentaria, pueden dar la
falsa impresin de que impiden el paso de cualquier sustancia, pero la realidad es
que tienen poca o ninguna importancia en el caso de los xenobiticos capaces de
atravesar por difusin las membranas celulares.
Unin a la sangre. Las sustancias pueden unirse a los glbulos rojos o a
componentes del plasma, o pueden estar tambin en forma libre en la sangre. El
monxido de carbono, el arsnico, el mercurio orgnico y el cromo hexavalente
tienen una gran afinidad por los glbulos rojos, mientras que el mercurio
inorgnico y el cromo trivalente prefieren las protenas plasmticas.
Hay otras sustancias que tambin se unen a las protenas del plasma. Slo la
fraccin libre puede llegar por filtracin o difusin a los rganos de eliminacin.
Por consiguiente, la unin a la sangre puede incrementar el tiempo de retencin
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de una sustancia en el organismo y sin embargo reducir su captacin por los
rganos diana.
Eliminacin
La eliminacin es la desaparicin de una sustancia del cuerpo. Puede consistir en
su excrecin al exterior del organismo o en su transformacin en otras sustancias
que no son captadas por un determinado mtodo de medicin. La velocidad de
desaparicin puede expresarse mediante la constante de eliminacin, la vida
media biolgica o el aclaramiento.
Curva de concentracin tiempo. La curva de concentracin en sangre (o plasma)
en relacin con el tiempo es una forma cmoda de describir la captacin de un
xenobiticos por el organismo y su desaparicin de l.
El rea bajo la curva (ABC) es la integral de la concentracin en la sangre (plasma)
a lo largo del tiempo. Cuando no hay saturacin metablica u otros procesos no
lineales, la ABC es proporcional a la cantidad de sustancia absorbida.
La vida media biolgica (o vida media) es el tiempo que se necesita, a partir del
momento en que cesa la exposicin, para reducir a la mitad la cantidad presente
en el organismo. Como muchas veces es difcil valorar la cantidad total de una
sustancia, se emplean mtodos de medicin como la concentracin en sangre
(plasma). El concepto de vida media debe utilizarse con prudencia, ya que sta
puede modificarse, por ejemplo, con la dosis y la duracin de la exposicin.
Adems, muchas sustancias poseen complejas curvas de declinacin, con varias
vidas medias.
La biodisponibilidad es la fraccin de una dosis administrada que entra en la
circulacin sistmica. Cuando no hay aclaramiento pre sistmico, o metabolismo
de primer paso, la fraccin es 1.
En la exposicin oral, el aclaramiento pre sistmico puede deberse al metabolismo
en el contenido gastrointestinal, las paredes intestinales o el hgado. El
metabolismo de primer paso reduce la absorcin sistmica de la sustancia y en
cambio incrementa la absorcin de sus metabolitos. Ello puede hacer que se
modifique el cuadro de toxicidad. El aclaramiento es el volumen de sangre
(plasma) por unidad de tiempo del que se ha eliminado por completo una
sustancia.
Para distinguirlo del aclaramiento renal, se suele hablar por ejemplo de
aclaramiento total, metablico o sanguneo (plasmtico).
El aclaramiento intrnseco es la capacidad que poseen las enzimas endgenas de
transformar una sustancia, y se expresa tambin en volumen por unidad de
tiempo. Si el aclaramiento intrnseco de un rgano es muy inferior al flujo
sanguneo, se dice que el metabolismo est limitado por la capacidad. A la inversa,
si el aclaramiento intrnseco es muy superior al flujo sanguneo, se dice que el
metabolismo est limitado por el flujo.
Excrecin
La excrecin es la salida del organismo de una sustancia y de sus productos de
bio transformacin.
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Excrecin en la orina y la bilis. El principal rgano excretor es el rin. Algunas
sustancias, especialmente los cidos de alto peso molecular, se excretan con la
bilis. Una fraccin de las sustancias biliares excretadas puede reabsorberse en el
intestino. Este proceso, denominado circulacin entero heptica, es habitual en
las sustancias conjugadas tras la hidrlisis intestinal del conjugado.
Otras rutas de excrecin. Algunas sustancias, como los disolventes orgnicos y
productos de descomposicin como la acetona, son lo suficientemente voltiles
para que una fraccin considerable pueda excretarse en el aire espirado despus
de la inhalacin. Pequeas molculas hidrosolubles y tambin liposolubles se
segregan fcilmente al feto a travs de la placenta y a la leche en los mamferos.
Para la madre, la lactancia puede ser una ruta excretora cuantitativamente
importante en el caso de sustancias liposolubles persistentes.
Los hijos pueden estar expuestos secundariamente a travs de la madre durante
el embarazo y durante la lactancia. Los compuestos hidrosolubles pueden
excretarse hasta cierto punto en el sudor y la saliva, pero estas rutas son en
general de escasa importancia. No obstante, como se produce y se traga un gran
volumen de saliva, la excrecin por esta va puede contribuir a la reabsorcin del
compuesto. Algunos metales como el mercurio se excretan unindose de manera
permanente a los grupos sulfhdrico de la queratina presente en el pelo.
Modelos toxicocinticos
Los modelos matemticos son instrumentos importantes para entender y describir
la captacin y disposicin de sustancias extraas. Estos modelos son en su
mayora compartimntales, es decir, representan al organismo dividido en uno o
ms compartimentos.
Un compartimento es un volumen qumica y fsicamente terico en el que se
supone que la sustancia se distribuye de manera homognea e instantnea. Los
modelos sencillos pueden expresarse como una suma de trminos exponenciales,
mientras que los ms complicados exigen efectuar procedimientos numricos en
ordenador para resolverlos. Los modelos pueden subdividirse en dos categoras:
descriptivos y fisiolgicos.
En los modelos descriptivos, el ajuste a los datos medidos se realiza modificando
los valores numricos de los parmetros del modelo o incluso la propia estructura
de ste. La estructura del modelo normalmente tiene poco que ver con la
estructura del organismo. Las ventajas del enfoque descriptivo son que se realizan
pocos supuestos y que no se necesitan datos adicionales.
Un inconveniente es que no son demasiado tiles para efectuar extrapolaciones.
Los modelos fisiolgicos se construyen a partir de datos fisiolgicos y anatmicos y
otros datos independientes. Despus el modelo se depura y se valida mediante su
comparacin con datos experimentales. Una ventaja de los modelos fisiolgicos es
que pueden utilizarse para realizar extrapolaciones.
Por ejemplo, puede predecirse la influencia de la actividad fsica en la captacin y
disposicin de sustancias inhaladas a partir de ajustes fisiolgicos conocidos de la
ventilacin y el gasto cardaco. Un inconveniente es que requieren una gran
cantidad de datos independientes.
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Biotransformacin
La biotransformacin es un proceso que lleva a una conversin metablica de los
compuestos extraos (xenobiticos) presentes en el organismo. Suele denominarse
tambin metabolismo de xenobiticos. Por regla general, el metabolismo convierte
los xenobiticos liposolubles en grandes metabolitos hidrosolubles que pueden
excretarse con facilidad.
La biotransformacin se realiza principalmente en el hgado.
Todos los xenobiticos captados en el intestino son transportados al hgado por un
nico vaso sanguneo (la vena porta). Cuando se capta en pequeas cantidades,
una sustancia extraa puede metabolizarse completamente en el hgado antes de
llegar a la circulacin general y a otros rganos (efecto de primer paso).
Los xenobiticos inhalados se distribuyen por la circulacin general hasta llegar al
hgado. En ese caso slo se metaboliza en el hgado una fraccin de la dosis antes
de llegar a otros rganos.
Las clulas hepticas contienen diversas enzimas que oxidan los xenobiticos. Por
lo general, esa oxidacin activa el compuesto lo hace ms reactivo que la molcula
precursora.
En la mayora de los casos, el metabolito oxidado vuelve a ser metabolizado por
otras enzimas en una segunda fase. Esas enzimas conjugan el metabolito con un
sustrato endgeno, de manera que la molcula se hace ms grande y ms polar, lo
cual facilita la excrecin.
Tambin en otros rganos como el pulmn y el rin hay enzimas que metabolizan
los xenobiticos. En esos rganos pueden desempear funciones especficas y
cualitativamente importantes en el metabolismo de determinados xenobiticos. A
veces metabolitos formados en un rgano se metabolizan an ms en otro.
Tambin pueden participar en la biotransformacin las bacterias intestinales.
Los metabolitos de xenobiticos pueden excretarse por los riones o a travs de la
bilis. Pueden exhalarse tambin a travs de los pulmones, o unirse a molculas
endgenas del organismo.
Entre biotransformacin y toxicidad hay una relacin compleja. Puede entenderse
la biotransformacin como un proceso necesario para la supervivencia. Protege al
organismo de la toxicidad impidiendo que se acumulen en l sustancias nocivas.
Sin embargo, en ese proceso pueden formarse, como productos intermedios,
metabolitos reactivos que son potencialmente nocivos.
Este fenmeno se denomina activacin metablica. De esta manera, la
biotransformacin puede tambin inducir toxicidad. Metabolitos intermedios
oxidados que no se conjugan pueden unirse a estructuras celulares y daarlas.
Cuando por ejemplo un metabolito de xenobiticos se une al ADN puede inducirse
una mutacin (vase Toxicologa gentica). Si el sistema de biotransformacin
est sobrecargado, puede producirse una destruccin masiva de protenas
esenciales o de membranas lipdicas. Y ello puede desembocar en muerte celular
(vase Lesin celular y muerte celular).
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Metabolismo es una palabra que suele utilizarse indistintamente con
biotransformacin. Indica las reacciones qumicas de descomposicin o sntesis
que se producen en el cuerpo gracias a la accin catalizadora de las enzimas. En
el organismo se metabolizan los nutrientes procedentes de los alimentos, los
compuestos endgenos y los xenobiticos.
Se habla de activacin metablica cuando un compuesto menos reactivo se
convierte en una molcula ms reactiva. Este fenmeno se da generalmente
durante las reacciones de la Fase 1.
Se habla de desactivacin metablica cuando una molcula activa o txica se
convierte en un metabolito menos activo. Este fenmeno se da generalmente
durante las reacciones de la Fase 2. En algunos casos un metabolito desactivado
puede reactivarse, por ejemplo mediante escisin enzimtica.
Las reacciones de la Fase 1 son el primer paso en el metabolismo de los
xenobiticos. Suelen consistir en la oxidacin del compuesto. Por lo general, la
oxidacin hace que el compuesto sea ms hidrosoluble y facilita las reacciones
ulteriores.
Las enzimas citocromo P450 son un grupo de enzimas que oxidan preferentemente
los xenobiticos en reacciones de la Fase 1. Estas enzimas estn especializadas en
hacer frente a determinados grupos de xenobiticos que poseen determinadas
caractersticas. Tambin utilizan como sustratos molculas endgenas.
Las enzimas citocromo P450 son inducidas por los xenobiticos de una manera
especfica. La obtencin de datos sobre la induccin del citocromo P450 puede
proporcionar informacin de la naturaleza de exposiciones anteriores (vase
Determinantes genticos de la respuesta txica).
Por reacciones de la Fase 2 se entiende el segundo paso del metabolismo de los
xenobiticos. Suelen consistir en que el compuesto oxidado se conjuga con una
molcula endgena, es decir, se acopla a ella. Esta reaccin incrementa an ms
su hidrosolubilidad. Muchos metabolitos conjugados se excretan activamente en el
rin.
Las transferasas son un grupo de enzimas que catalizan reacciones de la Fase 2.
Conjugan los xenobiticos con compuestos endgenos como el glutatin,
aminocidos, el cido glucurnico o sulfatos.
El glutatin es una molcula endgena, un tripptido, que se conjuga con
xenobiticos en reacciones de la Fase 2. Est presente en todas las clulas (y en
altas concentraciones en las clulas hepticas) y suele ofrecer proteccin contra
xenobiticos activados. Cuando el glutatin se agota pueden producirse reacciones
txicas entre metabolitos xenobiticos activados y protenas, lpidos o ADN.
Se habla de induccin cuando enzimas que participan en la biotransformacin
intensifican su actividad o aumentan en cantidad como respuesta a la exposicin
a xenobiticos. En algunos casos, al trmino de unos pocos das la actividad
enzimtica puede haberse multiplicado varias veces. La induccin suele estar
equilibrada, de manera que las reacciones de la Fase 1 y de la Fase 2 se
incrementan simultneamente.
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87

Ello puede llevar a una biotransformacin ms rpida y puede explicar la
tolerancia. A la inversa, una induccin desequilibrada puede aumentar la
toxicidad. Puede haber una inhibicin de la biotransformacin cuando dos
xenobiticos son metabolizados por la misma enzima. Los dos sustratos tienen
que competir entre s, y por lo general uno de ellos es el elegido. En ese caso el
segundo sustrato no se metaboliza, o slo se metaboliza lentamente. Como en el
caso de la induccin, la inhibicin puede incrementar o reducir la toxicidad.
La activacin del oxgeno es un fenmeno que pueden desencadenar los
metabolitos de determinados xenobiticos. Pueden auto oxidarse bajo la
produccin de especies de oxgeno activado. Esas especies derivadas del oxgeno,
entre las que figuran el su perxido, el perxido de hidrgeno y el radical hidroxilo,
pueden daar el ADN y lpidos y protenas de las clulas.
La activacin del oxgeno interviene tambin en los procesos inflamatorios.
Se observa una variabilidad gentica entre individuos en muchos genes que
codifican enzimas de la Fase 1 y la Fase 2. La variabilidad gentica puede explicar
por qu determinados individuos son ms susceptibles que otros a los efectos
txicos de los xenobiticos.
10.2. TAXICOCINTICA
El organismo humano es un complejo sistema biolgico que est organizado en
diversos niveles, desde el molecular celular hasta el de los tejidos y rganos. Es un
sistema abierto, que intercambia materia y energa con su medio ambiente a
travs de numerosas reacciones bioqumicas que estn en equilibrio dinmico. El
medio ambiente puede estar contaminado por diversos txicos.
Cuando molculas o iones txicos penetran en ese sistema frreamente
coordinado desde el medio en que un individuo trabaja o vive pueden verse
perturbados, reversible o irreversiblemente, los procesos bioqumicos normales de
la clula, o incluso producirse lesiones y muerte de la clula (vase Lesin celular
y muerte celular).
El proceso de penetracin de un txico desde el medio ambiente hasta los lugares
en que va a producir su efecto txico dentro del organismo puede dividirse en tres
fases:
1. La fase de exposicin, que comprende todos los procesos que se producen
entre diversos txicos y/o la influencia que tienen sobre ellos los factores
ambientales (luz, temperatura, humedad, etc.). Los txicos pueden sufrir
transformaciones
qumicas,
degradacin,
biodegradacin
(por
microorganismos) y desintegracin.
2. La fase toxico cintica, que comprende la absorcin de los txicos en el
organismo y todos los procesos subsiguientes: transporte por los fluidos
corporales, distribucin y acumulacin en tejidos y rganos,
biotransformacin en metabolitos y eliminacin del organismo (excrecin)
de los txicos y/o metabolitos.
3. La fase toxico dinmica, que se refiere a la interaccin de los txicos
(molculas, iones, coloides) con lugares de accin especficos en las clulas
o dentro de ellas receptores, con el resultado ltimo de un efecto txico.
En esta seccin nos ocuparemos exclusivamente de los procesos toxicocinticos
que se producen en el interior del organismo humano tras la exposicin a txicos
presentes en el medio ambiente.
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88

Las molculas o iones txicos presentes en el medio ambiente penetran en el
organismo a travs de la piel y las mucosas o a travs de las clulas epiteliales del
tracto respiratorio y el tracto gastrointestinal, segn cul sea el punto de entrada.
Esto significa que las molculas y los iones txicos han de atravesar membranas
celulares de esos sistemas biolgicos, as como un complejo sistema de
membranas interiores de la clula.
Todos los procesos toxicocinticos y toxico dinmicos se producen en el nivel
molecular-celular. Son muchos los factores que influyen en esos procesos, y que
cabe dividir en dos grupos bsicos:
La constitucin qumica y las propiedades fisicoqumicas de los txicos.
La estructura de la clula, especialmente las propiedades y funcin de las
membranas que rodean la clula y sus orgnulos interiores.
Propiedades fisicoqumicas de los txicos
In 1854 el toxiclogo ruso E.V. Pelikan empez a estudiar la relacin existente
entre la estructura qumica de una sustancia y su actividad biolgica, es decir, la
relacin estructura-actividad. La estructura qumica determina directamente las
propiedades fisicoqumicas, algunas de las cuales son responsables de la actividad
biolgica.
A la hora de definir la estructura qumica se pueden utilizar como descriptores
numerosos parmetros, que cabe dividir en varios grupos:
1. Fisicoqumicos:
Generales: punto de fusin, punto de ebullicin, presin de vapor,
constante de disociacin (pKa), coeficiente de particin de Nernst (P),
energa de activacin, calor de reaccin, potencial de reduccin, etc.
Elctricos: potencial de ionizacin, constante dielctrica, momento dipolar,
coeficiente masa/carga, etc.
Quimicocunticos: carga atmica, energa de enlace, energa de resonancia,
densidad electrnica, reactividad molecular, etc.
2. Estricos: volumen, forma y superficie de la molcula, forma de la
subestructura, reactividad molecular, etc.
3. Estructurales: nmero de enlaces, nmero de anillos (en compuestos poli
cclicos), grado de ramificacin, etc.
En el caso de cada txico es necesario seleccionar una serie de descriptores
relacionados con un determinado mecanismo de actividad. No obstante, desde el
punto de vista toxicocinticos hay dos parmetros que son de importancia general
para todos los txicos:
El coeficiente de particin de Nernst (P), que establece la solubilidad de las
molculas txicas en el sistema bifsico octanol (aceite) agua, la cual est
en correlacin con su lipo o hidrosolubilidad.
Este parmetro influye considerablemente en la distribucin y acumulacin
de las molculas txicas en el organismo.
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89

La constante de disociacin
que define el grado de ionizacin
(disociacin electroltica) de las molculas de un txico en cationes y
aniones a un determinado pH. Esta constante representa el pH al que se
consigue una ionizacin del 50 %.
Las molculas pueden ser lipfilas o hidrfilas, pero los iones son solubles
exclusivamente en el agua de los fluidos y tejidos corporales. Conociendo el
se puede calcular, mediante la ecuacin de Henderson Hasselbach, el
grado de ionizacin de una sustancia para cada pH.
En el caso de los polvos y aerosoles inhalados influyen tambin en su toxico
cintica y toxico dinmica el tamao, la forma, la superficie y la densidad
de las partculas.
Estructura y propiedades de las membranas
La clula eucaritica de los organismos humanos y animales est rodeada por una
membrana citoplasmtica que regula el transporte de sustancias y mantiene la
homeostasis celular. Tambin poseen membranas los orgnulos de la clula
(ncleo, mitocondrias).
El citoplasma celular est compartimentado por intrincadas estructuras
membranosas, el retculo endoplsmico y el aparato de Golgi (endomembranas).
Todas estas membranas son similares desde el punto de vista estructural, pero
varan en su contenido de lpidos y protenas.
El marco estructural de las membranas es una capa doble o bicapa de molculas
de lpidos (fosfolpidos, esfingolpidos, colesterol). El elemento fundamental de una
molcula de fosfolpidos es el glicerol, con dos de sus grupos OH esterificados por
cidos grasos alifticos de 16-18 tomos de carbono, y el tercer grupo esterificado
por un grupo fosfato y un compuesto nitrogenado (colina, etanolamina, serina). En
los esfingolpidos, la base es la esfingosina.
La molcula de lpidos es anfiptica porque consta de una cabeza hidrfila polar
(amino alcohol, fosfato, glicerol) y una cola formada por dos lneas gemelas que
es apolar (cidos grasos). La bicapa lipdica est organizada de tal manera que las
cabezas hidrfilas constituyen la superficie exterior e interior de la membrana,
mientras que las colas lipfilas se extienden hacia el interior de la membrana, que
contiene agua, diversos iones y molculas.
Las protenas y glicoprotenas se insertan en la bicapa lpidica (protenas
intrnsecas) o se unen a la superficie de la membrana (protenas extrnsecas).
Estas protenas contribuyen a la integridad estructural de la membrana, pero
pueden funcionar tambin como enzimas, transportadores, paredes porosas o
receptores.
La membrana es una estructura dinmica que puede desintegrarse y
reconstruirse con otra proporcin distinta de lpidos y protenas, segn sus
necesidades funcionales. La regulacin de la entrada y salida de sustancias en la
clula es una de las funciones bsicas de las membranas exteriores e interiores.
Algunas molculas lipfilas pasan directamente a travs de la bicapa lipdica. El
transporte de las molculas e iones hidrfilos se efecta a travs de los poros. Las
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membranas responden a los cambios de condiciones abriendo o cerrando
determinados poros de diversos tamaos.
En el transporte de sustancias, incluidas las txicas, a travs de la membrana
intervienen los procesos y mecanismos siguientes:
Difusin a travs de la bicapa lipdica.
Difusin a travs de los poros.
Transporte por un transportador (difusin facilitada).
Procesos activos:
Transporte activo por un transportador.
Endocitosis (pinocitosis).
Difusin
Es el movimiento de molculas e iones a travs de la bicapa lipdica o de poros
desde una zona de alta concentracin, o de alto potencial elctrico, a otra de
escasa concentracin o potencial (a favor de corriente).
La diferencia de concentracin o de carga elctrica es la fuerza impulsora que
influye en la intensidad del flujo en ambas direcciones. En el estado de equilibrio,
las entradas sern iguales a las salidas. La velocidad de difusin obedece a la ley
de Fick, que dice que es directamente proporcional a la superficie de membrana
disponible, a la diferencia en el gradiente de concentracin (carga) y al coeficiente
de difusin caracterstico, e inversamente proporcional al grosor de la membrana.
Las molculas lipfilas pequeas atraviesan fcilmente la capa de lpidos de la
membrana, segn el coeficiente de particin de Nernst. Las molculas lipfilas
grandes, las molculas hidrosolubles y los iones utilizan para atravesar la
membrana los canales acuosos de los poros. En el caso de las molculas influyen
su tamao y su configuracin espacial.
En el caso de los iones, adems del tamao es decisivo el tipo de carga. Las
molculas proteicas de las paredes de los poros pueden cargarse positiva o
negativamente. Los poros estrechos tienden a ser selectivos los ligandos con carga
negativa permiten pasar slo a los cationes, y los que tienen carga positiva slo a
los aniones.
Cuando el dimetro del poro es mayor el factor dominante es el flujo
hidrodinmico, que permite pasar a iones y molculas segn la ley de Poiseuille.
Esta filtracin es una consecuencia del gradiente osmtico. En algunos casos los
iones pueden entrar mediante determinadas molculas complejas ionforas que
pueden ser producidas por microorganismos de efecto antibitico (nonactina,
valinomicina, gramacidina, etc.).
Difusin facilitada o catalizada
Para este proceso es necesario que haya en la membrana un transportador, por lo
general una molcula proteica (permeasa). El transportador se une selectivamente
a determinadas sustancias, en una especie de conjunto sustrato enzima. Otras
molculas similares (incluidas las txicas) pueden competir por el transportador
especfico hasta que se alcanza el punto de saturacin.
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91

Los txicos pueden competir por el transportador, y cuando se unen a l de
manera irreversible el transporte se bloquea. Cada tipo de transportador presenta
una velocidad de transporte caracterstica. Cuando el transporte se efecta en
ambas direcciones se habla de intercambio por difusin.
Transporte activo
En el transporte de algunas sustancias que son vitales para las clulas se utiliza
un tipo especial de transportador, que es capaz de realizar su funcin en contra
del gradiente de concentracin o de potencial elctrico (contra corriente). Este
transportador es muy estere especfico y puede saturarse.
Para este tipo de transporte contra corriente se requiere energa. La energa
necesaria se obtiene mediante la escisin (hidrlisis) cataltica de molculas de
ATP a ADP por la enzima adenosin trifosfatasa (ATP-asa).
Los txicos pueden interferir ese transporte inhibiendo de manera competitiva o
no competitiva el transportador o tambin inhibiendo la actividad de la ATP-asa.
Endocitosis
La endocitosis se define como un mecanismo de transporte en el que la membrana
celular rodea material invaginndose para formar una vescula que lo transporta
por la clula. Cuando el material es lquido, el proceso se denomina pinocitosis.
En algunos casos el material est unido a un receptor, y el conjunto es
transportado por una vescula de la membrana. Este tipo de transporte lo utilizan
especialmente las clulas epiteliales del tracto gastrointestinal, as como las
clulas del hgado y el rin.
Absorcin de txicos
Las personas se hallan expuestas a numerosos txicos que estn presentes en el
medio ambiente profesional o general, y que pueden penetrar en el organismo
humano por tres vas de entrada principales:
A travs del tracto respiratorio, por inhalacin de aire contaminado.
A travs del tracto gastrointestinal, por ingestin de comida y bebida
contaminadas.
A travs de la piel, por penetracin drmica, tambin llamada percutnea.
En el caso de la exposicin en la industria, la principal va de entrada de txicos
es la inhalacin, seguida por la penetracin percutnea. En la agricultura, los
casos de exposicin a plaguicidas por absorcin a travs de la piel equivalen
prcticamente a los casos en que se combinan la inhalacin y la penetracin
percutnea. En la poblacin general, la exposicin se produce sobre todo por
ingestin de comida y bebida contaminadas, seguida de la inhalacin y, con
menos frecuencia, de la penetracin percutnea.
Absorcin por el tracto respiratorio
La absorcin en los pulmones es la principal va de entrada de numerosos txicos
que estn en suspensin en el aire (gases, vapores, humos, nieblas, polvos,
aerosoles, etc.). El tracto respiratorio (TR) es un sistema ideal para el intercambio
de gases, pues posee una membrana cuya superficie es de 30
(espiracin) a
100
(inspiracin profunda), tras la cual hay una red de unos 2.000 km de
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capilares. Este sistema, que se ha ido desarrollando a lo largo de la evolucin, est
contenido en un espacio relativamente pequeo (la cavidad torcica) y cuenta con
la proteccin de las costillas.
Desde el punto de vista anatmico y fisiolgico, el TR puede dividirse en tres
compartimientos:
La parte superior o compartimiento nasofarngeo (NF), que se inicia en los
orificios de la nariz y se extiende hasta la faringe y la laringe; funciona
como un sistema de acondicionamiento del aire.
El rbol traqueo bronquial (TB), integrado por numerosos tubos de diversos
tamaos que llevan el aire a los pulmones.
El compartimiento pulmonar (P), que consta de millones de alveolos (sacos
de aire) dispuestos en formas arracimadas.
El epitelio de la regin nasofarngea absorbe fcilmente los txicos hidrfilos. Todo
el epitelio de las regiones NF y TB est recubierto por una pelcula de agua. Los
txicos lipfilos se absorben parcialmente en las regiones NF y TB, pero sobre todo
en los alveolos mediante su difusin por las membranas alveolos capilares.
La velocidad de absorcin depende de la ventilacin pulmonar, el gasto cardaco
(flujo sanguneo por los pulmones), la solubilidad del txico en la sangre y su
velocidad de metabolizacin.
El intercambio de gases se realiza en los alveolos. La pared alveolar consta de un
epitelio, un armazn intersticial de membrana basal, tejido conectivo y el endotelio
capilar. La difusin de los txicos es muy rpida por estas capas, que tienen
alrededor de 0,8 m de grosor. En los alveolos, el txico pasa de la fase rea a la
fase lquida (sangre). La velocidad de absorcin (distribucin aire/sangre) de un
txico depende de su concentracin en el aire alveolar y del coeficiente de particin
de Nernst de la sangre (coeficiente de solubilidad).
En la sangre, el txico puede disolverse en la fase lquida por simples procesos
fsicos o puede unirse a las clulas sanguneas y/o los componentes del plasma en
funcin de su afinidad qumica o por adsorcin. La sangre contiene un 75 % de
agua, y por eso los gases y vapores hidrfilos son muy solubles en el plasma (por
ejemplo los alcoholes). Los txicos lipfilos (como el benceno) suelen unirse a
clulas o macromolculas como la albmina.
En el momento mismo en que se inicia la exposicin pulmonar se producen dos
procesos contrarios: absorcin y desorcin. El equilibrio entre ambos depende de
la concentracin de txico en el aire alveolar y en la sangre. Al comienzo de la
exposicin la concentracin de txico en la sangre es 0, y la retencin en la sangre
casi del 100 %. Al proseguir la exposicin, se alcanza un equilibrio entre absorcin
y desorcin.
Los txicos hidrfilos alcanzan rpidamente ese equilibrio, y la velocidad de
absorcin depende ms de la ventilacin pulmonar que del flujo sanguneo. Los
txicos lipfilos necesitan ms tiempo para llegar al equilibrio, y por eso la
velocidad de absorcin est determinada por el flujo de sangre no saturada.
El depsito de partculas y aerosoles en el TR depende de factores fsicos y
fisiolgicos, as como del tamao de las partculas. En resumen, cuanta ms
pequea es la partcula tanto ms dentro del TR llega en su penetracin.
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La retencin baja y relativamente constante de partculas de polvo en el pulmn
de personas muy expuestas (como los mineros) sugiere la existencia de un sistema
muy eficaz de eliminacin de las partculas. En la parte superior del TR
(traqueobronquial), la eliminacin corre a cargo de un manto mucociliar.
En la parte pulmonar funcionan tres mecanismos distintos:
1. Manto mucociliar.
2. Fagocitosis.
3. Penetracin directa de las partculas a travs de la pared alveolar.
Las primeras 17 de las 23 ramas del rbol traqueo bronquial poseen clulas
epiteliales ciliadas. Merced a sus impulsos, esos cilios estn moviendo
constantemente un manto mucoso hacia la boca. Las partculas depositadas en
ese manto mucociliar se tragan en la boca (ingestin). La superficie del epitelio
alveolar tambin est recubierta de un manto mucoso, que se mueve hacia el
manto mucociliar. A ello hay que aadir que las clulas mviles especializadas los
fagocitos engloban partculas y microorganismos en los alveolos y migran en dos
posibles direcciones:
Hacia el manto mucociliar, que los transporta hasta la boca.
Por los espacios intercelulares de la pared alveolar hasta llegar al sistema
linftico del pulmn; las partculas tambin pueden penetrar directamente
por esta va.
Absorcin por el tracto gastrointestinal
Se pueden ingerir txicos mediante deglucin accidental, consumo de alimentos y
bebidas contaminadas o deglucin de partculas procedentes del TR.
Todo el canal digestivo, desde el esfago hasta el ano, est construido bsicamente
de la misma manera: una capa mucosa (epitelio) bajo la cual hay tejido conectivo y
despus una red de capilares y msculo liso. El epitelio externo del estmago es
muy rugoso para incrementar la superficie de absorcin/secrecin. El intestino
contiene gran cantidad de pequeos salientes (vellosidades), que absorben los
materiales por bombeo. La superficie activa de absorcin en el intestino es de
unos 100
.
En el tracto gastrointestinal (TGI) todos los procesos de absorcin presentan gran
actividad:
Transporte transcelular por difusin a travs de la capa lipdica y/o los
poros de las membranas celulares, as como filtracin por los poros.
Difusin para celular a travs de las zonas de contacto entre unas clulas y
otras.
Difusin facilitada y transporte activo.
Endocitosis y mecanismo de bombeo de las vellosidades.
Algunos iones metlicos txicos utilizan sistemas de transporte especializados
para elementos esenciales: el talio, el cobalto y el manganeso utilizan el sistema
del hierro, mientras que el plomo parece que utiliza el sistema del calcio.
Son muchos los factores que influyen en la velocidad de absorcin de txicos en
las diversas partes del TGI:
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Las propiedades fisicoqumicas de los txicos, especialmente el coeficiente
de particin de Nernst y la constante de disociacin; en el caso de las
partculas es importante su tamao a menor tamao, mayor solubilidad.
La cantidad de alimentos presente en el TGI (efecto de dilucin).
El tiempo de permanencia en cada parte del TGI (desde unos minutos en la
boca hasta una hora en el estmago y muchas horas en el intestino).
La superficie de absorcin y la capacidad de absorcin del epitelio.
El pH local, que rige la absorcin de txicos disociados; en el pH cido del
estmago se absorben con ms rapidez los compuestos cidos no
disociados.
El peristaltismo (movimiento intestinal por accin de los msculos) y el flujo
sanguneo local.
Las secreciones gstricas e intestinales, que transforman los txicos en
productos ms o menos solubles; la bilis es un agente emulsionante que
produce complejos ms solubles (hidrotropa).
La exposicin combinada a otros txicos, que puede producir efectos de
sinergia o de antagonismo en los procesos de absorcin.
La presencia de agentes complejantes/quelantes.
La accin de la microflora del TGI (alrededor de 1,5 kg), unas 60 especies
distintas de bacterias que pueden biotransformar los txicos.
Es necesario mencionar tambin la circulacin enteroheptica. Los txicos y/o
metabolitos polares (glucurnidos y otros conjugados) se excretan con la bilis al
duodeno. All las enzimas de la microflora los hidrolizan, y los productos liberados
pueden reabsorberse y llegar al hgado por la vena porta. Este mecanismo es muy
peligroso en el caso de las sustancias hepatotxicas, pues permite su acumulacin
temporal en el hgado.
En el caso de los txicos que se biotransforman en el hgado en metabolitos menos
txicos o no txicos, la ingestin puede ser una va de entrada menos peligrosa.
Tras ser absorbidas en el TGI, las sustancias son transportadas por la vena porta
hasta el hgado, donde pueden detoxificarse parcialmente por biotransformacin.
Absorcin por la piel (drmica o percutnea)
La piel (con una superficie de 1,8
en una persona adulta) recubre la superficie
del cuerpo junto con las membranas mucosas de los orificios corporales. Es una
barrera contra los agentes fsicos, qumicos y biolgicos, manteniendo la
integridad y homeostasis del cuerpo y realizando muchas otras funciones
fisiolgicas.
La piel consta bsicamente de tres capas: la epidermis, la piel propiamente dicha
(dermis) y el tejido subcutneo (hipodermis). Desde el punto de vista toxicolgico
la que ms nos interesa aqu es la epidermis. Est constituida por muchas capas
de clulas. La capa superior es una superficie irregular de clulas muertas
aplanadas (estrato crneo), bajo la cual hay una capa continua de clulas vivas
(estrato crneo compacto) seguida de una tpica membrana lipdica y despus por
los estratos lcido, granuloso y mucoso.
La membrana lipdica es una barrera protectora, pero en las partes velludas de la
piel penetran por ella tanto los folculos pilosos como los canales de las glndulas
sudorparas. As pues, la absorcin por la piel puede producirse por cualquiera de
los mecanismos siguientes:
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Absorcin transepidrmica por difusin a travs de la membrana (barrera)
lipdica, sobre todo de sustancias lipfilas (disolventes orgnicos,
plaguicidas, etc.) y en pequea medida de algunas sustancias hidrfilas a
travs de los poros.
Absorcin transfolicular alrededor del tallo del pelo hasta penetrar en el
folculo piloso, evitando as la barrera de la membrana; esta absorcin se
produce nicamente en las zonas de la piel que tienen vello.
Absorcin a travs de los conductos de las glndulas sudorparas, que
tienen una seccin transversal de entre el 0,1 y el 1 % aproximadamente de
la superficie total de piel (la absorcin relativa presenta esa misma
proporcin).
Absorcin a travs de la piel cuando sta sufre lesiones mecnicas,
trmicas o qumicas o por enfermedades cutneas; en esos casos se
produce una horadacin de las capas de la piel, incluida la barrera lipdica,
lo que abre la puerta a la entrada de agentes txicos y nocivos.
La velocidad de absorcin percutnea depende de muchos factores:
La concentracin del txico, el tipo de vehculo (medio) y la presencia de
otras sustancias.
El contenido hdrico de la piel, su pH y su temperatura, el flujo sanguneo
local, la transpiracin, la superficie de piel contaminada y el grosor de la
piel.
Caractersticas anatmicas y fisiolgicas de la piel debidas al sexo y la edad,
a variaciones individuales, a diferencias entre diversos grupos tnicos y
razas, etc.
Transporte de los txicos por la sangre y la linfa
Tras ser absorbidos por alguna de esas vas de entrada, los txicos llegan a la
sangre, la linfa u otros fluidos corporales. La sangre es el principal vehculo de
transporte de los txicos y sus metabolitos.
La sangre es un rgano lquido en circulacin que lleva a las clulas el oxgeno y
las sustancias vitales que necesitan y extrae de ellas los productos de desecho del
metabolismo. Contiene asimismo componentes celulares, hormonas y otras
molculas que intervienen en muchas funciones fisiolgicas.
Impulsada por la actividad del corazn, la sangre corre por el interior de un
sistema circulatorio de vasos que es relativamente estanco y que est en
condiciones de alta presin. Debido a la alta presin hay una parte del lquido que
se escapa del sistema por filtracin. El sistema linftico realiza la labor de drenaje
gracias a su delicada malla de pequeos capilares linfticos, de finas paredes, que
se ramifican por los tejidos y rganos blandos.
La sangre es una mezcla de una fase lquida (plasma, 55 %) y clulas slidas (45
%). El plasma contiene protenas (albminas, globulinas, fribringeno), cidos
orgnicos (lctico, glutmico, ctrico) y muchas otras sustancias (lpidos,
lipoprotenas, glicoprotenas, enzimas, sales, xenobiticos, etc.). Los componentes
celulares de la sangre son los eritrocitos (Er), los leucocitos, los reticulocitos, los
monocitos y las plaquetas.
Los txicos se absorben en forma de molculas y de iones. En el pH de la sangre,
algunos txicos forman partculas coloidales, que sera la tercera forma presente
MDULO IV
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en el lquido. Las molculas, los iones y los coloides de txicos se pueden
transportar por la sangre de diversas maneras:
Unindose fsica o qumicamente a los componentes de la sangre, sobre
todo a los Er.
Disolvindose fsicamente en el plasma en estado libre.
Unindose a uno o varios tipos de protenas plasmticas, formando
compuestos con los cidos orgnicos o enlazndose con otras fracciones del
plasma.
En su mayora, los txicos presentes en la sangre se encuentran unos en estado
libre en el plasma y otros unidos a los eritrocitos y componentes del plasma. La
distribucin depende de la afinidad de las sustancias txicas por esos
componentes. Todas las fracciones se encuentran en un equilibrio dinmico.
Algunos txicos son transportados por los elementos de la sangre sobre todo por
los eritrocitos, muy raras veces por los leucocitos. Pueden adsorberse en la
superficie de los eritrocitos o pueden unirse a los ligandos estromticos. Cuando
penetran en el eritrocito pueden unirse al hemo (por ejemplo, el monxido de
carbono y el selenio) o a la globina (
). Algunos de los txicos que
transportan los eritrocitos son el arsenio, el cesio, el torio, el radn, el plomo y el
sodio.
El cromo hexavalente se une exclusivamente a los eritrocitos, y el cromo trivalente
a las protenas plasmticas. En el caso del zinc hay una competencia entre los
eritrocitos y el plasma. Alrededor del 96 % del plomo lo transportan los eritrocitos.
El mercurio orgnico se une sobre todo a los eritrocitos, mientras que el mercurio
inorgnico lo transporta esencialmente la albmina del plasma. Las fracciones
pequeas de berilio, cobre, telurio y uranio son transportadas por los eritrocitos.
La mayor parte de los txicos la transportan el plasma o sus protenas. Estn
presentes muchos electrlitos como iones en un equilibrio con molculas no
disociadas libres o unidas a las fracciones plasmticas. Esta fraccin inica de los
txicos es muy difusible, lo que hace que penetre en los tejidos y rganos
atravesando las paredes de los capilares. En el plasma puede haber gases y
vapores disueltos.
Las protenas plasmticas ofrecen a la absorcin de txicos una superficie total de
entre 600 y 800
. Las molculas de albmina poseen alrededor de 109
ligandos catinicos y 120 aninicos a disposicin de los iones. Muchos iones son
transportados parcialmente por la albmina (por ejemplo el cobre, el zinc y el
cadmio), al igual que compuestos como los dinitro y ortocresoles, los derivados
nitro- y halogenados de hidrocarburos aromticos y los fenoles.
Las molculas de globulina (alfa y beta) transportan pequeas molculas de
txicos as como algunos iones metlicos (cobre, zinc y hierro) y partculas
coloidales. El fibringeno tiene afinidad por determinadas molculas pequeas. En
la unin de las txicos con las protenas plasmticas participan muchos tipos de
enlaces: fuerzas de Van der Waals, atraccin de cargas, asociacin entre grupos
polares y apolares, puentes de hidrgeno y enlaces covalentes.
Las lipoprotenas plasmticas transportan txicos lipfilos como los PCB. Las
otras fracciones del plasma son tambin un vehculo de transporte. La afinidad de
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97

los txicos por protenas plasmticas sugiere su afinidad por protenas de los
tejidos y rganos durante la fase de distribucin.
Los cidos orgnicos (lctico, glutamnico, ctrico) forman complejos con algunos
txicos. Los elementos alcalinotrreos y los pertenecientes al grupo de las tierras
raras, as como algunos elementos pesados en forma de cationes, forman
complejos asimismo con cidos orgnicos oxi- y amino. Todos estos complejos son
por lo general difusibles y se distribuyen con facilidad por los tejidos y rganos.
Agentes fisiolgicamente quelantes del plasma, como la transferrina y la
metalotionena, compiten con los cidos orgnicos y con los aminocidos para
conseguir cationes con los que formar quelatos estables.
Los iones libres difusibles, algunos complejos y algunas molculas libres pasan
fcilmente de la sangre a los tejidos y rganos. La fraccin libre de los iones y
molculas est en equilibrio dinmico con la fraccin unida. La concentracin de
un txico en la sangre determinar la velocidad de su distribucin por los tejidos y
rganos, o su paso de stos a la sangre.
Distribucin de los txicos en el organismo
El organismo humano puede dividirse en los compartimentos siguientes:
1.
2.
3.
4.
rganos internos.
Piel y msculos.
Tejidos adiposos.
Tejidos conectivos y huesos.
Esta clasificacin se basa principalmente en el grado de perfusin vascular

(sangunea) en orden de mayor a menor. Por ejemplo, los rganos internos
(incluido el cerebro), que representan slo el 12 % del peso corporal total, reciben
alrededor del 75 % del volumen total de sangre. En cambio, los tejidos conectivos
y los huesos (15 % del peso corporal total) reciben slo un 1 % del volumen total
de sangre.
Por lo general, los rganos internos, que estn muy per fundidos, consiguen la
concentracin ms alta de txicos en el tiempo ms corto, as como un equilibrio
entre la sangre y ese compartimento. La captacin de txicos por tejidos menos
per fundidos es mucho ms lenta, pero la retencin es superior y el tiempo de
permanencia mucho ms largo (acumulacin) debido a la escasa perfusin. Hay
tres componentes que son de gran importancia para la distribucin intracelular de
los txicos: el contenido de agua, los lpidos y las protenas presentes en las
clulas de los diversos tejidos y rganos. El orden de compartimentos antes
sealado se corresponde tambin en gran medida con el orden decreciente de
contenido de agua en sus clulas. Los txicos hidrfilos se distribuyen ms
rpidamente a los fluidos y clulas del cuerpo que tienen un alto contenido de
agua, y los txicos lipfilos a las clulas que tienen un mayor contenido de lpidos
(tejido graso).
LA INFORMACIN FALTANTE CONTINA EN EL CD QUE

ACOMPAA AL PRESENTE MDULO..!
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El organismo posee algunas barreras que obstaculizan la penetracin de algunos
grupos de txicos, sobre todo los hidrfilos, en determinados rganos y tejidos,
como por ejemplo las siguientes:
La barrera hematoenceflica (o cerebroespinal), que limita la entrada de
molculas grandes y txicos hidrfilos en el cerebro y el SNC; consiste en
una capa muy tupida de clulas endoteliales; pueden atravesarla por tanto
los txicos lipfilos.
La barrera placentaria, que tiene un efecto similar sobre la penetracin de
los txicos en el feto desde la sangre de la madre.
La barrera histohematolgica en las paredes de los capilares, que es
permeable para las molculas de tamao pequeo y mediano y para
algunas de las de mayor tamao, as como para los iones.
Como se ha sealado anteriormente, slo las formas libres de los txicos en el
plasma (molculas, iones, coloides) estn disponibles para penetrar por las
paredes de los capilares que participan en la distribucin. Esa fraccin libre est
en equilibrio dinmico con la fraccin unida. La concentracin de los txicos en la
sangre est en equilibrio dinmico con su concentracin en los rganos y tejidos,
lo que determina su retencin (acumulacin) o su salida de ellos.
Afectan tambin a la distribucin el estado general del organismo, el estado
funcional de los rganos (especialmente la regulacin neurohumoral), el equilibrio
hormonal y otros factores.
La retencin de un txico en un determinado compartimento es por lo general
temporal, y puede redistribuirse a otros tejidos. La retencin y la acumulacin se
basan en la diferencia entre las velocidades de absorcin y eliminacin. La
duracin de la retencin en un compartimento se expresa mediante la vida media
biolgica, que es el tiempo que tarda en reducirse al 50 % la cantidad de txico
presente en el tejido u rgano, por redistribucin, translocacin o eliminacin del
organismo. Durante la distribucin y la retencin en diversos rganos y tejidos
tienen lugar procesos de biotransformacin.
Esta produce metabolitos ms polares y ms hidrfilos, que se eliminan con ms
facilidad. Una velocidad de biotransformacin baja de un txico lipfilo tiene por lo
general como consecuencia su acumulacin en un compartimento.
Desde el punto de vista de su afinidad, de su tendencia a retenerse y acumularse
en un determinado compartimento, los txicos pueden dividirse en cuatro grupos
principales:
Los txicos solubles en los fluidos corporales, que se distribuyen de manera
uniforme en funcin del contenido de agua de los compartimentos. De esta
forma se distribuyen muchos cationes monovalentes (por ejemplo, litio,
sodio, potasio o rubidio) y algunos aniones (por ejemplo, cloro o bromo).
Los txicos lipfilos, que presentan una fuerte afinidad por los rganos y
tejidos que son ricos en lpidos (SNC y tejido graso y adiposo
respectivamente).
Los txicos que forman partculas coloidales, que son atrapadas por clulas
especializadas del sistema reticuloendotelial (SRE) de los rganos y tejidos.
Los cationes tri y tetravalentes (lantano, cesio, hafnio) se distribuyen en el
SRE de los tejidos y rganos.
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Los txicos que presentan una fuerte afinidad por los huesos y el tejido
conectivo (elementos osteotrpicos o buscadores de hueso), como los
cationes divalentes (por ejemplo, calcio, bario, estroncio, radn, berilio,
aluminio, cadmio o plomo).
Acumulacin en tejidos ricos en lpidos
En el hombre estndar de 70 kg, alrededor del 15 % del peso corporal es tejido
adiposo, proporcin que con la obesidad puede llegar hasta el 50 %. Pero esa
fraccin lpida no est distribuida de manera uniforme. El cerebro (SNC) es un
rgano rico en lpidos, y los nervios perifricos estn rodeados por las clulas de
Schwann, ricas en lpidos, que constituyen la llamada vaina de mielina.
Todos estos tejidos se prestan a la acumulacin de txicos lipfilos. En este
compartimento se pueden distribuir numerosos txicos no electrlitos y no polares
que tengan un coeficiente de particin de Nernst adecuado, as como numerosos
disolventes orgnicos (alcoholes, aldehdos, cetonas, etc.), hidrocarburos clorados
(incluidos insecticidas organoclorados como el DDT), algunos gases inertes
(radn), etc.
En el tejido adiposo se acumulan txicos debido a su escasa vascularizacin y a
su menor velocidad de biotransformacin. En este caso la acumulacin de txicos
puede ser una especie de neutralizacin temporal, pues no hay dianas para el
efecto txico. No obstante, siempre hay un peligro potencial para el organismo,
pues los txicos presentes en este compartimento pueden volver a la circulacin.
El depsito de txicos en el cerebro (SNC) o en el tejido rico en lpidos de la vaina
de mielina del sistema nervioso perifrico es muy peligroso. Los neurotxicos se
depositan aqu directamente junto a sus dianas. Los txicos retenidos en el tejido
rico en lpidos de las glndulas endocrinas pueden producir trastornos
hormonales. Pese a la barrera hematoenceflica, son muchos los neurotxicos de
carcter lipfilo que llegan al cerebro (SNC):
Anestsicos
Disolventes
Orgnicos
Plaguicidas
Tetraetilplomo
Organomercuriales, etc.
Retencin en el sistema reticuloendotelial

En cada tejido y rgano hay un determinado porcentaje de las clulas que est
especializado en la actividad fagocitaria, es decir, en capturar microorganismos,
partculas, coloides, etc. Es lo que se llama el sistema reticuloendotelial (SRE), que
comprende clulas tanto fijas como mviles (fagocitos).
Estas clulas estn presentes en forma no activa. El incremento del nmero de
esos microbios o de esas partculas activa las clulas hasta llegar a un punto de
saturacin.
Los txicos en forma de coloides son capturados por el SER de los rganos y
tejidos. La distribucin depende del tamao de las partculas coloidales. Las
mayores se retienen preferentemente en el hgado. Cuando son de menor tamao,
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100

se produce una distribucin ms o menos uniforme entre el bazo, la mdula sea
y el hgado. La eliminacin de los coloides desde el SRE es muy lenta, aunque las
partculas pequeas se eliminan algo ms deprisa.
Acumulacin en los huesos
Se han identificado unos 60 elementos que son osteotrpicos, es decir,
buscadores de hueso. Los elementos osteotrpicos pueden dividirse en tres
grupos:
1. Elementos que representan o sustituyen a componentes fisiolgicos del
hueso. De veinte de ellos hay cantidades considerables, mientras que los
dems estn presentes como elementos traza. En condiciones de exposicin
crnica, tambin pueden penetrar en la matriz mineral de las clulas seas
metales txicos como el plomo, el aluminio y el mercurio.
2. Los elementos alcalinotrreos y otros elementos que forman cationes y que
tienen un dimetro inico similar al del calcio son intercambiables con ste
en el mineral seo. Asimismo, algunos aniones son intercambiables con
aniones (fosfato, hidroxilo) del mineral seo.
3. Elementos que forman microcoloides (tierras raras) pueden adsorberse en la
superficie del mineral seo.
El esqueleto de un hombre estndar representa del 10 al 15 % del peso corporal
total, lo que ofrece grandes posibilidades para el depsito de txicos osteotrpicos.
El hueso es un tejido sumamente especializado que est integrado, en volumen,
por un 54 % de minerales y un 38 % de matriz orgnica. La matriz mineral del
hueso es hidroxiapatita,
(
6 (
, en la que la relacin Ca/P es ms o
menos de 1,5/1. La superficie de mineral en que puede producirse la adsorcin es
de aproximadamente 100 m2 por g de hueso.
La actividad metablica de los huesos del esqueleto puede dividirse en dos
categoras:
El hueso metablico activo, en el que se producen con gran amplitud
procesos de resorcin y formacin de hueso nuevo, o de remodelacin del
hueso existente
El hueso estable, que tiene una tasa baja de remodelacin o crecimiento.
En el feto, los recin nacidos y los nios de corta edad, el hueso metablico (o
esqueleto disponible) representa casi el 100 % del esqueleto. Con la edad la
proporcin de hueso metablico se va reduciendo. La incorporacin de txicos
durante la exposicin aparece en el hueso metablico y en compartimentos de
renovacin ms lenta.
La incorporacin de txicos al hueso se efecta de dos maneras:
1. En el caso de los iones, se produce un intercambio con los cationes de
calcio fisiolgicamente presentes, o con los aniones (fosfato, hidroxilo).
2. En el caso de los txicos que forman partculas coloidales, se produce una
adsorcin en la superficie mineral.
Reacciones de intercambio de iones
El mineral seo, la hidroxiapatita, presenta un complejo sistema de intercambio de
iones. Los cationes de calcio pueden intercambiarse con otros cationes diversos.
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101

Los aniones presentes en el hueso tambin se pueden intercambiar con otros
aniones: fosfato con citrato y carbonato, hidroxilo con flor. Los iones que no son
intercambiables pueden adsorberse en la superficie mineral.
Cuando se incorporan iones txicos al mineral, la superficie puede cubrirse con
una nueva capa de mineral, integrando el txico en la estructura del hueso. El
intercambio de iones es un proceso reversible, y depende de la concentracin de
iones, el pH y el volumen del fluido. As, por ejemplo, un incremento del calcio en
la dieta puede reducir el depsito de iones txicos en la retcula mineral.
Ya se ha sealado que el porcentaje de hueso metablico desciende con la edad,
aunque el intercambio de iones contina. Con el paso de los aos se produce una
resorcin del mineral seo que resta efectivamente densidad al hueso. En ese
punto pueden liberarse txicos presentes en el hueso (plomo por ejemplo).
Alrededor del 30 % de los iones que se incorporan a los minerales seos estn
unidos ms dbilmente y pueden ser objeto de intercambio, de captura por
agentes quelantes naturales y de excrecin, con una vida media biolgica de 15
das. El otro 70 % est unido con ms fuerza. La movilizacin y excrecin de esa
fraccin presenta una vida media biolgica de 2,5 aos o ms segn el tipo de
hueso (procesos de remodelacin).
Los agentes quelantes (Ca-EDTA, penicilinita, BAL, etc.) pueden movilizar
cantidades considerables de algunos metales pesados, e incrementar en gran
medida su excrecin por la orina.
Adsorcin de coloides
Las partculas coloidales se adsorben como una pelcula en la superficie mineral
(100 m2 por g) por la accin de las fuerzas de Van der Waals o por
quimiadsorcin. Una vez en la superficie mineral, esta capa de coloides se recubre
con la capa siguiente de minerales formados, con lo que los txicos se entierran
an ms en la estructura del hueso. La tasa de movilizacin y eliminacin
depende de los procesos de remodelacin.
Acumulacin en el pelo y las uas
El pelo y las uas contienen queratina, con grupos sulfhidrilo capaces de quelar
cationes metlicos como el mercurio y el plomo.
Distribucin del txico en el interior de la clula
Recientemente ha cobrado importancia la cuestin de la distribucin de los
txicos, en especial de algunos metales pesados, en el interior de las clulas de
tejidos y rganos. Gracias a las tcnicas de ultra centrifugacin, se pueden
separar diversas fracciones de la clula para determinar su contenido de iones
metlicos y otros txicos.
Estudios con animales han revelado que, una vez que han penetrado en la clula,
algunos iones metlicos se unen a una protena concreta, la metalotionena. Esta
protena, de bajo peso molecular, est presente en las clulas del hgado, el rin
y otros rganos y tejidos. Sus grupos sulfhidrilo pueden unirse a seis iones por
molcula. Una mayor presencia de iones metlicos induce la biosntesis de esta
protena. El inductor ms potente son los iones de cadmio. La metalotionena sirve
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102

tambin para mantener la homeostasis de los vitales iones de cobre y zinc. Puede
unirse al zinc, el cobre, el cadmio, el mercurio, el bismuto, el oro, el cobalto y otros
cationes.
Biotransformacin y eliminacin de los txicos
Mientras estn retenidos en las clulas de diversos tejidos y rganos, los txicos
estn expuestos a enzimas que pueden biotransformarlos (metabolizarlos),
produciendo metabolitos. Hay muchas vas para la eliminacin de los txicos y/o
metabolitos: en el aire espirado por el pulmn, en la orina a travs del rin, en la
bilis a travs del TGI, en el sudor a travs de la piel, en la saliva a travs de la
mucosa de la boca, en la leche a travs de las glndulas mamarias, y en el pelo y
las uas a travs del crecimiento y recambio celulares normales.
La eliminacin de un txico absorbido depende de la ruta de entrada. En el
pulmn, el proceso de absorcin/desorcin se inicia inmediatamente, y los txicos
se eliminan parcialmente con el aire espirado. La eliminacin de txicos
absorbidos por otras rutas es un proceso prolongado y se inicia una vez que han
sido transportados por la sangre, para acabar completndose despus de su
distribucin y biotransformacin. Durante la absorcin existe un equilibrio entre
las concentraciones de un txico en la sangre y en los tejidos y rganos. La
excrecin reduce su concentracin en la sangre y puede inducir su paso de los
tejidos a la sangre.
En la velocidad de eliminacin de los txicos y de sus metabolitos influyen
numerosos factores:
Las propiedades fisicoqumicas de los txicos, en especial el coeficiente de
particin de Nernst (P), la constante de disociacin (
), la polaridad, la
estructura molecular, la forma y el peso.
El nivel de exposicin y el tiempo de eliminacin desde la exposicin.
La ruta de entrada.
Los compartimentos corporales en los que se hayan distribuido, pues tienen
distintas velocidades de intercambio con la sangre y distintos grados de
perfusin sangunea.
La velocidad de la biotransformacin de txicos lipfilos a metabolitos ms
hidrfilos.
El estado de salud general del organismo y, en especial, de los rganos
excretores (pulmn, rin, TGI, piel, etc.
La presencia de otros txicos que pueden interferir en la eliminacin
Cabe distinguir a este respecto dos grupos de compartimentos:
1. El sistema de intercambio rpido en estos compartimentos, la
concentracin de txico en el tejido es similar a la de la sangre.
2. El sistema de intercambio lento, donde la concentracin del txico en el
tejido es ms alta que en la sangre debido a los fenmenos de unin y
acumulacin el tejido adiposo, el esqueleto y el rin pueden retener
temporalmente algunas sustancias, como por ejemplo el arsnico y el zinc.
Un txico puede excretarse simultneamente por dos o ms vas excretoras,
aunque lo normal es que predomine una de ellas. Los cientficos estn elaborando
modelos matemticos para describir la excrecin de un txico determinado. Esos
modelos se basan en el movimiento de salida desde uno de los compartimentos o
de los dos (sistema de intercambio), en la biotransformacin, etc.
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103

Eliminacin en el aire espirado por el pulmn
La eliminacin por el pulmn (desorcin) es tpica de los txicos muy voltiles
(como por ejemplo los disolventes orgnicos). Los gases y vapores que son poco
solubles en la sangre se eliminan rpidamente por esta va, mientras que los
txicos que son muy solubles en la sangre se eliminan por otras vas.
Los disolventes orgnicos absorbidos por el TGI o por la piel se excretan
parcialmente en el aire espirado en cada paso de la sangre por el pulmn, siempre
que tengan una presin de vapor suficiente. Este es el fundamento de los
alcoholmetros que se utilizan para comprobar si un conductor est en estado de
embriaguez. La concentracin de CO en el aire espirado est en equilibrio con el
contenido de CO-Hb en la sangre. El gas radiactivo radn aparece en el aire
espirado debido a la desintegracin del radio acumulado en el esqueleto.
La eliminacin de un txico en el aire espirado en relacin con el tiempo
transcurrido desde la exposicin suele expresarse mediante una curva de tres
fases. La primera fase representa la eliminacin de la sustancia desde la sangre,
con una vida media corta. La segunda fase, ms lenta, representa la eliminacin
debida al intercambio entre la sangre y los tejidos y rganos (sistema de
intercambio rpido). La tercera fase, sumamente lenta, indica el intercambio entre
la sangre y el tejido graso y el esqueleto. Si un txico no se ha acumulado en esos
compartimentos, la curva ser de dos fases. En algunos casos es posible tambin
una curva de cuatro fases.
Una forma de evaluar las exposiciones profesionales es determinar los gases y
vapores presentes en el aire espirado en el tiempo transcurrido desde la
exposicin.
Excrecin renal
El rin es un rgano especializado en la excrecin de numerosos txicos y
metabolitos hidrosolubles, lo que contribuye a mantener la homeostasis del
organismo. Cada rin posee alrededor de un milln de nefrones capaces de
realizar la funcin excretora. La excrecin renal es un hecho sumamente complejo
que comprende tres mecanismos distintos:
La filtracin glomerular por la cpsula de Bowman.

El transporte activo en el tbulo proximal.
El transporte pasivo en el tbulo distal.
La excrecin renal de un txico por la orina depende del coeficiente de particin de

Nernst, la constante de disociacin, el pH de la orina, el tamao y forma de las
molculas, la velocidad de la conversin metablica en metabolitos ms hidrfilos
y el estado de salud del rin.
La cintica de la excrecin renal de un txico o de su metabolito puede expresarse
en una curva de dos, tres o cuatro fases, segn cul sea la distribucin de la
sustancia en los diversos compartimentos corporales, que presentan distintas
tasas de intercambio con la sangre.
Saliva
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Algunos frmacos e iones metlicos pueden excretarse en la saliva a travs de la
mucosa de la boca por ejemplo, el plomo (lnea del plomo), el mercurio, el
arsnico y el cobre, as como bromuros, yoduros, alcohol etlico, alcaloides, etc.
Despus los txicos se degluten y llegan al TGI, donde pueden reabsorberse o
eliminarse en las heces.
Sudor
Muchos no electrlitos pueden eliminarse parcialmente por la piel en el sudor:
alcohol etlico, acetona, fenoles, disulfuro de carbono e hidrocarburos clorados.
Leche
Muchos metales y disolventes orgnicos y algunos plaguicidas rgano clorados
(DDT) se segregan a travs de la glndula mamaria en la leche materna. Esta va
puede ser peligrosa para los nios lactantes.
Pelo
Puede utilizarse el anlisis del pelo como indicador de la homeostasis de algunas
sustancias fisiolgicas. Tambin puede evaluarse mediante este tipo de bioensayo
la exposicin a algunos txicos, especialmente los metales pesados.
La eliminacin de txicos del organismo puede incrementarse recurriendo a
mtodos como los siguientes:
Translocacin mecnica mediante lavado gstrico, transfusin de sangre o
dilisis.
Creacin de condiciones fisiolgicas que movilicen los txicos a travs de la
dieta, modificando el equilibrio hormonal o mejorando la funcin renal
mediante la administracin de diurticos.
La administracin de agentes que forman complejos (citratos, oxalatos,
salicilatos, fosfatos) o quelatos (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, penicilamina);
este mtodo est indicado slo en personas sometidas a estricto control
mdico. Suelen administrarse, como medida teraputica, agentes que lantes
para eliminar metales pesados del organismo de trabajadores expuestos.
Este mtodo se utiliza tambin para evaluar la carga corporal total y el nivel
de una exposicin anterior.
Determinaciones de la exposicin
La determinacin de los txicos y los metabolitos presentes en la sangre, el aire
espirado, la orina, el sudor, las heces y el pelo es un mtodo cada vez ms
empleado para evaluar la exposicin humana (ensayos de exposicin) y/o el grado
de intoxicacin. Esa es la razn de que se hayan establecido recientemente lmites
de exposicin biolgica (valores de concentracin mxima permisible (MAC),
ndices de exposicin biolgica (BEI). Mediante esos bioensayos se halla la
exposicin interna del organismo, es decir, su exposicin total tanto en el medio
ambiente profesional como en el general, y debida a todas las rutas de entrada
(vase Biomarcadores en Mtodos de ensayo en toxicologa).
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105

Efectos combinados debidos a la exposicin mltiple
En el medio ambiente profesional y/o general, las personas suelen estar expuestas
simultnea o consecutivamente a diversos agentes fsicos y qumicos. Hay que
tener en cuenta tambin que algunas personas toman frmacos, fuman,
consumen alcohol y alimentos que contienen aditivos, etc. Esto significa que lo
ms frecuente es que se produzca una exposicin mltiple.
Los agentes fsicos y qumicos pueden interactuar entre s en cada fase de los
procesos toxicocinticos y/o toxicodinmicos, con el resultado de tres posibles
efectos:
1. Independiente. Cada agente produce un efecto distinto debido a que sus
mecanismos de accin son distintos.
2. Sinrgico. El efecto combinado es mayor que el de cada agente por
separado. Aqu se pueden distinguir dos tipos:
a. Aditivo, cuando el efecto combinado es igual a la suma de los efectos
producidos por separado por cada agente.
b. Potenciado, cuando el efecto combinado es mayor que la suma de los
efectos individuales.
3. Antagonista. El efecto combinado es menor que la suma de los efectos
individuales.
No obstante, raras veces se estudian los efectos combinados. Se trata de estudios
muy complejos por la combinacin de diversos factores y agentes. Cabe concluir
que cuando el organismo humano est expuesto de manera simultnea o
consecutiva a dos o ms txicos es necesario considerar la posibilidad de que
existan algunos efectos combinados, que pueden acelerar o desacelerar los
procesos toxicocinticos.
10.3. RGANO DIANA Y EFECTOS CRITICOS

El objetivo prioritario de la toxicologa profesional y ambiental es mejorar la
prevencin o la limitacin sustancial de los efectos que tiene sobre la salud la
exposicin a agentes peligrosos en el medio ambiente general y profesional. Con
ese fin se han elaborado sistemas para evaluar cuantitativamente el riesgo
relacionado con una determinada exposicin (vase Toxicologa reguladora).
Los efectos de una sustancia qumica sobre un determinado sistema u rgano
estn relacionados con la magnitud de la exposicin y con el carcter agudo o
crnico de sta. Habida cuenta de la diversidad de efectos txicos que se producen
incluso en un solo sistema u rgano, se ha propuesto una lnea de pensamiento
uniforme acerca del rgano crtico y el efecto crtico con miras a evaluar los riesgos
y desarrollar concentraciones lmite recomendadas basadas en criterios de salud
para las sustancias txicas presentes en los diferentes medios ambientales.
Desde el punto de vista de la medicina preventiva es especialmente importante la
identificacin precoz de los efectos adversos, sobre la base del supuesto general de
que la prevencin o la limitacin de los primeros efectos pueden impedir que
aparezcan otros efectos ms graves.
Este planteamiento se ha aplicado a los metales pesados. Aunque los metales
pesados, como el plomo, el cadmio y el mercurio, pertenecen a un grupo especfico
de txicos en el que el efecto crnico de su actividad depende de su acumulacin
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106

en los rganos, las definiciones que se ofrecen a continuacin fueron publicadas
por el Grupo de Trabajo sobre Toxicidad de los Metales (Nordberg 1976).
Se ha adoptado la definicin de rgano crtico que propuso este grupo de trabajo,
pero con una leve modificacin: se ha sustituido el trmino metal por la expresin
sustancia potencialmente txica (Duffus 1993).
El que un determinado rgano o sistema se considere crtico depende no slo de la
toximecnica del agente peligroso, sino tambin de la va de absorcin y de la
poblacin expuesta.
Concentracin celular crtica: la concentracin en la que se producen en la
clula cambios funcionales adversos, sean reversibles o irreversibles.
Concentracin crtica en un rgano: la concentracin media en el rgano en
el momento en el que el tipo ms sensible de clulas del rgano alcanza la
concentracin crtica.
rgano crtico: el rgano que primero alcanza la concentracin crtica del
metal en determinadas circunstancias de exposicin y en una poblacin
dada.
Efecto crtico: punto definido en la relacin entre la dosis y el efecto en el
individuo, a saber, el punto en el que se produce un efecto adverso en la
funcin celular del rgano crtico. A un nivel de exposicin inferior al que
provoca una concentracin crtica del metal en el rgano crtico, pueden
producirse algunos efectos que no deterioran la funcin celular en s,
aunque son detectables por medio de pruebas bioqumicas y de otro tipo.
Esos efectos se denominan efectos sub crticos.
En ocasiones no est claro el significado biolgico de la expresin efecto sub
crtico; puede equivaler a un biomarcador de exposicin, a un ndice de
adaptacin o a un precursor del efecto crtico (vase Biomarcadores en Mtodos
de ensayo en toxicologa). Esta ltima posibilidad puede ser especialmente
importante de cara a las actividades profilcticas.
En la Tabla 15 se ofrecen ejemplos de rganos y efectos crticos respecto de
diferentes sustancias qumicas. En la exposicin ambiental crnica al cadmio,
donde la ruta de absorcin es de importancia menor (las concentraciones de
cadmio en el aire oscilan entre 10 y 20 g/
en las zonas urbanas y entre 1 y 2
g/m3 en las zonas rurales), el rgano crtico es el rin. En el contexto
profesional, donde el TLV llega a 50 g/
y la principal ruta de exposicin es la
inhalacin, se consideran crticos dos rganos: el pulmn y el rin.
En el caso del plomo, los rganos crticos en los adultos son el sistema
hematopoytico y el sistema nervioso perifrico, donde los efectos crticos (por
ejemplo una elevada concentracin de protoporfirina eritrocitaria libre (FEP), un
aumento de la excrecin de cido delta aminolevulnico en la orina o un deterioro
de la conduccin de los nervios perifricos) se manifiestan cuando el nivel de
plomo en sangre (que es un ndice de la absorcin de plomo en el sistema) se
acerca a 200-300 g/l.
En los nios pequeos el rgano crtico es el sistema nervioso central (SNC), y se
ha comprobado que los sntomas de disfuncin detectados con el uso de una
batera de pruebas psicolgicas aparecen en las poblaciones examinadas incluso a
concentraciones del orden de unos 100 g/l de plomo en la sangre.
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107

Se han formulado otras definiciones que quizs reflejen mejor el significado de este
concepto. Segn la OMS (1989), el efecto crtico es el primer efecto adverso que
aparece cuando se alcanza en el rgano crtico el umbral de concentracin o dosis
(crtica). Los efectos adversos que, como el cncer, no tienen un umbral de
concentracin definido suelen considerarse crticos.
La decisin de si un efecto es crtico o no es una cuestin de juicio de experto. En
las directrices para elaborar los Environmental Health Criteria Documentos del
Programa Internacional de Seguridad de las Sustancias Qumicas (IPCS), el efecto
crtico se describe como el efecto adverso que se considera ms adecuado para
determinar la cantidad tolerable que puede entrar en el cuerpo. Esta ltima
definicin se formul directamente con miras a evaluar los lmites de exposicin
en el medio ambiente general, basados en consideraciones de salud.
En este contexto, parece que lo ms esencial es determinar qu efecto puede
considerarse adverso. Conforme a la terminologa actual, el efecto adverso es el
cambio en la morfologa, fisiologa, crecimiento, desarrollo o tiempo de vida de un
organismo que tiene como resultado un deterioro de la capacidad de compensar
una tensin adicional o un aumento de la susceptibilidad a los efectos nocivos de
otras influencias ambientales. La decisin de si un efecto es adverso o no es una
cuestin que requiere el juicio del experto.
Tabla 15: Ejemplos de rganos crticos y efectos crticos
SUSTANCIA
Cadmio
RGANO CRTICO EN
EXPOSICIN CRNICA
Pulmn
Rin
Pulmn
Adultos
Sistema hematopoytico
Plomo
Sistema nervioso perifrico

Mercurio (elemental)
Mercurio (mercrico)
Magnesio
Tolueno
Cloruro de vinilo
Acetato de etilo
Nios de corta edad

sistema nervioso central
Rin
Adultos
Sistema nervioso central
Nios
Pulmn
Sistema nervioso central
Membranas mucosas
Hgado
Membranas mucosas
EFECTO CRTICO
Sin umbral
Cncer de pulmn (unidad riesgo 4.6 x
)
Con umbral
Mayor excrecin urinaria de protenas de bajo
pero molecular ( - M, RBP)
Enfisema, leves cambios funcionales
Mayor excrecin urinaria de cido delta
aminolevulnico (ALA U); mayor concentracin
de protoporfirina eritrocitaria libre (FEP) en los
eritrocitos
Menor velocidad de conduccin del impulso
nervioso en la fibras lentas
Descenso del C]I y otros efectos sutiles; temblor
mercurial (dedos, labios, prpados)
Proteinuria
Deterioro de funciones psicomotoras
Sntomas respiratorias
Deterioros de funciones psicomotoras
Irritacin
Cncer (angiosarcoma, unidad riesgo 1 x
Irritacin
En la Figura 6 se presentan curvas de dosis respuesta hipottica respecto de

diversos efectos. En el caso de la exposicin al plomo, A puede representar un
MDULO IV
108

efecto subcrtico (inhibicin de la ALA deshidratasa eritrocitaria), B el efecto crtico
(incremento de la zinc protoporfirina eritrocitaria o incremento de la excrecin de
cido delta aminolevulnico), C el efecto clnico (anemia) y Del efecto letal (muerte).
En el caso de la exposicin al plomo est ampliamente demostrado que
determinados efectos de la exposicin dependen de la concentracin de plomo en
la sangre (contrapartida prctica de la dosis), ya sea en forma de relacin dosis
respuesta o en relacin con diferentes variables (sexo, edad, etc.). La
determinacin de los efectos crticos y de la relacin dosis-respuesta
correspondiente a esos efectos en los seres humanos permite predecir la
frecuencia de un efecto dado a una determinada dosis o su contrapartida
(concentracin en el material biolgico) en una poblacin.
Los efectos crticos pueden ser de dos tipos: los que se estima que tienen un
umbral y aquellos otros en los que puede haber cierto riesgo a cualquier nivel de
exposicin (carcingenos genotxicos y mutgenos de clulas germinales: sin
umbral). Siempre que sea posible, la evaluacin del riesgo se ha de basar en datos
humanos adecuados.
Para determinar los efectos con umbral en la poblacin general se han de elaborar
hiptesis sobre el nivel de exposicin (cantidad tolerable que puede entrar en el
cuerpo, biomarcadores de la exposicin) como es que la frecuencia del efecto
crtico en la poblacin expuesta a un agente peligroso dado se corresponda con la
frecuencia de ese efecto en la poblacin general. En la exposicin al plomo, la
concentracin mxima de plomo en sangre recomendada para la poblacin general
(200 g/l, mediana inferior a 100 g/l) (OMS 1987) est prcticamente por debajo
del valor de umbral del efecto crtico supuesto (alto nivel de protoporfirina
eritrocitaria libre), aunque no por debajo del nivel asociado a los efectos sobre el
SNC en los nios o sobre la tensin arterial en los adultos.
En general, cuando la evaluacin de la seguridad se basa en los datos obtenidos
en estudios bien hechos sobre poblaciones humanas que definen un nivel sin
efecto adverso observable, se considera adecuado aplicar un factor de
incertidumbre de 10. En el caso de la exposicin profesional, los efectos crticos
pueden referirse a una determinada parte de la poblacin (por ejemplo el 10 %).
En consecuencia, en la exposicin profesional al plomo la concentracin de plomo
en sangre recomendada basada en criterios de salud se ha establecido en 400
mg/l en los hombres donde un 10 % de la poblacin presente un nivel de ALA-U
de 5 mg/l como respuesta a unas concentraciones de PbB de 300 a 400 mg/l.
En el caso de la exposicin laboral al cadmio (partiendo de que el efecto crtico es
el aumento de la excrecin urinaria de protenas de bajo peso molecular), se ha
estimado como valor admisible un nivel de 200 ppm de cadmio en la zona cortical
del rin, pues ese efecto se ha observado en el 10 % de la poblacin expuesta. En
muchos pases se est considerando actualmente (es decir, en 1996) la posibilidad
de rebajar estos dos valores.
MDULO IV
109

Figura 6: Curvas hipotticas de dosis-respuesta para diversos efectos
No hay un consenso claro sobre la metodologa adecuada para evaluar el riesgo de

las sustancias qumicas en las que el efecto crtico puede no tener umbral, como
los carcingenos genotxicos.
Para la evaluacin de esos efectos se han adoptado diversos enfoques basados en
gran parte en la caracterizacin de la relacin dosis-respuesta. Como en el plano
social y poltico no se acepta el riesgo de los carcingenos para la salud, en
documentos tales como las Air Quality Guidelines for Europe (OMS 1987) se
ofrecen nicamente, para los efectos sin umbral, valores como la unidad riesgo a
lo largo de toda la vida (es decir, el riesgo asociado a la exposicin a lo largo de
toda la vida a 1 g/m3 del agente peligroso) (vase Toxicologa reguladora).
En la actualidad, el componente bsico de las actividades de evaluacin del riesgo
es la determinacin del rgano crtico y los efectos crticos. Las definiciones tanto
de efecto crtico como de efecto adverso reflejan la responsabilidad de decidir qu
efectos de entre los que se observan en un determinado rgano o sistema deben
considerarse crticos, y ello est directamente relacionado con la determinacin
ulterior de los valores recomendados respecto de una determinada sustancia
qumica en el medio ambiente general por ejemplo, las Air Quality Guidelines for
Europe (OMS 1987) o los lmites de exposicin laboral basados en criterios de
salud (OMS 1980).
Determinar el efecto crtico desde el intervalo de efectos subcrticos puede llevar a
una situacin en la que los lmites recomendados sobre concentraciones de
sustancias txicas en el medio ambiente general o profesional quizs sean en la
prctica imposibles de mantener. Es posible que considerar como crtico un efecto
que puede superponerse a los efectos clnicos tempranos lleve a adoptar valores
con los que pueden desarrollarse efectos adversos en una parte de la poblacin. La
decisin de considerar crtico o no un determinado efecto sigue siendo
responsabilidad de los grupos de expertos especializados en toxicidad y evaluacin
del riesgo.
10.4. EFECTOS DE LA EDAD, EL SEXO Y OTROS FACTORES

Suele haber entre los seres humanos amplias diferencias en la intensidad de la
respuesta a las sustancias qumicas txicas, as como variaciones en la
susceptibilidad de un individuo a lo largo de su vida. Ello puede atribuirse a
diversos factores que pueden afectar a la velocidad de absorcin, la distribucin
MDULO IV
110

en el cuerpo y la velocidad de biotransformacin y/o excrecin de una
determinada sustancia.
Aparte de los factores hereditarios conocidos, cuya relacin con el aumento de la
susceptibilidad a la toxicidad qumica en los seres humanos est claramente
demostrada (vase Determinantes genticos de la respuesta txica), intervienen
factores como los siguientes: las caractersticas constitucionales relacionadas con
la edad y el sexo; los estados patolgicos preexistentes o un deterioro de la funcin
de un rgano (no hereditario, es decir, adquirido); los hbitos alimentarios, el
hbito de fumar, el consumo de alcohol y el empleo de frmacos; la exposicin
concomitante a biotoxinas (diversos microorganismos) y a factores fsicos
(radiacin, humedad, temperaturas sumamente bajas o altas o presiones
baromtricas especialmente idneas para la presin parcial de un gas), as como
situaciones concomitantes de ejercicio fsico o tensin psicolgica, y las
exposiciones anteriores, profesionales y/o ambientales, a una determinada
sustancia, en particular la exposicin concomitante a otras sustancias no
necesariamente txicas (por ejemplo, a metales esenciales).
Las posibles contribuciones de estos factores al aumento o la reduccin de la
susceptibilidad a efectos adversos sobre la salud, as como sus mecanismos de
accin, son especficos de cada sustancia qumica. Por consiguiente, en esta
seccin se presentarn nicamente los factores ms comunes, los mecanismos
bsicos y algunos ejemplos caractersticos; el lector interesado en informacin
especfica sobre una determinada sustancia qumica podr encontrarla en otras
secciones de la Enciclopedia.
Segn la fase en la que actan estos factores (absorcin, distribucin,
biotransformacin o excrecin de la sustancia), los mecanismos pueden
clasificarse en general en dos categoras basadas en las consecuencias bsicas de
la interaccin:
Un cambio en la cantidad de sustancia presente en un rgano diana, es
decir, en el lugar o lugares del organismo en que produce su efecto
(interacciones toxicocinticas),
Un cambio en la intensidad de una respuesta especfica a la cantidad de
sustancia presente en un rgano diana (interacciones toxico dinmicas).
En ambos tipos de interaccin, los mecanismos ms frecuentes estn relacionados
con la competencia con otra u otras sustancias por unirse a los mismos
compuestos que intervienen en su transporte por el organismo (por ejemplo,
protenas especficas del suero) y/o por utilizar una misma va de
biotransformacin (por ejemplo, unas enzimas determinadas), lo que tiene como
consecuencia un cambio en la velocidad o secuencia con que se pasa de la
reaccin inicial al efecto adverso final sobre la salud.
No obstante, tanto las interacciones toxicocinticos como las toxico dinmicas
pueden influir en la susceptibilidad individual a una determinada sustancia
qumica. La influencia de varios factores concomitantes puede producir tres tipos
de efectos:
Efectos aditivos: la intensidad del efecto combinado es igual a la suma de
los efectos de los diversos factores por separado.
Efectos sinrgicos: la intensidad del efecto combinado es superior a la suma
de los efectos de los diversos factores por separado.
MDULO IV
111

Efectos antagnicos: la intensidad del efecto combinado es inferior a la
suma de los efectos de los diversos factores por separado.
La cantidad de una sustancia txica o de su metabolito caracterstico en el lugar o
lugares en que producen su efecto en el cuerpo humano puede determinarse con
ms o menos exactitud mediante control biolgico, es decir, eligiendo el espcimen
biolgico correcto y el momento ptimo para obtener la muestra, teniendo en
cuenta las vidas medias biolgicas de esa sustancia tanto en el rgano crtico
como en el compartimento biolgico que se mide. No obstante, en general falta
informacin fiable sobre otros posibles factores que podran influir en la
susceptibilidad individual entre los humanos, y en consecuencia los
conocimientos que tenemos sobre la influencia de diversos factores se basan en su
mayora en datos obtenidos en animales de experimentacin.
Hay que subrayar que en algunos casos existen diferencias relativamente grandes
entre los humanos y otros mamferos en cuanto a la intensidad de la respuesta a
un nivel y/o duracin equivalentes de la exposicin a muchas sustancias txicas;
por ejemplo, parece que los humanos son considerablemente ms sensibles que
las ratas (animales que se emplean con frecuencia en los estudios experimentales)
a los efectos adversos que producen sobre la salud varios metales txicos.
Algunas de esas diferencias pueden atribuirse al hecho de que las vas de
transporte, distribucin y biotransformacin de diversas sustancias dependen en
gran medida de cambios sutiles en el pH tisular y en el equilibrio redox del
organismo (como ocurre con la actividad de diversas enzimas), y tambin al hecho
de que el sistema redox de los humanos es considerablemente distinto del de las
ratas.
As ocurre evidentemente en el caso de importantes antioxidantes como la
vitamina C y el glutatin (GSH), que son esenciales para mantener el equilibrio
redox y que desempean una funcin de proteccin contra los efectos adversos de
los radicales libres derivados del oxgeno o de un xenobiticos que intervienen en
diversos estados patolgicos (Kehrer 1993). A diferencia de la rata, el hombre no
puede auto sintetizar la vitamina C, y tanto los niveles como la velocidad de
recambio del GSH eritrocitario son en el hombre considerablemente inferiores a
los de la rata.
Los humanos carecen asimismo de algunas de las enzimas antioxidantes
protectoras que s poseen las ratas y otros mamferos (por ejemplo, se piensa que
la GSH-peroxidasa tiene escasa actividad en el esperma humano). Estos son
ejemplos de la vulnerabilidad potencialmente mayor a la tensin oxidativa en los
humanos (sobre todo en clulas sensibles como por ejemplo las del esperma, que
es aparentemente ms vulnerable a las influencias txicas que el de las ratas), lo
que puede tener como resultado una respuesta diferente o una mayor
susceptibilidad a la influencia de diversos factores en los humanos en
comparacin con otros mamferos (Teliman 1995).
Influencia de la edad
En comparacin con los adultos, los nios de corta edad suelen ser ms
susceptibles a la toxicidad qumica porque sus volmenes de inhalacin y su
velocidad de absorcin gastrointestinal son relativamente mayores debido a la
mayor permeabilidad del epitelio intestinal, y tambin porque sus sistemas
MDULO IV
112

enzimticos detoxificantes estn inmaduros y la velocidad de excrecin de
sustancias qumicas txicas es relativamente menor.
Parece que en las primeras fases de su desarrollo el sistema nervioso central es
especialmente susceptible a la neurotoxicidad de diversas sustancias, como por
ejemplo el plomo y el metilmercurio. Por el contrario, las personas de edad
avanzada pueden ser susceptibles porque han pasado por exposiciones qumicas
anteriores y poseen unos mayores depsitos corporales de algunos xenobiticos, o
tambin por el deterioro preexistente de la funcin de rganos diana y/o de las
enzimas pertinentes, lo que hace que su velocidad de detoxificacin y excrecin
sea ms baja.
Todos esos factores pueden contribuir a debilitar las defensas del organismo una
menor capacidad de reserva, lo que produce una mayor susceptibilidad a
exposiciones ulteriores a otros peligros. Por ejemplo, las enzimas citocromo P450
(que intervienen en las rutas de biotransformacin de casi todas las sustancias
qumicas txicas) pueden inducirse o ver reducida su actividad debido a la
influencia de diversos factores que estn presentes a lo largo de toda la vida (como
hbitos alimentarios, hbito de fumar, alcohol, administracin de frmacos y
exposicin a xenobiticos ambientales).
Influencia del sexo
Se han descrito diferencias de susceptibilidad relacionadas con el gnero con
respecto a muchas sustancias txicas (aproximadamente 200), diferencias que se
dan tambin en muchas especies de mamferos. Parece que en general los
hombres son ms susceptibles a las toxinas renales, y las mujeres a las toxinas
hepticas.
Las causas de estas diferencias de respuesta entre hombres y mujeres se han
relacionado con sus diferencias en una gran variedad de procesos fisiolgicos (por
ejemplo, las mujeres pueden excretar una mayor cantidad de algunas sustancias
txicas en las hemorragias menstruales y en la leche transfirindolas al feto, pero
sin embargo experimentan una tensin adicional durante el embarazo, el parto y
la lactancia), actividades enzimticas, mecanismos de reparacin gentica y
factores hormonales, as como con la presencia de depsitos de grasa
relativamente mayores en las mujeres, lo que produce una mayor acumulacin de
algunos txicos lipfilos, como los disolventes orgnicos y algunos frmacos.
Influencia de los hbitos alimentarios
Los hbitos alimentarios tienen una importante influencia en la susceptibilidad a
la toxicidad qumica, sobre todo porque una nutricin adecuada es esencial para
que el sistema de defensa qumica del cuerpo funcione correctamente y contribuya
a mantener el buen estado de salud. Ingerir una cantidad suficiente de metales
esenciales (incluidos metaloides) y protenas, especialmente de aminocidos que
contienen azufre, es necesario para biosintetizar diversas enzimas detoxificantes y
para aportar la glicina y el glutatin que precisan las reacciones de conjugacin
con compuestos endgenos y exgenos.
Los lpidos, especialmente los fosfolpidos, y los elementos lipotrpicos (donantes
de grupos metilo) son necesarios para la sntesis de las membranas biolgicas. Los
hidratos de carbono aportan la energa que se precisa en varios procesos de
detoxificacin y tambin el cido glucurnico necesario para la conjugacin de
MDULO IV
113

sustancias txicas y sus metabolitos. El selenio (metaloide esencial), el glutatin y
vitaminas como la C (hidrosoluble), la E y la A (liposolubles) desempean una
importante funcin antioxidante (por ejemplo, en el control de la peroxidacin de
los lpidos y en el mantenimiento de la integridad de las membranas celulares),
adems de ofrecer proteccin frente a las sustancias txicas retirando los radicales
libres.
A ello hay que aadir que diversos componentes de la dieta (contenido de
protenas y fibra, minerales, fosfatos, cido ctrico, etc.), as como la cantidad de
alimentos ingerida, pueden influir considerablemente en la tasa de absorcin
gastrointestinal de muchas sustancias txicas (por ejemplo, la tasa media de
absorcin de las sales de plomo solubles tomadas con las comidas es de
aproximadamente el 8 %, frente a alrededor del 60 % cuando se ingieren en
ayunas).
No obstante, la dieta misma puede ser tambin una fuente de exposicin
individual a diversas sustancias txicas (por ejemplo, niveles considerablemente
incrementados de ingesta diaria y acumulacin de arsnico, mercurio, cadmio y/o
plomo en las personas que consumen pescado contaminado).
Influencia del hbito de fumar
El hbito de fumar puede influir en la susceptibilidad individual a muchas
sustancias qumicas txicas debido a las diversas posibilidades de interaccin con
el gran nmero de compuestos que estn presentes en el humo de los cigarrillos
(sobre todo hidrocarburos aromticos policclicos, monxido de carbono, benceno,
nicotina, acrolena, algunos plaguicidas, cadmio y, en menor medida, plomo y
otros metales txicos, etc.), algunos de los cuales pueden acumularse en el cuerpo
humano a lo largo de toda la vida, incluida la fase prenatal (por ejemplo el plomo y
el cadmio).
Las interacciones se producen principalmente porque diversas sustancias
compiten por el mismo o los mismos lugares de unin para su transporte y
distribucin por el organismo y/o por la misma ruta de biotransformacin en la
que intervienen determinadas enzimas. Por ejemplo, algunos componentes del
humo de los cigarrillos pueden inducir enzimas citocromo P450, mientras que
otros pueden reducir su actividad, con lo que se ven afectadas las rutas de
biotransformacin habituales de otros muchos txicos, como los disolventes
orgnicos y algunos frmacos.
El consumo intenso de cigarrillos a lo largo de un perodo prolongado puede
reducir considerablemente los mecanismos de defensa del organismo al disminuir
la capacidad de reserva con la que ste hace frente a la influencia adversa de otros
factores del tipo de vida habitual.
Influencia del alcohol
El consumo de alcohol (etanol) puede influir de varias maneras en la
susceptibilidad a muchas sustancias txicas. Puede influir en la velocidad de
absorcin y en la distribucin de determinadas sustancias en el cuerpo por
ejemplo, incrementando la velocidad de absorcin gastrointestinal del plomo, o
reduciendo la velocidad de absorcin pulmonar del vapor de mercurio al inhibir la
oxidacin que es necesaria para retener el vapor de mercurio inhalado.
MDULO IV
114

El etanol puede influir tambin en la susceptibilidad a diversas sustancias
modificando temporalmente el Ph tisular e incrementando el potencial redox
derivado del metabolismo del etanol, pues tanto la oxidacin del etanol a
acetaldehdo como la oxidacin del acetaldehdo a acetato producen un
equivalente de nicotinamida-adenin dinucletido reducido (NADH) e hidrgeno
(H+).
Como la afinidad de los metales y metaloides tanto esenciales como txicos por
diversos compuestos y tejidos est influida por el pH y por los cambios en el
potencial redox (Teliman 1995), incluso una ingesta moderada de etanol puede
producir una serie de consecuencias como las siguientes:
Redistribucin del plomo acumulado durante mucho tiempo en el
organismo humano a favor de una fraccin biolgicamente activa.
Sustitucin de zinc esencial por plomo en una o varias de las enzimas que
contienen zinc, lo que afecta a la actividad enzimtica, o influencia del
plomo movilizado sobre la distribucin en el organismo de otros metales y
metaloides esenciales, como el cadmio, el hierro, el cobre y el selenio.
Incremento de la excrecin urinaria del zinc, etc. Esos posibles efectos se
ven intensificados a veces por el hecho de que las bebidas alcohlicas
pueden contener una cantidad apreciable de plomo, procedente de los
recipientes o del proceso de elaboracin (Prpi-Maji y cols. 1984; Teliman
y cols. 1984; 1993).
Otra razn habitual de los cambios de susceptibilidad relacionados con el etanol
es que muchas sustancias txicas, como por ejemplo diversos disolventes
orgnicos, comparten la misma ruta de biotransformacin, la de las enzimas
citocromo P450. En funcin de la intensidad de la exposicin a los disolventes
orgnicos as como de la cantidad y frecuencia del etanol ingerido (es decir,
consumo de alcohol agudo o crnico), el etanol puede reducir o incrementar las
velocidades de biotransformacin de diversos disolventes orgnicos y de esa forma
influir en su toxicidad (Sato 1991).
Influencia de los frmacos
El uso frecuente de diversos frmacos puede influir en la susceptibilidad a
sustancias qumicas txicas sobre todo porque muchos frmacos se unen a
protenas sricas e influyen de esa manera en el transporte, la distribucin o la
velocidad de excrecin de diversas sustancias, y tambin porque pueden inducir
las enzimas detoxificantes pertinentes o deprimir su actividad (por ejemplo las
citocromo P450), lo que afecta a la toxicidad de sustancias que tienen la misma
ruta de biotransformacin.
Caracterstico de ambos mecanismos es el aumento de la excrecin urinaria de
cido tricloroactico (metabolito de varios hidrocarburos clorados) cuando se
toman salicilatos, sulfonamidas o fenilbutazonas, as como el aumento de la
hepato y nefrotoxicidad del tetracloruro de carbono cuando se toma fenobarbital.
Adems, algunos frmacos contienen una cantidad considerable de una sustancia
qumica potencialmente txica, por ejemplo los anticidos, que contienen
aluminio, o los preparados que se emplean en el tratamiento de la hiperfosfatemia
por insuficiencia renal crnica.
MDULO IV
115

Tabla 16: Efectos bsicos de posibles interacciones mltiples de los principales metales y
metaloides txicos y/o esenciales en los mamferos.
METAL O
METALOIDE TXICO
Aluminio (Al)
Arsnico (As)
Cadmio (Cd)
Mercurio (Hg)
Plomo (Pb)
EFECTOS BSICOS DE LA INTERACCIN CON OTRO METAL O METALOIDE

Reduce la velocidad de absorcin de Ca y deteriora el metabolismo de Ca; la
deficiencia de Ca de la dieta incrementa la velocidad de absorcin de Al.
Deteriora el metabolismo de los fosfatos
Los datos sobre interacciones con Fe, Zn y Cu son equvocos (es decir, sobre el
posible papel de medidor de otro metal)
Afecta a la distribucin de Cu (incremento en rin, descenso en hgado, suero y
orina) Deteriora el metabolismo de Fe (incremento en hgado con descenso
concomitante del hematocrito). Zn reduce la velocidad de absorcin de As
inorgnico y reduce la toxicidad de As.
Se reduce la toxicidad de As y viceversa.
Reduce la velocidad de absorcin de Ca y deteriora el metabolismo de Ca; la
deficiencia de Ca en la dieta incrementa la velocidad de absorcin de Cd.
Deteriora el metabolismo de los fosfatos incrementando su excrecin urinaria.
Deteriora el metabolismo de Fe; la deficiencia de Fe en la dieta incrementa la
velocidad de absorcin de Cd.
Afecta a la distribucin de Zn; Zn reduce la toxicidad de Cd, pero su influencia en la
velocidad de absorcin de Cd es equvoca.
El Se reduce la toxicidad de Cd.
Mn reduce la toxicidad de Cd en exposiciones bajas.
Los datos sobre la interaccin con Cu son equvocos (es decir, sobre el posible papel
de mediador de Zn o de otro metal).
Los niveles altos de Pb, Ni, Sr, Mg o Cr(III) en la dieta pueden reducir la velocidad de
absorcin de Cd.
Afecta a la distribucin de Cu (incremento en hgado).
Zn reduce la velocidad de absorcin de Hg inorgnico y reduce la toxicidad de Hg.
El Se reduce la toxicidad de Hg.
Cd incrementa la concentracin de Hg en el rin, pero al mismo tiempo reduce la
toxicidad de Hg en el rin (por influencia de la sntesis de metalotionena inducida
por Cd).
Deteriora el metabolismo de Ca; la deficiencia de Ca en la dieta incrementa la
velocidad de absorcin de Pb inorgnico y la toxicidad de Pb.
Deteriora el metabolismo de Fe; la deficiencia de Fe en la dieta incrementa la
toxicidad de Pb, pero su influencia en la velocidad de absorcin de Pb es equvoca.
Deteriora el metabolismo de Zn e incrementa su excrecin urinaria; la deficiencia
de Zn en la dieta incrementa la velocidad de absorcin de Pb inorgnico y la
toxicidad de Pb.
Se reduce la toxicidad de Pb.
Los datos sobre interacciones con Cu y Mg son equvocos (es decir, sobre el posible
papel de mediador de Zn o de otro metal).
Influencia de la exposicin concominante a otras sustancias qumicas

Los cambios de la susceptibilidad a efectos adversos sobre la salud debidos a la
interaccin de diversas sustancias qumicas (es decir, los posibles efectos aditivos,
sinrgicos o antagnicos) se han estudiado casi exclusivamente en animales de
experimentacin, sobre todo en la rata. Carecemos de estudios epidemiolgicos y
clnicos a este respecto. Ello es motivo de especial preocupacin habida cuenta de
MDULO IV
116

que en los humanos la intensidad de respuesta o la diversidad de efectos adversos
de varias sustancias qumicas son relativamente mayores que en la rata y otros
mamferos.
Aparte de los que se han publicado en el mbito de la farmacologa, los datos que
poseemos se refieren en su mayora nicamente a combinaciones de dos
sustancias qumicas distintas pero pertenecientes a un mismo grupo, como
diversos plaguicidas, disolventes orgnicos o metales y metaloides esenciales y/o
txicos.
La exposicin combinada a varios disolventes orgnicos puede producir diversos
efectos aditivos, sinrgicos o antagnicos (dependiendo de cul sea la combinacin
de disolventes, de su intensidad y de la duracin de la exposicin), debido sobre
todo a su capacidad de influirse mutuamente en sus bio transformaciones
respectivas (Sato 1991).
Otro ejemplo caracterstico son las interacciones de metales y metaloides
esenciales y/o txicos, pues intervienen en la posible influencia de la edad (por
ejemplo, la acumulacin en el organismo de plomo y cadmio ambientales a lo largo
de toda la vida), el sexo (por ejemplo, la deficiencia de hierro frecuente en las
mujeres), los hbitos alimentarios (por ejemplo, una mayor ingespa en la dieta de
metales y metaloides txicos y/o una ingesta deficiente en la dieta de metales y
metaloides esenciales), el hbito de fumar y el consumo de alcohol (por ejemplo,
exposicin adicional al cadmio, el plomo y otros metales txicos) y el empleo de
frmacos (por ejemplo, por una nica dosis de anticido se incrementa en 50
veces la cantidad de aluminio que como promedio diario se ingiere en los
alimentos).
La posibilidad de que la exposicin a varios metales y metaloides produzca en los
humanos diversos efectos aditivos, sinrgicos o antagonistas puede ilustrarse con
ejemplos bsicos relacionados con los principales elementos txicos (vase la
Tabla 16), pero aparte de eso pueden producirse otras interacciones porque los
elementos esenciales tambin pueden influirse entre s (por ejemplo, el efecto
antagonista, bien conocido, del cobre en la velocidad de absorcin gastrointestinal,
as como en el metabolismo del zinc, y viceversa).
La causa principal de todas estas interacciones es la competencia de los diversos
metales y metaloides por un mismo lugar de unin (especialmente el grupo
sulfhdrico, SH) en diversas enzimas, metaloprotenas (especialmente la
metalotionena) y tejidos (por ejemplo, las membranas celulares y las barreras
orgnicas). Esas interacciones pueden desempear un papel notable en el
desarrollo de varias enfermedades crnicas que estn mediadas por la accin de
radicales libres y tensin oxidativa (Teliman 1995).
10.5. DETERMINANTES GENTICOS DE LA RESPUESTA TOXICA

Hace mucho tiempo que se sabe que cada persona responde de una manera
distinta a las sustancias qumicas presentes en el medio ambiente. La reciente
explosin de la biologa molecular y de la gentica ha permitido entender mejor la
base molecular de esa variabilidad. Entre los principales determinantes de la
respuesta individual a las sustancias qumicas figuran importantes diferencias
entre ms de una docena de superfamilias de enzimas, clasificadas colectivamente
MDULO IV
117

en enzimas metabolizantes de xenobiticos (agentes extraos al organismo) y
enzimas metabolizantes de frmacos.
Aunque tradicionalmente se ha considerado que desempean una funcin de
detoxificacin, estas enzimas tambin pueden convertir una serie de compuestos
inertes en productos intermedios muy txicos. Recientemente se han identificado
numerosas diferencias, unas sutiles y otras ms obvias, en los genes que codifican
esas enzimas, diferencias que se ha demostrado que producen notables
variaciones de la actividad enzimtica.
Hoy se sabe con seguridad que cada individuo posee su propia dotacin de
enzimas metabolizantes de xenobiticos, diversidad que podra entenderse como
una especie de huella dactilar metablica. Es la compleja interaccin de todas
esas superfamilias de enzimas distintas lo que en ltima instancia determina no
slo el destino y el potencial de toxicidad de una sustancia qumica en un
individuo dado, sino tambin la evaluacin de la exposicin.
En el presente artculo hemos elegido, para exponer los notables progresos que se
han realizado en la comprensin de la respuesta individual a las sustancias
qumicas, la sper familia de enzimas citocromo P450. Gracias al desarrollo de
unos ensayos relativamente sencillos que estn basados en el ADN y orientados a
identificar alteraciones de genes especficos en esas enzimas, se estn obteniendo
hoy predicciones ms fiables de la respuesta individual a la exposicin qumica.
Esperamos que el resultado final sea la toxicologa preventiva. En otras palabras,
cada individuo podra saber a qu sustancias qumicas es especialmente sensible,
lo que le permitira evitar problemas de toxicidad o de cncer que antes eran
impredecibles.
Aunque no se suele tener conciencia de ello, los seres humanos estn expuestos
todos los das a una avalancha de innumerables sustancias qumicas distintas.
Muchas de esas sustancias son sumamente txicas, y proceden de una amplia
variedad de fuentes ambientales y alimentarias. La relacin entre esas
exposiciones y la salud humana ha sido y sigue siendo una de las preocupaciones
esenciales de la investigacin biomdica en todo el mundo.
Veamos algunos ejemplos de ese bombardeo qumico. En el vino tinto se han
aislado y caracterizado ms de 400 sustancias qumicas. Se estima que un
cigarrillo encendido produce al menos 1.000 sustancias qumicas. En los
cosmticos y jabones perfumados hay asimismo innumerables sustancias
qumicas.
Otra fuente importante de exposicin qumica es la agricultura: solamente en los
Estados Unidos, las explotaciones agrarias reciben ms de 75.000 sustancias
qumicas al ao en forma de plaguicidas, herbicidas y fertilizantes; tras su
captacin por las plantas y por los animales que pastan, as como por los peces en
los cursos de agua prximos, esas sustancias qumicas son ingeridas por los seres
humanos (al final de la cadena alimentaria).
Otras dos fuentes de grandes concentraciones de sustancias qumicas que entran
en el organismo son a) los frmacos de uso habitual y b) la exposicin a
sustancias peligrosas en el lugar de trabajo a lo largo de toda la vida profesional.
Est ya plenamente confirmado que la exposicin qumica puede afectar
negativamente a muchos aspectos de la salud humana, provocando enfermedades
MDULO IV
118

crnicas y el desarrollo de numerosos tipos de cncer. En el ltimo decenio ms o
menos ha empezado a desentraarse el fundamento molecular de muchas de esas
relaciones. Adems, se ha comprobado que las personas presentan notables
diferencias de susceptibilidad a los efectos nocivos de la exposicin qumica.
En los actuales intentos de predecir la respuesta humana a la exposicin qumica
se combinan dos enfoques fundamentales (Figura 16): la vigilancia del grado de
exposicin humana mediante marcadores biolgicos (biomarcadores) y la
prediccin de la respuesta probable de un individuo a un nivel de exposicin
determinado. Aunque los dos enfoques son muy importantes, hay que hacer
hincapi en que difieren claramente uno de otro. En este artculo nos centraremos
en los factores genticos que subyacen a la susceptibilidad individual a una
exposicin qumica determinada.
Este mbito de investigacin se suele denominar en trminos generales
ecogentica o farmacogentica (Kalow 1962 y 1992). Muchos de los recientes
avances en la determinacin de la susceptibilidad individual a la toxicidad qumica
se derivan de un mejor conocimiento de los procesos por los que los seres
humanos y otros mamferos detoxifican las sustancias qumicas, as como de la
notable complejidad de los sistemas enzimticos que intervienen en esos procesos.
Describiremos en primer lugar la variabilidad de las respuestas txicas en los
seres humanos. Presentaremos despus algunas de las enzimas responsables de
esas variaciones en la respuesta, debidas a diferencias en el metabolismo de las
sustancias extraas.
A continuacin veremos en detalle la historia y nomenclatura de la superfamilia
citocromo P450. Se describirn brevemente cinco polimorfismos humanos P450 y
otros no P450, que son responsables de diferencias en la respuesta humana a las
sustancias txicas.
Examinaremos a continuacin un ejemplo concreto para hacer hincapi en que las
diferencias genticas individuales pueden influir en la evaluacin de la exposicin
cuando sta haya sido determinada por control ambiental. Por ltimo nos
referiremos al papel que desempean esas enzimas metabolizantes de xenobiticos
en las funciones crticas de la vida.
Variaciones de la respuesta txica en la poblacin humana
Los toxiclogos y farmaclogos suelen hablar de dosis letal media para el 50 % de
la poblacin (
), de dosis mxima tolerable media para el 50 % de la poblacin
(
), y de dosis efectiva media de un determinado frmaco para el 50 % de la
poblacin (
). Pero Cmo nos afectan estas dosis a cada uno de nosotros como
individuos? En otras palabras, un individuo muy sensible puede verse 500 veces
ms afectado o tener 500 veces ms probabilidades de verse afectado que el
individuo ms resistente de una poblacin; para esas personas no tendran mucho
sentido los valores de la
(ni los de la
, y la
). Los valores de estas
tres dosis slo tienen sentido cuando se refieren a la poblacin en su conjunto.
MDULO IV
119

Figura 7: Interrelaciones entre evaluacin de la exposicin, diferencias tnicas, edad, dieta,
nutricin y evaluacin de la susceptibilidad gentica factores todos que afectan al riesgo individual
de toxicidad y cncer.
Figura 8: Relacin genrica entre cualquier respuesta txica y la dosis de cualquier agente qumico
o fsico ambiental
MDULO IV
120

En la Figura 8 se presenta una hipottica relacin dosis respuesta respecto de una
respuesta txica en individuos de una poblacin determinada. Este diagrama
genrico podra referirse a un carcinoma bronco gnico en respuesta al nmero de
cigarrillos fumados, a un cloracne como funcin de los niveles de dioxina en el
lugar de trabajo, a un asma como funcin de las concentraciones de ozono o
aldehdo en el aire, a unas quemaduras en la piel en respuesta a la radiacin
ultravioleta, a un descenso del tiempo de coagulacin por ingestin de aspirina o a
unos trastornos gastrointestinales en respuesta al nmero de chiles jalapeos
ingeridos. En todos esos casos, generalmente se observa que cuanto mayor es la
exposicin mayor es tambin la respuesta txica.
La mayor parte de la poblacin presentar la media y desviacin tpica de la
respuesta txica como funcin de la dosis. El marginal resistente (abajo a la
derecha en la Figura 8) es un individuo que responde menos a dosis o
exposiciones altas. El marginal sensible (arriba a la izquierda) es un individuo
que responde de una manera exagerada a una dosis o exposicin relativamente
pequea. Estos individuos marginales, con sus diferencias extremas de
respuesta en comparacin con la mayora de los individuos de la poblacin,
presentan a veces importantes variantes genticas que pueden ayudar a los
cientficos a entender los mecanismos moleculares que subyacen a una respuesta
txica.
Utilizando a esos individuos en estudios sobre familias, cientficos de diversos
laboratorios han empezado a comprobar la importancia que tiene la herencia
mendeliana en una respuesta txica determinada. Despus se puede recurrir a la
biologa molecular y a los estudios genticos para delimitar el mecanismo
subyacente a nivel gentico (genotipo) que es responsable de la enfermedad de
origen ambiental (fenotipo).
Enzimas metabolizantes de xenobiticos o de frmacos
Cmo responde el organismo a la enorme cantidad de sustancias qumicas
exgenas a las que est expuesto? Los seres humanos y otros mamferos han
desarrollado sistemas de enzimas metablicos sumamente complejos, que
comprenden ms de una docena de superfamilias enzimticas distintas.
Prcticamente todas las sustancias qumicas a las que estn expuestos los seres
humanos son modificadas por esas enzimas para que sea ms fcil eliminar del
cuerpo la sustancia extraa. Se suele agrupar a esas enzimas bajo las
denominaciones genricas de enzimas metabolizantes de frmacos y enzimas
metabolizantes de xenobiticos.
En realidad ambas expresiones son poco apropiadas. En primer lugar, muchas de
esas enzimas no slo metabolizan frmacos, sino tambin cientos de miles de
sustancias qumicas procedentes del medio ambiente y de la dieta. En segundo
lugar, todas esas enzimas utilizan asimismo, como sustratos, compuestos
normales del organismo; ninguna de ellas metaboliza slo sustancias qumicas
extraas.
Desde hace ms de cuatro dcadas, los procesos metablicos mediados por esas
enzimas se suelen clasificar como reacciones de Fase I o de Fase II (Figura 9). Las
reacciones de la Fase I (funcionalizacin) suelen comportar modificaciones
estructurales relativamente menores de la sustancia original mediante oxidacin,
reduccin o hidrlisis para obtener un metabolito ms hidrosoluble. Es frecuente
MDULO IV
121

que las reacciones de la Fase I den pie a que el compuesto se vuelva a modificar
despus en las reacciones de la Fase II. Las reacciones de la Fase I estn
mediadas bsicamente por una sper familia de enzimas de gran versatilidad,
conocidas con el trmino colectivo de citocromo P450, aunque tambin pueden
intervenir otras sper familias (Figura 10).
Las reacciones de la Fase II comportan el acoplamiento de una molcula endgena
hidrosoluble y una sustancia qumica (sustancia original o metabolito de la Fase I)
con miras a facilitar la excrecin. Las reacciones de la Fase II suelen calificarse de
conjugacin o derivacin. El nombre con que se conoce a las sper familias de
enzimas que catalizan las reacciones de la Fase II suele derivarse del radical
endgeno que participa en la conjugacin: por ejemplo, N acetiltransferasas
cuando hay acetilacin, sulfotransferasas cuando hay sulfatacin, glutatin
transferasas cuando se trata de conjugacin con el glutatin y UDP
glucuroniltransferasas cuando se trata de glucuronacin (Figura 10).
Aunque el principal rgano del metabolismo de los frmacos es el hgado, algunas
enzimas metabolizantes de frmacos se encuentran con niveles bastante altos en
el tracto gastrointestinal, las gnadas, el pulmn, el cerebro y el rin, y enzimas
de ese tipo estn sin duda presentes en cierto modo en todas las clulas vivas.
Figura 9: Expresin clsica de las Fases I y II de las enzimas metabolizantes de xenobiticos o de
frmacos
MDULO IV
122

Figura 10: Ejemplos de enzimas metabolizantes de frmacos.
Las enzimas metabolizantes de xenobiticos: espadas de doble filo

A medida que se han ido conociendo mejor los procesos biolgicos y qumicos que
provocan las anomalas de la salud humana se ha ido poniendo cada vez ms de
manifiesto que las enzimas metabolizantes de xenobiticos funcionan de una
manera ambivalente (Figura 9).
En la mayora de los casos, las sustancias liposolubles se convierten en
metabolitos hidrosolubles, ms fciles de excretar. Se ha comprobado, sin
embargo, que en muchas ocasiones las mismas enzimas son capaces de
transformar otras sustancias inertes en molculas sumamente reactivas. Esos
productos intermedios pueden interactuar despus con macromolculas celulares
como las protenas y el ADN. As pues, en todas las sustancias qumicas a las que
estn expuestos los seres humanos puede darse una competencia entre la ruta de
activacin metablica y la de detoxificacin.
Breves nociones de gentica
En la gentica humana, cada gen (locus) est situado en uno de los 23 pares de
cromosomas. Los dos alelos (uno en cada cromosoma del par) pueden ser iguales,
pero pueden ser tambin diferentes.
Por ejemplo, los alelos B y b, en los que B (ojos marrones) es dominante sobre b
(ojos azules): los individuos del fenotipo de ojos marrones pueden tener el genotipo
BB o el Bb, mientras que los del fenotipo de ojos azules slo pueden tener el
genotipo bb.
MDULO IV
123

Se habla de polimorfismo cuando dos o ms fenotipos heredados de manera
estable (rasgos) derivados del mismo gen o los mismos genes se mantienen en la
poblacin, muchas veces por razones que no son necesariamente obvias. Para que
un gen sea polimrfico el producto gnico no tiene que ser esencial para el
desarrollo, el vigor reproductivo u otro proceso vital crtico. De hecho, se suele
hablar de polimorfismo equilibrado, en el que los heterozigotos tienen una clara
ventaja de supervivencia sobre los homozigotos (por ejemplo, resistencia a la
malaria frente a hemoglobina falciforme), para explicar el mantenimiento de un
alelo en la poblacin con unas frecuencias altas para las que no se conoce
ninguna otra razn (Gonzlez y Nebert 1990).
Polimorfismos
xenobiticos
humanos
de
las
enzimas
metabolizantes
de
Hace ms de cuatro decenios que se conocen diferencias genticas en el

metabolismo de diversos frmacos y sustancias qumicas ambientales (Kalow 1962
y 1992). Esas diferencias suelen denominarse polimorfismos farmacogenticos o,
en un sentido ms amplio, ecogenticos.
Estos polimorfismos consisten en variantes allicas que se dan con una frecuencia
relativamente alta en la poblacin y estn generalmente asociadas a aberraciones
en la expresin o funcin enzimtica. Antes los polimorfismos solan identificarse
cuando se obtenan respuestas inesperadas a agentes teraputicos. Ms
recientemente, la tecnologa de recombinacin del ADN ha permitido a los
cientficos identificar con precisin las alteraciones en los genes que son
responsables de algunos de esos polimorfismos. Se han caracterizado as
polimorfismos en muchas enzimas metabolizantes de frmacos tanto de la Fase I
como de la Fase II.
A medida que se van identificando cada vez ms polimorfismos se est
comprobando con creciente certeza que cada individuo puede poseer su propio
bagaje de enzimas metabolizantes de frmacos. Esa diversidad podra calificarse
de huella dactilar metablica. Es la compleja interaccin de las diversas
superfamilias de enzimas metabolizantes de frmacos en un individuo cualquiera
lo que en ltima instancia determinar su respuesta particular a una determinada
sustancia qumica (Kalow 1962 y 1992; Nebert 1988; Gonzlez y Nebert 1990;
Nebert y Weber 1990).
Expresin en cultivo celular de enzimas humanas metabolizantes de
xenobiticos
Cmo podemos mejorar la prediccin de las respuestas txicas humanas a las
sustancias qumicas? Los avances en la definicin de la multiplicidad de enzimas
metabolizantes de frmacos han de ir acompaados de un conocimiento preciso de
qu enzimas determinan el destino metablico de las distintas sustancias. Datos
derivados de estudios de laboratorio con roedores han proporcionado sin duda
una informacin til.
No obstante, las notables diferencias que presentan las enzimas metabolizantes de
xenobiticos entre unas especies y otras obligan a ser prudentes a la hora de
extrapolar los datos a las poblaciones humanas. Para resolver ese problema,
muchos laboratorios han desarrollado sistemas con los que se pueden elaborar en
cultivo diversas lneas celulares que producen enzimas humanas funcionales
estables y en altas concentraciones (Gonzlez, Crespi y Gelboin 1991).
MDULO IV
124

Se ha conseguido as producir satisfactoriamente enzimas humanas en diversas
lneas celulares procedentes de fuentes como bacterias, levaduras, insectos y
mamferos.
Con miras a definir de una manera an ms precisa el metabolismo de las
sustancias qumicas se ha conseguido producir tambin mltiples enzimas en una
nica lnea celular (Gonzlez, Crespi y Gelboin 1991). Esas lneas celulares
aportan una informacin valiosa sobre las enzimas concretas que intervienen en la
metabolizacin de un determinado compuesto y de sus metabolitos probablemente
txicos. Combinndolos despus con los conocimientos relativos a la presencia y
nivel de una enzima en los tejidos humanos, esos datos deben ser de gran utilidad
para predecir la respuesta.
Historia y nomenclatura
El citocromo P450 es una de las superfamilias de enzimas metabolizantes de
frmacos ms estudiadas, pues presenta una enorme variabilidad individual en la
respuesta a las sustancias qumicas. Citocromo P450 es una expresin genrica
que se emplea por comodidad para describir una amplia superfamilia de enzimas
que desempean un papel crucial en el metabolismo de innumerables sustratos
endgenos y exgenos.
La expresin se utiliz por vez primera en 1962 para describir un pigmento
desconocido de las clulas que, cuando se reduca y una al monxido de carbono,
produca un pico de absorcin caracterstico a 450 nm. Desde principios del
decenio de 1980, la tecnologa de clonacin del ADN viene ofreciendo una
importante informacin sobre las mltiples enzimas citocromo P450. Hasta la
fecha se han identificado ms de 400 genes distintos del citocromo P450 en
animales, plantas, bacterias y levaduras. Se ha estimado que una especie
cualquiera de mamferos, como los humanos, puede poseer 60 o ms genes P450
distintos (Nebert and Nelson 1991).
Esa gran cantidad de genes P450 ha obligado a elaborar un sistema de
nomenclatura (Nebert y cols. 1987; Nelson y cols. 1993). Propuesto por vez
primera en 1987 y actualizado cada dos aos, ese sistema de nomenclatura se
basa en comparaciones de la evolucin divergente de la secuencia de aminocidos
entre protenas P450. Los genes P450 se dividen en familias y subfamilias: se
agrupan en una familia las enzimas que presentan una similitud de aminocidos
superior al 40 %, y en una subfamilia las que presentan una similitud del 55 %.
Los genes P450 se denominan con la raz CYP seguido de un nmero arbigo que
designa a la familia P450, una letra que indica la subfamilia y otro nmero
arbigo que designa el gen de que se trate (Nelson y cols. 1993; Nebert y cols.
1991). As, CYP1A1 significa el gen P450 1 de la familia 1 y de la subfamilia A.
En febrero de 1995 haba 403 genes CYP en la base de datos, integrada por 59
familias y 105 subfamilias. Entre ellas figuran ocho familias eucariticas
inferiores, 15 familias vegetales y 19 familias bacterianas. Las 15 familias de genes
P450 humanos comprenden 26 subfamilias, en 22 de las cuales se ha trazado el
mapa de localizaciones cromosmicas en la mayor parte del genoma.
Algunas secuencias son claramente ortlogas en muchas especies por ejemplo, se
ha encontrado solamente un gen CYP17 (17-hidroxilasa esteroidea) en todos los
vertebrados examinados hasta la fecha; otras secuencias de una subfamilia estn
MDULO IV
125

en cambio muy duplicadas, lo que hace imposible identificar pares ortlogos (por
ejemplo, la subfamilia CYP2C).
Es interesante que los humanos y las levaduras compartan un gen ortlogo en la
familia CYP51. Los lectores interesados en ms informacin sobre la superfamilia
P450 disponen de amplia bibliografa al respecto (Nelson y cols. 1993; Nebert y
cols. 1991; Nebert y McKinnon 1994; Guengerich 1993; Gonzlez 1992).
El xito de la nomenclatura del P450 ha hecho que se elaboraran sistemas
terminolgicos similares para las UDP-glucuroniltransferasas (Burchell y cols.
1991) y las flavin-monooxigenasas (Lawton y cols. 1994). Y se estn elaborando
sistemas de nomenclatura anlogos basados en la evolucin divergente para otras
superfamilias de enzimas metabolizantes de frmacos (por ejemplo,
sulfotransferasas, epoxihidrolasas y aldehdo deshidrogenasas).
Recientemente se dividi la superfamilia de genes P450 de mamferos en tres
grupos (Nebert y McKinnon 1994): los que intervienen principalmente en el
metabolismo de sustancias qumicas extraas, los que intervienen en la sntesis
de diversas hormonas esteroideas y los que participan en otras funciones
endgenas importantes. Para la prediccin de la toxicidad, las ms importantes
son las enzimas P450 metabolizantes de xenobiticos.
Enzimas P450 metabolizantes de xenobiticos
Las enzimas P450 que intervienen en el metabolismo de compuestos extraos y
frmacos aparecen casi siempre en las familias CYP1, CYP2, CYP3 y CYP4. Estas
enzimas P450 catalizan muchas reacciones metablicas distintas, y es frecuente
que una sola de ellas sea capaz de metabolizar numerosos compuestos diferentes.
Adems, muchas enzimas P450 pueden metabolizar un mismo compuesto en
diferentes lugares. Asimismo, un compuesto puede ser metabolizado en el mismo
y nico lugar por varias enzimas P450, aunque a velocidades distintas.
Una propiedad muy importante de las enzimas P450 metabolizantes de frmacos
es que muchos de estos genes son inducibles por las mismas sustancias que les
sirven de sustrato. En cambio, otros genes P450 son inducidos por no sustratos.
Este fenmeno de induccin enzimtica es la base de muchas interacciones entre
frmacos que son importantes desde el punto de vista teraputico. Aunque estn
presentes en muchos tejidos, en concreto, estas enzimas P450 se encuentran con
niveles relativamente altos en el hgado, que es donde ms se metabolizan los
frmacos.
Algunas de las enzimas P450 metabolizantes de xenobiticos muestran actividad
hacia determinados sustratos endgenas (por ejemplo, el cido araquidnico). No
obstante, est extendida la idea de que, en su mayora, esas enzimas P450
metabolizantes de xenobiticos no desempean funciones fisiolgicas de
importancia, aunque hasta el momento no se ha establecido experimentalmente.
Es probable que la disrupcin homocigtica selectiva, o knock-out, de
determinados genes P450 metabolizantes de xenobiticos con mtodos de
targeting de genes (mutaciones dirigidas) en ratones ofrezca pronto informacin
inequvoca sobre las funciones fisiolgicas de los P450 metabolizantes de
xenobiticos (vase un anlisis de esta tcnica en Capecchi 1994).
MDULO IV
126

En contraste con las familias que codifican enzimas P450 que participan
bsicamente en procesos fisiolgicos, las que codifican enzimas P450
metabolizantes de xenobiticos presentan una notable especificidad de especie y
suelen contener muchos genes activos por subfamilia (Nelson y cols. 1993; Nebert
y cols. 1991).
Dada la aparente ausencia de sustratos fisiolgicos, es posible que las enzimas
P450 de las familias CYP1, CYP2, CYP3 y CYP4 que han aparecido a lo largo de los
ltimos cientos de millones de aos se hayan desarrollado como un medio de
detoxificar sustancias qumicas extraas presentes en el medio ambiente y en la
dieta.
La evolucin de las P450 metabolizantes de xenobiticos se habra producido
claramente a lo largo de un perodo de tiempo muy anterior al de la sntesis de la
mayora de las sustancias qumicas sintticas a las que los seres humanos se
hallan expuestos en la actualidad. Es posible que los genes de esas cuatro familias
se desarrollaran y diferenciaran en los animales debido a su exposicin a
metabolitos vegetales durante los ltimos 1.200 millones de aos en el proceso
que grficamente se ha denominado la guerra entre los animales y las plantas
(Gonzlez y Nebert 1990).
En esa guerra las plantas desarrollaron nuevas sustancias qumicas (fitoalexinas)
como mecanismo de defensa para impedir su ingestin por animales, y stos a su
vez respondieron desarrollando nuevos genes P450 para adaptarse a esa
diversificacin de los sustratos. Han hecho ms plausible esta hiptesis los
ejemplos que se han descrito recientemente de guerra qumica entre plantas e
insectos y entre plantas y hongos, con detoxificacin de sustratos txicos por el
citocromo P450 (Nebert 1994).
Figura a continuacin una breve introduccin a varios de los polimorfismos de las
enzimas P450 humanas metabolizantes de xenobiticos en los que se cree que los
determinantes genticos de la respuesta txica tienen una gran importancia.
Hasta hace poco tiempo, se pensaba en polimorfismos P450 cuando se produca
una variacin inesperada en las respuestas de los pacientes a los agentes
teraputicos que se les haban administrado.
Incluso varios polimorfismos P450 se bautizaron con el nombre de los frmacos
con los que se identificaron por vez primera. Las investigaciones ms recientes se
han centrado en cambio en la identificacin de las enzimas P450 concretas que
intervienen en el metabolismo de sustancias qumicas en las que se observa
variacin y en la caracterizacin precisa de los genes P450 que intervienen. Como
se ha sealado antes, la actividad mensurable de una enzima P450 hacia una
sustancia qumica modelo puede denominarse fenotipo.
Las diferencias allicas en un gen P450 respecto de cada individuo es lo que se
llama el genotipo P450. A medida que se va perfeccionando el anlisis de los genes
P450 se estn conociendo mejor las bases moleculares precisas de fenmenos de
variacin fenotpica documentados con anterioridad.
La subfamilia CYP1A
La subfamilia CYP1A comprende dos enzimas presentes en los humanos y en
todos los dems mamferos: en la nomenclatura P450 normalizada se denominan
CYP1A1 y CYP1A2. Estas enzimas son muy interesantes, pues intervienen en la
MDULO IV
127

activacin metablica de muchos procarcingenos y son inducidas tambin por
varios compuestos de inters toxicolgico, como la dioxina.
Por ejemplo, la CYP1A1 activa metablicamente amuchos compuestos presentes
en el humo de los cigarrillos. La CYP1A2 activa metablicamente a muchas
arilaminas asociadas con el cncer de vejiga urinaria que se utilizan en la
industria de los colorantes qumicos. La CYP1A2 tambin activa metablicamente
a la 4-(metilnitrosamino) 1-(3-piridil)-1-butanona (NNK), que es una nitrosamina
derivada del tabaco. La CYP1A1 y la CYP1A2 presentan asimismo niveles altos en
los pulmones de los fumadores de cigarrillos, debido a su induccin por los
hidrocarburos policclicos contenidos en el humo.
Por consiguiente, se estima que los niveles de actividad de la CYP1A1 y la CYP1A2
son importantes determinantes de la respuesta individual a muchas sustancias
qumicas potencialmente txicas.
El inters toxicolgico por la subfamilia CYP1A se intensific considerablemente
en 1973 al publicarse un informe en el que se estableca una correlacin entre el
nivel de inducibilidad de la CYP1A1 en los fumadores de cigarrillos y la
susceptibilidad individual al cncer de pulmn (Kellermann, Shaw y LuytenKellermann 1973). Numerosos laboratorios se han centrado en determinar las
bases moleculares de la induccin de la CYP1A1 y la CYP1A2.
El proceso de induccin est mediado por una protena, denominada receptor Ah,
a la que se unen dioxinas y otras sustancias estructuralmente afines. El nombre
Ah se deriva de que muchos inductores de la CYP1A son aril hidrocarburos. Es
interesante que las diferencias en el gen que codifica el receptor Ah entre varias
estirpes de ratones tengan como resultado notables diferencias en materia de
respuesta qumica y toxicidad.
Tambin en los humanos parece que hay un polimorfismo en el gen del receptor
Ah: aproximadamente una dcima parte de la poblacin muestra una elevada
induccin de CYP1A1 y puede tener un riesgo mayor que el de las otras nueve
dcimas partes de desarrollar determinados tipos de cncer inducidos por
sustancias qumicas. El papel del receptor Ah en el control de las enzimas de la
subfamilia CYP1A y su funcin como determinante de la respuesta humana a la
exposicin qumica han sido objeto recientemente de varios trabajos (Nebert,
Petersen y Puga 1991; Nebert, Puga y Vasiliou 1993).
Hay otros polimorfismos que pudieran controlar el nivel de protenas CYP1A en
una clula? Se ha identificado tambin un polimorfismo en el gen CYP1A1, que
parece que influye en el riesgo de cncer de pulmn entre los fumadores de
cigarrillos japoneses, aunque ese mismo polimorfismo no parece afectar al riesgo
en otros grupos tnicos (Nebert y McKinnon 1994).
CYP2C19
Hace muchos aos que estn bien documentadas las variaciones de la velocidad
con que los individuos metabolizan el frmaco anticonvulsivo (S)-mefenitona
(Guengerich 1989). Entre el 2 % y el 5 % de los caucsicos y hasta el 25 % de los
asiticos presentan una deficiencia de esta actividad y pueden tener un riesgo
mayor de toxicidad al administrrseles este frmaco.
MDULO IV
128

Se sabe hace mucho tiempo que en esta deficiencia enzimtica interviene un
miembro de la subfamilia CYP2C humana, pero la base molecular precisa de este
fenmeno ha sido objeto de considerable controversia. La razn principal de la
dificultad era la existencia de seis o ms genes en esa subfamilia. No obstante,
recientemente se ha demostrado que la causa principal de la deficiencia es una
mutacin de una sola base en el gen CYP2C19 (Goldstein y de Morais 1994). Se ha
elaborado asimismo un sencillo mtodo, basado en la reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR) en el ADN, para identificar rpidamente esta mutacin en las
poblaciones humanas (Goldstein y de Morais 1994).
CYP2D6 La variacin de genes P450 que mejor se ha caracterizado es
probablemente la que se refiere al CYP2D6. Se han descrito ms de una docena de
ejemplos de mutaciones, reordenaciones y deleciones que afectan a este gen
(Meyer 1994). Sugiri por vez primera la existencia de este polimorfismo, hace
veinte aos, la variabilidad clnica de la respuesta de los pacientes a un agente
hipotensor, la debrisoquina.
Por eso a las alteraciones del gen CYP2D6 que afectan a la actividad enzimtica se
las conoce colectivamente como polimorfismo de la debrisoquina. Antes de que se
empezaran a realizar estudios basados en el ADN se clasificaba a las personas,
conforme a las concentraciones del metabolito en las muestras de orina, en las
que son grandes metabolizadoras de bradisoquina y en las que son poco
metabolizadoras (PM y EM en ingls). Hoy est claro que las alteraciones del gen
CYP2D6 tienen como resultado no slo que hay unos individuos que metabolizan
ampliamente la debrisoquina y otros que la metabolizan de manera escasa, sino
tambin que otros realizan esa funcin de manera ultrarrpida.
Las alteraciones del gen CYP2D6 estn relacionadas en su mayora con una
deficiencia parcial o total de la funcin enzimtica; no obstante, recientemente se
ha descrito a individuos de dos familias que poseen mltiples copias funcionales
del gen CYP2D6, lo que da lugar a un metabolismo ultrarrpido de los sustratos
CYP2D6 (Meyer 1994).
Este notable descubrimiento arroja una luz nueva sobre el amplio espectro de
actividad de la enzima CYP2D6 observado anteriormente en estudios sobre
poblaciones. Las alteraciones en la funcin de la CYP2D6 son de especial
importancia porque esta enzima metaboliza ms de 30 frmacos que se prescriben
habitualmente. Por consiguiente, la funcin CYP2D6 de un individuo determina de
manera importante su respuesta tanto teraputica como txica al tratamiento
administrado. Incluso se ha sostenido recientemente que para utilizar sin riesgos
los frmacos psiquitricos y cardiovasculares es necesario tener en cuenta la
condicin del paciente respecto al CYP2D6.
Tambin se ha estudiado con detalle el papel del polimorfismo CYP2D6 como
determinante de la susceptibilidad individual a enfermedades humanas como el
cncer de pulmn y la enfermedad de Parkinson (Nebert y McKinnon 1994; Meyer
1994). Aunque es difcil establecer conclusiones por haberse empleado diversos
protocolos, la mayora de los estudios parece indicar que existe una asociacin
entre los que son grandes metabolizadores de debrisoquina (fenotipo EM) y el
cncer de pulmn. No estn claras por el momento las razones de esa asociacin.
No obstante, se ha comprobado que la enzima CYP2D6 metaboliza la NNK, que es
una nitrosamina derivada del tabaco.
MDULO IV
129

Se espera que con el perfeccionamiento de los ensayos basados en el ADN que
permitirn valorar de una manera ms precisa la condicin de una persona
respecto al CYP2D6 se pueda aclarar la relacin exacta que existe entre la CYP2D6
y el riesgo de enfermedad. Mientras que el gran metabolizador puede estar
vinculado a la susceptibilidad al cncer de pulmn, el escaso metabolizador
(fenotipo PM) parece estar asociado con la enfermedad de Parkinson de causa
desconocida.
Aunque estos estudios son tambin difciles de comparar, parece que los
individuos que tienen menos capacidad de metabolizar los sustratos de la CYP2D6
(como la debrisoquina) poseen un riesgo de 2 a 2,5 veces mayor de desarrollar la
enfermedad de Parkinson.
CYP2E1
El gen CYP2E1 codifica una enzima que metaboliza muchas sustancias qumicas,
como frmacos y numerosos carcingenos de bajo peso molecular. Esta enzima es
interesante tambin porque es muy inducible por el alcohol y puede tener que ver
con la lesin heptica inducida por sustancias como el cloroformo, el cloruro de
vinilo y el tetra cloruro de carbono. La enzima se halla bsicamente en el hgado, y
su nivel presenta notables variaciones entre unos individuos y otros. Un
minucioso anlisis del gen CYP2E1 ha llevado a identificar varios polimorfismos
(Nebert and McKinnon 1994).
En algunos estudios se ha notificado una relacin entre la presencia de
determinadas variaciones estructurales en el CYP2E1 y una aparente reduccin
del riesgo de cncer de pulmn; no obstante, hay claras diferencias intertnicas
que obligan a clarificar esa posible relacin.
Subfamilia CYP3A
Debido a su similitud en la secuencia de aminocidos, se han identificado cuatro
enzimas humanas como miembros de la subfamilia CYP3A. Las enzimas CYP3A
metabolizan muchos frmacos de uso habitual, como la eritromicina y la
ciclosporina.
Tambin es un sustrato de la CYP3A la aflatoxina B1, que es un contaminante
alimentario carcingeno. Uno de los miembros de la subfamilia humana CYP3A, la
CYP3A4, es la principal enzima P450 en el hgado humano y est presente
tambin en el tracto gastrointestinal. Como ocurre con muchas otras enzimas
P450, el nivel de CYP3A4 vara mucho entre unos individuos y otros. Una segunda
enzima, la CYP3A5, se encuentra slo en alrededor del 25 % de los hgados, por
razones genticas que an no conocemos.
Todava no se ha establecido la importancia de la variabilidad de la CYP3A4 y la
CYP3A5 como factor gentico determinante de la respuesta txica (Nebert y
McKinnon 1994).
Polimorfismos de otras enzimas (no P450)
Existen tambin numerosos polimorfismos en otras superfamilias de enzimas
metabolizantes de xenobiticos (por ejemplo, glutatin transferasas, UDPglucuroniltransferasas, paraoxonasas, deshidrogenasas, N-acetiltransferasas y
flavn-monooxigenasas).
MDULO IV
130

Como en ltima instancia la toxicidad de cualquier producto intermedio generado
por enzimas P450 depende de la eficiencia de las reacciones ulteriores de
detoxificacin de la Fase II, el papel que desempea la combinacin de mltiples
polimorfismos enzimticos es importante para determinar la susceptibilidad a
enfermedades inducidas por sustancias qumicas. Por consiguiente, es probable
que el equilibrio metablico entre las reacciones de la Fase I y la Fase II (Figura 9)
sea un factor importante en las enfermedades humanas inducidas por sustancias
qumicas y en los determinantes genticos de la respuesta txica.
Polimorfismo del gen GSTM1
Un ejemplo muy estudiado de polimorfismo en una enzima de la Fase II es el que
se refiere a un miembro de la superfamilia de enzimas glutatin S-transferasas,
designado como GST mu o GSTM1. Esta enzima es de gran inters toxicolgico
porque al parecer interviene en la detoxificacin ulterior de los metabolitos txicos
que produce la enzima CYP1A1 a partir de sustancias qumicas presentes en el
humo de los cigarrillos.
El polimorfismo identificado en este gen de glutatin transferasa consiste en la
ausencia total de enzima funcional en nada menos que la mitad del total de
caucsicos estudiados. Parece que esta falta de una enzima de la Fase II est
asociada a una mayor susceptibilidad al cncer de pulmn. Al agrupar a los
individuos sobre la base tanto de los genes CYP1A1 variantes como de la delecin
o presencia de un gen GSTM1 funcional, se ha demostrado que el riesgo de
contraer cncer de pulmn inducido por el hbito de fumar vara de manera
significativa (Kawajiri, Watanabe y Hayashi 1994).
En concreto, los individuos que mostraban una nica y rara alteracin del gen
CYP1A1 y adems ausencia del gen GSTM1 presentaban un riesgo ms alto (hasta
nueve veces mayor) de contraer cncer de pulmn cuando estaban expuestos a un
nivel relativamente bajo de humo de cigarrillos. Es interesante que aparentemente
haya diferencias intertnicas en la importancia de los genes variantes, lo que hace
necesario proseguir los estudios para determinar el papel exacto de esas
alteraciones en la susceptibilidad a la enfermedad (Kalow 1962; Nebert y
McKinnon 1994; Kawajiri, Watanabe y Hayashi 1994).
Efecto sinrgico de dos o ms polimorfismos sobre la respuesta txica
Una respuesta txica a un agente ambiental puede verse muy exacerbada por la
combinacin de dos deficiencias frmaco genticas en un mismo individuo, por
ejemplo los efectos combinados del polimorfismo de la N-acetiltransferasa (NAT2) y
el de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD).
La exposicin profesional a arilaminas constituye un grave riesgo de cncer de la
vejiga urinaria. Desde los refinados estudios de Cartwright en 1954 se sabe que la
condicin del sujeto con respecto a los N acetiladores es un determinante del
cncer de vejiga inducido por azocolorantes.
Hay una correlacin muy significativa entre el fenotipo de acetilador lento y la
presencia de cncer de vejiga, as como con el grado de invasibilidad de este
cncer en la pared de la vejiga. Por el contrario, hay una asociacin significativa
entre el fenotipo de acetilador rpido y la incidencia de carcinoma colorectal. Se
han clonado y secuenciado los genes de la N acetiltransferasa (NAT1, NAT2), y
gracias a los ensayos basados en el ADN es posible hoy detectar las ms de una
MDULO IV
131

docena de variantes allicas que explican el fenotipo de acetilador lento. El gen
NAT2 es polimrfico y responsable de la mayor parte de la variabilidad observada
en la respuesta txica a sustancias qumicas (Weber 1987; Grant 1993).
La glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD) es una enzima crtica en la generacin
y el mantenimiento del NADPH. La actividad baja o nula de la G6PD puede
producir hemlisis grave inducida por frmacos o xenobiticos, debido a la
ausencia de niveles normales de glutatin reducido (GSH) en los glbulos rojos de
la sangre. La deficiencia de G6PD afecta al menos a trescientos millones de
personas en todo el mundo. Ms del 10 % de los varones afroamericanos
presentan el fenotipo menos grave, mientras que algunas comunidades de
Cerdea presentan el tipo mediterrneo, que es ms grave, con una frecuencia
de nada menos que una de cada tres personas.
El gen G6PD se ha clonado y localizado en el cromosoma X, y el gran nmero de
mutaciones puntuales distintas explica el alto grado de heterogeneidad fenotpica
que se observa en los individuos con deficiencia de G6PD (Beutler 1992).
Se ha comprobado que la tiozalsulfona, que es un frmaco sulfarilamnico,
provoca una distribucin bimodal de anemia hemoltica en la poblacin tratada.
Cuando se les trata con determinados frmacos, los individuos en los que a la
deficiencia de G6PD se suma el fenotipo de acetilador lento se ven ms afectados
que los que presentan slo la deficiencia de G6PD o slo el fenotipo de acetilador
lento. Los individuos que renen ambas condiciones son al menos 40 veces ms
susceptibles a la hemlisis inducida por la tiozalsulfona que los acetiladores
rpidos con niveles normales de G6PD.
Influencia de los polimorfismos genticos en la evaluacin de la exposicin
Para la evaluacin y control biolgico de la exposicin (Figura 7) se precisa
tambin informacin sobre la constitucin gentica de cada individuo. Dada una
exposicin idntica a una sustancia qumica peligrosa, el nivel de aductos de
hemoglobina (o de otros biomarcadores) podra variar en dos o tres rdenes de
magnitud entre unas personas y otras en funcin de la huella dactilar
metablica de cada una de ellas.
Se ha estudiado la misma farmacogentica combinada en trabajadores de una
fbrica de productos qumicos de Alemania (Tabla 17). Los aductos de
hemoglobina entre trabajadores expuestos a anilina y acetanilida presentaban
niveles mucho ms altos en los acetiladores lentos con deficiencia de G6PD que en
los individuos con los otros posibles fenotipos farmacogenticos combinados. Este
estudio tiene importantes consecuencias para la evaluacin de la exposicin.
Los datos obtenidos en l demuestran que, aunque dos individuos puedan estar
expuestos al mismo nivel ambiental de sustancias qumicas peligrosas en el lugar
de trabajo, la cantidad de exposicin (a travs de biomarcadores como los aductos
de hemoglobina) puede estimarse en dos o ms rdenes de magnitud menos
debido a la predisposicin gentica subyacente del individuo. Anlogamente, el
riesgo resultante de un efecto adverso sobre la salud puede variar en dos o ms
rdenes de magnitud.
MDULO IV
132

Diferencias genticas tanto en las uniones como en el metabolismo
Hay que hacer hincapi en que lo que se ha dicho aqu sobre el metabolismo es
aplicable tambin a las uniones. Las diferencias hereditarias de unin de los
agentes ambientales afectan considerablemente a la respuesta txica. Por ejemplo,
las diferencias en el gen cdm del ratn pueden influir profundamente en la
sensibilidad individual a la necrosis testicular inducida por cadmio (Taylor,
Heiniger y Meier 1973). Las diferencias en la afinidad de unin del receptor Ah
afectan probablemente a la toxicidad y el cncer inducidos por la dioxina (Nebert,
Petersen y Puga 1991; Nebert, Puga y Vasiliou 1993).
Tabla 17: Aductos de hemoglobina en trabajadores expuestos a anilina y acetanilida
TIPO DE ACETILADOR
Rpido
+
+
DEFICIENCIA DE G6PD
lento
No
+
+
+
Si
+
+
Aductos de Hgb
2
30
20
100
Figura 11: Procesos generales de la toxicidad
En la Figura 11 se resume el papel que desempean el metabolismo y las uniones

en la toxicidad y el cncer. Los agentes txicos, tal como existen en el medio
ambiente o tras su metabolismo o unin, provocan sus efectos bien por una ruta
genotxica (en la cual se produce un dao para el ADN), bien por una ruta no
genotxica (en la que el dao para el ADN y la mutagnesis no se producen
necesariamente).
Es interesante que se haya comprobado recientemente que los agentes clsicos
que daan al ADN pueden operar a travs de una ruta de transduccin de una
seal de transduccin no genotxica que es GSH-dependiente y que se inicia en la
superficie de la clula o cerca de ella en ausencia de ADN y fuera del ncleo
MDULO IV
133

celular (Devary y cols. 1993). No obstante, las diferencias genticas en materia de
metabolismo y de uniones siguen siendo los factores que ms determinan el
control de las diferentes respuestas txicas individuales Enzimas metabolizantes
de frmacos y funcin celular
Las variaciones de origen gentico en el funcionamiento de las enzimas
metabolizantes de frmacos son de gran importancia para determinar la respuesta
individual a las sustancias qumicas.
Esas enzimas son esenciales para el destino y el curso temporal de una sustancia
qumica extraa tras la exposicin. Como se indica en la Figura 11, la importancia
de las enzimas metabolizantes de frmacos para la susceptibilidad individual a la
exposicin qumica puede ser de hecho una cuestin mucho ms compleja de lo
que cabe deducir de este sencillo anlisis del metabolismo de los xenobiticos. En
otras palabras, a lo largo de los dos ltimos decenios se ha hecho mucho hincapi
en los mecanismos genotxicos (mediciones de los aductos de ADN y de protenas).
No obstante, Y si los mecanismos no genotxicos fueran al menos tan
importantes como los genotxicos en la produccin de las respuestas txicas?
Como se ha sealado anteriormente, no se han definido con precisin las
funciones fisiolgicas de muchas enzimas metabolizantes de frmacos que
intervienen en el metabolismo de los xenobiticos. Nebert (1994) ha propuesto
que, habida cuenta de que estn presentes en este planeta desde hace ms de
3.500 millones de aos, las enzimas metabolizantes de frmacos eran en su origen
(y hoy lo siguen siendo esencialmente) responsables de la regulacin de los niveles
celulares de muchos ligandos no peptdicos importantes para la activacin
transcripcional de genes que afectan a las funciones de crecimiento,
diferenciacin, apoptosis, homeostasis y neuroendocrinas.
Adems, la mayora de los agentes ambientales, si no todos, producen su toxicidad
actuando de una manera agonista o antagonista sobre seal de transduccin
(Nebert 1994). Sobre la base de esta hiptesis, la variabilidad gentica de las
enzimas metabolizantes de frmacos puede tener efectos muy considerables sobre
muchos procesos bioqumicos crticos que se desarrollan en la clula, provocando
con ello importantes diferencias en la respuesta txica. Es posible sin duda que
esta hiptesis pueda explicar muchas reacciones adversas idiosincrticas que
aparecen en pacientes a los que se les ha administrado frmacos de uso habitual.
Conclusiones
En el ltimo decenio se ha avanzado notablemente en el conocimiento de la base
gentica de las diferencias de respuesta a las sustancias qumicas presentes en los
frmacos, los alimentos y los contaminantes ambientales. Las enzimas
metabolizantes de frmacos influyen de manera profunda en la forma en que los
humanos responden a las sustancias qumicas. Como seguimos ampliando
nuestros conocimientos sobre la multiplicidad de las enzimas metabolizantes de
frmacos, cada vez estamos ms preparados para evaluar mejor el riesgo de
toxicidad de muchos frmacos y sustancias qumicas ambientales.
El ejemplo ms claro es probablemente el caso de la enzima CYP2D6, de la
superfamilia citocromo P450. Mediante ensayos basados en el ADN que son de
relativa sencillez es posible predecir la respuesta probable de cualquier frmaco
que sea metabolizado predominantemente por esta enzima; y gracias a esa
MDULO IV
134

prediccin se podrn utilizar de una manera ms segura unos tratamientos que
aunque valiosos son potencialmente txicos.
En el futuro asistiremos sin duda a una explosin de la identificacin de nuevos
polimorfismos (fenotipos) relacionados con las enzimas metabolizantes de
frmacos. Esa informacin estar acompaada, con miras a identificar los
fenotipos de las poblaciones humanas, de unos ensayos basados en el ADN que
sern mejores y mnimamente invasivos.
Esos estudios deben ser particularmente tiles para evaluar el papel de las
sustancias qumicas en las muchas enfermedades ambientales cuyo origen hoy
desconocemos. Es probable tambin que el anlisis de las combinaciones de varios
polimorfismos de estas enzimas (vase por ejemplo la Tabla 17) constituya un rea
de investigacin especialmente fecunda.
Esos estudios clarificarn la funcin de las sustancias qumicas en el origen de los
diversos tipos de cncer. Gracias al conjunto de esa informacin se podrn
formular consejos cada vez ms individualizados sobre la forma de evitar
sustancias qumicas que tienen probabilidades de provocar problemas
individuales. Es el campo de la toxicologa preventiva. Y es indudable que ese
asesoramiento ayudar en gran medida a todas las personas a hacer frente a la
carga qumica cada vez mayor a la que estamos expuestos.
MECANISMOS DE LA TOXICIDAD
11.1. INTRODUCCIN Y CONCEPTOS
La toxicologa mecanicista estudia cmo interactan los agentes qumicos o fsicos
con los organismos vivos para producir la toxicidad. Conocer el mecanismo de la
toxicidad de una sustancia permite prevenirla mejor y disear sustancias
qumicas ms deseables; es la base de la terapia en los casos de sobreexposicin,
y muchas veces permite comprender mejor procesos biolgicos fundamentales.
En el contexto de esta Enciclopedia se har hincapi en el empleo de animales
para predecir la toxicidad humana. La toxicologa puede subdividirse en
toxicologa mecanicista, descriptiva, reguladora, forense y ambiental (Klaassen,
Amdur y Doull 1991). Y en todas ellas es conveniente comprender los mecanismos
fundamentales de la toxicidad.
Ventajas de comprender los mecanismos de la toxicidad
Comprender el mecanismo por el que una sustancia produce toxicidad ayuda de
diversas maneras a las varias sub disciplinas de la toxicologa. La informacin
mecanicista ayuda a los organismos oficiales responsables de la regulacin a
establecer lmites de seguridad de la exposicin humana jurdicamente
vinculantes. Ayuda a los toxiclogos a recomendar lneas de accin para limpiar o
corregir lugares contaminados y, junto con las propiedades fsicas y qumicas de
la sustancia o combinacin de sustancias, puede utilizarse para determinar el
equipo de proteccin especfico que se precisa.
Los conocimientos mecanicistas son tiles tambin para establecer la base de la
terapia y disear nuevos frmacos para el tratamiento de las enfermedades
humanas. En la toxicologa forense, el mecanismo de la toxicidad explica muchas
MDULO IV
135

veces la forma en que un agente qumico o fsico puede producir la muerte o la
incapacidad.
Si se comprende el mecanismo de la toxicidad, la toxicologa descriptiva puede ser
un instrumento til para predecir los efectos txicos de sustancias qumicas
relacionadas. Es importante entender, no obstante, que la falta de informacin
mecanicista no disuade a los profesionales de la salud de sus esfuerzos por
proteger la salud humana. Para establecer unos niveles de exposicin seguros se
utilizan decisiones prudentes basadas en estudios con animales y en la
experiencia humana.
Tradicionalmente se ha venido estableciendo un margen de seguridad utilizando el
nivel sin efecto adverso o un nivel ms bajo con efecto adverso obtenidos en los
estudios con animales (mediante modelos de exposiciones repetidas) y dividiendo
ese nivel por un factor de 100 en la exposicin profesional y de 1.000 en otros
tipos de exposicin ambiental humana.
El xito de este procedimiento se puede comprobar en los pocos casos de efectos
adversos sobre la salud de los trabajadores que pueden atribuirse a la exposicin
qumica all donde en el pasado se establecieron y respetaron mejorar la
producibilidad de los nuevos modelos de riesgo que se estn elaborando en la
actualidad y tendr como resultado un perfeccionamiento continuo.
Comprender los mecanismos ambientales es una cuestin compleja, y es necesario
conocer previamente los fenmenos de perturbacin y homeostasis (equilibrio) del
ecosistema. Aunque esta cuestin no se examina en este artculo, una mejor
comprensin de los mecanismos txicos y sus consecuencias ltimas en un
ecosistema ayudara a los cientficos a adoptar decisiones prudentes sobre el
manejo de los materiales de desecho municipales e industriales.
La gestin de los desechos es un mbito de investigacin cada vez ms amplio, y
seguir teniendo mucha importancia en el futuro.
Tcnicas para estudiar los mecanismos de la toxicidad
La mayora de los estudios mecanicistas se inicia con una descripcin toxicolgica
referida a animales o a observaciones clnicas en humanos. Idealmente, los
estudios con animales comprenden cuidadosas observaciones clnicas y de
comportamiento, un minucioso examen bioqumico de los elementos de la sangre y
la orina en busca de signos de deterioro funcional en los principales sistemas
biolgicos del cuerpo, y una evaluacin post mortem de todos los sistemas
orgnicos, mediante examen microscpico, para comprobar la lesin (vanse las
directrices de ensayos de la OCDE; las directivas de la UE sobre evaluacin
qumica; las normas sobre ensayos de la Environmental Protection Agency (EPA)
de los Estados Unidos, y la normativa sobre sustancias qumicas del Japn). En
los humanos, y con la excepcin del examen post-mortem, todo ello equivale a un
concienzudo examen fsico que se realiza en un hospital a lo largo de dos o tres
das.
Comprender los mecanismos de la toxicidad es el arte y la ciencia de la
observacin, de la creatividad en la seleccin de tcnicas para ensayar diversas
hiptesis y de la integracin innovadora de signos y sntomas en una relacin
causal. Los estudios mecanicistas se inician con la exposicin, hacen un
seguimiento de la distribucin temporal y el destino en el organismo
MDULO IV
136

(farmacocintica) y miden el efecto txico resultante a algn nivel del sistema y a
algn nivel de dosis. Al provocar la toxicidad, sustancias diferentes pueden actuar
a niveles diferentes del sistema biolgico.
Exposicin
En los estudios mecanicistas, la ruta de exposicin suele ser la misma que en la
exposicin humana. La ruta es importante porque puede haber efectos locales en
el lugar de la exposicin y adems efectos sistmicos una vez que la sustancia ha
sido absorbida en la sangre y distribuida por todo el cuerpo. Un ejemplo sencillo
pero revelador de un efecto local sera la irritacin y eventual corrosin de la piel
tras la aplicacin de soluciones cidas o alcalinas fuertes como las que se emplean
para limpiar superficies duras.
Anlogamente, puede producirse irritacin y muerte celular en las clulas que
revisten los orificios nasales y/o el pulmn tras la exposicin a vapores o gases
irritantes, como xidos de nitrgeno u ozono. (Ambos estn presentes en la
contaminacin atmosfrica.) Tras la absorcin de una sustancia qumica en la
sangre a travs de la piel, el pulmn o el tracto gastrointestinal, la concentracin
en cualquier rgano o tejido est controlada por muchos factores que determinan
la farmacocintica de esa sustancia en el cuerpo. Como veremos ms adelante, el
cuerpo es capaz no slo de detoxificar sino tambin de activar diversas sustancias
qumicas.
Farmacocintica y toxicidad
La farmacocintica describe el marco temporal de la absorcin, distribucin,
metabolismo (transformaciones bioqumicas en el organismo) y eliminacin o
excrecin de las sustancias qumicas.
Estas variables farmacocinticas pueden tener mucha importancia en relacin con
los mecanismos de toxicidad, y en algunos casos pueden determinar si se produce
o no toxicidad. Por ejemplo, si un material no se absorbe en cantidad suficiente no
habr toxicidad sistmica (en el interior del cuerpo). A la inversa, es posible que
una sustancia qumica muy reactiva que se ha detoxificado rpidamente (en
segundos o minutos) por la accin de enzimas digestivas o hepticas no tenga
tiempo para provocar toxicidad.
Algunas sustancias y mezclas halogenadas policclicas, y tambin algunos metales
como el plomo, no produciran una toxicidad significativa si su excrecin fuera
rpida; pero su acumulacin hasta llegar a niveles suficientemente altos
determina su toxicidad, pues la excrecin no es rpida (a veces se mide en aos).
Afortunadamente, son muy pocas las sustancias qumicas que se retienen durante
tanto tiempo en el cuerpo. La acumulacin de un material inocuo tampoco induce
toxicidad. La velocidad con que una sustancia qumica se elimina del cuerpo y se
detoxifica es lo que suele expresarse como su vida media, que es el tiempo que se
necesita para que el 50 % de ella sea excretado o convertido en una forma no
txica.
No obstante, si una sustancia qumica se acumula en una determinada clula u
rgano, ello puede ser motivo para examinar ms a fondo su toxicidad potencial
en ese rgano. Ms recientemente se han elaborado modelos matemticos para
extrapolar de los animales a los humanos variables farmacocinticas.
MDULO IV
137

Tales modelos farmacocinticas son sumamente tiles para generar hiptesis y
determinar si el animal de experimentacin puede ser un buen representante del
ser humano. Sobre esta cuestin hay una amplia bibliografa (Gehring y cols.
1976; Reitz y cols. 1987; Nolan y cols. 1995). En la Figura 12 se muestra un
ejemplo simplificado de modelo fisiolgico.
Figura 12: Modelo farmacocintica simplificado
Posible afectacin adversa de distintos niveles y sistemas

La toxicidad puede describirse a diferentes niveles biolgicos. La lesin puede
evaluarse en la totalidad de la persona (o animal), en los sistemas orgnicos, en
las clulas o en las molculas.
Los sistemas orgnicos son los siguientes: inmunitario, respiratorio,
cardiovascular, renal, endocrino, digestivo, musculo esqueltico, sanguneo,
reproductivo y nervioso central. Son rganos decisivos el hgado, el rin, el
pulmn, el cerebro, la piel, los ojos, el corazn, los testculos u ovarios y otros
rganos principales.
Entre los efectos adversos a nivel celular/bioqumico figuran la interferencia de la
funcin protenica normal y de la funcin de los receptores endocrinos, la
inhibicin del metabolismo energtico y la inhibicin o induccin de enzimas por
xenobiticos (sustancias extraas).
Entre los efectos adversos a nivel molecular figuran las alteraciones de la funcin
normal de la transcripcin ADN-ARN, de la unin de receptores especficos
citoplasmticos y nucleares, y de los genes o productos gnicos. En ltima
MDULO IV
138

instancia, el deterioro funcional de un sistema orgnico importante suele deberse
a alteraciones moleculares en determinadas clulas diana de ese rgano. Sin
embargo, no siempre es posible, ni tampoco necesario, determinar en el nivel
molecular el origen de un mecanismo.
Se puede disear una intervencin y una terapia sin conocer por completo la
diana molecular. No obstante, conocer el mecanismo concreto de toxicidad
incrementa el valor predictivo y la fiabilidad de las extrapolaciones a otras
sustancias. La Figura 13 es un diagrama de los diversos niveles en los que se
puede detectar una interferencia de los procesos fisiolgicos normales.
Las flechas indican que las consecuencias para un individuo pueden determinarse
de arriba abajo (de la exposicin y la farmacocintica a la toxicidad en el
sistema/rgano) o de abajo arriba (del cambio molecular y el efecto
celular/qumico a la toxicidad en el sistema/rgano).
Ejemplos de mecanismos de la toxicidad
Hay mecanismos de la toxicidad que son directos y sencillos, pero tambin otros
que son muy complejos. Son frecuentes las diferencias de tipo y mecanismo de la
toxicidad y de nivel de efecto en funcin de que los efectos adversos se deban a
una dosis nica, alta y aguda (como una intoxicacin accidental) o a la exposicin
repetida a una dosis ms baja (exposicin profesional o ambiental).
En los ensayos, el procedimiento clsico es administrar una dosis nica y alta
mediante intubacin directa en el estmago de un roedor o mediante exposicin a
una atmsfera de gases o vapores durante un perodo de dos a cuatro horas,
segn cul sea la forma que ms se asemeje a la exposicin humana. Se observa a
los animales durante un perodo de dos semanas a partir de la exposicin y
despus se examinan sus principales rganos externos e internos para comprobar
las lesiones.
Los ensayos a base de dosis repetidas pueden durar desde meses hasta aos. En
el caso de las especies de roedores se considera que dos aos es un plazo
suficiente para el estudio crnico (toda la vida) de evaluacin de la toxicidad y
carcinogenicidad, mientras que en el caso de los primates no humanos dos aos
se considerara un plazo de estudio subcrnico (menos que toda la vida) para
evaluar la toxicidad debida a dosis repetidas. Tras la exposicin se realiza un
examen completo de todos los tejidos, rganos y fluidos para determinar si se han
producido efectos adversos.
Mecanismos de la toxicidad aguda
Los ejemplos que figuran a continuacin son especficos de los efectos agudos por
dosis altas, que pueden desembocar en la muerte o en una incapacidad grave. No
obstante, en algunos casos la intervencin puede producir efectos transitorios y
totalmente reversibles. El resultado estar determinado por la dosis o por la
gravedad de la exposicin.
MDULO IV
139

Figura 13: Representacin de los mecanismos de la toxicida
Asfixiantes simples. En el caso de los gases inertes y algunas otras sustancias no

reactivas, el mecanismo de toxicidad es la falta de oxgeno (anoxia). Estas
sustancias qumicas, que hacen que el sistema nervioso central (SNC) se vea
privado de oxgeno, se denominan asfixiantes simples.
Cuando una persona entra en un espacio cerrado que contiene nitrgeno sin
oxgeno suficiente, en su cerebro se agota inmediatamente el oxgeno, lo que lleva
a la prdida de conciencia y finalmente a la muerte si no se la saca rpidamente
de all. En casos extremos (oxgeno casi cero), la prdida de conciencia puede
sobrevenir a los pocos segundos. La salvacin de la persona depende del rpido
traslado a un entorno oxigenado. Cuando ese traslado se demora, la persona
puede sobrevivir pero con un dao cerebral irreversible debido a la muerte de
neuronas, que no se regeneran.
Asfixiantes qumicos. El monxido de carbono (CO) compite con el oxgeno por
unirse a la hemoglobina (en los glbulos rojos de la sangre) y por lo tanto priva a
los tejidos del oxgeno necesario para el metabolismo energtico; la consecuencia
puede ser la muerte celular. La intervencin consiste en alejar a la persona de la
fuente de CO y administrarle oxgeno. El uso directo de oxgeno est basado en la
MDULO IV
140

accin txica del CO. Otro potente asfixiante qumico es el cianuro. El ion cianuro
interfiere el metabolismo celular y la utilizacin de oxgeno para obtener energa.
El tratamiento con nitrito de sodio hace que la hemoglobina de los glbulos rojos
se transforme en metahemoglobina. Esta tiene una mayor afinidad de unin por el
ion cianuro que la diana celular del cianuro. En consecuencia, la
metahemoglobina se une al cianuro y lo mantiene alejado de las clulas diana.
Esta es la base de la terapia con antdotos.
Depresores del sistema nervioso central (SNC). En el caso de diversas sustancias
que como algunos disolventes son reactivas o que se transforman en productos
intermedios reactivos, la toxicidad aguda se caracteriza por sedacin o prdida de
la conciencia. Se ha formulado la hiptesis de que la sedacin/anestesia se debe a
una interaccin del disolvente con las membranas celulares del SNC, que reduce
su capacidad de transmitir seales elctricas y qumicas.
Aunque la sedacin pueda considerarse como una forma leve de toxicidad y fuera
la base del desarrollo de los primeros anestsicos, hay que recordar que la dosis
hace al veneno. Si se administra por ingestin o inhalacin una dosis suficiente,
el animal puede morir por parada respiratoria.
Cuando no se produce muerte anestsica, este tipo de toxicidad suele ser
fcilmente reversible cuando se aleja al sujeto de la exposicin o la sustancia se
redistribuye o se elimina del cuerpo.
Efectos cutneos. Los efectos adversos en la piel pueden ir, segn la sustancia que
los causa, desde la irritacin hasta la corrosin. Las soluciones cidas y alcalinas
fuertes son incompatibles con el tejido vivo y son corrosivas, por lo que producen
quemaduras qumicas y posible cicatrizacin. La formacin de la cicatriz se debe a
la muerte de clulas de la capa profunda de la dermis, que es la responsable de la
regeneracin. Con concentraciones ms bajas el efecto puede limitarse a irritacin
de la primera capa de la piel.
Otro mecanismo txico especfico de la piel es el de la sensibilizacin qumica.
Veamos un ejemplo. Se produce sensibilizacin cuando el 2,4 dinitroclorobenceno
se une a protenas naturales de la piel y el sistema inmunitario reconoce como
material extrao ese complejo proteico alterado.
Al responder a ese material extrao, el sistema inmunitario activa unas clulas
especiales para eliminar la sustancia extraa liberando unos mediadores
(citoquinas) que provocan una erupcin o dermatitis (vase Inmunotoxicologa).
Es la misma reaccin del sistema inmunitario que se produce en la exposicin a la
planta llamada zumaque venenoso (gnero Rhus). La sensibilizacin inmunitaria
es muy especfica de cada sustancia qumica, y se precisan al menos dos
exposiciones para que se desencadene la respuesta.
La primera exposicin sensibiliza (hace que las clulas reconozcan la sustancia), y
las exposiciones ulteriores ponen en marcha la respuesta inmunitaria. Para tratar
a personas sensibilizadas suele ser eficaz interrumpir el contacto y aplicar una
terapia sintomtica con cremas antiinflamatorias que contienen esteroides. En
casos graves o rebeldes se utiliza junto con el tratamiento tpico un
inmunosupresor que acta a nivel sistmico, como la prednisona.
MDULO IV
141

Sensibilizacin pulmonar. El diisocianato de tolueno (TDI) provoca una respuesta
de sensibilizacin inmunitaria, pero su diana es el pulmn. La sobreexposicin a
TDI en individuos susceptibles provoca edema pulmonar (acumulacin de lquido),
constriccin bronquial y dificultad respiratoria. Es una enfermedad grave, que
requiere alejar al individuo de otras posibles exposiciones ulteriores. El
tratamiento es sobre todo sintomtico. La sensibilizacin cutnea y pulmonar est
relacionada con la dosis.
Exceder el nivel establecido de exposicin profesional puede producir efectos
adversos. Efectos oculares. Las lesiones oculares van desde el enrojecimiento de la
capa exterior (tpico de las piscinas) hasta la formacin de cataratas en la crnea y
lesiones en el iris (parte coloreada del ojo). Cuando se estima que no se van a
producir lesiones graves se realizan ensayos de irritacin ocular.
Muchos de los mecanismos que provocan corrosin cutnea pueden producir
tambin lesiones oculares. Las sustancias corrosivas para la piel, como cidos y
lcalis fuertes (pH inferior a 2 y superior a 11,5 respectivamente), no se ensayan
en los ojos de animales porque en la mayora de los casos provocaran corrosin y
ceguera debido a un mecanismo similar al que produce la corrosin cutnea.
Tambin los agentes tenso activos como los detergentes y surfactantes pueden
producir lesiones oculares, desde irritacin hasta corrosin.
Un grupo de sustancias que exige prudencia es el de los surfactantes de carga
positiva (catinicos), que pueden producir quemaduras, opacidad permanente de
la crnea y vascularizacin (formacin de vasos sanguneos).
Otra sustancia qumica, el dinitrofenol, tiene un efecto especfico de formacin de
cataratas. Parece que est relacionado con la concentracin de esta sustancia en
el ojo, que es un ejemplo de especificidad en la distribucin farmacocintica. Con
esta relacin de ejemplos, en modo alguno exhaustiva, se ha pretendido ofrecer al
lector un panorama de los diversos mecanismos de la toxicidad aguda.
Mecanismos de la toxicidad subcrnica y crnica
Cuando se administra una dosis nica y elevada, algunas sustancias qumicas no
presentan el mismo mecanismo de toxicidad que cuando se administran
repetidamente en dosis bajas pero txicas. Cuando se administra una dosis nica
y elevada cabe siempre la posibilidad de que se supere la capacidad de la persona
para detoxificar o excretar la sustancia, y ello puede provocar una respuesta
txica distinta de la que se produce cuando se administran repetidamente dosis
ms bajas. Un buen ejemplo a este respecto es el alcohol.
Dosis altas de alcohol producen efectos primarios en el sistema nervioso central,
mientras que la repeticin de dosis ms bajas produce lesin heptica.
Inhibicin de la acetilcolinesterasa. Los plaguicidas organofosforados, por ejemplo,
tienen en su mayora escasa toxicidad para los mamferos hasta que son activados
metablicamente, sobre todo en el hgado. El principal mecanismo de accin de los
organofosforados es la inhibicin de la acetilcolinesterasa (AChE) en el cerebro y el
sistema nervioso perifrico. La AChE es la enzima que normalmente pone fin a la
estimulacin provocada por el neurotransmisor acetilcolina.
La inhibicin leve de la AChE a lo largo de un perodo prolongado no se ha
asociado con efectos adversos. A niveles de exposicin altos, la incapacidad de
MDULO IV
142

poner fin a esa estimulacin neuronal produce una sobreestimulacin del sistema
nervioso colinrgico, lo que en ltima instancia provoca toda una serie de
sntomas, como parada respiratoria a la que sigue la muerte si no se trata.
El tratamiento fundamental consiste en administrar atropina, que bloquea los
efectos de la acetilcolina, y cloruro de pralidoxima, que reactiva la AchE inhibida.
Por consiguiente, tanto la causa como el tratamiento de la toxicidad por
organofosforados se abordan desde el conocimiento de la base bioqumica de los
mecanismos de toxicidad de estas sustancias.
Activacin metablica. Muchas sustancias qumicas, como el tetracloruro de
carbono, el cloroformo, el acetilaminofluoreno, las nitrosaminas y el paraquat, se
activan metablicamente liberando radicales libres u otros productos intermedios
reactivos que inhiben o interfieren la funcin celular normal. A niveles de
exposicin altos ello produce la muerte celular (vase Lesin celular y muerte
celular). Aunque todava desconocemos las interacciones y dianas celulares
especficas, los sistemas orgnicos que poseen la capacidad de activar esas
sustancias, como el hgado, el rin y el pulmn, son todos dianas potenciales del
efecto nocivo.
Concretamente, determinadas clulas de un rgano tienen una mayor o menor
capacidad de activar o detoxificar esos productos intermedios, y es esa capacidad
lo que determina la susceptibilidad intracelular de un rgano. El metabolismo es
una de las razones por las que el conocimiento de la farmacocintica, que describe
esos tipos de transformaciones y la distribucin y eliminacin de esos productos
intermedios, es importante para reconocer el mecanismo de accin de esas
sustancias.
Mecanismos del cncer. El cncer es una multiplicidad de enfermedades, y, a
pesar de que se est avanzando rpidamente en el conocimiento de determinados
tipos de cncer gracias a las muchas tcnicas de biologa molecular que se han
desarrollado desde 1980, es an mucho lo que queda por saber.
No obstante, est claro que el desarrollo del cncer es un proceso de mltiples
fases, y que hay unos genes crticos que son la clave de distintos tipos de cncer.
Las alteraciones del ADN (mutaciones somticas) en algunos de esos genes crticos
pueden provocar una mayor susceptibilidad o lesiones cancerosas (vase
Toxicologa gentica).
Contribuye a las mutaciones somticas la exposicin a sustancias qumicas,
naturales (en alimentos cocinados como la carne de vaca y el pescado) o sintticas
(como la bencidina, que se utiliza como colorante), o a agentes fsicos (la radiacin
ultravioleta del sol, el radn procedente del suelo, la radiacin gamma de las
tcnicas mdicas o la actividad industrial).
Sin embargo, hay sustancias naturales y sintticas (como los antioxidantes) y
procesos de reparacin del ADN que desempean una funcin protectora y
mantienen la homeostasis. Est claro que la gentica es un factor importante en el
cncer, pues sndromes patolgicos genticos como el xeroderma pigmentoso, en
el que el ADN no se repara como sera normal, incrementan radicalmente la
susceptibilidad al cncer de piel derivado de la exposicin a la luz ultravioleta del
sol.
MDULO IV
143

Mecanismos de la toxicidad reproductiva. Al igual que en el caso del cncer, se
conocen muchos mecanismos de la toxicidad que afecta a la reproduccin y/o el
desarrollo, pero es mucho lo que an queda por descubrir. Se sabe que
determinados virus (como el de la rubola), infecciones bacterianas y frmacos
(como la talidomida y la vitamina A) afectan negativamente al desarrollo.
En un trabajo reciente de Khera (1991) revisado por Carney (1994) se ha
comprobado que las anomalas del desarrollo observadas en ensayos realizados
con etilenglicol en animales son atribuibles a metabolitos cidos del metabolismo
de la madre. Esto ocurre cuando el etilenglicol se metaboliza a metabolitos cidos
como los cidos gliclico y oxlico. Los efectos ulteriores en la placenta y el feto
parecen deberse a ese proceso de intoxicacin metablica.
Conclusiones
En este artculo hemos pretendido ofrecer un panorama de varios mecanismos de
la toxicidad que conocemos y subrayar la necesidad de proseguir los estudios. Es
importante entender que los conocimientos mecanicistas no son absolutamente
necesarios para proteger la salud humana o ambiental. Pero gracias a ellos el
profesional podr predecir y tratar mejor la toxicidad.
Las tcnicas que actualmente se utilizan para elucidar un mecanismo concreto
dependen del conocimiento colectivo de los cientficos y de la opinin de los
encargados de adoptar decisiones en el mbito de la salud humana.
11.2. LESIN CELULAR Y MUERTE CELULAR

Prcticamente todos los esfuerzos de la medicina se dedican a impedir la muerte
celular, en enfermedades como el infarto de miocardio, los accidentes cerebro
vasculares, los traumatismos y el shock, o a provocarla, como en el caso de las
enfermedades infecciosas y el cncer.
Es por consiguiente esencial comprender la naturaleza de los mecanismos que
intervienen en ese proceso. La muerte celular se ha dividido en accidental, es
decir, causada por agentes txicos, isquemia, etc., y programada, que es la que
se produce en el desarrollo embriolgico, como por ejemplo la formacin de los
dedos o la resorcin de la cola en el renacuajo.
La lesin celular y la muerte celular tienen por ello importancia tanto fisiolgica
como patofisiolgica. La muerte fisiolgica de la clula es sumamente importante
durante la embriognesis y el desarrollo embrionario.
El estudio de la muerte celular durante el desarrollo ha permitido obtener
informacin nueva y de gran importancia sobre los procesos de gentica
molecular, gracias especialmente al anlisis del desarrollo en los animales
invertebrados. En esos animales se ha estudiado minuciosamente la localizacin
precisa y la significacin de las clulas que estn destinadas a morir, y mediante
las tcnicas muta genticas clsicas se han identificado ya varios de los genes que
intervienen en ese proceso.
En los rganos adultos, el equilibrio entre la muerte celular y la proliferacin
celular controla el tamao de los rganos. En algunos rganos, como la piel y el
intestino, la renovacin celular es continua.
MDULO IV
144

En la piel, por ejemplo, las clulas se van diferenciando al llegar a la superficie
hasta que llegan a la fase de diferenciacin terminal y a la muerte celular a
medida que avanza la queratinizacin, con la formacin de las llamadas capas
plegadas en zigzag.
Son muchas las clases de sustancias txicas que pueden inducir una lesin
celular aguda y despus la muerte. Tenemos as la anoxia y la isquemia, con sus
anlogos qumicos como el cianuro de potasio; los carcingenos qumicos, que
forman electrfilos que se unen con enlaces covalentes a protenas de los cidos
nucleicos; sustancias oxidantes, que provocan la formacin de radicales libres y
lesin oxidativa; la activacin del complemento, y diversos ionforos de calcio.
La muerte celular es tambin un importante componente de la carcinognesis
qumica; muchos carcingenos qumicos completos, a dosis carcingenas,
producen necrosis aguda e inflamacin seguidas de regeneracin y preneoplasia.
Definiciones
Lesin celular
La lesin celular se define como un hecho o estmulo, por ejemplo una sustancia
qumica txica, que perturba la homeostasis normal de la clula, lo que hace que
se produzcan diversos acontecimientos (Figura 14). Las dianas principales de la
lesin letal que figura en el ejemplo son la inhibicin de la sntesis del ATP, la
interrupcin de la continuidad de la membrana plasmtica y la supresin de
factores esenciales para el crecimiento.
Las lesiones letales acaban en la muerte de la clula al cabo de un perodo de
tiempo variable, que depende de la temperatura, el tipo de clula y el estmulo;
pero tambin pueden producirse lesiones subletales o crnicas que provocan un
estado de alteracin de la homeostasis que, aunque anmalo, no desemboca en la
muerte de la clula (Trump y Arstila 1971; Trump y Berezesky 1992; Trump y
Berezesky 1995; Trump, Berezesky y Osornio-Vargas 1981).
En los casos de lesin letal se observa antes de la muerte celular lo que se llama la
fase preletal. Si durante ese tiempo se elimina el estmulo causante, la anoxia
por ejemplo, la clula se recupera; sin embargo, llega un momento (el punto sin
retorno o punto de muerte celular) en el que a pesar de eliminarse la causa de la
lesin la clula no puede recuperarse, sino que pasa por un proceso de
degradacin e hidrlisis hasta llegar finalmente al equilibrio fsicoqumico con el
entorno.
Es la fase que se conoce como necrosis. Durante la fase preletal se producen
principalmente dos tipos de alteraciones, dependiendo de la clula y del tipo de
lesin. Esos dos tipos de alteraciones se denominan apoptosis y oncosis.
MDULO IV
145

LESIN
Hinchamient
o (oncosis)
Ms
(+
Endonucleasas
Ms
( +)i
Proteasas
Rotura de
hebra de ADN
Ms
p53
Menos factor de
crecimiento
Ms permeabilidad de la
membrana plasmtica
Menos ATP
Salida de
+
Citoesqueleto
Retraccin
(apoptosis)
Activacin de:
Protein quinasas
MAP quinasa
Calmodulina
quimasa
Otras
Vesculas
citoplsmicas
PARP
Poli ADP
Riboxilacin
Reparacin
del ADN
WAF1
(p21)
Factores de
transcripcin:
c-fos
c-myc
c-jun
Fosfolipasa
Apopana/(PP32
ICE/ced3
Gadd 45
Bcl 2
(ced 9)
Muerte
celular
Factor inhibicin
MDULO IV
146

Apoptosis
Este trmino se deriva del griego apo, lejos de, y ptosis, caer.
Se eligi este nombre porque, durante esta fase de alteracin preletal, la clula se
retrae y se forman en su periferia numerosas vesculas que despus se
desprenden y se alejan flotando. La apoptosis se da en diversos tipos de clulas a
consecuencia de diversos tipos de lesin txica (Wyllie, Kerr y Currie 1980). Es
especialmente pronunciada en los linfocitos, donde es el principal mecanismo de
reposicin de clones linfocticos.
Los fragmentos resultantes se convierten en los cuerpos basfilos que se observan
en el interior de los macrfagos en los ganglios linfticos. En otros rganos, la
apoptosis se produce tpicamente en clulas aisladas que se eliminan
rpidamente, antes y despus de la muerte, al fagocitar sus fragmentos clulas
parenquimales vecinas o macrfagos.
Cuando se produce en clulas aisladas con la fagocitosis subsiguiente, la
apoptosis no suele provocar inflamacin. Antes de morir, las clulas apoptticas
muestran un citosol muy denso con las mitocondrias normales o condensadas. El
retculo endoplsmico (RE) es normal o est slo ligeramente dilatado. La
cromatina del ncleo est claramente acumulada a lo largo de la envoltura y
alrededor del nucleolo. El contorno del ncleo es tambin irregular, y hay
fragmentacin nuclear. La condensacin de la cromatina est asociada con una
fragmentacin del ADN que, en muchos casos, se produce entre nucleosomas, lo
que explica el caracterstico aspecto de escalera en la electroforesis.
+ ] i puede estimular el flujo de salida de K+,
En la apoptosis, el aumento de [
que hace que la clula se retraiga, probablemente con necesidad de ATP. Por
consiguiente, es ms probable que deriven en apoptosis las lesiones que inhiben
+ ]i tiene diversos
totalmente la sntesis de ATP. El incremento sostenido del
efectos deletreos, como la activacin de proteasas, endonucleasas y fosfolipasas.
La activacin de las endonucleasas provoca roturas sencillas y dobles del ADN, lo
cual estimula a su vez un aumento de los niveles de p53, y poli ADP riboxilacin,
as como de protenas nucleares que son esenciales para la reparacin del ADN.
La activacin de las proteasas modifica una serie de sustratos, como la actina y

protenas conexas, lo que lleva a la formacin de vesculas. Otro sustrato
importante es la poli (ADP ribosa) polimerasa (PARP), que inhibe la reparacin del
+ ]i est asociado tambin a la activacin de una serie de
ADN. El aumento del
protein-quinasas, como la MAP quinasa, la calmodulina quinasa y otras. Esas
quinasas participan en la activacin de factores de transcripcin que inician la
transcripcin de genes inmediatos, como por ejemplo c-fos, c-jun y c-myc, y en la
activacin de la fosfolipasa A2, que tiene como resultado la permeabilizacin de la
membrana plasmtica y de las membranas intracelulares, como las membranas
interiores de las mitocondrias.
Oncosis
Este tipo de alteracin preletal se denomin oncosis, derivado del griego onkos,
hincharse, porque la clula empieza a aumentar de tamao casi inmediatamente
despus de la lesin (Majno y Joris 1995). Y se hincha porque aumentan los
cationes en el agua intracelular. El catin ms responsable de que esto ocurra es
el sodio, que normalmente est regulado para mantener el volumen celular. Sin
MDULO IV
147

embargo, en ausencia de ATP o cuando se inhibe la Na-ATPasa de la membrana
plasmtica, se pierde el control del volumen debido a la protena intracelular, y
siguen aumentando los cationes de sodio en el agua. Entre las primeras
manifestaciones de la oncosis estn por lo tanto un aumento del [Na+] i, que hace
+ ] i debido bien a la entrada
que la clula se hinche, y un aumento tambin del
de espacio extracelular, bien a la liberacin de depsitos intracelulares. Ello hace
que se hinchen el citosol, el retculo endoplsmico y el aparato de Golgi, y que se
formen vesculas acuosas en torno a la superficie de la clula.
Las mitocondrias se condensan al principio, pero despus se hinchan tambin, y
considerablemente, al estar daada la membrana mitocondrial interior. En este
tipo de alteracin preletal, la cromatina se condensa y en ltima instancia se
degrada; no se observa sin embargo la configuracin en escalera que es
caracterstica de la apoptosis.
Necrosis
Con el trmino necrosis se designa una serie de alteraciones que se producen
despus de la muerte celular, cuando la clula se convierte en detritos que son
tpicamente eliminados por la respuesta inflamatoria. Cabe distinguir dos tipos: la
necrosis onctica y la necrosis apopttica. La necrosis onctica suele darse en
zonas amplias, por ejemplo en un infarto de miocardio, o regionalmente en un
rgano que ha sufrido toxicidad qumica, como el tbulo proximal del rin tras la
administracin de
.
Se ven afectadas amplias zonas del rgano, y las clulas necrticas incitan
rpidamente a una reaccin inflamatoria, al principio agudo y despus crnico. Si
el organismo sobrevive, en muchos rganos siguen a la necrosis la eliminacin de
las clulas muertas y la regeneracin, por ejemplo en el hgado o en el rin
despus de una toxicidad qumica. La necrosis apopttica, en cambio, se
desarrolla tpicamente a nivel de clulas individuales, y los detritos necrticos se
forman en el interior de los fagocitos o macrfagos o de las clulas parenquimales
vecinas. Entre las primeras manifestaciones de la necrosis celular estn las
interrupciones de la continuidad de la membrana plasmtica y la aparicin de
densidades floculentas, que son protenas desnaturalizadas dentro de la matriz
mitocondrial.
En algunas formas de lesin que inicialmente no interfieren la acumulacin de
calcio en las mitocondrias, se observan en el interior de estos depsitos de fosfato
de calcio. Tambin se fragmentan de manera anloga otros sistemas
membranosos, como el RE, los lisosomas y el aparato de Golgi.
Al final, la cromatina del ncleo sufre una lisis resultado del ataque de hidrolasas
lisosmicas. Tras la muerte celular, las hidrolasas lisosmicas desempean un
papel importante en la eliminacin de los detritos con el concurso de catepsinas,
nucleolasas y lipasas, pues stas tienen un pH cido ptimo y pueden sobrevivir al
pH bajo de las clulas necrticas mientras que otras enzimas celulares se han
desnaturalizado y desactivado.
MDULO IV
148

Mecanismos
Estmulo inicial
En el caso de las lesiones letales, las ms comunes de las interacciones iniciales
que desembocan en muerte celular son las que consisten en una interferencia del
metabolismo de la energa, como en el caso de la anoxia, la isquemia o los
inhibidores de la respiracin, o en una gliclisis, como en el caso del cianuro de
potasio, el monxido de carbono, yodo-acetatos, etc. Como se ha sealado
anteriormente, es caracterstico que las dosis altas de compuestos que inhiben el
metabolismo de la energa desemboquen en oncosis.
El otro tipo frecuente de lesin inicial que deriva en muerte celular aguda es la
modificacin de la funcin de la membrana plasmtica (Trump y Arstila 1971;
Trump, Berezesky y Osornio-Vargas 1981). Puede consistir bien en un dao
directo con permeabilizacin, como en los casos de trauma o de activacin del
complejo C5b-C9 del complemento, bien en un dao mecnico a la membrana
celular, bien en la inhibicin de la bomba de sodio-potasio (Na+-K+) por glicxidos
como la ouabana. Tambin producen lesin letal aguda ionforos de calcio como
+ ] por el gradiente
la ionomicina o el A23187, que transportan rpidamente [
hasta la clula. En algunos casos, la alteracin preletal sigue la pauta de la
apoptosis; en otros, la de la oncosis.
Rutas de sealizacin
En muchos tipos de lesin se ven afectadas rpidamente la respiracin y la
fosforilacin oxidativa en las mitocondrias. En algunas clulas, ello estimula la
glicolisis anaerbica, que es capaz de mantener el ATP, el cual sin embargo se
inhibe cuando las lesiones son numerosas. La falta de ATP tiene como resultado
que no se aporta energa a diversos e importantes procesos homeostticos, sobre
todo al control de la homeostasis inica intracelular (Trump y Berezesky 1992;
Trump, Berezesky y Osornio- Vargas 1981).
+ ]i, y el incremento de [Na+] y [Cl-] hace
Ello hace que aumente rpidamente el [
+ ]i activa otros mecanismos de
que la clula se hinche. El aumento de [
sealizacin que examinaremos ms adelante, entre ellos una serie de quinasas,
lo que puede provocar un incremento de la transcripcin de genes inmediatos.
+ ]]i modifica asimismo la funcin citoesqueltica, con
El aumento del [
formacin de vesculas y activacin de endonucleasas, proteasas y fosfolipasas.
Parece que stas desencadenan muchos de los importantes efectos que hemos
visto anteriormente, como el dao a la membrana por activacin de las proteasas y
lipasas, la degradacin directa del ADN por activacin de las endonucleasas y la
activacin de quinasas como la MAP quinasa y la calmodulina quinasa, que
actan como factores de transcripcin.
Gracias a los numerosos trabajos dedicados al desarrollo en los invertebrados C.

elegans y Drosophila, as como en clulas humanas y animales, se ha identificado
una serie de genes pro muerte. Se ha comprobado asimismo que algunos de esos
genes de invertebrados tienen anlogos en los mamferos. El gen ced-3, por
ejemplo, que es esencial para la muerte celular programada en C. elegans,
presenta actividad protesica y una marcada homologa con la enzima
convertidora de interleucinas (ICE) de los mamferos.
MDULO IV
149

Recientemente se ha descubierto un gen muy relacionado con aquel, llamado
apopana o PRICE, en el que la homologa es an mayor (Nicholson y cols. 1995).
En la Drosophila parece que el gen cosechador interviene en una seal que
conduce a la muerte celular programada. Otros genes pro muerte son la protena
de la membrana Fas y el p53, importante gen supresor de tumores que est
ampliamente conservado. El p53 se induce al nivel proteico una vez que el ADN ha
resultado daado, y al fosforilarse acta como factor de transcripcin para otros
genes como el gadd45 y el waf-1, que intervienen en la sealizacin de la muerte
celular. Parece que intervienen asimismo en algunos sistemas otros genes
inmediatos tempranos como c-fos, c-jun y c-myc.
Al mismo tiempo hay genes antimuerte cuya funcin es aparentemente la de
contrarrestar a los genes pro muerte. El primero que se identific de este grupo
fue el ced-9 en C. elegans, que es homlogo del bcl-2 de los humanos. Esos genes
actan de una manera que an desconocemos para impedir que toxinas genticas
o qumicas maten a las clulas. Algunos datos recientes indican que el bcl-2 puede
actuar como antioxidante. Se estn dedicando hoy muchos esfuerzos a tratar de
conocer los genes que intervienen y a encontrar la forma de activarlos o inhibirlos
segn los casos.
11.3. TOXICOLOGIA GENTICA

La toxicologa gentica es, por definicin, el estudio de la forma en que agentes
qumicos o fsicos afectan al complejo proceso de la herencia. Las sustancias
qumicas genotxicas son compuestos capaces de modificar el material hereditario
de las clulas vivas.
La probabilidad de que una determinada sustancia cause un dao gentico
depende inevitablemente de diversas variables, como el nivel de exposicin del
organismo a la sustancia, la distribucin y retencin de sta una vez que ha
penetrado en el cuerpo, la eficiencia de los sistemas de activacin metablica y/o
detoxificacin en los tejidos diana y la reactividad de la sustancia o de sus
metabolitos con macromolculas crticas de las clulas.
La probabilidad de que el dao gentico produzca una enfermedad depende en
ltima instancia de la naturaleza del dao, la capacidad que posee la clula de
reparar o amplificar el dao gentico, la oportunidad de expresar cualquier
alteracin que se haya inducido y la capacidad del cuerpo de reconocer y suprimir
la multiplicacin de clulas aberrantes.
MDULO IV
150

Figura 15: Organizacin de la informacin hereditaria en los seres humanos: a) primaria, b)
secundaria y c) terciaria
Figura 33.11 Bioactivacin de a) venzo(a)pierno y b) N-nitrosodimetilamina.
MDULO IV
151

Figura 17: Principales localizaciones del dao al ADN inducido por sustancias qumicas
En los organismos superiores, la informacin hereditaria est organizada en

cromosomas. Los cromosomas son unas hebras muy condensadas de ADN
asociado a protenas. Dentro de cada cromosoma, cada molcula de ADN est
configurada como un par de largas cadenas no ramificadas de subunidades de
nucletidos unidas por enlaces fosfodister que unen el carbono 5 de una unidad
desoxirribosa al carbono 3 de la siguiente (Figura 15).
Adems, una de las cuatro bases de nucletidos diferentes (adenina, citosina,
guanina o timina) est unida a cada subunidad de desoxirribosa como las cuentas
de un collar. En el sentido tridimensional, cada par de hebras de ADN forma una
doble hlice en la que todas las bases estn orientadas hacia el interior de la
espiral. Dentro de la hlice, cada base de una hebra est asociada a su base
complementaria de la otra hebra; el enlace hidrgeno impone un apareamiento
fuerte y no covalente de la adenina con la timina y de la guanina con la citosina
(Figura 15).
Como la secuencia de bases de nucletidos es complementaria a todo lo largo de la
doble molcula de ADN, ambas hebras llevan esencialmente la misma informacin
gentica. De hecho, durante la replicacin del ADN cada hebra sirve como molde
para la produccin de otra hebra nueva y equivalente.
Utilizando el ARN y una serie de protenas, la clula acaba por descifrar la
informacin codificada por la secuencia lineal de bases dentro de regiones
especficas del ADN (genes) y produce protenas que son esenciales para su
supervivencia bsica y para el crecimiento y diferenciacin normales. En esencia,
los nucletidos funcionan como un alfabeto biolgico que se utiliza para codificar
la produccin de aminocidos, que son los componentes bsicos de las protenas.
Cuando se insertan nucletidos incorrectos o se pierden nucletidos, o cuando se
aaden nucletidos innecesarios durante la sntesis del ADN, el error se denomina
mutacin.
Se ha estimado que se produce menos de una mutacin por cada 109 nucletidos
que se incorporan durante la replicacin celular normal. Aunque las mutaciones
no son necesariamente nocivas, las alteraciones que provocan una desactivacin o
una expresin excesiva de genes importantes pueden desembocar en diversos
trastornos, como el cncer, enfermedades hereditarias, anomalas del desarrollo,
esterilidad y muerte embrionaria o perinatal.
MDULO IV
152

En muy raras ocasiones una mutacin puede incrementar las posibilidades de
supervivencia; esos casos son la base de la seleccin natural.
Aunque algunas sustancias qumicas reaccionan directamente con el ADN, en la
mayora de ellas se precisa una activacin metablica. En estos casos, son
productos intermedios electrfilos, como los epxidos o iones carbonio, los que en
ltima instancia inducen las lesiones en diversos lugares nuclefilos del material
gentico (Figura 16). En otros casos, la genotoxicidad est mediada por productos
secundarios de la interaccin del compuesto con lpidos, protenas u oxgeno
intracelulares.
Figura 18: Diversos tipos de dao al complejo ADN-protena
MDULO IV
153

Tabla 18: Trastornos hereditarios con propensin al cncer en los que parece intervenir una
reparacin defectuosa del ADN
SINDROME
Ataxia telangiectasia
SNTOMAS
Deterioro neurolgico
Inmunodeficiencia
Alta incidencia de linfoma
FENOTIPO CELULAR
Hipersensibilidad a la radiacin ionizante y
a algunos agentes alquilantes
Rplica mal regulada de ADN daado
(puede indicar menos tiempo para la
reparacin del ADN)
Sndrome de Bloom
Anomalas del desarrollo
Alta
frecuencia
de
aberraciones
Lesiones en la piel expuesto
cromosmicas
Alta incidencia de tumores del Sellado defectuoso de roturas asociadas a la
sistema inmunitario y del tracto reparacin del ADN
gastrointestinal
Anemia de fanaconi
Retraso del crecimiento
Hipersensibilidad
a
agentes
de
Alta incidencia de leucemia
entrecruzamiento
Alta
frecuencia
de
aberraciones
cromosmicas
Reparacin
defectuosa
de
entrecruzamientos en el ADN
Cncer
de
colon Alta incidencia de cncer de colon
Reparacin
defectuosa
del
hereditario sin poliposis
desemparejamiento del ADN (cuando se,
inserta durante la replicacin, un nucletido
equivocado)
Xenoderma pigmentoso
Alta incidencia de epitelioma en las Hipersensibilidad a la luz UV y a muchos
zonas de piel expuestas
carcingenos qumicos
Deterioro neurolgico (en muchas Defectos en la reparacin de excisin y/o
casos)
reproduccin de ADN daado
Debido a su relativa abundancia en las clulas, las protenas son la diana ms
frecuente de la interaccin txica. No obstante, preocupa ms la modificacin del
ADN por la importante misin de ste como regulador del crecimiento y la
diferenciacin a lo largo de mltiples generaciones de clulas.
Al nivel molecular, los compuestos electrfilos tienden a atacar al oxgeno y el
nitrgeno del ADN. En la Figura 17 se indican los lugares que ms se prestan a la
modificacin.
Aunque tambin son dianas de la modificacin qumica los oxgenos de los grupos
fosfato del esqueleto del ADN, se estima que tiene ms importancia biolgica el
dao a las bases, ya que estos grupos estn considerados como los elementos
primarios de informacin de la molcula de ADN.
Es caracterstico que los compuestos que contienen una sola unidad electrfila
causen la genotoxicidad produciendo mono ductos en el ADN. Anlogamente, los
compuestos que contienen dos o ms unidades reactivas pueden reaccionar con
dos centros nuclefilos distintos y de esa manera producir entrecruzamientos
(crosslinks) intra o intermoleculares en el material gentico (Figura 18). Los
entrecruzamientos ADN ADN y ADN protena pueden ser especialmente
citotxicos, pues pueden formar bloques completos para la replicacin del ADN.
Por razones obvias, la muerte de la clula elimina la posibilidad de que sufra una
mutacin o una transformacin neoplsica. Los agentes genotxicos pueden
actuar tambin induciendo roturas en el esqueleto fosfodister, o entre bases y
MDULO IV
154

azcares del ADN (produciendo lugares absicos). Esas roturas pueden deberse
directamente a reactividad qumica en el lugar del dao, o pueden producirse
durante la reparacin de uno de los tipos de lesin del ADN antes mencionados.
En los ltimos treinta o cuarenta aos se han desarrollado diversas tcnicas para
determinar el tipo de dao gentico inducido por diversas sustancias qumicas.
Esos ensayos se describen con detalle en otro lugar de esta unidad y de la
Enciclopedia.
La replicacin errnea de micro lesiones, como masa de aductos, lugares
absicos o roturas de una sola hebra, puede acabar produciendo sustituciones de
pares de bases de nucletidos, o la insercin o supresin de cortos fragmentos de
polinucletidos en el ADN cromosmico. En cambio, las macrolesiones, como
masa de aductos, entrecruzamientos o roturas de las dos hebras, pueden
desencadenar la adicin, prdida o reorganizacin de fragmentos cromosmicos
relativamente grandes.
En cualquier caso, las consecuencias pueden ser devastadoras para el organismo,
pues cualquiera de esos hechos puede producir muerte celular, prdida de funcin
o transformacin maligna de las clulas. Sabemos poco de la forma exacta en que
el dao sufrido por el ADN provoca el cncer. Actualmente se piensa que una
parte del proceso puede ser la activacin inadecuada de protooncogenes como el
myc y el ras, y/o la desactivacin de genes supresores de tumores que se han
identificado recientemente, como el p53. La expresin anmala de uno u otro tipo
de gen anula los mecanismos con que normalmente las clulas controlan la
proliferacin y/o diferenciacin celular.
Tabla 19: Ejemplos de sustancias qumicas que muestran genotoxicidad en clulas humanas
CLASE DE
SUSTANCIA
Aflatoxinas
EJEMPLO
Aflatonia B1
Aminas aromticas
Aziridina quinomas
2-Acetilaminofluoreno
Mitomicina C
Hidrocarburos
clorados
Metales
compuestos
metlicos
Cloruro de vinilo
y Cisplatina
Compuestos de nquel
FUENTE DE LA
EXPOSICIN
Alimentos
contaminados
Ambiental
Quimioterapia
por
cncer
Ambiental
Quimioterapia
cncer
Ambiental
Mostazas
nitrogenados
Ciclofosfamida
Quimioterapia
cncer
Nitrosaminas
N-Nitrosodimetilamina
Hidrocarburos
aromticas
policlnicos
Benzo(a)pireno
Alimentos
contaminados
Ambiental
MDULO IV
LESIN GENOTXICA
PROBABLE
Aductos de ADN abultados
Monoaductos,
entrecruzamientos
interhebras y roturas
monohebra en el ADN.
Monoaductos en el ADN
por Entrecruzamientos intra e

interhebras en el ADN
Monoaductos y roturas
monohebra en el ADN
por Monoaductos
y
entrecruzamientos
interhebras en el ADN
Nitrosaminas NMonoaductos en el ADN
155

La mayora de los datos experimentales indica que el desarrollo del cncer tras
exposicin a compuestos electrfilos es relativamente infrecuente. Ello puede
explicarse en parte por la capacidad intrnseca de la clula de reconocer y reparar
el ADN daado o por la imposibilidad de sobrevivir que tienen las clulas cuyo
ADN est daado. Durante la reparacin se elimina el nucletido de la lesin y
otros nucletidos contiguos y (utilizando la otra hebra como molde) se sintetiza un
nuevo fragmento de ADN que se coloca en su lugar.
Para que sea eficaz, la reparacin del ADN debe producirse de manera muy
precisa con anterioridad a la divisin celular, antes de que la mutacin pueda
propagarse.
Los estudios clnicos han demostrado que las personas con defectos heredados en
su capacidad de reparar el ADN daado suelen desarrollar cncer y/o anomalas
de desarrollo a una edad temprana (Tabla 18). Esos ejemplos proporcionan slidos
argumentos en el sentido de que la acumulacin de daos al ADN est relacionada
con la enfermedad humana.
Anlogamente, agentes que promueven la proliferacin celular (como el acetato de
tetradecanoilforbol) incrementan con frecuencia la carcinognesis. En el caso de
esos compuestos, la mayor probabilidad de transformacin neoplsica puede ser
una consecuencia directa del menor tiempo de que dispone la clula para llevar a
cabo la adecuada reparacin del ADN.
Las primeras teoras sobre la forma en que las sustancias qumicas interactan
con el ADN se remontan a los estudios que se realizaron durante el desarrollo del
gas mostaza con fines blicos. Se ampli despus el conocimiento de estos
procesos cuando se trat de identificar agentes anti carcingenos que detuvieran
selectivamente la replicacin de clulas tumorales en rpida divisin. La mayor
preocupacin de la opinin pblica por los peligros ambientales ha impulsado
nuevas investigaciones sobre los mecanismos y consecuencias de la interaccin de
sustancias qumicas y material gentico. En la Tabla 19 figuran ejemplos de
diversos tipos de sustancias qumicas que causan genotoxicidad.
11.4. INMUNOTOXICOLOGIA
Las funciones del sistema inmunitario son proteger al cuerpo de agentes
infecciosos invasores y realizar una labor de vigilancia inmunitaria frente a la
aparicin de clulas tumorales. El sistema inmunitario consta de una primera
lnea de defensa que es no especfica, y que puede iniciar directamente reacciones
de efectores, y de una parte especfica adquirida en la que los linfocitos y
anticuerpos poseen la capacidad especfica de reconocer el antgeno y reaccionar a
l.
Se ha definido la inmunotoxicologa como la disciplina que estudia los hechos que
pueden desembocar en efectos no deseados como resultado de la interaccin de
los xenobiticos con el sistema inmunitario. Esos hechos no deseados pueden
deberse a:
Un efecto directo y/o indirecto del xenobitico (y/o de su producto de
biotransformacin) sobre el sistema inmunitario.
Una respuesta inmunolgica del husped al compuesto y/o su o sus
metabolitos, o a antgenos del husped modificados por el compuesto o sus
metabolitos (Berlin y cols. 1987).
MDULO IV
156

Cuando el sistema inmunitario acta como diana pasiva de las agresiones
qumicas, el resultado puede ser una reduccin de la resistencia a las infecciones
y a determinadas formas de neoplasia, o una desregulacin/estimulacin
inmunitaria que puede agravar la alergia o la autoinmunidad.
Cuando el sistema inmunitario responde a la especificidad antignica del
xenobitico o del antgeno del husped modificado por el compuesto, la toxicidad
puede ponerse de manifiesto en forma de alergias o enfermedades auto
inmunitarias.
Se han desarrollado modelos animales para investigar la inmunosupresin
inducida por sustancias qumicas, y algunos de esos mtodos se han validado
(Burleson, Munson y Dean 1995; IPCS 1996). Para la realizacin de ensayos se
adopta un enfoque en tres niveles a fin de hacer una seleccin adecuada entre el
enorme nmero de pruebas de que se dispone.
En general, el objetivo del primer nivel es identificar los inmunotxicos
potenciales. Si se identifica una inmunotoxicidad potencial, se realizan ensayos de
un segundo nivel para confirmar y caracterizar mejor los cambios observados. Las
investigaciones de tercer nivel comprenden estudios especiales sobre el
mecanismo de accin del compuesto. En esos estudios con animales de
laboratorio se han identificado varios xenobiticos como inmunotxicos que
producen inmunosupresin.
La base de datos sobre los trastornos de la funcin inmunitaria en los humanos
por efecto de sustancias qumicas ambientales es limitada (Descotes 1986;
National Research Council, Subcommittee on Immunotoxicology 1992). En los
estudios clnicos y epidemiolgicos encaminados a investigar el efecto de esas
sustancias sobre la salud humana se han utilizado poco los marcadores de
inmunotoxicidad.
Como esos estudios tampoco han sido frecuentes, su interpretacin no suele
permitir extraer conclusiones inequvocas, debido por ejemplo al carcter no
controlado de la exposicin. Por esa razn, en la actualidad las decisiones sobre
peligros y riesgos se basan en evaluaciones de la inmunotoxicidad en roedores que
despus se extrapolan a los seres humanos.
Las reacciones de hipersensibilidad, en especial el asma alrgica y la dermatitis
por contacto, son importantes problemas de salud laboral en los pases
industrializados (Vos, Younes y Smith 1995). El fenmeno de la sensibilizacin por
contacto se investig en primer lugar en la cobaya (Andersen y Maibach 1985),
que hasta hace poco ha sido la especie preferida para los ensayos de prediccin.
Hay muchos mtodos de ensayo con cobayas, y los ms utilizados son el ensayo
de maximizacin y la prueba de oclusin de Buehler. Estos ensayos con cobayas y
los nuevos mtodos que se han desarrollado en los ratones, como las pruebas de
inflamacin de la oreja y el ensayo de ganglios linfticos locales, proporcionan al
toxiclogo los instrumentos necesarios para evaluar el peligro de sensibilizacin
cutnea.
Muy distinta es la situacin en lo que se refiere a la sensibilizacin del tracto
respiratorio: no hay por el momento mtodos bien validados o ampliamente
aceptados para identificar los alrgenos respiratorios qumicos, aunque en la
MDULO IV
157

cobaya y el ratn se ha avanzado en el desarrollo de modelos animales para la
investigacin de la alergia respiratoria de origen qumico.
Los datos sobre seres humanos indican que los agentes qumicos, en particular
los frmacos, pueden causar enfermedades autoinmunitarias (Kammller,
Bloksma y Seinen 1989).
Hay algunos modelos de enfermedades autoinmunitarias humanas que se basan
en la experimentacin con animales. Esos modelos comprenden tanto la patologa
espontnea (por ejemplo el lupus eritematoso sistmico en el ratn negro de Nueva
Zelanda) como fenmenos de autoinmunidad inducidos por inmunizacin
experimental con un autoantgeno de reaccin cruzada (por ejemplo, la artritis
inducida por el coadyuvante H37Ra en las ratas de la estirpe Lewis), y se aplican
en la evaluacin preclnica de frmacos inmunosupresores.
Se han estudiado muy poco las posibilidades de que esos modelos sirvan para
evaluar si un xenobitico intensifica la autoinmunidad inducida o congnita.
Prcticamente no hay modelos animales adecuados para investigar la capacidad
de las sustancias qumicas de inducir enfermedades auto inmunitarias. Un
modelo que se usa de manera limitada es el ensayo de ganglios linfticos
popliteales en el ratn. Al igual que en los humanos, los factores genticos
desempean un papel crucial en el desarrollo de la enfermedad auto inmunitaria
en los animales de laboratorio, lo que limita el valor predictivo de esos ensayos.
El sistema inmunitario
La funcin principal del sistema inmunitario es defender al organismo de las
bacterias, los virus, los parsitos, los hongos y las clulas neoplsicas. Se
encargan de esa defensa, de una manera perfectamente sintonizada, diversos tipos
de clulas y sus mediadores solubles. El sistema de defensa del husped puede
dividirse en general en resistencia no especfica o innata e inmunidad especfica o
adquirida, sta mediada por los linfocitos (Roitt, Brostoff yMale 1989).
Hay componentes del sistema inmunitario por todo el cuerpo (Jones y cols. 1990).
El compartimento linfoctico se halla en los rganos linfoides (Figura 19). Se
consideran rganos linfoides principales o centrales la mdula sea y el timo; los
secundarios o perifricos son los ganglios linfticos, el bazo y el tejido linftico
presente en las superficies secretoras como las de los tractos gastrointestinal y
respiratorio, que es el llamado tejido linftico asociado a mucosa (TLAM). Casi la
mitad de los linfocitos del cuerpo se hallan en algn momento en el TLAM.
Adems, la piel es un importante rgano de induccin de respuestas inmunitarias
a los antgenos presentes en ella. Destacan en ese proceso las clulas de
Langerhans, en la epidermis, que desempean una funcin de presentacin de
antgenos.
En los rganos linfoides y tambin en lugares extraglanglionares hay clulas
fagocticas del linaje monocitos/macrfagos, lo que se llama el sistema fagoctico
mononuclear; entre los fagocitos extraglanglionares figuran las clulas de Kupffer
en el hgado, los macrfagos alveolares en el pulmn, los macrfagos mesangiales
en el rin y las clulas gliales en el cerebro.
Los leucocitos polimorfonucleares estn presentes sobre todo en la sangre y la
mdula sea, pero se acumulan en los lugares en que se produce una inflamacin.
MDULO IV
158

Defensa no especfica
Una primera lnea de defensa contra los microorganismos es la constituida por
una barrera fsica y qumica, como ocurre en la piel, el tracto respiratorio y el
tracto digestivo.
Esta barrera cuenta con la ayuda de mecanismos protectores no especficos entre
los que figuran clulas fagocticas, como los macrfagos y los leucocitos
polimorfonucleares, que son capaces de destruir agentes patgenos, y clulas
agresoras o asesinas naturales (NK), que pueden destruir por lisis clulas
tumorales y clulas infectadas por virus. Tambin participan en la respuesta no
especfica el llamado sistema de complemento y algunos inhibidores microbianos
(como por ejemplo la lisozima).
Inmunidad especfica
Tras el contacto inicial del husped con el patgeno se inducen respuestas
inmunitarias especficas. Lo ms caracterstico de esta segunda lnea de defensa
es el reconocimiento especfico de los determinantes los llamados antgenos o
eptopes de los patgenos por parte de receptores situados en la superficie celular
de los linfocitos B y T.
Una vez producida la interaccin con el antgeno especfico, se estimula a la clula
que porta el receptor a proliferar y diferenciarse, con lo que produce un clon de
clulas hijas que son especficas para ese antgeno. Las respuestas inmunitarias
especficas ayudan a la defensa no especfica presentada a los patgenos
estimulando la eficacia de las respuestas no especficas.
Una caracterstica fundamental de la inmunidad especfica es que se desarrolla
una memoria. El contacto secundario con ese mismo antgeno provoca una
respuesta ms rpida y ms vigorosa, aunque no por ello menos regulada.
Figura 19: rganos y tejidos primarios y secundarios del sistema linftico.
MDULO IV
159

El genoma no tiene capacidad para contener los cdigos de un nmero de
receptores de antgenos suficiente para reconocer todos los antgenos distintos que
pueden aparecer. El repertorio de especificidad se desarrolla mediante un proceso
de reordenacin de genes. Es un proceso aleatorio, durante el cual se producen
diversas especificidades.
Entre ellas figuran especificidades para auto componentes, que no son deseables.
Entra entonces en funcionamiento, para suprimir esas especificidades no
deseables, un proceso de seleccin que se desarrolla en el timo (clulas T) o en la
mdula sea (clulas B).
El funcionamiento normal de los efectores inmunitarios y la regulacin
homeosttica de la respuesta inmunitaria dependen de una serie de productos
solubles, agrupados bajo el nombre colectivo de citoquinas, que son sintetizados y
segregados por los linfocitos y por otros tipos de clulas. Las citoquinas tienen
efectos pleiotrpicos sobre las respuestas inmunitarias e inflamatorias.
La respuesta inmunitaria precisa de la cooperacin entre diferentes poblaciones de
clulas la regulacin de las respuestas de los anticuerpos, la acumulacin de
clulas y molculas inmunitarias en los lugares de inflamacin, la puesta en
marcha de respuestas agudas, el control de la funcin citotxica de los macrfagos
y muchos otros procesos que son esenciales para la resistencia del husped. Esos
procesos estn influidos por las citoquinas, que actan individualmente o de
manera concertada, y en muchos casos dependen de ellas.
Se han determinado dos tipos de inmunidad especfica: la inmunidad humoral y la
inmunidad celular o mediada por clulas.
Inmunidad humoral. En el tipo humoral de inmunidad se estimulan los linfocitos
B tras ser reconocido el antgeno por los receptores situados en la superficie de la
clula. Los receptores de antgenos son en este caso las inmunoglobulinas (Ig). Las
clulas B maduras (clulas plasmticas) inician la produccin de
inmunoglobulinas antigenoespecficas que actan como anticuerpos en el suero o
en las superficies de mucosa.
Hay cinco clases principales de inmunoglobulinas:
1. La IgM, Ig pentamrica que posee una capacidad de aglutinacin ptima y
que es la primera que se produce tras la estimulacin antignica.
2. La IgG, que es la ms importante Ig en circulacin y que puede atravesar la
placenta.
3. La IgA, que es una Ig secretora que protege las superficies de mucosa.
4. La IgE, que se fija a los mastocitos o a los granulocitos basfilos que
intervienen en las reacciones de hipersensibilidad inmediata, y 5) la IgD,
cuya funcin principal es actuar como receptor en los linfocitos B.
Inmunidad mediada por clulas. El tipo celular del sistema inmunitario especfico
est mediado por los linfocitos T. Estas clulas tienen tambin receptores de
antgenos en sus membranas. Reconocen el antgeno cuando se lo presentan las
clulas presentadoras de antgenos en el contexto de antgenos de
histocompatibilidad.
Esta es otra limitacin de estas clulas adems de su pecificidad antignica. Las
clulas T funcionan como clulas colaboradoras de diversas respuestas
inmunitarias (incluidas las humorales), actan de mediadoras en el reclutamiento
MDULO IV
160

de clulas inflamatorias y, como clulas T citotxicas, pueden matar clulas diana
tras el reconocimiento antgeno especfico.
Mecanismos de inmunotoxicidad
Inmunosupresin
La eficacia de la resistencia del husped depende de que el sistema inmunitario
funcione en su integridad, lo que a su vez exige que se disponga, en nmero
suficiente y en forma operativa, de las clulas y molculas componentes que
orquestan las respuestas inmunitarias.
En los seres humanos, las inmunodeficiencias congnitas suelen caracterizarse
por defectos en determinadas lneas celulares precursoras, lo que tiene como
resultado una produccin menor o nula de clulas inmunitarias. Por analoga con
las enfermedades de inmunodeficiencia humana tanto congnitas como
adquiridas, la inmunosupresin inducida por sustancias qumicas puede deberse
simplemente a que hay pocas clulas funcionales (IPCS 1996).
La ausencia o el menor nmero de linfocitos pueden tener efectos ms o menos
profundos sobre la condicin inmunitaria. Algunos estados de inmunodeficiencia y
la inmunosupresin intensa, como por ejemplo en la terapia para trasplantes o
citosttica, se han asociado en particular con una mayor incidencia de infecciones
oportunistas y de algunas enfermedades neoplsicas.
Las infecciones pueden ser por bacterias, virus, hongos o protozoos, y el tipo
predominante de infeccin depende de cul sea la inmunodeficiencia asociada.
Parece lgico que la exposicin a sustancias inmunosupresoras presentes en el
medio ambiente produzca formas ms sutiles de inmunosupresin, que pueden
ser difciles de detectar. Por ejemplo, pueden llevar a una mayor incidencia de
infecciones como la gripe o el resfriado comn.
Habida cuenta de la complejidad del sistema inmunitario, con su amplia variedad
de clulas, mediadores y funciones que forman una red compleja e interactiva, los
compuestos inmunotxicos encuentran muchas oportunidades para producir sus
efectos.
Aunque no se conoce bien la naturaleza de las lesiones iniciales inducidas por
muchas sustancias qumicas inmunotxicas, cada vez se dispone de ms
informacin, derivada sobre todo de estudios con animales de laboratorio, sobre
los cambios inmunobiolgicos que tienen como resultado una depresin de la
funcin inmunitaria (Dean y cols. 1994).
Podran producirse efectos txicos en las funciones crticas siguientes (se indican
asimismo algunos ejemplos de compuestos inmunotxicos que afectan a esas
funciones):
El desarrollo y expansin de diferentes poblaciones de clulas precursoras
(el benceno tiene efectos inmunotxicos a este nivel de clulas que provocan
linfocitopenia).
La proliferacin de diversas clulas linfoides y mieloides as como de tejidos
de sostn en los que esas clulas maduran y funcionan (los compuestos
inmunotxicos de organotina suprimen la actividad proliferativa de los
linfocitos en el crtex del timo mediante citotoxicidad directa; la accin
MDULO IV
161
timotxica de la 2,3,7,8-tetracloro-dibenzo-p-dioxina (TCDD) y otros

compuestos conexos no se debe probablemente tanto a la toxicidad directa
en los timocitos como a un deterioro de la funcin de las clulas epiteliales
del timo).
La captacin, procesamiento y presentacin de antgenos por los
macrfagos y otras clulas que presentan antgenos (una de las dianas del
7,12-dimetilbenz(a) antraceno (DMBA) y del plomo es la presentacin de
antgenos por los macrfagos; una diana de la radiacin ultravioleta son las
clulas de Langerhans, que tambin presentan antgenos).
La funcin reguladora de las clulas T-colaboradoras y T-supresoras (la
funcin de las T-colaboradoras se ve afectada por las organotinas, el
aldicarb, los bifenilos policlorados (PCB), la TCDD y el DMBA; la funcin de
las T-supresoras se ve reducida por los tratamientos con ciclofosfamidas a
dosis bajas).
La produccin de diversas citoquinas o interleucinas (el benzo(a) pireno (BP)
suprime la produccin de interleucina-1; la radiacin ultravioleta altera la
produccin de citoquinas por los queratinocitos).
La sntesis de diversas clases de inmunoglobulinas IgM e IgG, que se ve
suprimida tras tratamiento con PCB y xido de tribultitina (TBT) e
incrementada tras exposicin a hexaclorobenceno (HCB).
La regulacin y activacin del complemento (por TCDD).
La funcin citotxica de las clulas T (el 3-metilcolantreno (3-MC), el DMBA
y la TCDD suprimen la actividad citotxica de las clulas T).
La funcin de las clulas agresoras o asesinas naturales (NK) (el ozono
suprime la actividad de las NK pulmonares; el nquel reduce la actividad de
las NK del bazo).
Las funciones quimotxicas y citotxicas de los macrfagos y leucocitos poli
morfonucleares (el ozono y el dixido de nitrgeno reducen la actividad
fagoctica de los macrfagos alveolares).
Alergia
La alergia puede definirse como los efectos adversos para la salud debidos a que
se inducen y provocan respuestas inmunitarias especficas. Cuando se producen
reacciones de hipersensibilidad sin intervencin del sistema inmunitario se habla
de pseudoalergia.
En el contexto de la inmunotoxicologa, la alergia es el resultado de una respuesta
inmunitaria especfica a determinadas sustancias qumicas y frmacos. La
capacidad de sensibilizar a un individuo que posee una sustancia est
generalmente relacionada con su capacidad de unirse covalentemente a protenas
del organismo.
Las reacciones alrgicas pueden adoptar diversas formas, que presentan
diferencias con respecto tanto a los mecanismos inmunolgicos que estn en su
base como a la velocidad de la reaccin. Se han determinado cuatro tipos
principales de reacciones alrgicas: las reacciones de hipersensibilidad del tipo I,
que se deben a anticuerpos IgE y en las que los sntomas se manifiestan a los
pocos minutos de que comience la exposicin del individuo sensibilizado. Las
reacciones de hipersensibilidad del tipo II se deben al dao o destruccin de
clulas del husped por la accin de anticuerpos.
En este caso los sntomas aparecen en el plazo de unas horas. Las reacciones de
hipersensibilidad del tipo III, o de Arthus, estn tambin mediadas por
MDULO IV
162

anticuerpos, pero contra antgenos solubles, y se derivan de la accin local o
sistmica de complejos inmunitarios. Las reacciones de hipersensibilidad del tipo
IV, o retardada, se deben a los linfocitos T, y los sntomas suelen aparecer en un
plazo de 24-48 horas despus de la exposicin del individuo sensibilizado.
Los dos tipos de alergia qumica que ms interesan desde el punto de vista de la
salud en el trabajo son la sensibilidad por contacto o alergia cutnea y la alergia
del tracto respiratorio.
Hipersensibilidad por contacto. Son muchas las sustancias qumicas que pueden
causar sensibilizacin cutnea. Tras la exposicin tpica de un individuo
susceptible a un alergeno qumico, se induce una respuesta de los linfocitos T en
los ganglios linfticos de drenaje. En la piel, el alergeno interacta directa o
indirectamente con las clulas de Langerhans de la epidermis, que transportan la
sustancia a los ganglios linfticos y la presentan en forma inmunognica a los
linfocitos T sensibles.
Proliferan entonces los linfocitos T activados por el alergeno, con el resultado de
una expansin clonal. El individuo est ya sensibilizado y responder a una
segunda exposicin cutnea a esa misma sustancia qumica con una respuesta
inmunitaria ms agresiva, que producir una dermatitis alrgica por contacto. La
reaccin inflamatoria de la piel que caracteriza a la dermatitis alrgica por
contacto es secundaria al reconocimiento del alergeno en la piel por linfocitos T
especficos. Esos linfocitos se activan, liberan citoquinas y producen una
acumulacin local de otros leucocitos mononucleares. Los sntomas aparecen
entre 24 y 48 horas despus de la exposicin del individuo sensibilizado, y por ello
la dermatitis alrgica por contacto es una forma de hipersensibilidad retardada.
Entre los agentes que suelen provocar la dermatitis alrgica por contacto figuran
sustancias qumicas orgnicas (como el 2,4-dinitroclorobenceno), metales (como el
nquel y el cromo) y productos vegetales (como el urusiol de plantas del gnero
Rhus).
Hipersensibilidad respiratoria. La hipersensibilidad respiratoria suele considerarse
una reaccin del Tipo I. No obstante, en las reacciones de fase tarda y en los
sntomas ms crnicos asociados con el asma pueden intervenir procesos
inmunitarios mediados por clulas (Tipo IV). Los sntomas agudos asociados a la
alergia respiratoria se deben al anticuerpo IgE, que se produce tras la exposicin
del individuo susceptible al alrgeno qumico inductor.
El anticuerpo IgE se distribuye sistmicamente y se une, a travs de los receptores
de las membranas, a mastocitos de los tejidos vascularizados, entre ellos los del
tracto respiratorio. Tras la inhalacin de esa misma sustancia qumica se
producir una reaccin de hipersensibilidad respiratoria. El alergeno se asocia con
protenas y se une al anticuerpo IgE-mastocitos entrecruzndose con l. Ello
produce a su vez la desgranulacin de los mastocitos, liberndose mediadores
inflamatorios contenidos en sus grnulos, como histamina y leucotrienos.
Esos mediadores producen broncoconstriccin y vasodilatacin, con el resultado
de los sntomas de la alergia respiratoria: asma y/o rinitis. Entre las sustancias
qumicas que se sabe que producen hipersensibilidad respiratoria en los seres
humanos figuran los anhdridos cidos (como el anhdrido trimeltico), algunos
diisocianatos (como el diisocianato de tolueno), sales de platino y algunos
MDULO IV
163

colorantes reactivos. Est demostrado que tambin la exposicin crnica al berilio
produce hipersensibilidad pulmonar.
Autoinmunidad
La autoinmunidad puede definirse como la estimulacin de respuestas
inmunitarias especficas que se dirigen contra autoantgenos endgenos. La
autoinmunidad inducida puede tener su origen bien en alteraciones del equilibrio
de los linfocitos T reguladores, bien en la asociacin de un xenobitico con
componentes tisulares normales de manera que los hace inmungenos
(autoalterados).
Los frmacos y sustancias qumicas que sabemos que en ocasiones inducen o
exacerban efectos como los de la enfermedad autoinmunitaria en individuos
susceptibles son compuestos de bajo peso molecular (de peso molecular 100 a
500), que por lo general no estn considerados inmungenos en s mismos. Es
muy poco lo que se sabe del mecanismo de la enfermedad autoinmunitaria debida
a exposicin qumica.
La enfermedad puede producirse directamente por medio de anticuerpos
circulantes, indirectamente mediante la formacin de complejos inmunitarios o
como consecuencia de una inmunidad mediada por clulas, aunque lo ms
probable es que se produzca por una combinacin de varios mecanismos. Se
conoce mejor la patognesis en el caso de los trastornos hemolticos inmunitarios
inducidos por frmacos:
El frmaco puede unirse a la membrana del glbulo rojo e interactuar con
un anticuerpo frmaco especfico.
El frmaco puede alterar la membrana del glbulo rojo de modo que el
sistema inmunitario considera la clula como extraa.
El frmaco y su anticuerpo especfico forman complejos inmunitarios que
se adhieren a la membrana del glbulo rojo para producir la lesin.
El glbulo rojo se sensibiliza debido a la produccin de auto anticuerpos de
los propios glbulos rojos.
Se ha comprobado que diversas sustancias qumicas y frmacos, en particular
estos ltimos, inducen respuestas similares a las de la enfermedad auto
inmunitaria (Kamller, Bloksma y Seinen 1989). La exposicin profesional a
sustancias qumicas puede producir en ocasiones sndromes similares a los de
esta enfermedad. La exposicin a cloruro de vinilo monomrico, tricloroetileno,
percloroetileno, resinas epxidas y polvo de slice puede inducir sndromes
similares a los de la esclerodermia.
Se ha descrito un sndrome parecido al lupus eritematoso sistmico tras
exposicin a hidrazina. La exposicin a diisocianato de tolueno se ha asociado a la
induccin de prpura trombocitopnica. Y se ha relacionado a metales pesados
como el mercurio con algunos casos de glomerulonefritis inmunitaria compleja.
Evaluacin del riesgo para los seres humanos
La evaluacin del estado inmunitario de los seres humanos se realiza
principalmente utilizando sangre perifrica para analizar sustancias humorales
como las inmunoglobulinas y el complemento, as como los leucocitos de la sangre
MDULO IV
164

para determinar su composicin de subconjuntos y la funcionalidad de las
subpoblaciones.
Suelen ser los mismos mtodos que se utilizaban para investigar la inmunidad
humoral y mediada por clulas, as como la resistencia no especfica de pacientes
en los que se sospechaba una inmunodeficiencia congnita. Para los estudios
epidemiolgicos (por ejemplo, de poblaciones con exposicin profesional), los
parmetros deben seleccionarse sobre la base de su valor predictivo en
poblaciones humanas, de modelos animales validados y de los mecanismos
biolgicos en que se basan los marcadores (vase la Tabla 20).
La estrategia con que se debe plantear la deteccin de efectos inmunotxicos tras
una exposicin (accidental) a contaminantes ambientales u otros txicos depende
en gran medida de las circunstancias, como por ejemplo del tipo de
inmunodeficiencia que cabe esperar, del tiempo transcurrido entre la exposicin y
la evaluacin del estado inmunitario, del grado de exposicin y del nmero de
individuos expuestos.
El proceso de evaluar el riesgo inmunotxico de un determinado xenobitico en los
humanos es sumamente difcil y muchas veces imposible, debido en gran parte a
la presencia de diversos factores de confusin, de origen endgeno o exgeno, que
influyen en la respuesta de los individuos al dao txico. As sucede
principalmente en los estudios que investigan el papel de la exposicin qumica en
las enfermedades autoinmunitarias, donde los factores genticos desempean un
papel decisivo.
CATEGORA
Bsico general
Debe incluirse con
generales
Csico inmunitario
Debe incluirse en
generales
paneles
paneles
Centrado / reflejo
Debe incluirse cuando se indican
por datos clnicos, sospechas de
exposicin, o resultados de
ensayos anteriores
Investigacin
Debe incluirse nicamente con
poblaciones controladas y con un
cuidadoso diseo del estudio
MDULO IV
CARACTERSTICAS
Indicadores del estado de salud general y
de los sistemas orgnicos
ENSAYOS ESPECFICOS
Nitrgeno ureico en sangre, glucosa en
sangre, etc.
Indicadores
generales
del
estado
inmunitario
Coste relativamente bajo
Normalizacin de los mtodos de ensayo
entre laboratorios
Pueden interpretarse clnicamente los
resultados que estn fuera
de los intervalos de referencia
Indicadores
de
funciones/hechos
inmunitarios especficos
Coste variable
Normalizacin de los mtodos de ensayo
entre laboratorios
Pueden interpretarse clnicamente los
resultados que estn fuera
de los intervalos de referencia
Indicadores
de
funciones/hechos
inmunitarios generales o especficos
Coste variable, aunque suele ser alto
En general, no normalizacin de los
mtodos de ensayo entre
laboratorios
En general, no pueden interpretarse
clnicamente los resultados
que estn fuera de los intervalos de
referencia
Recuentos sanguneos completos

Niveles de IgG, IgA e IgM en suero
Fenotipos con marcadores de superficie
para
los
principales
subconjuntos
de
linfocitos
Genotipo de histocompatibilidad
Anticuerpos a agentes infecciosos
IgE total en suero
IgE alergenoespecfica
Autoanticuerpos
Pruebas de hipersensibilidad cutnea
Estallido oxidativos de granulocitos
Histopatologa (biopsia tisular)
Ensayos de estimulacin in vitro
Marcadores de superficie de la
activacin celular
Concentraciones de citoquinas en suero
Ensayos de clonalidad (de anticuerpos,
celular,
gentica)
Ensayos de citotoxicidad
165

Como raras veces se dispone de datos suficientes sobre los seres humanos, la
evaluacin del riesgo de inmunosupresin inducida por sustancias qumicas se
basa en la mayora de los casos en estudios sobre animales. La identificacin de
los xenobiticos inmunotxicos potenciales se realiza principalmente en estudios
controlados con roedores.
Los estudios de exposicin en vivo constituyen a este respecto el planteamiento
ptimo para estimar el potencial inmunotxico de un compuesto, pues el sistema
inmunitario y sus respuestas tienen un carcter multifactorial y complejo. Los
estudios in vivo son cada vez ms valiosos para determinar los mecanismos de la
inmunotoxicidad.
Adems, al investigar los efectos del compuesto utilizando clulas de origen
animal y humano pueden generarse datos para establecer comparaciones entre
especies, que pueden utilizarse en el llamado enfoque de paralelogramo para
mejorar el proceso de evaluacin del riesgo: si se dispone de datos
correspondientes a las tres esquinas del paralelogramo (animal in vivo y animal y
humano in vitro) puede ser ms fcil predecir el resultado en la esquina restante,
es decir, el riesgo en los seres humanos.
Cuando la evaluacin del riesgo de inmunosupresin inducida por sustancias
qumicas ha de basarse nicamente en datos de estudios con animales, puede
plantearse la extrapolacin al hombre aplicando factores de incertidumbre al nivel
sin efecto adverso observable (NOAEL).
Este nivel puede basarse en parmetros determinados en modelos pertinentes,
como ensayos de resistencia del husped y evaluacin in vivo de reacciones de
hipersensibilidad y produccin de anticuerpos. Idealmente, la utilidad de este
enfoque de la evaluacin del riesgo exige una confirmacin en estudios sobre
humanos. Esos estudios deben combinar la identificacin y medicin del txico,
datos epidemiolgicos y evaluaciones del estado inmunitario.
Para predecir la hipersensibilidad por contacto se dispone de modelos con cobayas
que vienen utilizndose en la evaluacin del riesgo desde el decenio de 1970.
Aunque sensibles y reproducibles, esos ensayos tienen limitaciones en la medida
en que dependen de una evaluacin subjetiva; este inconveniente puede superarse
mediante mtodos ms recientes y ms cuantitativos desarrollados en el ratn. En
cuanto a la hipersensibilidad qumica inducida por inhalacin o ingestin de
alergenos, deben elaborarse y evaluarse ensayos desde el punto de vista de su
valor predictivo para el hombre.
En cuanto al establecimiento de niveles seguros de exposicin profesional a
alrgenos potenciales, se ha de tener en cuenta la naturaleza bifsica de la alergia:
la fase de sensibilizacin y la fase de reaccin. La concentracin necesaria para
provocar una reaccin alrgica en un individuo previamente sensibilizado es
bastante ms baja que la concentracin necesaria para inducir la sensibilizacin
en un individuo inmunolgicamente intacto pero susceptible.
Como prcticamente no hay modelos animales para predecir la autoinmunidad
inducida por sustancias qumicas, se ha de insistir en la elaboracin de tales
modelos. Para ello es necesario avanzar en nuestro conocimiento de la inmunidad
inducida por sustancias qumicas en los humanos, incluido el estudio de
marcadores genticos y del sistema inmunitario con los que identificar a los
individuos susceptibles. Ofrecen esa oportunidad los individuos que estn
expuestos a frmacos que inducen la autoinmunidad.
MDULO IV
166
11.5. TOXICOLOGA DE RGANOS DIANA

El estudio y la caracterizacin de las sustancias qumicas y otros agentes para
determinar sus propiedades txicas suele realizarse sobre la base de determinados
rganos y sistemas orgnicos. En esta unidad se estudian en profundidad dos
dianas concretas: el sistema inmunitario y el gen. Se han elegido estos ejemplos
porque son representativos de una diana que es un sistema orgnico complejo y
de otra que es molecular y se halla dentro de la clula.
Para un anlisis ms completo de la toxicologa de rganos diana el lector puede
remitirse a textos de referencia en toxicologa como los de Casarett y Doull, y
Hayes. El Programa Internacional de Seguridad de las Sustancias Qumicas (IPCS)
ha publicado asimismo varios documentos sobre criterios de la toxicologa de
rganos diana, presentados por sistemas orgnicos.
Los estudios de toxicologa de rganos diana suelen basarse en informacin que
indica el potencial de efectos txicos especficos que tiene una sustancia, bien a
partir de datos epidemiolgicos, bien a partir de estudios sobre toxicidad general
aguda o crnica, o basados tambin en el inters especial en proteger
determinadas funciones orgnicas, como la reproduccin o el desarrollo del feto.
En algunos casos, las autoridades reguladoras imponen expresamente la
realizacin de ensayos especficos de toxicidad en rganos diana, como los ensayos
de neurotoxicidad a que obliga la legislacin estadounidense sobre plaguicidas
(vase El enfoque estadounidense de la evaluacin del riesgo de los txicos para
la reproduccin y agentes neurotxicos) y los de mutagenicidad a que obliga en el
Japn la Ley de control de las sustancias qumicas (vase Principios de la
identificacin de los peligros: el enfoque japons).
Como se ha indicado en Organo diana y efectos crticos, la identificacin de un
rgano crtico se basa en la deteccin del rgano o sistema orgnico que primero
presenta una respuesta adversa o que la presenta a las dosis o exposiciones ms
bajas. Esa informacin se utiliza despus para disear investigaciones
toxicolgicas especficas o ensayos de toxicidad ms definidos encaminados a
obtener indicaciones ms sensibles de la intoxicacin en el rgano diana.
Los estudios de toxicologa de rganos diana pueden utilizarse tambin para
determinar los mecanismos de accin, que son de utilidad para evaluar el riesgo
(vase El enfoque estadounidense de la evaluacin del riesgo de los txicos para
la reproduccin y agentes neurotxicos).
Mtodos de los estudios de toxicidad en rganos diana
Los rganos diana pueden estudiarse exponiendo organismos intactos y
analizando detalladamente la funcin e histopatologa en el rgano diana, o
mediante la exposicin in vitro de clulas, rodajas de tejido u rganos enteros
mantenidos en cultivo durante perodos ms o menos largos (vase Introduccin
y conceptos en Mecanismos de la toxicidad).
En algunos estudios se dispone asimismo de tejidos de sujetos humanos, que
pueden permitir validar hiptesis de extrapolacin entre especies. No obstante,
hay que tener en cuenta que esos estudios no ofrecen informacin sobre la
toxicocintica relativa.
MDULO IV
167

En general, los estudios de toxicidad en rganos diana tienen en comn las
caractersticas siguientes: examen histopatolgico detallado del rgano diana,
incluido el examen post mortem, pesaje de los tejidos y examen de los tejidos
fijados; estudios bioqumicos de rutas crticas en el rgano diana, como por
ejemplo importantes sistemas enzimticos; estudios funcionales de la capacidad
del rgano y de los componentes celulares para realizar las funciones metablicas
y de otro tipo que se espera de ellos, y anlisis de los biomarcadores de la
exposicin y de efectos tempranos en las clulas del rgano diana.
En los estudios sobre rganos diana se integran a veces conocimientos
pormenorizados de la fisiologa del rgano, de su bioqumica y de su biologa
molecular. Por ejemplo, como la sntesis y secrecin de protenas de bajo peso
molecular es un aspecto importante de la funcin renal, en los estudios de
nefrotoxicidad se suele prestar especial atencin a esos parmetros (IPCS 1991).
Como la comunicacin clula-clula es un proceso fundamental del
funcionamiento del sistema nervioso, los estudios de neurotoxicidad sobre rganos
diana pueden incluir mediciones neuroqumicas y biofsicas detalladas de la
sntesis, captacin, almacenamiento, liberacin y unin a receptores de los
neurotransmisores, as como la medicin electro fisiolgica de los cambios que se
producen en el potencial de la membrana relacionados con esos procesos. En la
toxicologa de rganos diana se est haciendo mucho hincapi en el desarrollo de
mtodos in vitro como medio de sustituir el empleo de animales completos o
reducirlo.
Se han conseguido notables progresos en este mbito en el caso de los txicos en
la reproduccin (Heindel y Chapin 1993). En resumen, los estudios de toxicidad
en rganos diana suelen realizarse como ensayos de orden superior para
determinar la toxicidad. La seleccin de determinados rganos diana para
ulteriores evaluaciones depende de los resultados de los ensayos a nivel de
deteccin, como los ensayos de toxicidad aguda o subcrnica que utilizan la OCDE
y la Unin Europea; algunos rganos y sistemas orgnicos diana pueden ser a
priori candidatos para una investigacin especial por el inters en prevenir
determinados tipos de efectos nocivos sobre la salud.
MTODOS DE ENSAYO EN TOXICOLOGIA

12.1. BOMARCADORES
El trmino biomarcador, o marcador biolgico en forma desarrollada, se define
como un hecho que se produce en un sistema biolgico, el cuerpo humano por
ejemplo, y que puede medirse. Ese hecho se interpreta despus como reflejo, o
marcador, de un estado ms general del organismo o de su esperanza de vida.
En el mbito de la salud en el trabajo, los biomarcadores suelen utilizarse como
indicadores del estado de salud o del riesgo de enfermedad. Se utilizan
biomarcadores en estudios tanto in vitro como in vivo que pueden incluir a seres
humanos. Los marcadores biolgicos se clasifican por lo general en tres tipos
concretos. Aunque algunos de ellos pueden ser difciles de clasificar, suelen
separarse en biomarcadores de la exposicin, biomarcadores del efecto y
biomarcadores de la susceptibilidad (vase la Tabla 21).
MDULO IV
168

Dado un grado aceptable de validez, los biomarcadores pueden emplearse con
varios fines. A nivel individual, un biomarcador puede utilizarse para apoyar o
rechazar el diagnstico de un determinado tipo de intoxicacin o de otro efecto
adverso inducido por sustancias qumicas.
En un sujeto sano, un biomarcador puede reflejar tambin una
hipersusceptibilidad individual a determinadas exposiciones qumicas y por
consiguiente puede tomarse como base para la prediccin del riesgo y el
asesoramiento. En grupos de trabajadores expuestos pueden aplicarse algunos
biomarcadores de la exposicin para valorar el grado de cumplimiento con las
normas de reduccin de la contaminacin o la eficacia de las medidas preventivas
en general.
MUESTRA
MEDICIN
BOMARCADORES DE LA EXPOSICIN
Tejido adiposo
Dioxina
Sangre
Plomo
Hueso
Aluminio
Aire espirado
Tolueno
Pelo
Mercurio
Suero
Benceno
Orina
Fenol
BIOMARCADORES DEL EFECTO
Sangre
Carboxihemoglobina
Glbulos rojos
Suero
Zinc-protoporfirina
Colinesterasa
Orina
Glbulos blancos
Microglobulinas
Aductos de ADN
OBJETO
Exposicin a dioxina
Exposicin a plomo
Exposicin a aluminio
Exposicin a tolueno
Exposicin a metilmercurio
Exposicin a benceno
Exposicin a benceno
Exposicin a monxido de
carbono
Exposicin a plomo
Exposicin a
organofosforados
Exposicin a nefrotxicos
Exposicin a mutgenos
Biomarcadores de la exposicin
Un biomarcadores de la exposicin puede ser un compuesto exgeno (o un
metabolito) que se introduce en el cuerpo, un producto interactivo entre el
compuesto (o metabolito) y un componente endgeno, o cualquier otro hecho
relacionado con la exposicin. Lo ms habitual es que los biomarcadores de
exposiciones a compuestos estables, como los metales, comprendan mediciones de
las concentraciones del metal en muestras apropiadas, como la sangre, el suero o
la orina.
En el caso de las sustancias voltiles puede evaluarse su concentracin en el aire
espirado (tras la inhalacin de aire libre de contaminacin). Si el compuesto se
metaboliza en el cuerpo, pueden elegirse uno o varios metabolitos como
biomarcadores de la exposicin; los metabolitos suelen determinarse en muestras
de orina.
Los mtodos de anlisis modernos permiten en ocasiones separar los ismeros de
los compuestos orgnicos, y determinar la especiacin de los compuestos
metlicos o coeficientes isotpicos de determinados elementos. Anlisis ms
complejos permiten determinar los cambios que se producen en la estructura del
ADN u otras macromolculas por la unin con sustancias qumicas reactivas.
Esas tcnicas avanzadas adquirirn sin duda mucha ms importancia en las
aplicaciones de los estudios con biomarcadores, y es probable que al rebajarse los
MDULO IV
169

lmites de deteccin y mejorarse la validez analtica los biomarcadores sean an
ms tiles.
Se han producido avances especialmente prometedores en los biomarcadores de la
exposicin a sustancias qumicas mutgenas. Se trata de compuestos reactivos
que pueden formar aductos con macromolculas, como protenas o el ADN. Los
aductos de ADN pueden detectarse en los leucocitos o en biopsias tisulares, y
determinados fragmentos de ADN pueden excretarse en la orina. Por ejemplo, la
exposicin a xido de etileno produce reacciones con bases del ADN, y, tras la
excisin de la base daada, la N-7-(2-hidroxietil) guanina se elimina en la orina.
Hay aductos que no se refieren directamente a una determinada exposicin.
Por ejemplo la 8-hidroxi-2-desoxiguanosina indica que el ADN ha sufrido un dao
oxidativo, pero esta reaccin puede haber sido desencadenada por varios
compuestos qumicos, la mayora de los cuales inducen tambin peroxidacin
lipdica.
Hay otras macromolculas que tambin pueden modificarse por formacin de
aductos u oxidacin. De especial inters, esos compuestos reactivos pueden
generar aductos de hemoglobina que pueden utilizarse como biomarcadores de la
exposicin a los compuestos. La ventaja es que de una muestra de sangre pueden
obtenerse grandes cantidades de hemoglobina y, dado que los glbulos rojos
tienen una vida de cuatro meses, los aductos formados con los aminocidos de la
protena indican la exposicin total durante ese perodo.
Los aductos pueden determinarse mediante tcnicas sensibles como la
cromatografa de lpidos de alta resolucin, y tambin mediante algunos mtodos
inmunolgicos. En general, los mtodos analticos son recientes y costosos, y
precisan de ms desarrollo y validacin. Puede conseguirse una mayor
sensibilidad utilizando el ensayo de postetiquetado 32P, que es una indicacin no
especfica de que el ADN ha sufrido un dao. Todas esas tcnicas son
potencialmente tiles para la vigilancia biolgica y se vienen aplicando en un
nmero creciente de estudios.
No obstante, se precisan mtodos analticos ms sencillos y sensibles. Habida
cuenta de la limitada especificidad de algunos mtodos a exposiciones bajas, el
hbito de fumar u otros factores pueden afectar de manera significativa a los
resultados de la medicin, con la consiguiente dificultad de interpretacin.
La exposicin a compuestos mutgenos, o a compuestos que se metabolizan a
mutgenos, puede determinarse tambin evaluando la mutagenicidad de la orina
de un individuo expuesto. La muestra de orina se incuba con una cepa de
bacterias en la que una mutacin puntual especfica se expresa de una manera
que puede medirse fcilmente. Si en la muestra de orina estn presentes
sustancias mutgenas, en la bacteria aumentar la tasa de mutaciones.
Los biomarcadores de la exposicin han de evaluarse con respecto a la variacin
temporal de la exposicin y a la relacin de sta con diferentes compartimentos.
As, para interpretar el resultado es necesario determinar, a partir de datos
toxicocinticos, el marco o los marcos temporales representados por el
biomarcador, es decir, el grado en que la medida del biomarcador refleja una
exposicin o exposiciones pasadas y/o la carga corporal acumulada.
MDULO IV
170

Hay que tener en cuenta en particular el grado en que el biomarcador indica la
retencin de la sustancia en determinados rganos diana. Aunque en los estudios
con biomarcadores suelen utilizarse muestras de sangre, la sangre perifrica no se
considera en general un compartimento propiamente dicho, aunque acta como
medio de transporte entre compartimentos.
El grado en que la concentracin en sangre refleja los niveles existentes en
diferentes rganos vara considerablemente segn la sustancia qumica de que se
trate, y por lo general depende tambin de la duracin de la exposicin y del
tiempo transcurrido desde sta.
En ocasiones se utilizan datos de este tipo para clasificar a un biomarcador como
indicador de la dosis absorbida (total) o de la dosis efectiva (es decir, de la
cantidad que ha llegado al tejido diana). Por ejemplo, la exposicin a un
determinado disolvente puede evaluarse a partir de datos sobre la concentracin
real del disolvente en la sangre en un determinado momento despus de la
exposicin.
Esa medida reflejar la cantidad de disolvente que se ha absorbido en el cuerpo.
Parte de la cantidad absorbida se exhalar debido a la presin de vapor del
disolvente. Mientras est en circulacin con la sangre, el disolvente interactuar
con diversos componentes del cuerpo, y en ltima instancia ser objeto de una
descomposicin enzimtica.
El resultado de los procesos metablicos puede valorarse determinando los cidos
mercaptricos especficos que se han producidos por conjugacin con el glutatin.
La excrecin acumulada de cidos mercaptricos puede reflejar mejor as la dosis
efectiva que la concentracin en sangre.
Acontecimientos de la vida como la reproduccin y la senectud pueden afectar a la
distribucin de una sustancia qumica. La distribucin de las sustancias en el
cuerpo se ve notablemente afectada por el embarazo, y muchas de ellas pueden
atravesar la barrera placentaria, con la consiguiente exposicin del feto. La
lactancia puede producir una excrecin de sustancias qumicas liposolubles, lo
que se traduce en una menor retencin en la madre y una mayor absorcin en el
nio.
En las situaciones de prdida de peso o en la osteoporosis pueden liberarse
sustancias almacenadas, que producen despus una nueva y prolongada
exposicin endgena de rganos diana. Hay otros factores que pueden afectar a
la absorcin, metabolismo, retencin y distribucin de compuestos qumicos en un
individuo, y existen algunos biomarcadores de la biosusceptibilidad (vase ms
adelante).
Biomarcadores del efecto
Los marcadores del efecto pueden ser componentes endgenos o medidas de la
capacidad funcional, o cualquier otro indicador del estado o equilibrio del cuerpo o
de un sistema orgnico afectado por la exposicin. Suelen utilizarse como
indicadores preclnicos de anomalas.
Los biomarcadores del efecto pueden ser especficos o no especficos. Los
especficos son tiles porque indican un efecto biolgico de una exposicin
concreta, por lo que aportan datos que pueden ser valiosos de cara a la
MDULO IV
171

prevencin. Los biomarcadores no especficos no indican una causa individual del
efecto, pero pueden reflejar el efecto total integrado debido a una exposicin
combinada. Por consiguiente, los dos tipos de biomarcadores pueden ser de
considerable utilidad en el mbito de la salud en el trabajo.
No hay una distincin clara entre biomarcadores de la exposicin y del efecto. Por
ejemplo, podra decirse que la formacin de aductos refleja ms un efecto que la
exposicin. No obstante, los biomarcadores del efecto suelen indicar cambios en
las funciones de las clulas, de los tejidos o del cuerpo en su conjunto. Algunos
investigadores incluyen entre los biomarcadores del efecto los cambios muy
visibles, como un aumento del peso del hgado en animales de laboratorio
expuestos o un defecto de crecimiento en los nios.
En el contexto de la salud en el trabajo, los biomarcadores del efecto deben
limitarse a los que indican cambios bioqumicos subclnicos o reversibles, como la
inhibicin de enzimas. El que se utiliza con ms frecuencia es probablemente la
inhibicin de la colinesterasa motivada por determinados insecticidas
(organofosforados y carbamatos). En la mayora de los casos este efecto es
totalmente reversible, y la inhibicin de esta enzima refleja la exposicin total a
ese grupo concreto de insecticidas.
Algunas exposiciones no producen una inhibicin de la enzima, sino por el
contrario un aumento de su actividad. As ocurre con varias enzimas
pertenecientes a la familia P450 (vase Determinantes genticos de la respuesta
txica), que puden inducirse por la exposicin a determinados disolventes e
hidrocarburos poliaromticos.
Como esas enzimas se expresan principalmente en tejidos de los que puede ser
difcil obtener material para biopsia, la actividad enzimtica se determina
indirectamente in vivo administrando un compuesto que es metabolizado por esa
enzima concreta, y despus se mide en la orina o el plasma el producto de
descomposicin.
Otras exposiciones pueden inducir la sntesis de una protena protectora en el
organismo. El mejor ejemplo es probablemente la metalotionena, que se une al
cadmio y fomenta la excrecin de este metal; la exposicin al cadmio es uno de los
factores que contribuyen a una mayor expresin del gen de la metalotionena.
Puede que haya otras protenas protectoras similares, pero hasta ahora no se han
estudiado lo suficiente para aceptarlas como biomarcadores. Entre las candidatas
a su posible utilizacin como biomarcadores estn las llamadas protenas de
estrs, antes llamadas protenas de shock trmico, que son generadas por
diversos organismos en respuesta a determinadas exposiciones adversas.
El dao oxidativo puede valorarse determinando la concentracin de
malondialdehdo en el suero o la exhalacin de etano. Anlogamente, la excrecin
en la orina de protenas de bajo peso molecular, como la albmina, puede
utilizarse como biomarcador precoz de dao renal. Tambin pueden ser tiles
como biomarcadores diversos parmetros que se emplean habitualmente en la
prctica clnica (por ejemplo, los niveles hormonales o enzimticos en el suero). No
obstante, es posible que muchos de esos parmetros no sean lo suficientemente
sensibles para detectar precozmente el problema.
MDULO IV
172

Otro grupo de parmetros de este tipo es el que se refiere a los efectos genotxicos
(cambios en la estructura de los cromosomas). Esos efectos pueden detectarse
examinando al microscopio glbulos blancos en divisin celular.
El dao grave a los cromosomas aberraciones cromosmicas o formacin de
microncleos puede observarse al microscopio. Se puede observar asimismo
mediante la tincin de las clulas durante la divisin celular. La exposicin a un
agente genotxico puede visualizarse despus como un incremento del
intercambio del colorante entre las dos cromatidas de cada cromosoma
(intercambio entre cromatidas hermanas).
Las aberraciones cromosmicas estn relacionadas con un aumento del riesgo de
cncer, pero no est tan clara la significacin de esa tasa mayor de intercambio
entre cromatidas hermanas.
Una evaluacin ms compleja de la genotoxicidad es la que se basa en
determinadas mutaciones puntuales en clulas somticas glbulos blancos de la
sangre o clulas epiteliales tomadas de la mucosa de la boca. Una mutacin en un
locus determinado puede hacer que las clulas sean capaces de crecer en un
cultivo que contiene una sustancia qumica por lo dems txica (como la 6tioguanina).
Otra posibilidad es valorar un determinado producto gnico (por ejemplo, las
concentraciones en suero o en tejido de oncoprotenas codificadas por
determinados oncogenes). Evidentemente, esas mutaciones reflejan el dao
genotxico total producido y pueden no indicar nada sobre la exposicin causante.
Estos mtodos an no estn lo suficientemente desarrollados para utilizarlos en la
vigilancia de la salud en el trabajo, pero los rpidos avances que se estn
produciendo en esta lnea de investigacin sugieren que podrn emplearse dentro
de no muchos aos.
Biomarcadores de la susceptibilidad
Un marcador de la susceptibilidad, sea heredada o inducida, es un indicador de
que el individuo es especialmente sensible al efecto de un xenobitico o a los
efectos de un grupo de xenobiticos. Se ha hecho hincapi sobre todo en la
susceptibilidad gentica, aunque hay otros factores que pueden tener al menos la
misma importancia. La hipersusceptibilidad puede deberse a un rasgo heredado, a
la constitucin del individuo o a factores ambientales.
La capacidad de metabolizar determinadas sustancias qumicas es variable y est
determinada genticamente (vase Determinantes genticos de la respuesta
txica). Parece que algunas enzimas de inters a este respecto estn controladas
por un nico gen. Por ejemplo, la oxidacin de sustancias qumicas extraas la
realiza principalmente una familia de enzimas pertenecientes a la familia P450.
Otras enzimas hacen los metabolitos ms hidrosolubles por conjugacin (por
ejemplo, la N acetiltransferasa y la -glutatin-S transferasa).
La actividad de esas enzimas est controlada genticamente y presenta
considerables variaciones. Como ya se ha sealado, la actividad puede
determinarse administrando una pequea dosis de un frmaco y determinando
despus la cantidad de metabolito presente en la orina. Ya se han caracterizado
algunos genes, y se dispone de tcnicas para determinar el genotipo.
MDULO IV
173

Estudios importantes sugieren que el riesgo de desarrollar determinadas formas
de cncer est relacionado con la capacidad de metabolizar compuestos extraos.
Todava hay que dar respuesta a muchas preguntas, lo que por el momento limita
el empleo de estos biomarcadores de la susceptibilidad potencial en el mbito de la
salud en el trabajo.
Hay otros rasgos heredados, como las deficiencias de alfa1-antitripsina o de
glucosa-6-fosfato dehidrogenasa, que tambin reducen los mecanismos de defensa
del cuerpo provocando de esa manera una hipersusceptibilidad a determinadas
exposiciones.
La mayor parte de la investigacin relacionada con la susceptibilidad se ha
dedicado a la predisposicin gentica. Pero hay otros factores que tambin
intervienen y que han quedado en cierto modo relegados. Por ejemplo, los
individuos que padecen una enfermedad crnica pueden ser ms sensibles a una
exposicin profesional. Asimismo, cuando un proceso patolgico o una exposicin
anterior a sustancias txicas ha provocado un dao orgnico subclnico es
probable que se haya reducido la capacidad de soportar una nueva exposicin al
txico. En ese caso pueden utilizarse como biomarcadores de la susceptibilidad
indicadores bioqumicos de la funcin del rgano.
El mejor ejemplo de esta hipersusceptibilidad es probablemente el que se refiere a
las respuestas alrgicas. Si un individuo se ha sensibilizado a una determinada
exposicin, en su suero se pueden detectar anticuerpos especficos. Aun cuando el
individuo no se haya sensibilizado, otras exposiciones actuales o pasadas pueden
incrementar el riesgo de un efecto adverso relacionado con una exposicin
profesional.
Un problema importante es el de determinar el efecto conjunto de exposiciones
combinadas en el lugar de trabajo. Adems, la susceptibilidad puede ser mayor en
los individuos que tienen determinados hbitos y toman frmacos. El humo del
tabaco, por ejemplo, suele contener una cantidad considerable de cadmio. As, con
una exposicin profesional al cadmio, una persona que fuma mucho y que ya ha
acumulado cantidades sustanciales de este metal en el cuerpo tiene un mayor
riesgo de contraer nefropatas relacionadas con el cadmio.
Aplicaciones en el mbito de la salud en el Trabajo
Los biomarcadores son sumamente tiles en la investigacin toxicolgica, y
muchos de ellos pueden tener aplicacin en la vigilancia biolgica. No obstante,
hay que reconocer tambin sus limitaciones. Hasta el momento muchos
biomarcadores se han estudiado nicamente en animales de laboratorio.
Es posible que las pautas toxicocinticas de otras especies no sean
necesariamente un reflejo de la situacin en los humanos, y para extrapolar puede
ser necesario realizar estudios de confirmacin con voluntarios humanos. Hay que
tener en cuenta asimismo las variaciones individuales debidas a factores genticos
o constitucionales.
En algunos casos, es posible que los biomarcadores de la exposicin no sean
viables en absoluto (por ejemplo, en el caso de sustancias de vida corta in vivo).
Otras sustancias pueden almacenarse en rganos o afectar a rganos a los que no
se puede acceder por los procedimientos habituales, como el sistema nervioso. La
MDULO IV
174

ruta de exposicin puede afectar asimismo a la pauta de distribucin y por
consiguiente tambin a la medicin del biomarcador y a su interpretacin.
Por ejemplo, es probable que las mediciones efectuadas con biomarcadores de la
exposicin no detecten la exposicin directa del cerebro a travs del nervio olfativo.
En cuanto a los biomarcadores del efecto, muchos de ellos no son nada
especficos, y el cambio puede deberse a mltiples causas, entre ellas factores
relacionados con el tipo de vida del sujeto. Quizs especialmente en el caso de los
biomarcadores de la susceptibilidad, la interpretacin ha de ser muy prudente por
el momento, pues sigue habiendo muchas incertidumbres sobre la significacin
global que tienen para la salud los genotipos individuales.
En el mbito de la salud en el trabajo, el biomarcador ideal debe reunir varios
requisitos. Ante todo, la muestra se ha de obtener y analizar de manera sencilla y
fiable. Para conseguir la ptima calidad analtica es necesario normalizar los
procedimientos, pero las necesidades concretas son muy variables. Son a ese
respecto cuestiones importantes la preparacin del individuo, el procedimiento de
obtencin de la muestra y la manipulacin de sta, y el procedimiento de
medicin; este ltimo comprende factores tcnicos, como mtodos de calibracin y
garanta de la calidad, y factores humanos, como la formacin y capacitacin de
los operadores.
Para que la documentacin tenga validez analtica y un seguimiento adecuado en
el futuro, los materiales de referencia han de basarse en matrices aplicables, con
concentraciones adecuadas de sustancias txicas o de sus metabolitos a los
niveles apropiados. Para que los biomarcadores se utilicen en vigilancia biolgica o
con fines de diagnstico, los laboratorios responsables han de utilizar
procedimientos analticos bien documentados con caractersticas de rendimiento
definidas, y deben dar acceso a su documentacin para poder verificar los
resultados.
Al mismo tiempo, no obstante, hay que tener en cuenta las consecuencias
econmicas de caracterizar y utilizar materiales de referencia que complementen
los procedimientos generales de garanta de la calidad. As, la calidad posible de
los resultados, y los fines con que stos se utilizan, han de equilibrarse con el
aumento de costes que comporta el control de la calidad, incluidos materiales de
referencia, mano de obra e instrumental.
Otro requisito es que el biomarcador ha de ser especfico, al menos en las
circunstancias del estudio, respecto de un determinado tipo de exposicin, con
una relacin claramente definida con el grado de exposicin. De lo contrario es
posible que el resultado de la medicin del biomarcador sea demasiado difcil de
interpretar. Para interpretar adecuadamente la medida que da un biomarcador de
la exposicin ha de conocerse la validez del diagnstico (es decir, la traduccin del
valor del biomarcador a la magnitud de posibles riesgos para la salud).
En esta esfera los metales son un paradigma de la investigacin en materia de
biomarcadores. Estudios recientes han puesto de manifiesto la complejidad y
sutileza de las relaciones dosis respuesta la considerable dificultad de identificar
niveles sin efecto y por lo tanto de definir las exposiciones tolerables. No obstante,
estos estudios han puesto de manifiesto tambin los tipos de investigacin y las
mejoras que se necesitan para llegar a obtener la informacin que se precisa.
MDULO IV
175

En el caso de la mayora de los compuestos orgnicos no se dispone an de
asociaciones cuantitativas entre las exposiciones y los efectos adversos sobre la
salud correspondiente; en muchos casos ni siquiera se sabe con seguridad cul es
el principal rgano diana. Adems, la evaluacin de los datos de toxicidad y de las
concentraciones del biomarcadores suele verse complicada por el hecho de que no
hay exposicin a un compuesto nico en ese momento, sino a una combinacin de
sustancias.
Antes de aplicar el biomarcadores en el mbito de la salud en el trabajo son
necesarias algunas consideraciones adicionales. En primer lugar, el
biomarcadores ha de reflejar nicamente un cambio subclnico y reversible. En
segundo lugar, como los resultados del biomarcadores pueden interpretarse con
respecto a riesgos para la salud, deben adoptarse medidas preventivas que han de
ser realistas en el caso de que los datos del biomarcadores sugieran la necesidad
de reducir la exposicin. En tercer lugar, ha de haber un acuerdo general en que
el empleo del biomarcadores en la prctica es aceptable desde el punto de vista
tico.
Las mediciones de higiene industrial pueden compararse con los lmites de
exposicin aplicables. Anlogamente, los resultados obtenidos con biomarcadores
de la exposicin o del efecto pueden compararse con los lmites de accin
biolgica, tambin llamados ndices de exposicin biolgica. Esos lmites han de
basarse en el juicio de los clnicos y cientficos de las disciplinas correspondientes,
y los administradores encargados de gestionar el riesgo deben tener en cuenta
los factores ticos, sociales, culturales y econmicos pertinentes.
La base cientfica debe incluir, en lo posible, relaciones dosis respuesta
complementadas con informacin sobre las variaciones de la susceptibilidad
dentro de la poblacin de riesgo. En algunos pases, trabajadores y miembros de la
poblacin general intervienen en el proceso normativo con valiosas aportaciones,
especialmente cuando la cuestin est rodeada de considerables incertidumbres
cientficas.
Una de las principales incertidumbres es cmo definir un efecto adverso para la
salud que debe prevenirse por ejemplo, si la formacin de aductos como
biomarcadores de la exposicin es en s misma un efecto adverso (es decir, un
biomarcadores del efecto) que debe prevenirse. Es probable que se planteen
difciles cuestiones a la hora de decidir si es ticamente defendible establecer,
respecto del mismo compuesto, lmites distintos para la exposicin ocasional por
una parte y para la exposicin profesional por otra.
En general, la informacin que se obtiene de los biomarcadores debe transmitirse
a los individuos examinados en el contexto de la relacin mdico paciente. Hay
que tener especialmente en cuenta las cuestiones ticas cuando se trata de
anlisis con biomarcadores muy experimentales a los que an no se puede dar
una interpretacin detallada en trminos de riesgos reales para la salud.
La poblacin general, por ejemplo, dispone actualmente de una orientacin
limitada con respecto a la interpretacin de los biomarcadores de la exposicin
salvo en el caso de la concentracin de plomo en sangre. Tambin es importante la
confianza en los datos generados (es decir, si el muestreo se ha realizado de la
manera apropiada y si en el laboratorio que ha intervenido se han aplicado buenos
procedimientos de control de la calidad).
MDULO IV
176

Otro mbito que genera una especial preocupacin es el de la hipersusceptibilidad
individual. Todas estas cuestiones han de tenerse en cuenta al proporcionar la
retroinformacin del estudio.
Tabla 22: Ventajas e inconvenientes de los actuales mtodos de identificacin del riesgo de cncer
humano
VENTAJAS
Estudios epidemiolgicas
(1) los humanos son los indicadores ltimos

de la enfermedad;
(2) evaluacin de poblaciones sensibles o
susceptibles;
(3) cohortes de exposicin profesional; (4)
alertas de centinelas
ambientales
Bioensayos in vivo de larga

duracin
(1) evaluaciones prospectivas y retrospectivas

(validacin);
(2) excelente correlacin con carcingenos
humanos identificados;
(3) se conocen los niveles y condiciones de
exposicin;
(4) se identifican la toxicidad qumica y los
efectos de carcinogenicidad;
(5) obtencin de resultados relativamente
rpida;
(6) comparaciones cualitativas entre familias
qumicas;
(7) sistemas biolgicos integradores e
interactivos muy
relacionados con los humanos
(1) ms rpidos y baratos que otros ensayos;
(2) muestras amplias
que se multiplican con facilidad; (3) se miden
parmetros
biolgicamente significativos (mutacin, etc.);
(4) pueden
utilizarse como ensayos de deteccin selectiva
para determinar
qu sustancias van a someterse a bioensayos
de larga duracin
(1) relativamente fciles, rpidas y baratas; (2)
fiables para
determinadas clases de sustancias (como
nitrosaminas y
colorantes de bencidina); (3) se establecen a
partir de datos
biolgicos
pero
no
dependen
de
experimentacin biolgica
complementaria
(1) razonablemente precisas en determinadas
clases de
sustancias; (2) permiten depurar las hiptesis;
(3) pueden orientar las evaluaciones del riesgo
a las
poblaciones sensibles
Bioensayos in vivo e in vitro

de media y corta duracin
Relaciones
qumica
biolgica
estructura
actividad
Inferencias mecanicistas
INCONVENIENTES
(1) generalmente retrospectivos (certificados de
defuncin, sesgos
de recuerdo, etc.); (2) poco sensibles, costosos, largos;
(3) a veces
no se dispone de datos de exposicin fiables o son
difciles de
obtener; (4) exposiciones combinadas, mltiples y
complejas; falta
de cohortes de control adecuadas; (5) no se realizan
experimentos
en seres humanos; (6) deteccin del cncer, no
prevencin
(1) raras veces se multiplican, exigen muchos recursos;
(3) pocas instalaciones adecuadas para experimentos
de este tipo;
(4) problema en la extrapolacin a otra especie; (5)
suelen
emplearse niveles de exposicin muy superiores a los
que experimentan
los humanos; (6) la exposicin a una nica sustancia no
refleja las exposiciones humanas, que por lo general son
a mltiples
sustancias al mismo tiempo
(1) los resultados in vitro no predicen totalmente los

resultados
in vivo; (2) generalmente especficos de organismos o
de rganos;
(3) potencias no comparables a animales completos o a
los
humanos
(1) no biolgicas; (2) numerosas excepciones a las

reglas
formuladas; (3) retrospectivas y raras veces
prospectivas
(aunque cada vez lo son ms)
(1) mecanismos de carcinognesis qumica no definidos,

mltiples
y probablemente especficos de sustancia o de clase; (2)
a veces
no destacan las excepciones a los mecanismos generales
Todos los sectores de la sociedad afectados por un estudio con biomarcadores, o

relacionados con su realizacin, han de intervenir en el proceso de adopcin de
MDULO IV
177

decisiones sobre la forma de manejar la informacin generada por el estudio.
Deben elaborarse, en los marcos jurdicos y sociales de la regin o el pas de que
se trate, procedimientos especficos para prevenir o resolver los inevitables
conflictos ticos. No obstante, cada situacin plantea distintas dificultades y
escollos, y no es posible elaborar un procedimiento nico para la participacin del
pblico que cubra todas las aplicaciones de los biomarcadores de la exposicin.
12.2. EVALUACIN DE LA TOXICIDAD GENTICA

Se trata de evaluar la capacidad que tienen los agentes de inducir cualquiera de
los tres tipos generales de cambios (o mutaciones) que puede sufrir el material
gentico (ADN): cambios gnicos, cromosmicos y genmicos. En organismos como
los humanos, los genes se componen de ADN, que consta de una serie de
unidades llamadas bases de nucletidos. Los genes estn organizados en
estructuras fsicas discretas que se denominan cromosomas.
La genotoxicidad puede producir efectos importantes e irreversibles sobre la salud
humana. El dao genotxico es un paso crtico en la induccin del cncer y puede
intervenir tambin en la induccin de defectos de nacimiento y muerte fetal.
Las tres clases de mutaciones que se han mencionado pueden producirse en
cualquiera de los dos tipos de tejidos que poseen los organismos como el ser
humano: los espermatozoides y vulos (clulas germinales) y el tejido restante
(clulas somticas).
Los ensayos que miden la mutacin gnica son los que detectan la sustitucin,
adicin o supresin de nucletidos en un gen. Los ensayos que miden la mutacin
cromosmica son los que detectan rupturas o reordenaciones cromosmicas en las
que intervienen uno o varios cromosomas. Los ensayos que miden la mutacin
genmica son los que detectan cambios en el nmero de cromosomas, fenmeno
que se denomina aneuploida.
La evaluacin de la toxicidad gentica ha cambiado mucho desde que Herman
Muller desarroll en 1927 el primer ensayo de deteccin de agentes genotxicos
(mutgenos). Desde entonces se han desarrollado ms de 200 ensayos que miden
las mutaciones del ADN; no obstante, no llegan a diez los que normalmente se
utilizan hoy para evaluar la toxicidad gentica.
En esta seccin se examinan los ensayos, se describe lo que esos ensayos miden y
se estudia su papel en la evaluacin de la toxicidad.
La identificacin del riesgo de cncer antes del desarrollo de la toxicologa gentica
La toxicologa gentica es hoy una parte ms del proceso global de evaluacin del
riesgo, y en los ltimos tiempos ha cobrado ms importancia como instrumento
para predecir de manera fiable la actividad carcingena.
No obstante, hasta que se desarroll la toxicologa gentica (antes de 1970) se
utilizaban otros mtodos para identificar los riesgos potenciales de cncer en los
humanos, mtodos que siguen emplendose en la actualidad. Los mtodos que se
utilizan hoy para identificar los riesgos de cncer humano pueden dividirse en seis
categoras principales: estudios epidemiolgicos, bioensayos in vivo de larga
duracin, bioensayos in vivo de duracin media, bioensayos in vivo e in vitro de
corta duracin, inteligencia artificial (estructura actividad) e inferencias
MDULO IV
178

mecanicistas. En la Tabla 22 se presentan las ventajas e inconvenientes de esos
mtodos.
Justificacin y fundamento terico de los ensayos de toxicologa
gentica
Aunque los tipos exactos y el nmero de ensayos que se utilizan para evaluar la
toxicidad gentica estn evolucionando constantemente y varan segn los pases,
los ms frecuentes son los que se emplean para determinar:
Mutaciones gnicas en bacterias y/o clulas de mamferos en cultivo y
Mutaciones cromosmicas en clulas de mamferos en cultivo y/o mdula
sea en ratones vivos.
Algunos de los ensayos de esta segunda categora pueden detectar tambin la
aneuploida. Aunque no detectan las mutaciones que se producen en las clulas
germinales, estos ensayos se utilizan sobre todo porque los que son especficos
para esas clulas son ms costosos y complejos. No obstante, se realizan ensayos
con clulas germinales en ratones cuando se desea obtener informacin sobre los
efectos en ellas.
Estudios sistemticos realizados a lo largo de un perodo de 25 aos (19701995),
especialmente en el Programa Nacional de Toxicologa (NTP) de los Estados Unidos
en Carolina del Norte, han llevado a que se utilice un nmero limitado de ensayos
para detectar la actividad mutgena de los agentes. El criterio para evaluar la
utilidad de los ensayos se basaba en su capacidad de detectar agentes que
provocan cncer en roedores y de los que se sospecha que provocan cncer en los
humanos (es decir, los carcingenos).
Esto se debe a que estudios realizados en los ltimos decenios han indicado que
las clulas cancerosas contienen mutaciones en determinados genes y que
muchos carcingenos son tambin mutgenos. As, se considera que las clulas
cancerosas contienen mutaciones de clulas somticas, y las carcinognesis se
consideran como un tipo de muta gnesis de clulas somticas.
Los ensayos de toxicidad gentica que ms se utilizan en la actualidad se han
seleccionado no slo porque cuentan con una base de datos amplia, cuestan
relativamente poco y son fciles de realizar, sino tambin porque se ha
demostrado que detectan muchos carcingenos de los roedores y,
presumiblemente, de los humanos. En consecuencia, se emplean ensayos de
toxicidad gentica para predecir la carcinogenicidad potencial de los agentes.
Un importante avance conceptual y prctico de la toxicologa gentica fue
comprobar que muchos carcingenos eran modificados por enzimas en el cuerpo,
crendose formas alteradas (metabolitos) que eran muchas veces la forma
carcingena y mutgena ltima de la sustancia qumica original. Para reproducir
ese metabolismo en una placa petri, Heinrich Malling demostr que un preparado
obtenido a partir de hgado de roedor contena muchas de las enzimas necesarias
para realizar esa conversin o activacin metablica.
Por eso en muchos ensayos de toxicidad gentica realizados en placas o tubos (in
vitro) se aaden preparados enzimticos similares. Los preparados simples se
denominan mezcla S9, y los purificados se llaman microsomas. Gracias a la
ingeniera gentica se dispone hoy de algunas clulas de bacterias y mamferos
MDULO IV
179

que contienen algunos de los genes de roedores o humanos que producen esas
enzimas, lo que reduce la necesidad de aadir la mezcla S9 o microsomas.
Ensayos y tcnicas de toxicologa gentica
Los principales sistemas bacterianos que se utilizan para detectar la toxicidad
gentica son el ensayo de mutagenicidad con Salmonella (Ames) y, en mucha
menor medida, la cepa WP2 de Escherichia coli. Estudios realizados a mediados
de la dcada de 1980 demostraron que slo dos cepas del sistema Salmonella
(TA98 y TA100) bastaban para detectar aproximadamente el 90 % de los
mutgenos de Salmonella conocidos. As pues, son esas dos cepas las que ms se
utilizan con fines de deteccin, aunque se pueden utilizar otras en ensayos ms
amplios.
Los ensayos se realizan de diversas maneras, pero dos procedimientos generales
son la incorporacin en placa y la suspensin en lquido. En el ensayo de
incorporacin en placa, las clulas, la sustancia qumica que es objeto de la
prueba y (si se desea) el S9 se aaden a un agar licuado y se vierten en la
superficie de una placa petri con agar. El agar de la parte superior se endurece en
unos minutos, y la placa se incuba durante dos o tres das; al cabo de ese tiempo
las clulas mutantes han crecido lo suficiente para formar racimos detectables
visualmente que se llaman colonias y que despus se cuentan. El medio de agar
contiene agentes selectivos o est compuesto por ingredientes tales que slo
permiten crecer a las clulas que acaban de sufrir la mutacin.
El ensayo de incubacin en lquido es similar, excepto en que las clulas, el agente
que es objeto del ensayo y el S9 se incuban juntos en lquido que no contiene agar
licuado, y despus las clulas se lavan para quitarle el agente del ensayo y el S9 y
se siembran en el agar.
En las clulas de mamfero en cultivo, las mutaciones se detectan sobre todo en
uno de estos dos genes: hprt y tk. Anlogamente a los ensayos con bacterias, las
lneas celulares de mamferos (obtenidas de clulas de roedores o humanas) se
exponen al agente en placas o tubos de cultivo de plstico y despus se siembran
en placas de cultivo que contienen un medio con un agente selectivo que permite
crecer slo a las clulas mutantes. Entre los ensayos de este tipo figuran los
denominados CHO/HPRT, TK6 y linfoma L5178Y/TK+/ del ratn.
Se utilizan tambin otras lneas celulares que contienen diversas mutaciones de la
reparacin del ADN y algunos genes humanos que intervienen en el metabolismo.
Esos sistemas permiten recuperar las mutaciones que se han producido en el gen
(mutacin gnica), as como las que han afectado a regiones del cromosoma
contiguas al gen (mutacin cromosmica). No obstante, este ltimo tipo de
mutacin se recupera mucho mejor con los sistemas del gen tk que con los del gen
hprt debido a la localizacin del primero.
Similares a los ensayos de incubacin en lquido para detectar la muta genicidad
bacteriana, los ensayos de muta genicidad en clulas de mamferos suelen
comprender la exposicin de las clulas en placas o tubos de cultivo en presencia
del agente del ensayo y de S9 durante varias horas. Despus se lavan las clulas,
se cultivan durante varios das ms para que los productos gnicos normales (tipo
silvestre) puedan degradarse y se expresen y acumulen los nuevos productos
mutantes, y despus se siembran en un medio que contiene un agente selectivo
que permite crecer solamente a las clulas mutantes. Como en los ensayos con
MDULO IV
180

bacterias, las clulas mutantes crecen formando colonias detectables visualmente
que despus se cuentan.
La mutacin cromosmica se identifica bsicamente mediante ensayos
citogenticos, que consisten en exponer roedores y/o clulas de roedores o
humanas a la sustancia qumica en placas de cultivo, dejar que se produzcan una
o varias divisiones celulares, teir los cromosomas y despus examinar
visualmente los cromosomas al microscopio para detectar alteraciones en la
estructura o el nmero de cromosomas. Aunque pueden buscarse diversos
fenmenos, los dos actualmente aceptados por los organismos de regulacin como
ms significativos son las aberraciones cromosmicas y una subcategora
denominada microncleos.
Se requiere una slida formacin y considerable experiencia para contar las
clulas con aberraciones cromosmicas, lo que hace que sea un procedimiento
costoso en tiempo y en dinero. En cambio, la deteccin de los microncleos
requiere poca formacin, y puede automatizarse. Los microncleos se presentan
como pequeos puntos dentro de la clula que son distintos del ncleo, que
contiene los cromosomas. Los microncleos se producen por rotura del
cromosoma o por aneuploida.
Por la facilidad de contar los microncleos en comparacin con las aberraciones
cromosmicas, y como estudios recientes indican que los agentes que inducen
aberraciones cromosmicas en la mdula sea de ratones vivos inducen tambin
por lo general microncleos en este tejido, hoy es habitual medir los microncleos
como indicacin de la capacidad de un agente para inducir mutaciones
cromosmicas.
Aunque se utilizan con mucha menos frecuencia que los ensayos que se acaban
de describir, los que se realizan con clulas germinales son indispensables para
determinar si un agente comporta un riesgo de mutaciones en estas clulas,
mutaciones que pueden tener efectos sobre la salud de generaciones futuras. Los
ensayos con clulas germinales ms utilizados se realizan en el ratn, y
comprenden sistemas que detectan:
Las translocaciones (intercambios) heredables entre cromosomas (ensayo de
translocacin heredable),
Las mutaciones gnicas o cromosmicas que afectan a genes especficos
(ensayos especficos de locus, visibles o bioqumicos) y
Las mutaciones que afectan a la viabilidad (ensayo de factor letal
dominante).
Como en el caso de los que se realizan con clulas somticas, en estos ensayos la
hiptesis de trabajo es que los agentes que dan positivo en ellos se consideran
mutgenos potenciales de las clulas germinales humanas.
Situacin actual y perspectivas para el futuro
En estudios recientes slo se han necesitado tres tipos de informacin para
detectar aproximadamente el 90 % de una serie de 41 carcingenos de roedores
(es decir, carcingenos y mutgenos de clulas somticas supuestamente
humanos). Esos tipos de informacin son:
MDULO IV
181

El conocimiento de la estructura qumica del agente, especialmente si
contiene unidades electrfilas (vase la seccin sobre las relaciones
estructura actividad).
Datos sobre la mutagenicidad en Salmonella.
Datos de un ensayo de toxicidad crnica de 90 das en roedores (ratones y
ratas).
De hecho, prcticamente todas las sustancias que la IARC ha declarado como
carcingenos humanos son detectables como mutgenos utilizando slo el ensayo
con Salmonella y el ensayo de microncleos en la mdula sea del ratn.
La utilidad de estos ensayos de mutagenicidad para detectar carcingenos
humanos potenciales se ha confirmado an ms al comprobarse que en su
mayora los carcingenos humanos lo son tambin en las ratas y los ratones
(carcingenos transespecies) y que los carcingenos transespecies son en su
mayora mutgenos en Salmonella y/o inducen microncleos en la mdula sea
del ratn.
Con los avances que se han producido en la tecnologa del ADN, el proyecto del
genoma humano y un mejor conocimiento del papel de la mutacin en el cncer,
se estn desarrollando nuevos ensayos de genotoxicidad que probablemente se
incorporarn a los procedimientos de deteccin habituales.
Entre ellos figura el empleo de clulas y roedores transgnicos. Los sistemas
transgnicos son aquellos en los que se introduce en una clula u organismo un
gen de otra especie. Por ejemplo, se estn utilizando experimentalmente ratones
transgnicos que permiten detectar la mutacin en cualquier rgano o tejido del
animal introduciendo en ste un gen bacteriano.
Se dispone de clulas bacterianas, como Salmonella, y de clulas de mamferos
(incluidas lneas celulares humanas) que contienen genes que intervienen en el
metabolismo de agentes carcingenos/mutgenos, como los genes P450. Puede
realizarse hoy el anlisis molecular de las mutaciones efectivas inducidas en el
transgen de roedores transgnicos, o en genes nativos como hprt o en los genes
diana de Salmonella, de manera que puede determinarse con exactitud la
naturaleza de las mutaciones inducidas por las sustancias qumicas, lo que arroja
luz sobre el mecanismo de accin de la sustancia y permite establecer
comparaciones con mutaciones en humanos supuestamente expuestos a ese
agente.
Los avances de la citogentica molecular permiten hoy evaluar con ms detalle las
mutaciones cromosmicas. Entre esos avances figura el empleo de sondas
(pequeos fragmentos de ADN) que se unen (hibridizan) a determinados genes.
Puede comprobarse despus la forma en que los genes se reordenan en el
cromosoma mediante las nuevas localizaciones de las sondas, que son
fluorescentes y se observan fcilmente como los sectores coloreados de los
cromosomas.
La electroforesis en gel sobre una sola clula para determinar la rotura del ADN
(que es el ensayo que suele denominarse cometa) permite comprobar ese
fenmeno en clulas sueltas y puede ser un instrumento de suma utilidad en
combinacin con tcnicas citogenticas para detectar el dao cromosmico.
Tras muchos aos de utilizacin y tras generarse una base de datos amplia y
sistemtica, la evaluacin de la toxicidad gentica puede realizarse hoy con un
MDULO IV
182

escaso nmero de ensayos de coste relativamente reducido y en un tiempo
relativamente corto (unas semanas).
Los datos obtenidos pueden utilizarse para predecir la capacidad que posee un
gen de ser carcingeno/mutgeno de clulas somticas en los roedores y,
presumiblemente, en el ser humano. Ello permite limitar la introduccin en el
medio ambiente de agentes mutgenos y carcingenos y desarrollar otros agentes
distintos no mutgenos. De los estudios que se realicen en el futuro se deben
derivar mtodos an mejores y de mayor capacidad de prediccin que los ensayos
actuales.
12.3. ENSAYOS DE TOXICIDAD IN VITRO

La aparicin de complejas tecnologas en la biologa molecular y celular ha
impulsado una evolucin relativamente rpida en las ciencias de la vida, entre
ellas la toxicologa. En efecto, la toxicologa no se est centrando tanto en
animales completos y poblaciones de animales completos como en las clulas y
molculas de animales y seres humanos individuales. A mediados del decenio de
1980 los toxiclogos empezaron a aplicar estos nuevos mtodos a la evaluacin de
los efectos de las sustancias qumicas sobre los sistemas vivos. Como progresin
lgica, esos mtodos se estn adaptando a los fines de los ensayos de toxicidad.
Estos avances cientficos han contribuido junto con factores sociales y econmicos
a modificar la evaluacin de la seguridad de los productos y del riesgo potencial.
Los factores econmicos estn especficamente relacionados con el volumen de
materiales que se ha de ensayar. Cada ao se introducen en el mercado gran
cantidad de nuevos cosmticos, frmacos, plaguicidas, sustancias qumicas y
productos para el hogar. Y ha de evaluarse la toxicidad potencial de todos ellos.
Hay adems un retraso acumulado, pues sustancias qumicas que ya se estn
utilizando no se ensayaron suficientemente en su da. La inmensa tarea de
obtener informacin detallada sobre la seguridad de todas esas sustancias
qumicas utilizando los mtodos de ensayo tradicionales con animales completos
sera muy costosa en tiempo y en dinero, si es que fuera posible realizarla.
Se plantean asimismo cuestiones sociales relacionadas con la salud y seguridad
pblicas, y hay una creciente preocupacin pblica acerca del empleo de animales
en ensayos de seguridad de productos. En lo que se refiere a la seguridad
humana, los grupos de defensa del inters pblico y del medio ambiente han
presionado considerablemente a los organismos gubernamentales para que
apliquen normas ms estrictas en materia de sustancias qumicas.
Un ejemplo reciente ha sido la peticin de algunos grupos de defensa del medio
ambiente de los Estados Unidos de que se prohibieran el cloro y los compuestos
que contienen cloro. Una de las razones de esta actitud extrema reside en el hecho
de que la mayora de esos compuestos no ha sido objeto de ensayos suficientes.
Desde la perspectiva de la toxicologa, la idea de prohibir toda una clase de
sustancias qumicas diversas slo porque contienen cloro es cientficamente poco
slida e irresponsable.
Con todo, desde la perspectiva del pblico es comprensible la peticin de que se
den garantas de que las sustancias qumicas que se liberan en el medio ambiente
no comportan un riesgo importante para la salud. Esta situacin subraya la
MDULO IV
183

necesidad de elaborar mtodos de evaluacin de la toxicidad que sean ms
eficientes y ms rpidos.
La otra preocupacin social que ha afectado al mbito de los ensayos de toxicidad
es el bienestar de los animales. Los grupos que en todo el mundo se dedican a la
proteccin de los animales, cada vez ms numerosos, han expresado una
considerable oposicin al empleo de animales completos en ensayos de seguridad
de productos. Se han lanzado campaas activas contra los fabricantes de
cosmticos, productos para el hogar y de cuidado personal y frmacos en un
intento de detener los ensayos con animales.
En Europa, ello hizo que se aprobara la sexta modificacin de la Directiva
76/768/CEE (la llamada directiva sobre cosmticos). La directiva dispone que
los productos cosmticos o ingredientes de cosmticos que se hayan ensayado en
animales a partir del 1 de enero de 1998 no puedan comercializarse en la Unin
Europea, a menos que no haya otros mtodos alternativos suficientemente
validados. Aunque la prohibicin no es aplicable a la venta de tales productos en
los Estados Unidos o en otros pases, la directiva afectar notablemente a las
empresas que tienen mercados internacionales en los que est incluida Europa.
El concepto de otros mtodos alternativos, que constituye la base del desarrollo de
ensayos distintos de los que se realizan con animales completos, se define por la
regla de la triple R: reducir el nmero de animales empleados; refinar los
protocolos, de manera que los animales sufran menos tensin o molestia, y
remplazar los actuales ensayos con animales por ensayos in vitro (es decir,
ensayos realizados fuera del animal vivo), modelos informatizados o ensayos en
especies de invertebrados o de vertebrados inferiores.
La regla de la triple R se propuso en un libro que publicaron en 1959 dos
cientficos britnicos, W.M.S. Russell y Rex Burch, y que se titulaba The Principles
of Humane Experimental Technique. Russell y Burch mantenan que la nica
manera de conseguir resultados cientficos vlidos pasaba por el tratamiento
humano de los animales, y pensaban que deban desarrollarse mtodos para
reducir y en ltima instancia sustituir el uso de animales. Pero los principios
enunciados por Russell y Burch no tuvieron mucho eco en su da, y tuvieron que
esperar a que a mediados del decenio de 1970 resurgiera el movimiento de defensa
del bienestar de los animales. Hoy el concepto de las tres R est presente, y en
primera lnea, en las actividades de investigacin, realizacin de ensayos y
formacin.
En resumen, puede afirmarse que en el desarrollo de los mtodos de ensayo in
vitro han convergido diversos factores a lo largo de los ltimos 10-20 aos. No es
fcil saber si cualquiera de esos factores por s slo hubiera tenido un efecto tan
profundo sobre las estrategias de los ensayos de toxicidad.
Concepto de los ensayos de toxicidad in vitro
En esta seccin nos ocuparemos nicamente de los mtodos de evaluacin de la
toxicidad que se realizan in vitro, como una de las varias alternativas a los
ensayos con animales completos. En otras secciones de esta unidad se examinan
otras opciones distintas del uso de animales, como la elaboracin de modelos
informticos y las relaciones estructura-actividad cuantitativa.
MDULO IV
184

Los estudios in vitro se realizan generalmente en clulas o tejidos animales o
humanos fuera del cuerpo. La expresin in vitro (en vidrio) se refiere a los
procedimientos que se realizan sobre material vivo o componentes de material vivo
en placas petri o en tubos de ensayo en unas condiciones definidas.
Lo contrario son los estudios in vivo, es decir, realizados en el animal vivo.
Aunque es difcil, si no imposible, proyectar los efectos de una sustancia qumica
sobre un organismo complejo cuando las observaciones se limitan a un nico tipo
de clulas en una placa, los estudios in vitro s que proporcionan una notable
cantidad de informacin sobre la toxicidad intrnseca, as como sobre los
mecanismos celulares y moleculares de la toxicidad.
Adems, ofrecen muchas ventajas sobre los estudios in vivo, sobre todo que son
en general ms baratos y que pueden controlarse mejor las condiciones en que se
realizan. A ello hay que aadir que, pese a que sigue siendo necesario contar con
algunos animales para obtener las clulas que se van a cultivar in vitro, estos
mtodos pueden considerarse como alternativas vlidas en el sentido de la
reduccin (pues se emplean muchos menos animales que en los estudios in vivo)
y del refinamiento (porque eliminan la necesidad de someter a los animales a las
consecuencias txicas adversas inevitables en los experimentos in vivo).
Para interpretar los resultados de los ensayos de toxicidad in vitro, determinar su
utilidad potencial en la evaluacin de la toxicidad y relacionarlos con el proceso
toxicolgico general in vivo, es necesario comprender qu parte del proceso
toxicolgico se est examinando. El proceso toxicolgico completo consiste en
unos fenmenos que se inician con la exposicin del organismo a un agente fsico
o qumico, prosiguen con las interacciones celulares y moleculares y acaban
manifestndose en la respuesta del organismo completo.
Los ensayos in vitro suelen limitarse a la parte del proceso toxicolgico que se
desarrolla al nivel celular y molecular. Los estudios realizados con este mtodo
pueden proporcionar informacin sobre por ejemplo las rutas metablicas, la
interaccin de metabolitos activos con dianas celulares y moleculares y
parmetros o puntos finales de la toxicidad que pueden medirse y que por lo
tanto pueden utilizarse como biomarcadores moleculares de la exposicin.
Lo ideal sera conocer el mecanismo de toxicidad de todas las sustancias
qumicas, desde la exposicin hasta la manifestacin en el organismo, de tal
manera que la informacin obtenida en los ensayos in vitro pudiera interpretarse y
relacionarse ntegramente con la respuesta del organismo en su conjunto. Pero
ello es prcticamente imposible, pues hasta el momento son relativamente pocos
los mecanismos toxicolgicos que se ha logrado elucidar en su totalidad.
Por ello, los toxiclogos se enfrentan a una situacin en la que los resultados de
un ensayo in vitro no pueden utilizarse como una prediccin totalmente exacta de
la toxicidad in vivo porque se desconoce el mecanismo. No obstante, es frecuente
que durante el proceso de desarrollo de un ensayo in vitro se logren comprender
algunos componentes del mecanismo o mecanismos celulares y moleculares de la
toxicidad.
Una de las cuestiones clave que estn sin resolver en cuanto al desarrollo y
realizacin de ensayos in vitro es la que se refiere a la consideracin siguiente:
deben tener una base mecanicista, o basta con que sean descriptivos? Desde una
MDULO IV
185

perspectiva cientfica es incontestablemente mejor utilizar slo ensayos de base
mecanicista para sustituir a los ensayos in vivo.
Pero, ante la ausencia de conocimientos mecanicistas completos, la posibilidad de
desarrollar ensayos in vitro que sustituyan totalmente a los ensayos con animales
enteros en el futuro prximo es casi nula. No obstante, ello no descarta la
utilizacin de tipos de ensayos ms descriptivos como instrumentos de deteccin
precoz, como es el caso en la actualidad. Con esos mtodos de deteccin se ha
conseguido reducir notablemente el uso de animales.
Por consiguiente, hasta que llegue el momento en que se genere ms informacin
mecanicista, puede ser necesario emplear de manera ms limitada ensayos cuyos
resultados simplemente tengan una buena correlacin con los obtenidos in vivo.
Ensayos de citotoxicidad in vitro
En esta seccin se describirn varios ensayos in vitro que se han desarrollado
para evaluar el potencial citotxico de una sustancia qumica. Son en su mayora
ensayos fciles de realizar, y el anlisis puede automatizarse. Un ensayo de
citotoxicidad in vitro que se utiliza habitualmente es el ensayo rojo neutro. Se
realiza en clulas en cultivo, y en la mayora de las aplicaciones las clulas pueden
mantenerse en placas de cultivo que contienen 96 pocillos, cada uno de 6,4 mm
de dimetro.
Como cada pocillo puede utilizarse para una sola determinacin, este sistema
permite emplear mltiples concentraciones de la sustancia as como controles
positivos y negativos con un nmero suficiente de replicaciones para cada caso.
Tras el tratamiento de las clulas con diversas concentraciones de la sustancia
que se ensaya, que abarcan al menos dos rdenes de magnitud (por ejemplo, de
0,01 mM a 1 mM), as como con sustancias de control positivo y negativo, las
clulas se lavan y tien con rojo neutro, un colorante que puede absorber y
retener nicamente las clulas vivas.
La tincin puede realizarse nada ms retirar la sustancia ensayada, y entonces se
observan los efectos inmediatos, o puede realizarse tambin en diversos momentos
posteriores para observar los efectos acumulados o retardados. La intensidad del
color en cada pocillo corresponde al nmero de clulas vivas en ese pocillo.
La intensidad del color se mide mediante un espectrofotmetro, que puede estar
equipado con un lector de placas. El lector se programa para que proporcione
mediciones individuales de cada uno de los 96 pocillos de la placa de cultivo. Esta
metodologa automatizada permite al investigador realizar rpidamente un
experimento de concentracin-respuesta y obtener datos tiles desde el punto de
vista estadstico.
Otro ensayo de citotoxicidad relativamente sencillo es el que se realiza con la
prueba MTT. El MTT (bromuro de 3[4,5-dimetiltiazol- 2-il]-2,5-difeniltetrazolio) es
un colorante de tetrazolio que se reduce a color azul por la accin de enzimas
mitocondriales. Slo las clulas con mitocondrias viables conservan la capacidad
de efectuar esa reaccin; por lo tanto, la intensidad del color est directamente
relacionada con el grado de integridad de las mitocondrias. Es un ensayo til para
detectar compuestos citotxicos generales, as como los agentes que tienen a las
mitocondrias como diana especfica.
MDULO IV
186

Tambin se utiliza como ensayo de citotoxicidad de amplio espectro la medida de
la actividad de la lactico deshidrogenasa (LDH). Esta enzima est presente
normalmente en el citoplasma de las clulas vivas y se libera en el medio de
cultivo celular al permeabilizarse la membrana de las clulas muertas o
moribundas que se han visto afectadas por un agente txico.
Tras la aplicacin de la sustancia ensayada a las clulas se retiran en diversos
momentos pequeas cantidades del medio de cultivo de las clulas para medir la
cantidad de LDH liberada y determinar el curso temporal de la toxicidad. Aunque
no permite ms que una evaluacin muy general de la citotoxicidad, el valor del
ensayo de liberacin de LDH reside en que es fcil de hacer y en que puede
realizarse en tiempo real.
Se estn desarrollando muchos mtodos nuevos de detectar el dao celular. Los
ms sofisticados emplean sondas fluorescentes para medir diversos parmetros
intracelulares, como la liberacin de calcio y las alteraciones del pH y del potencial
de la membrana. En general, esas sondas son muy sensibles y pueden detectar
cambios celulares ms sutiles, con lo que se reduce la necesidad de utilizar la
muerte celular como punto final de la toxicidad. Adems, muchos de esos ensayos
de fluorescencia pueden automatizarse utilizando placas de 96 pocillos y lectores
de placas fluorescentes.
Una vez que se han acopiado datos sobre una serie de sustancias qumicas
utilizando uno de estos ensayos, pueden determinarse las toxicidades relativas. La
toxicidad relativa de una sustancia qumica, tal como se determina en un ensayo
in vitro, puede expresarse como la concentracin que produce un efecto del 50 %
en la respuesta de punto final en clulas no tratadas. Esta determinacin se suele
denominar CE50 (concentracin efectiva en el 50 % de las clulas) y puede
utilizarse para comparar las toxicidades de diferentes sustancias qumicas in vitro.
(En las evaluaciones de la toxicidad relativa se utiliza tambin una expresin
anloga, CI50, que indica la concentracin de una sustancia que provoca una
inhibicin del 50 % de un proceso celular, como por ejemplo la capacidad de
absorber el rojo neutro.) No es fcil determinar si la toxicidad relativa in vitro de
las sustancias qumicas es comparable a sus toxicidades relativas in vivo, pues en
el sistema in vivo intervienen muchos factores que crean confusin, como la
toxicocintica, el metabolismo y los mecanismos de reparacin y defensa.
Adems, como la mayora de esos ensayos mide parmetros de la citotoxicidad
general, no tienen una base mecanicista. Por consiguiente, la concordancia entre
las toxicidades relativas in vitro e in vivo es meramente correlativa. Pese a los
muchos problemas y dificultades que plantea la extrapolacin de in vitro a in vivo,
estos ensayos in vitro estn resultando muy valiosos porque su realizacin es
sencilla y poco costosa y porque pueden utilizarse como mtodos de deteccin con
los que seleccionar frmacos o compuestos muy txicos en las fases tempranas de
su desarrollo.
Toxicidad en rganos diana
Suelen utilizarse tambin los ensayos in vitro para evaluar la toxicidad en rganos
diana especficos. El diseo de estos ensayos plantea varios problemas, el
principal de los cuales es que los sistemas in vitro no pueden mantener muchos
de los rasgos del rgano in vivo. Muchas veces, cuando las clulas se extraen de
animales y se ponen en cultivo, tienden a degenerar rpidamente y/o a des
MDULO IV
187

diferenciarse, es decir, a perder sus especializaciones funcionales (como si fueran
un rgano) y a hacerse ms genricas.
Ello plantea un problema en el sentido de que en un breve perodo de tiempo, por
lo general unos das, ya no sirven para evaluar los efectos rgano especficos de un
txico.
Muchos de estos problemas se estn resolviendo gracias a los recientes avances de
la biologa molecular y celular. La informacin que se obtiene sobre el entorno
celular in vivo puede utilizarse para modular las condiciones del cultivo in vitro.
Desde mediados del decenio de 1980 se han descubiertos nuevos factores de
crecimiento y citoquinas, y muchos de ellos pueden conseguirse hoy en el
mercado. Aadiendo esos factores a las clulas en cultivo se las ayuda a que
conserven su integridad y a veces tambin a que mantengan durante ms tiempo
su diferenciacin funcional. Gracias a otros estudios bsicos se van conociendo
mejor asimismo las necesidades nutricionales y hormonales de las clulas
cultivadas, de manera que pueden formularse nuevos medios de cultivo.
Tambin se ha avanzado recientemente en la identificacin de las matrices
extracelulares tanto naturales como artificiales, en las que pueden cultivarse
clulas. El cultivo de clulas en esas diversas matrices puede afectar
profundamente tanto a su estructura como a su funcin.
Una importante ventaja de estos avances es que se puede controlar de una
manera compleja el entorno de las clulas en cultivo y examinar individualmente
los efectos de esos factores sobre procesos celulares bsicos y sobre las respuestas
de las clulas a diferentes agentes qumicos. En suma, esos sistemas pueden ser
de gran utilidad para conocer los mecanismos rgano especficos de la toxicidad.
Muchos estudios de toxicidad en rganos diana se realizan en clulas primarias,
que por definicin son las extradas directamente de un rgano, y que por lo
general tienen una vida en cultivo limitada. Desde el punto de vista de la
evaluacin de la toxicidad, los cultivos primarios de un nico tipo de clula de un
rgano presentan muchas ventajas.
Desde una perspectiva mecanicista, esos cultivos son tiles para estudiar dianas
celulares especficas de una sustancia. En algunos casos pueden cultivarse juntos
dos o ms tipos de clulas de un rgano, lo que tiene la ventaja aadida de que se
pueden observar las interacciones clula-clula en respuesta a un txico.
Se han diseado sistemas de cocultivo para la piel que forman una estructura
tridimensional semejante a la de la piel in vivo. Tambin se pueden cocultivar
clulas de distintos rganos por ejemplo el hgado y el rin. Los cultivos de este
tipo suelen ser tiles para evaluar los efectos que provoca especficamente en las
clulas renales una sustancia que debe bioactivarse en el hgado.
Los instrumentos de la biologa molecular han desempeado tambin un papel
importante en el desarrollo de lneas celulares continuas que pueden ser de
utilidad en los ensayos de toxicidad en rganos diana. Esas lneas celulares se
generan mediante la transfeccin de clulas primarias con ADN. En el
procedimiento de transfeccin, las clulas y el ADN se tratan de tal manera que
las primeras puedan absorber al segundo. El ADN, generalmente de un virus,
posee uno o varios genes que, cuando se expresan, hacen posible que las clulas
MDULO IV
188

se inmortalicen (es decir, que sean capaces de vivir y crecer durante largo tiempo
en el cultivo). Tambin puede disearse el ADN de manera que su gen
inmortalizador sea controlado por un promotor inducible.
La ventaja de este tipo de construccin es que las clulas se dividen slo cuando
reciben el estmulo qumico apropiado que permite expresarse al gen
inmortalizador. Un ejemplo de estas construcciones es el gran gen antgeno T del
Simian Virus 40 (SV40) (gen inmortalizador), que est precedido por la regin
promotora del gen de la metalotionena, el cual es a su vez inducido por la
presencia de un metal en el medio de cultivo. As, una vez realizada la transfeccin
de las clulas con el gen, stas pueden tratarse con bajas concentraciones de zinc
para estimular al promotor MT y poner en marcha la expresin del gen antgeno T.
Bajo esas condiciones, las clulas proliferan. Cuando se retira el zinc del medio,
las clulas dejan de dividirse y, en condiciones ideales, vuelven a un estado en el
que expresan sus funciones tejido especfica.
Junto con los avances de la tecnologa de los cultivos celulares, la capacidad de
generar clulas inmortalizadas ha contribuido en gran medida a que se hayan
podido crear lneas celulares de muchos rganos distintos, entre ellos el cerebro,
el rin y el hgado. No obstante, antes de que esas lneas celulares puedan
utilizarse como sustitutivos de los tipos genuinos han de caracterizarse con sumo
cuidado para determinar hasta qu punto son realmente normales. Hay otros
sistemas in vitro para estudiar la tocixicidad de rganos diana que estn
adquiriendo cada vez ms complejidad.
A medida que los sistemas in vitro van hacindose ms complejos, del cultivo de
una clula sola al cultivo de rganos completos, se van haciendo ms comparables
con el medio in vivo pero al mismo tiempo, habida cuenta del mayor nmero de
variables, va siendo cada vez ms difcil controlarlos. Por consiguiente, lo que
puede ganarse al pasar a un nivel superior de organizacin puede perderse por la
incapacidad del investigador para controlar el entorno experimental. En la Tabla
23 se comparan algunas de las caractersticas de varios sistemas in vitro que se
han utilizado para estudiar la hepatotoxicidad.
Tabla 23: Comparacin de sistemas in vitro empleados en estudios de hepatotoxicidad
COMPLEJIDAD (nivel de
interaccin)
CAPACIDAD DE
SISTEMA
CONSERVAR FUNCIONES
HEPATOESPECFICAS
Lneas celulares
algo clula-clula (vara de escasa a buena (vara
inmortalizadas
segn la lnea celular)
segn la lnea celular)
Cultivos
de clula-clula
de
bastante
buena
a
hepatocitos
excelente (vara segn las
primarios
condiciones de cultivo)
Cocultivos
de clula-clula
(entre de buena a excelente
clulas
clulas del mismo tipo o
hepticas
de tipos distintos)
Rodajas de hgado clula-clula (entre todos de buena a excelente
los tipos de clulas)
Hgado
aislado clula-clula (entre todos excelente
perfundido
los tipos de clulas) e
intrargano
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DURACIN
POTENCIAL
DEL CULTIVO
indefinida
de
das
semanas
CAPACIDAD DE
CONTROLAR EL
MEDIO
excelente
a excelente
semanas
excelente
de horas a das
buena
horas
bastante buena
189

En los estudios toxicolgicos se estn utilizando cada vez ms las capas de tejido
obtenidas con corte de precisin. Se dispone hoy de nuevos instrumentos que
permiten al investigador cortar rodajas de tejido uniformes en un entorno estril.
En comparacin con los sistemas de cultivo celular, las rodajas tisulares tienen la
ventaja de que estn presentes todos los tipos de clulas del rgano y de que se
mantienen la arquitectura y la comunicacin intercelular de las condiciones in
vivo.
As, pueden realizarse estudios in vitro para determinar el tipo de clula que es
diana en un rgano y para investigar la toxicidad en rganos diana concretos. Un
inconveniente de las capas es que degeneran rpidamente a partir de las 24 horas
de cultivo, debido sobre todo a la escasa difusin de oxgeno a las clulas en su
interior. No obstante, estudios recientes han indicado que puede conseguirse una
oxigenacin ms eficiente mediante una suave rotacin.
Junto con el uso de un medio ms complejo, se consigue as que las rodajas
sobrevivan hasta 96 horas. Los cultivos de tejido responden a un concepto similar
al de las capas y pueden utilizarse tambin para determinar la toxicidad de
sustancias qumicas en rganos diana especficos. Los explantes tisulares se
realizan extrayendo un pequeo trozo de tejido (o un embrin intacto en el caso de
los estudios de teratogenicidad) y ponindolo en cultivo para estudiarlo despus.
Los cultivos de tejidos han sido de utilidad en estudios sobre toxicidades de corta
duracin, como la irritacin y erosin de la piel, estudios sobre los efectos del
amianto en la trquea y estudios de neurotoxicidad en el tejido cerebral. Para
evaluar la toxicidad en determinados rganos pueden utilizarse tambin rganos
aislados perfundidos. Al igual que las capas y cultivos tisulares, en estos sistemas
tienen la ventaja de que estn presentes todos los tipos de clulas, pero sin que el
tejido haya sufrido la tensin derivada de las manipulaciones a que obliga la
preparacin de las capas.
Adems, se mantienen las interacciones intrargano. Un importante inconveniente
es que se mantienen viables durante poco tiempo, lo que limita su uso en los
ensayos de toxicidad in vitro. En cuanto a sus posibilidades de ser un mtodo
alternativo, estos cultivos pueden considerarse un paso adelante, pues los
animales no sufren las consecuencias adversas del tratamiento in vivo con txicos.
No obstante, su empleo no reduce significativamente el nmero de animales que
se necesitan.
En resumen, existen varios tipos de sistemas in vitro para evaluar la toxicidad en
rganos diana. Es posible obtener mucha informacin sobre los mecanismos de la
toxicidad utilizando una o varias de esas tcnicas. Pero sigue siendo difcil realizar
extrapolaciones de un sistema in vitro, que representa una parte relativamente
pequea del proceso txico, al proceso completo tal como se produce in vivo.
Ensayos in vitro sobre irritacin ocular
Desde la perspectiva del bienestar de los animales, el ms discutido de los ensayos
de toxicidad con animales completos es probablemente el ensayo de Draize sobre
irritacin ocular, que se realiza en conejos. Consiste en poner una pequea dosis
fija de una sustancia qumica en uno de los ojos del conejo, dejndose el otro
como control. El grado de irritacin e inflamacin se punta en varios momentos
despus de la exposicin.
MDULO IV
190

Se estn dedicando muchos esfuerzos a elaborar metodologas que sustituyan a
este ensayo, que se ha criticado no slo por razones de humanidad sino tambin
por la subjetividad de las observaciones y la variabilidad de los resultados. Es
interesante sealar que, pese a las duras crticas que ha recibido, el ensayo de
Draize ha sido de gran utilidad para predecir los irritantes del ojo humano, en
particular las sustancias irritantes de leves a moderadas, que son difciles de
identificar con otros mtodos. Es por tanto muy necesario encontrar alternativas
in vitro.
La bsqueda de otros mtodos que sustituyan al ensayo de Draize es complicada,
aunque se prev que culminar con xito. Se han elaborado numerosas
alternativas in vitro y de otro tipo, y en algunos casos se han puesto en prctica.
Entre esas otras opciones que mejoran el ensayo de Draize, y que por definicin
son menos dolorosas o incmodas para los animales, figura el Ensayo Ocular de
Poco Volumen, en el que se pone en el ojo del conejo una menor cantidad del
material de ensayo, no slo por razones de humanidad sino tambin para simular
ms fielmente las cantidades a las que una persona puede estar accidentalmente
expuesta en la realidad.
Otra mejora es que las sustancias que tienen un pH inferior a 2 o superior a 11,5
ya no se ensayan en animales, pues se sabe que producen una irritacin ocular
grave.
Se ha estimado que entre 1980 y 1989 se redujo en un 87 % el nmero de conejos
utilizados para determinar la capacidad de irritacin ocular de cosmticos. Esa
enorme reduccin de los ensayos con animales completos se ha conseguido
incorporando ensayos in vitro a un enfoque de tres niveles. Se trata de un proceso
multifsico que se inicia con el examen concienzudo de los datos histricos de
irritacin ocular y con el anlisis fsico y qumico de la sustancia que se va a
evaluar. Si esos dos procesos no brindan informacin suficiente, entonces se
realiza una batera de ensayos in vitro.
Los datos adicionales que se obtienen en esos ensayos pueden ser entonces
suficientes para evaluar la seguridad de la sustancia. Si no lo son, la ltima fase
sera realizar ensayos in vivo limitados. Es muy evidente que con este enfoque se
puede eliminar el uso de animales o al menos reducir drsticamente el nmero de
los que se necesitan para predecir la seguridad de una sustancia.
La batera de ensayos in vivo que se utiliza como parte de esta estrategia de tres
niveles depende de las necesidades de la actividad industrial de que se trate. El
ensayo de irritacin ocular se emplea en muchos sectores industriales, desde el de
cosmticos y el farmacutico hasta el de sustancias qumicas industriales. No
todos los sectores necesitan el mismo tipo de informacin, por lo que no es posible
definir una nica batera de ensayos in vitro.
La batera se disea generalmente para evaluar cinco parmetros: citotoxicidad,
alteraciones de la fisiologa y bioqumica del tejido, relaciones cuantitativas
estructura actividad, mediadores de la inflamacin, y recuperacin y reparacin.
Un ejemplo de ensayo para comprobar la citotoxicidad, que es una de las posibles
causas de la irritacin, es el ensayo rojo neutro en el que se utilizan clulas en
cultivo (vase antes). Las alteraciones de la fisiologa y bioqumica celulares por
exposicin a una sustancia qumica pueden ensayarse en cultivos de clulas
epiteliales de la crnea humana.
MDULO IV
191

Otra opcin que tambin han utilizado los investigadores es la de trabajar con
globos oculares intactos o diseccionados de bovinos o pollos obtenidos en los
mataderos. Muchos de los parmetros que se miden en estos cultivos de rganos
completos son los mismos que se miden in vivo, como la opacidad e hinchazn de
la crnea. En las lesiones oculares inducidas por sustancias qumicas suele
producirse inflamacin, y existen diversos ensayos para examinar este parmetro.
Varios ensayos bioqumicos detectan la presencia de mediadores liberados
durante el proceso inflamatorio, como el cido araquidnico y las citoquinas.
Tambin puede utilizarse como indicador de la inflamacin la membrana
corioalantoica (CAM) del huevo de gallina. En este ensayo, se retira un pequeo
fragmento de la cscara de un embrin de pollo de entre 10 y 14 das para dejar al
descubierto la membrana corioalantoica. Se le aplica la sustancia qumica y
despus, en diversos momentos, se comprueban los signos de inflamacin, como
por ejemplo la hemorragia vascular.
Uno de los procesos in vivo ms difciles de valorar in vitro es el de la recuperacin
y reparacin de una lesin ocular. Un instrumento creado recientemente, el
microfisimetro de slice, mide pequeas alteraciones del pH extracelular y puede
utilizarse para hacer un seguimiento de las clulas en cultivo en tiempo real. Se
ha comprobado que este anlisis muestra una correlacin bastante buena con la
recuperacin in vivo, y se ha utilizado como ensayo in vitro para este proceso.
Hemos hecho un breve repaso de los tipos de ensayos que se estn empleando
como alternativas a la prueba de Draize sobre irritacin ocular. Es probable que
en los prximos aos se defina una serie completa de bateras de ensayos in vitro
y que cada una de ellas sea validada para un fin especfico.
Validacin
La clave para que las metodologas de ensayo in vitro sean aceptadas por los
rganos reguladores y se apliquen en la prctica es la validacin, el proceso
mediante el cual se establece la credibilidad de un ensayo para un determinado
fin. Se ha intentado definir y coordinar el proceso de validacin tanto en los
Estados Unidos como en Europa.
La Unin Europea cre en 1993 el Centro Europeo de Validacin de Mtodos
Alternativos (ECVAM) para coordinar las actividades que se realizan en su
territorio y cooperar con organizaciones de los Estados Unidos como el Johns
Hopkins Centre for Alternatives to Animal Testing (CAAT), que es una institucin
acadmica, o el Interagency Coordination Committee for the Validation of
Alternative Methods (ICCVAM), integrado por representantes de los National
Institutes of Health, la Environment Protection Agency (EPA), la Food and Drug
Administration (FDA) y la Consumer Products Safety Commission.
La validacin de los ensayos in vitro exige una considerable organizacin y
planificacin. Debe haber un consenso entre los rganos de regulacin
gubernamentales y los cientficos, industriales y acadmicos sobre los
procedimientos aceptables, y una supervisin suficiente por parte de un consejo
cientfico consultivo para garantizar que los protocolos se ajustan a las normas
establecidas. Los estudios de validacin deben realizarse en una serie de
laboratorios de referencia que utilicen conjuntos calibrados de sustancias
qumicas de un banco de sustancias, as como clulas o tejidos de una misma
procedencia. Deben demostrarse tanto la repetibilidad intralaboratorio como la
MDULO IV
192

reproducibilidad interlaboratorios del ensayo candidato, y los resultados se han de
someter al anlisis estadstico adecuado.
Una vez compilados los resultados de los diferentes componentes de los estudios
de validacin, el consejo cientfico consultivo puede formular recomendaciones
sobre la validez del ensayo o ensayos candidatos para un determinado fin.
Adems, los resultados de los estudios deben publicarse en las revistas que
circulan por la profesin e incorporarse a una base de datos.
La definicin del proceso de validacin es una tarea que est en curso
actualmente. Cada nuevo estudio de validacin proporcionar informacin til
para el diseo del estudio siguiente. La comunicacin y la cooperacin
internacionales son bsicas para el desarrollo rpido de una serie ampliamente
aceptable de protocolos, sobre todo dada la urgencia que ha impuesto la
aprobacin de la directiva de la UE sobre cosmticos. Esta legislacin puede
aportar sin duda el impulso necesario para que se emprenda una seria campaa
de validacin. Hasta que no finalice ese proceso no podrn empezar a aceptarse
los mtodos in vitro, las diversas instancias reguladoras.
Conclusiones
Hemos visto en esta seccin un panorama general de la situacin actual de los
ensayos de toxicidad in vitro. La ciencia de la toxicologa in vitro es relativamente
joven, pero se est desarrollando a un ritmo exponencial. El reto al que se ha de
hacer frente en los aos venideros es incorporar los conocimientos mecanicistas
generados por los estudios celulares y moleculares al amplio conjunto de datos in
vivo para obtener una descripcin ms completa de los mecanismos toxicolgicos,
as como para establecer un paradigma mediante el cual puedan utilizarse los
datos in vitro para predecir la toxicidad in vivo.
El aprovechamiento del valor intrnseco de estos mtodos in vitro pasa
necesariamente por la concertacin de esfuerzos entre los toxiclogos y los
representantes de los gobiernos.
12.4. RELACIONES ESTRUCTURA ACTIVIDAD

El anlisis de las relaciones estructura - actividad (SAR) es la utilizacin de
informacin sobre la estructura molecular de las sustancias qumicas para
predecir caractersticas importantes en materia de persistencia, distribucin,
captacin-absorcin y toxicidad.
El mtodo SAR es otra forma posible de identificar sustancias potencialmente
peligrosas que promete ser de utilidad a las industrias y a los gobiernos a la hora
de establecer las sustancias que prioritariamente deben seguir estudindose o de
adoptar decisiones tempranas sobre nuevas sustancias. Las actividades recursos.
El aumento de la preocupacin sobre los posibles efectos adversos de las
sustancias qumicas sobre las poblaciones humanas expuestas ha impulsado a los
organismos reguladores y sanitarios a ampliar la variedad y sensibilidad de los
ensayos de deteccin de peligros toxicolgicos.
Al mismo tiempo, las cargas reales y percibidas que las normativas legales
imponen a la industria han hecho que a sta le preocupe la viabilidad prctica de
los mtodos de ensayo y anlisis de datos de toxicidad. En estos momentos, la
MDULO IV
193

determinacin de la carcinogenicidad qumica depende del ensayo vitalicio de al
menos dos especies, los dos sexos, a varias dosis y con minuciosos anlisis
histopatolgicos de mltiples rganos, as como de la deteccin de cambios
preneoplsicos en las clulas y rganos diana. En los Estados Unidos se estima
que el coste de un bioensayo de carcinogenicidad es de ms de tres millones de
dlares (en dlares de 1995).
Aun cuando los recursos financieros fueran ilimitados, no habra suficientes
toxiclogos formados para someter a ensayos a las aproximadamente 70.000
sustancias qumicas que se producen hoy en el mundo. Se necesitaran siglos
para realizar siquiera una evaluacin de primer nivel de esas sustancias (NRC
1984). En muchos pases ha aumentado la preocupacin tica por el uso de
animales en los ensayos de toxicidad, lo que ha supuesto una presin adicional
sobre el uso de los mtodos habituales.
El anlisis SAR se ha utilizado mucho en el sector farmacutico para identificar
molculas que puedan utilizarse provechosamente en los tratamientos (Hansch y
Zhang 1993).
En la poltica ambiental y de salud en el trabajo, el anlisis SAR se utiliza para
predecir la dispersin de compuestos en el medio fsicoqumico y para detectar las
nuevas sustancias qumicas cuya toxicidad potencial debe evaluarse ms a fondo.
Con arreglo a la Ley de control de las sustancias txicas (TSCA) de los Estados
Unidos, la EPA viene utilizando desde 1979 un enfoque SAR para hacer una
primera seleccin de las nuevas sustancias en el proceso de notificacin previa a
la fabricacin (PMN); en Australia se utiliza un enfoque similar como parte de su
procedimiento de notificacin de nuevas sustancias qumicas (NICNAS).
En los Estados Unidos el anlisis SAR es una base importante a la hora de
determinar si hay razones suficientes para concluir que la manufactura,
elaboracin, distribucin, uso o eliminacin de una sustancia va a presentar un
riesgo no razonable de dao para la salud humana o el medio ambiente, tal como
dispone la seccin 5 f) de la TSCA. Sobre la base del resultado de ese anlisis, la
EPA puede exigir despus que se realicen ensayos reales de la sustancia conforme
a la seccin 6 de la TSCA.
Fundamento del anlisis SAR
El fundamento cientfico del anlisis SAR se basa en la hiptesis de que la
estructura molecular de una sustancia qumica puede predecir importantes
aspectos de su comportamiento en los sistemas fisicoqumicos y biolgicos
(Hansch y Leo 1979).
Proceso del anlisis SAR
El proceso del anlisis SAR comprende la identificacin de la estructura qumica,
con inclusin tanto de formulaciones empricas como del compuesto puro; la
identificacin de sustancias de estructura anloga; la localizacin de bases de
datos y bibliografa para obtener informacin sobre sus anlogos estructurales, y
el anlisis de toxicidad y otros datos sobre esos anlogos.
En algunos casos, poco frecuente, puede bastar la informacin sobre la estructura
del compuesto para apoyar un anlisis SAR, a partir de mecanismos de toxicidad
MDULO IV
194

muy conocidos. Se han compilado varias bases de datos sobre el anlisis SAR, as
como mtodos informatizados para la prediccin de la estructura molecular.
A partir de esa informacin, con el anlisis SAR se pueden estimar los siguientes
parmetros:
Parmetros fisicoqumicos: punto de ebullicin, presin de vapor,
hidrosolubilidad, coeficiente de particin octanol/agua.
Parmetros de destino biolgico/ambiental: biodegradacin, absorcin por
el suelo, fotodegradacin, farmacocintica.
Parmetros de toxicidad: toxicidad en organismos acuticos, absorcin,
toxicidad aguda en mamferos (ensayo lmite o DL50), irritacin cutnea,
pulmonar y ocular, sensibilizacin, toxicidad subcrnica, mutagenicidad.
Hay que sealar que no existen mtodos de anlisis SAR aplicables a parmetros
tan importantes para la salud como la carcinogenicidad, la toxicidad del
desarrollo, la toxicidad en reproduccin, la neurotoxicidad, la inmunotoxicidad u
otros efectos en los rganos diana.
Ello se debe a tres razones: la ausencia de una base de datos amplia en la que
probar las hiptesis SAR, la falta de conocimientos sobre los determinantes
estructurales de la accin txica, y la multiplicidad de clulas diana y mecanismos
que intervienen en esos parmetros (vase El enfoque estadounidense de la
evaluacin del riesgo de los txicos en la reproduccin y agentes neurotxicos).
Se han hecho algunos intentos limitados de utilizar el anlisis SAR para predecir
la farmacocintica utilizando informacin sobre los coeficientes de particin y la
solubilidad (Johanson y Naslund 1988). Se han realizado anlisis SAR
cuantitativos ms amplios para predecir el metabolismo P450 dependiente de una
serie de compuestos y la unin de molculas del tipo de la dioxina y los PCB al
receptor de dioxina citoslico (Hansch y Zhang 1993).
Tabla 24: Comparacin entre predicciones SAR y datos de ensayos: anlisis de la OCDE y el NTP
PARMETRO
Punto de ebullicin
Presin de vapor
Hidrosolubilidad
Coeficiente de particin
Biodegradacin
Toxicidad en peces
Toxicidad en dafnia
Toxicidad aguda en
mamferos
(DL50)
Irritacin cutnea
Irritacin ocular
Sensibilizacin cutnea
Toxicidad subcrnica
Mutagenicidad
Mutagenicidad
Carcinogenicidad3:
Bioensayo de dos aos
MDULO IV
CONCORDANCIA
(%)
DISCORDANCIA
(%)
NMERO
50
63
68
61
93
77
67
80
50
37
32
39
7
22
33
20
30
113
133
82
107
130
127
142
82
78
84
57
88
82 94
72 - 95
18
22
16
32
12
1 10
-
144
144
144
143
139
301
301
195

Como se indica en la Tabla 24, se ha comprobado que los anlisis SAR tienen una
predecibilidad variable respecto de algunos de los parmetros antes sealados. En
esa tabla se presentan datos de dos comparaciones de la actividad predicha con
los resultados reales obtenidos por medicin emprica o ensayos de toxicidad.
Los anlisis SAR realizados por expertos de la EPA de los Estados Unidos
funcionaron peor en la prediccin de las propiedades fisicoqumicas que en la de
la actividad biolgica, incluida la biodegradacin. Respecto de los parmetros de
toxicidad, donde mejor funcionaron los anlisis SAR fue en la prediccin de la
mutagenicidad. Ashby y Tennant (1991) comprobaron tambin una buena
capacidad de prediccin de la genotoxicidad a corto plazo en su anlisis de
sustancias qumicas del Programa Nacional de Toxicologa (NTP) de los Estados
Unidos.
Ello no es de extraar si tenemos en cuenta lo que hoy se sabe de los mecanismos
moleculares de la genotoxicidad (vase Toxicologa gentica) y del papel de la
electrofilia en la unin al ADN. En cambio, los anlisis SAR tendan a infrapredecir
la toxicidad sistmica y subcrnica en los mamferos y a sobrepredecir la toxicidad
aguda en organismos acuticos.
En el caso de otros parmetros de la toxicidad, como se ha sealado antes, la
utilidad de los anlisis SAR es menos demostrable. Las predicciones en mamferos
se ven complicadas por la falta de anlisis SAR aplicables a la toxicocintica de
molculas complejas.
No obstante, se han hecho algunos intentos de proponer principios SAR aplicables
a parmetros complejos de la toxicidad en mamferos (por ejemplo, vase en
Bernstein (1984) un anlisis SAR de txicos en reproduccin potenciales en el
varn). En la mayora de los casos, la base de datos no es lo bastante amplia para
probar rigurosamente las predicciones basadas en la estructura.
Por el momento cabe concluir que el anlisis SAR puede ser til sobre todo para
establecer prioridades en la inversin de recursos en ensayos de toxicidad y para
llamar la atencin sobre peligros potenciales en una fase temprana. Slo en el
caso de la mutagenicidad es probable que el anlisis SAR como tal pueda
utilizarse de manera fiable como informacin en la que basar otras decisiones.
Probablemente no hay ningn punto final de la toxicidad en el que el anlisis SAR
pueda ofrecer el tipo de informacin cuantitativa que, como se indica en otras
partes de esta unidad y de la Enciclopedia, se necesita para evaluar el riesgo.
MDULO IV
196
BIBLIOGRAFA
Besterfield, Dale. Total Quality Management. / Dale Besterfield.USA:
Prentice Hall., 1999.-- 675 p
Box, G. E. P. Designing Products that are Robust to the Environment. Total
Quality Management 3, (5): 1-6, 1992.
Cant, J. H. Desarrollo de una Cultura de Calidad / J. H. Cant.- - Mxico:
McGraw-Hill, 2001. - - 300p
Castro Ruz, R. Chequeo de la Marcha del Perfeccionamiento Empresarial en
las FAR. Granma (Ciudad de la Habana.). 12 de marzo de 1996. p.3
Corporacin Calidad. Las PYMES colombianas en el camino hacia la
excelencia/ Corporacin Calidad. Bogot: s.n , 2000. 230p
Crosby, P. Quality is Free / P. Crosby. - - New York: McGrawHill, 1979. - 220p
Davenport, Thomas H. Process Innovation. / Thomas H. Davenport.
Boston: Harvard Business School Press, 1993.88p
Deming, W. Edwards. Out of the Crisis / W. Edwards Deming. - Cambridge: MIT Press, 1981. - - 230p
Deming, W. Edwards. Quality, Productivity, and Competitive Position/ W.
Edwards Deming. - - Cambridge: MIT Press, 1989. - - 200p
MDULO IV
197
EVALUACIN
DEL MDULO IV
1. Cules son las funciones de la vigilancia

de la salud en el trabajo?
2. Qu tipos de vigilancia de la salud en el
trabajo son ms adecuadas en los pases en
vas de desarrollo?
3. A qu se denomina vigilancia de los riesgos
profesionales?
4. Explicar los requisitos para la aplicacin
del sistema
5. Cul
es
el
principio
bsico
de
la
epidemiologa?
6. Qu entiende sobre la biotransformacin?
7. Cmo podemos mejorar la prediccin de las
respuestas txicas humanas a las sustancias
qumicas?
8. Cules son las tcnicas para estudiar los
mecanismos de la toxicidad?
9. Cul es la finalidad del requisito de
documentacin en la validez de la medicin?
NOTA: ENVIAR LA EVALUCIN A LA OFICINA DE COORDINACIN.
MDULO IV
198

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FUNCIONES DE LA VIGILANCIA DE LA SALUD EN EL TRABAJO ............................................... 5

VIGILANCIA DE LOS RIESGOS PROFESIONALES .................................................. 19

OBJETIVOS DE LA VIGILANCIA DE RIESGOS 22

VIGILANCIA EN LOS PAISES EN VIAS DE DESARROLLO ..................................... 24

PROBLEMAS DE VIGILANCIA EN LOS PASES EN VAS DE DESARROLLO 26

DESARROLLO Y APLICACIN DE UN SISTEMA DE CLASIFICACIN DE

ANALISIS DEL RIESGO DE LESIONES Y ENFERMEDADES NO MORTALES EN

LAS BERUFSGENOSSENSCHAFTEN (BG) ALEMANAS 50

ESTUDIO DE CASO: WISMUT - LAS CONSECUENCIAS DE LA EXPOSICIN

DESARROLLO HISTRICO ..................................................................................................................... 61

HIGIENE Y SEGURIDAD, CALIDAD Y GESTIN AMBIENTAL

ESTUDIO DE CASO: ENCUESTAS DE HIGIENE INDUSTRIAL EN CHINA ............ 76

MECANISMOS DE LA TOXICIDAD ........................................................................ 135

INTRODUCCIN Y CONCEPTOS 135

MTODOS DE ENSAYO EN TOXICOLOGIA .......................................................... 168

BIBLIOGRAFA ....................................................................................................... 197

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Una primera funcin de la vigilancia de la salud en el trabajo es la

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Los programas de vigilancia de riesgos pueden tener distintos objetivos y

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