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ARTIGO DE REVISO

A importncia dos nveis de vitamina


D nas doenas autoimunes
Cludia Diniz Lopes Marques1, Andra Tavares Dantas2, Thiago Sotero Fragoso3, ngela Luzia Branco Pinto Duarte4

RESUMO
Alm do seu papel na homeostase do clcio, acredita-se que a forma ativa da vitamina D apresenta efeitos imunomoduladores sobre as clulas do sistema imunolgico, sobretudo linfcitos T, bem como na produo e na ao de diversas
citocinas. A interao da vitamina D com o sistema imunolgico vem sendo alvo de um nmero crescente de publicaes
!"#$%&'()"#$*!"#+$,#'-."#$*'-*(#$'/)$01&*2("!*."$*$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$2")$460(*#$."1!7*#$*-'"()-!1#8$2")"$
diabetes mellitus$(!#-&(!"9.1:1!.1!'1$;5<=5>8$1#2&10"#1$)%&'(:&*$;,<>8$."1!7*$(!?*)*'@0(*$(!'1#'(!*&$;5==>8$&%:-#$
10('1)*'"#"$#(#'/)(2"$;A,B>$1$*0'0('1$01-)*'"(.1$;CD>+$E$*0'(F"$G*H$-)*$014(#I"$.*$3#("&"F(*$1$."$:*:1&$()-!")".-lador da vitamina D, enfatizando sua participao nas doenas reumatolgicas, como o lpus e a artrite reumatoide.
Palavras-chave: vitamina D, sistema imunolgico, doenas autoimunes, lpus eritematoso sistmico, artrite reumatoide.

INTRODUO
A vitamina D e seus pr-hormnios tm sido alvo de um nmero crescente de pesquisas nos ltimos anos, demonstrando sua
funo alm do metabolismo do clcio e da formao ssea,
incluindo sua interao com o sistema imunolgico, o que
no uma surpresa, tendo em vista a expresso do receptor de
vitamina D em uma ampla variedade de tecidos corporais como
crebro, corao, pele, intestino, gnadas, prstata, mamas
e clulas imunolgicas, alm de ossos, rins e paratireoides.1
,#'-."#$*'-*(#$'/)$01&*2("!*."$*$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$
D com vrias doenas autoimunes, incluindo diabetes melito
insulino-dependente (DMID), esclerose mltipla (EM), doena
(!?*)*'@0(*$(!'1#'(!*&$;5==>8$&%:-#$10('1)*'"#"$#(#'/)(2"$;A,B>$
e artrite reumatoide (AR).1-4 Diante dessas associaes, sugere-se que a vitamina D seja um fator extrnseco capaz de afetar
a prevalncia de doenas autoimunes.5
A vitamina D parece interagir com o sistema imunolgico
atravs de sua ao sobre a regulao e a diferenciao de clulas como linfcitos, macrfagos e clulas natural killer (NK),
alm de interferir na produo de citocinas in vivo e in vitro.

Entre os efeitos imunomoduladores demonstrados destacam-se:


diminuio da produo de interleucina-2 (IL-2), do interferonF*)*$;=JKL>$1$."$G*'"0$.1$!120"#1$'-)"0*&$;MJK>N$(!(O(7I"$
da expresso de IL-6 e inibio da secreo e produo de
autoanticorpos pelos linfcitos B.6,7

FISIOLOGIA DA VITAMINA D
A vitamina D, ou colecalciferol, um hormnio esteroide,
cuja principal funo consiste na regulao da homeostase do
clcio, formao e reabsoro ssea, atravs da sua interao
com as paratireoides, os rins e os intestinos.8
A principal fonte da vitamina D representada pela
formao endgena nos tecidos cutneos aps a exposio
radiao ultravioleta B.8-10 Uma fonte alternativa e menos
132*H$.1$4('*)(!*$5$P$*$.(1'*8$01#:"!#641&$:"0$*:1!*#$QRS$.*#$
necessidades corporais, mas que assume um papel de maior
importncia em idosos, pessoas institucionalizadas e habitantes
de climas temperados.9

Recebido em 22/06/2009. Aprovado, aps reviso, em 26/11/2009. Declaramos a inexistncia de conflitos de interesse.
Servio de Reumatologia do Hospital das Clnicas (HC) da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
1. Reumatologista, Doutora em Sade Pblica e Tutora da Escola Pernambucana de Medicina FBV/IMIP
2. Ex-residente do Servio de Reumatologia do HC-UFPE e aluna do Curso de Mestrado do Programa de Ps-Graduao em Cincias da Sade da UFPE
3. Residente de Reumatologia Peditrica do HC-UFPE e aluno do Curso de Mestrado do Programa de Ps-Graduao em Cincias da Sade da UFPE
4. Professora Titular e Chefe do Servio de Reumatologia do HC-UFPE
Endereo para correspondncia: ngela Pinto Duarte. Servio de Reumatologia Hospital das Clinicas. Av. Professor Morais Rego, s/n, sala 133 CEP: 50670420. Cidade Universitria, Recife PE. Tel: (81) 3454-0155. E-mail: aduarte@terra.com.br
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Marques et al.

Quando exposto radiao ultravioleta, o precursor cutneo da vitamina D, o 7-desidrocolesterol, sofre uma clivagem
fotoqumica originando a pr-vitamina D3. Essa molcula
termolbil, em um perodo de 48 horas, sofre um rearranjo
molecular dependente da temperatura, o que resulta na formao da vitamina D3 (colecalciferol). A pr-vitamina D3
tambm pode sofrer um processo de isomerizao originando
produtos biologicamente inativos (luminosterol e taquisterol)
e esse mecanismo importante para evitar a superproduo
de vitamina D aps perodos de prolongada exposio ao sol.
O grau de pigmentao da pele outro fator limitante para a
produo de vitamina D, uma vez que peles negras apresentam
limitao penetrao de raios ultravioleta.9
No sangue, a vitamina D circula ligada principalmente a
uma protena ligadora de vitamina D, embora uma pequena
frao esteja ligada albumina.9 No fgado, sofre hidroxilao,
mediada por uma enzima citocromo P450-like, e convertida
em 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] que representa a forma
circulante em maior quantidade, porm biologicamente inerte.8,9 A etapa de hidroxilao heptica pouco regulada, de
G"0)*$T-1$"#$!U41(#$#*!F-U!1"#$.1$QV;EW>5$01?1'1)$*$T-*!'(dade de vitamina D que entra na circulao, sendo proporcional
quantidade de vitamina D ingerida e produzida na pele.9,10
C$1'*:*$3!*&$.*$:0".-7I"$."$X"0)Y!("$P$*$X(.0"Z(&*7I"$*.(cional que acontece nas clulas do tbulo contorcido proximal
no rim, originando a 1,25 desidroxivitamina D [1,25(OH)2D3],
sua forma biologicamente ativa.8,9
Reconhece-se, atualmente, a existncia da hidroxilao
extrarrenal da vitamina D, originando a vitamina que agiria
de maneira autcrina e parcrina, com funes de inibio da
proliferao celular, promoo da diferenciao celular e regulao imunolgica. A regulao da atividade da 1-!-hidroxilase
renal dependente da ingesto de clcio e fosfato, dos nveis
circulantes dos metablitos da 1,25(OH)2D3 e do paratormnio
(PTH). Por outro lado, a regulao da hidroxilase extrarrenal
determinada por fatores locais, como a produo de citocinas
e fatores de crescimento, e pelos nveis de 25(OH)D, tornando
1##*$4(*$)*(#$#1!#U41&$[$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5+10
A principal funo da vitamina D consiste no aumento da
absoro intestinal de clcio, participando da estimulao do
transporte ativo desse on nos entercitos.9,11 Atua, tambm, na
mobilizao do clcio a partir do osso, na presena do PTH,
e aumenta a reabsoro renal de clcio no tbulo distal.12 A
.132(/!2(*$:0"&"!F*.*$.1$4('*)(!*$5$:0"4"2*$0*T-('(#)"$1$
osteomalacia e, em adultos, quando associada osteoporose,
leva a um risco aumentado de fraturas.13
Outras aes da vitamina D regulando positivamente a
formao de osso incluem: inibio da sntese de colgeno tipo
68

1; induo da sntese de osteocalcina; promoo da diferenciao, in vitro, de precursores celulares moncitos-macrfagos


em osteoclastos. Alm disso, estimula a produo do ligante
RANK (RANK-L), o que resulta em um efeito que facilita a
maturao dos precursores de osteoclastos para osteoclastos,
que, por sua vez, mobilizam os depsitos de clcio do esqueleto, para manter a homeostase do clcio.8,9 A vitamina D exerce
suas funes biolgicas atravs da sua ligao a receptores
nucleares, os receptores para vitamina D (RVD), que regulam
a transcrio do DNA em RNA, semelhante aos receptores
para esteroides, hormnios tireoidianos e retinoides.9,11 Esses
receptores so expressos por vrios tipos de clulas, incluindo
epitlio do intestino delgado e tubular renal, osteoblastos,
osteoclastos, clulas hematopoiticas, linfcitos, clulas epidrmicas, clulas pancreticas, micitos e neurnios.11
Mais recentemente, tm sido evidenciadas as aes no calcmicas da vitamina D, mediadas pelo RVD, como proliferao
e diferenciao celular, alm de imunomodulao. O RVD
amplamente expresso na maioria das clulas imunolgicas,
incluindo moncitos, macrfagos, clulas dendrticas, clulas
NK e linfcitos T e B.14 No entanto, sua maior concentrao
est em clulas imunolgicas imaturas no timo e nos linfcitos
CD8 maduros, independentemente do seu estado de ativao.8,12
O resumo dos principais efeitos da vitamina D no sistema
imunolgico pode ser observado na Tabela 1.

MENSURAO DA VITAMINA D SRICA


Embora a forma ativa da vitamina D seja a 1,25OH2D3, esta no
deve ser utilizada para avaliar sua concentrao srica, uma vez
que sua meia-vida de apenas 4 h e sua concentrao 1.000
vezes menor do que a de 25(OH)D. Alm disso, no caso de
.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$58$1Z(#'1$-)$*-)1!'"$2"):1!#*'@0("$
na secreo do PTH, o que estimula o rim a produzir mais a
1,25OH2D3+$51##1$)"."8$T-*!."$"2"001$.132(/!2(*$.1$4('*mina D e queda dos nveis de 25(OH)D, as concentraes de
1,25OH2D3 se mantm dentro dos nveis normais e, em alguns
casos, at mesmo mais elevadas.9,15
\*0*$T-*!'(32*0$#1$1Z(#'1)$!U41(#$*.1T-*."#$.1$4('*)(!*$
D, deve ser dosada a concentrao de 25(OH)D, que representa
sua forma circulante em maior quantidade, com meia-vida de
cerca de duas semanas.9
No existe consenso sobre a concentrao srica ideal
de vitamina D. A maioria dos especialistas concorda que o
nvel de vitamina D deva ser mantido em uma faixa que no
induza aumento dos nveis de PTH.10,15 Os valores normais
nos diversos ensaios comerciais existentes variam de 25 a
37,5 nmol/L (10 a 15 ng/mL) a 137,5 a 162,5 nmol/L (55 a
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A importncia dos nveis de vitamina D nas doenas autoimunes

Tabela 1
Aes da vitamina no sistema imunolgico13
Populao celular alvo

Efeito mediado pela 1,25(OH)2D3


Efeito inibitrio das molculas
de expresso MHC classe II
Efeito inibitrio da expresso das
molculas coestimulantes (CD40,
CD80 e CD86) e outras protenas
indutoras de maturao (CD1a, CD83)

CAA (moncitos,
macrfagos, clulas
dendrticas)

Aumento da capacidade quimiotxica


e fagoctica de moncitos e de
citotoxicidade contra clulas
tumorais e bactrias
Inibio da maturao de
clulas dendrticas
Induo de clulas dendrticas
tolerognicas capazes de
induzir clulas Treg
Inibio da liberao de IL-12 p70
Inibio de citocinas pr-inflamatrias
IL-1 e TNF por moncitos e macrfagos
Inibio da proliferao de linfcitos
T, secreo de citocinas e progresso
do ciclo celular de G1a para G1b
Aumento da produo de IL-4, IL-5, IL-10

Linfcitos T

Inibio de IL-12, INF- e IL-2


Inibio da ativao de linfcitos
T antgeno-especficos
Inibio da expresso de FasL
por linfcitos T ativados

Clulas B
Linfcitos NK

Expresso do RVD
Supresso da secreo de IgE
Inibio INF-

CAA: clula apresentadora de antgeno (CAA); MHC; complexo maior de


histocompatibilidade; IL: interleucina; TNF: fator de necrose tumoral; FasL: ligante
da Fas; INF-: interferon gama; RVD: receptor de vitamina D; NK: natural killer.

65 ng/mL)13. Revises recentes sugerem que a concentrao


ideal seja de 50 a 80 nmol/L enquanto outros sugerem valores
entre 75 e 125 nmol/L.16 Usando a elevao do PTH como
O(")*02*."0$01?1'(!."$O*(Z"#$!U41(#$3#("&@F(2"#$.1$4('*)(!*$
58$*$.132(/!2(*$.141$#10$.13!(.*$2")"$2"!21!'0*7I"$#P0(2*$
inferior a 32 ng/mL (80 nmol/L).16
O nvel ideal de vitamina D necessrio para garantir o
bom funcionamento do sistema imunolgico ainda no est
.13!(."+$\0"4*41&)1!'18$1##1$4*&"0$.141$#10$.(G101!'1$.*T-1&1$
!121##60("$:*0*$:0141!(0$*$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$"-$)*!'10$
a homeostase do clcio.5

AO DA VITAMINA D SOBRE O
SISTEMA IMUNOLGICO
Com base na produo ectpica de vitamina D em clulas do
sistema imunolgico e na presena de RVD em tecidos no relaRev Bras Reumatol 2010;50(1):67-80

2("!*."#$2")$*$3#("&"F(*$@##1*8$*#$:0":0(1.*.1#$()-!"001F-&*doras da vitamina D tm sido cada vez mais bem caracterizadas.17


,#'-."#$1:(.1)("&@F(2"#$)"#'0*)$T-1$*$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$
D poderia estar associada a risco aumentado de neoplasia de
clon e prstata, doena cardiovascular e infeces.13,15,17,18
Vrios mecanismos tm sido propostos para explicar a par'(2(:*7I"$.*$4('*)(!*$5$!*$3#("&"F(*$."$#(#'1)*$()-!"&@F(2"8$
conforme pode ser observado na Tabela 1.
Dentre as principais funes da vitamina D no sistema
imunolgico podemos destacar: regulao da diferenciao e
ativao de linfcitos CD4;5,11,19 aumento do nmero e funo
das clulas T reguladoras (Treg);11 inibio in vitro da diferenciao de moncitos em clulas dendrticas;8,11 diminuio
da produo das citocinas interferon-g, IL-2 e TNF-!, a partir
de clulas Th1 e estmulo da funo clulas Th2 helper;5,8,11,17
inibio da produo de IL-17 a partir de clulas Th1720 e
estimulao de clulas T NK in vivo e in vitro.21

VITAMINA D E DOENAS AUTOIMUNES


De maneira geral, o efeito da vitamina D no sistema imunolgico se traduz em aumento da imunidade inata associado a uma
regulao multifacetada da imunidade adquirida.22 Tem sido
.1)"!#'0*.*$-)*$01&*7I"$1!'01$*$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$1$
a prevalncia de algumas doenas autoimunes como DMID,
EM, AR, LES e DII.5,13
Sugere-se que a vitamina D e seus anlogos no s previnam o desenvolvimento de doenas autoimunes como tambm
poderiam ser utilizados no seu tratamento.11 A suplementao
de vitamina D tem-se mostrado terapeuticamente efetiva em
vrios modelos animais experimentais, como encefalomielite
alrgica, artrite induzida por colgeno, diabetes melito tipo 1,
."1!7*$(!?*)*'@0(*$(!'1#'(!*&8$'(01"(.('1$*-'"()-!1$1$A,B+8
Baixos nveis sricos de vitamina D podem, ainda, estar relacionados com outros fatores como diminuio da capacidade
fsica, menor exposio ao sol, maior frequncia de polimor3#)"#$!"#$F1!1#$."$D]58$1G1('"$2"&*'10*&$.1$)1.(2*)1!'"#8$
alm de fatores nutricionais.10,11

Artrite reumatoide
A AR uma doena imunomediada, com fisiopatologia
bastante complexa. Acredita-se que o evento inicial seja provavelmente a ativao de clulas T dependente de antgenos,
desencadeando uma resposta imunolgica essencialmente do
tipo Th1. Essa ativao leva a mltiplos efeitos, incluindo
ativao e proliferao de clulas endoteliais e sinoviais, re20-'*)1!'"$1$*'(4*7I"$.1$2P&-&*#$:0@9(!?*)*'@0(*#8$#12017I"$.1$
69

Marques et al.

citocinas e proteases a partir de macrfagos e clulas sinoviais


3O0"O&*#'"#9like e produo de autoanticorpos.23
_")"$1!G*'(H*."$*!'10("0)1!'18$*$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$
D est associada exacerbao da resposta imunolgica Th1.
Dessa forma, nos ltimos anos, a participao da vitamina D
na patognese, atividade e tratamento da AR tem sido aventada
com base nos resultados e nas observaes de estudos clnicos
e experimentais.5
E$G-!.*)1!'"$:*0*$01&*2("!*0$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$1$
AR se baseia em dois argumentos: existem evidncias de que
"2"001$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$1)$:*2(1!'1#$2")$CD$1$*$:01sena de 1,25(OH)2D3 e do RVD em macrfagos, condrcitos
e sinovicitos nas articulaes destes pacientes.14,24
C$01&*7I"$1!'01$:"&()"03#)"#$."$F1!1$."$D]5$1$"$(!U2("$
e atividade da AR foi demonstrada em um estudo no qual pacientes com gentipos BB ou Bb para RVD tiveram maiores
ndices no HAQ, velocidade de hemossedimentao (VSH),
uso cumulativo de corticosteroides e nmero de medicamen'"#$*!'(001-)6'(2"#$)".(32*."01#$.*$."1!7*$;5<CD5>$1)$
comparao com pacientes com o gentipo BB.25
Em modelos de artrite induzida por colgeno, a suplementao diettica ou administrao oral de vitamina D preveniu
o desenvolvimento de artrite ou retardou a sua progresso.1,26
Da mesma forma, um estudo com 29.368 mulheres mostrou
que maior ingesto de vitamina D foi inversamente associada
ao risco de desenvolvimento da AR.27 No entanto, outra grande
coorte prospectiva, que avaliou 186.389 mulheres no perodo
de 1980 a 2002, no encontrou associao entre ingesto aumentada de vitamina D e risco de desenvolver AR ou LES.28
Corroborando esse resultado, um estudo com 79 doadores de
sangue, avaliando a dosagem srica de vitamina D, no mostrou
diferenas entre os nveis basais de vitamina D nos pacientes
que, posteriormente, desenvolveram AR em comparao com
os controles.29 Estes achados demonstram que o assunto ainda
bastante controverso, no havendo consenso entre os autores
sobre a real relao entre vitamina D e AR.
A suplementao com altas doses de alfacalcidol oral durante trs meses, em um estudo aberto com 19 pacientes com
AR em uso de DMARD convencionais mostrou a reduo da
gravidade dos sintomas de AR em 89% dos pacientes, sendo
45% com remisso completa e 44% com resultados considerados satisfatrios. Esses pacientes no evidenciaram maior
incidncia de efeitos colaterais, como hipercalcemia.30
Alm disso, parece existir uma associao inversa entre a atividade da doena e a concentrao dos metablitos
.1$ 4('*)(!*$ 5$ 1)$ :*2(1!'1#$ 2")$ *0'0('1$ (!?*)*'@0(*+31 Em
condies basais pr-tratamento, ocorre uma relao inversamente proporcional entre os nveis de 25(OH) vitamina D e
70

o nmero de articulaes dolorosas, o DAS28 e o HAQ. Para


cada aumento de 10 ng/mL nos nveis sricos de vitamina D,
ocorreu uma diminuio no DAS28 de 0,3 ponto e nos nveis
de PCR em 25%.31

Lpus eritematoso sistmico


]60("#$*-'"01#$'/)$.1)"!#'0*."$)*("0$:014*&/!2(*$.1$.139
cincia de vitamina D em pacientes com LES em comparao
com indivduos com outras doenas reumatolgicas ou saudveis.3,32-34 Um estudo transversal realizado por Muller et al.33
14(.1!2("-$!U41(#$#(F!(32*'(4*)1!'1$)1!"01#$.1$4('*)(!*$5$
em pacientes com LES (mdia 13 ng/mL) em comparao
com pacientes com AR (24 ng/mL), osteoartrite (32 ng/mL) e
controles (27 ng/mL). Huisman et al.34 demonstraram que 50%
."#$:*2(1!'1#$2")$A,B$10*)$.132(1!'1#$.1$4('*)(!*$5$;cutoff < 50 nmol/L ou 20 ng/mL). Entretanto, comparando esses
:*2(1!'1#$ 2")$ (!.(4U.-"#$ 2")$ .(*F!@#'(2"$ .1$ 3O0")(*&F(*8$
no houve diferena entre os grupos com relao aos nveis
de PTH, 25(OH)D e 1,25(OH)2D3.
Pacientes com LES apresentam mltiplos fatores de risco
.1$.132(/!2(*$.1$QV;EW>5+$C$G"'"##1!#(O(&(.*.1$2*0*2'10U#'(2*$
da doena e a recomendao quanto ao uso de protetor solar
determinam menor exposio do indivduo ao sol, diminuindo
a produo cutnea de vitamina D. O uso regular de corticosteroides e de hidroxicloroquina parece alterar o metabolismo
da vitamina D, embora as evidncias ainda no sejam claras.
Alm disso, comprometimento renal grave, que pode ocorrer
em pacientes com nefrite lpica, pode alterar a etapa de hidroxilao da 25(OH)D.13
Est bem documentada a maior incidncia e gravidade do
LES na populao negra. Acredita-se que esse fato no seja
atribudo apenas a fatores genticos e especula-se que menores
concentraes sricas de 25(OH)D, decorrentes de menor taxa
de converso cutnea devido pigmentao da pele, seja um
dos fatores implicados.19
Nveis crticos de vitamina D (< 10 ng/mL) foram encontrados de forma mais frequente em pacientes com envolvimento
renal e leses cutneas fotossensveis.3 Tem sido ainda documentada associao entre baixos nveis de vitamina D e escores
de atividade da doena, avaliada atravs do SLEDAI (Systemic
Lupus Erythematosus Disease Activity Index) e ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement).19,35 Thudi et
al.35 evidenciaram que a avaliao funcional atravs de um
1#2"01$2")O(!*."$;WC^$)".(32*."8$]CB$F&"O*&$.*$."1!7*$
pelo paciente e escala de fadiga) eram piores em pacientes com
&%:-#$:0"4641&$"-$1#'*O1&12(."$1$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5+$,!Rev Bras Reumatol 2010;50(1):67-80

A importncia dos nveis de vitamina D nas doenas autoimunes

'01'*!'"8$1##1$1#'-."$!I"$)"#'0"-$*##"2(*7I"$1!'01$.132(/!2(*$
de vitamina D e nveis de autoanticorpos, incluindo anti-DNA.
C$ *##"2(*7I"$ 1!'01$ .132(/!2(*$ .1$ 4('*)(!*$ 5$ 1$ *'(4(.*.1$
da doena foi demonstrada por um estudo brasileiro com 36
pacientes: a dosagem de 25(OH) D foi menor (mdia de 17,4
12,5 ng/mL) nos pacientes com alta atividade (SLEDAI 12)
em comparao com aqueles com atividade leve (SLEDAI 3)
e indivduos-controle.36 Um estudo espanhol com 92 pacientes
2")$A,B$14(.1!2("-$(!#-32(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$;`$aR$!Fb)A>$
1)$cVS$."#$:*2(1!'1#$1$.132(/!2(*$;`$dR$!Fb)A>$1)$eVS+$
J1#'1$ 1#'-."8$ eVS$ ."#$ :*2(1!'1#$ 2")$ (!#-32(/!2(*$ 1$ aVS$
.*T-1&1#$2")$.132(/!2(*$1#'*4*)$G*H1!."$#-:&1)1!'*7I"$.1$
clcio e vitamina D no momento da avaliao. Esse estudo
)"#'0"-$*(!.*$T-1$:*2(1!'1#$2")$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$
tinham maior grau de fadiga, embora no tenha sido encontrada
relao com durao da doena, SLEDAI ou SLICC-ACR.13
Carvalho et al.37 investigaram a presena de anticorpos
antivitamina D no soro de pacientes com LES, visando
1Z:&(2*0$ )1&X"0$ *$ .132(/!2(*$ .1$ 4('*)(!*$ 5$ !*#$ ."1!7*#$
autoimunes. Foram estudados 171 pacientes com LES, sendo
encontrados anticorpos antivitamina D em 4% deles, porm
os nveis 25(OH)D foram semelhantes em pacientes com ou
sem a presena destes autoanticorpos. Dentre as associaes
clnicas e laboratoriais estudadas, a nica que mostrou estar
fortemente relacionada com antivitamina D foi a presena do
anti-dsDNA (P = 0,0004).

Doena indiferenciada do tecido


conjuntivo (DITC)
Estudo realizado por Zold et al.38 demonstrou uma variao
sazonal nos nveis de 25(OH)D3 em pacientes com DITC e que
esses nveis eram menores nessa populao em comparao
com indivduos-controle. Nesse mesmo estudo, 21,7% dos pa2(1!'1#$2")$5=M_$1$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$14"&-U0*)$:*0*$
doena do tecido conjuntivo estabelecida (principalmente AR,
LES, sndrome de Sjgren e doena mista do tecido conjuntivo); estes tinham menores nveis de vitamina D em comparao
com os que permaneceram com doena indiferenciada.

Doena inflamatria intestinal (DII)


As DII (colite ulcerativa e doena de Crohn) so doenas imu!")1.(*.*#8$2-f*$3#(":*'"&"F(*$1!4"&41$'*)OP)$*$:*0'(2(:*7I"$
de clulas Th1, com produo de IL-2, TNF- e IFN-.14 Nveis
sricos diminudos de 25(OH)D tm sido descritos nas DII.
Estudo realizado por Jahnsen et al.39 1!2"!'0"-$.132(/!2(*$.1$
vitamina D em 27% dos pacientes com doena de Crohn e
15% dos com colite ulcerativa.
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E$)12*!(#)"$:1&"$T-*&$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$"2"001$
mais frequentemente em DII parece ser devido a uma combinao de efeitos, tais como baixa ingesto e m absoro de
vitamina D, e menor exposio solar.8
Na DII experimental, utilizando ratos com IL-10 inativada
(knockout>8$ *$ .132(/!2(*$ .1$ 4('*)(!*$ 5$ )"#'0"-$ *21&10*0$ *$
doena, com aparecimento mais precoce de diarreia e caquexia,
alm de maior mortalidade14. Por outro lado, o tratamento com
1,25(OH)2D3 preveniu o aparecimento dos sintomas, alm de
reduzir sua progresso e gravidade.1,3

Esclerose mltipla (EM)


A EM uma doena autoimune do sistema nervoso central
caracterizada pelo reconhecimento inadequado de autoepto:"#$1)$3O0*#$!104"#*#$)(1&(!(H*.*#$:"0$2P&-&*#$()-!"&@F(2*#$
*.*:'*'(4*#8$F10*!."$-)*$01#:"#'*$()-!"&@F(2*$(!?*)*'@0(*$
mediada por linfcitos e macrfagos e que resulta em reas
&"2*&(H*.*#$.1$(!?*)*7I"$1$.1#)(1&(!(H*7I"+14
C&F-!#$ 1#'-."#$ '/)$ .1)"!#'0*."$ *$ *##"2(*7I"$ .1$ .13cincia de vitamina tambm em pacientes com EM e o seu
papel no somente na diminuio das taxas de recidiva, como
tambm da preveno do seu surgimento.40,41 Em indivduos
O0*!2"#8$ "$ 0(#2"$ .1$ ,<$ .()(!-($ #(F!(32*'(4*)1!'1$ ;1)$ *'P$
40%) naqueles com alta ingesto de vitamina D. O mesmo
benefcio no foi evidenciado na populao negra e hispnica.40
Em um estudo utilizando modelos experimentais de EM,
a administrao de vitamina D preveniu o incio de encefalite
*-'"()-!1$*&P0F(2*$1$&1!'(32"-$*$:0"F01##I"$.1$."1!7*+42

Diabetes melito tipo 1


J*$3#(":*'"&"F(*$."$.(*O1'1#$)1&('"$'(:"$d$;5<d>8$1#'I"$1!volvidos vrios mecanismos efetores que levam destruio
celular, incluindo a presena de linfcitos CD8+ e macrfagos,
os quais regulam a diferenciao de clulas Th1 atravs da
IL-12.43 Em modelos experimentais, utilizando camundongos
diabticos no obesos (NOD mice>8$*$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$
acelerou o incio do DM1.44 Utilizando esse mesmo modelo, a
suplementao precoce de 1,25(OH)2D3, antes da progresso do
(!3&'0*."$)"!"!-2&1*0$!*#$2P&-&*#$:*!2016'(2*#8$01.-H(-$*$(!sulinite autoimune e preveniu o desenvolvimento de diabetes.45
Estudos epidemiolgicos tm mostrado que suplementao
diettica com vitamina D na infncia pode reduzir o risco de
.1#1!4"&4()1!'"$.*$5<d+$,#'-."$3!&*!./#$2")$*2"):*!X*)1!'"$ .1$ aR$ *!"#$ 14(.1!2("-$ -)*$ 01.-7I"$ #(F!(32*'(4*$ .*$
prevalncia de DM1 em crianas que receberam suplementao
de vitamina D diria (RR = 0,12).46
71

Marques et al.

Doenas inflamatrias cutneas


A disfuno das catelidicinas, peptdeos antimicrobianos
(PAM) presentes na pele, relevante na patognese de vrias
doenas cutneas, incluindo dermatite atpica, roscea e
psorase.47,48 Um trabalho realizado recentemente demonstrou
que a vitamina D3 um dos principais fatores responsveis
pela regulao da expresso das catelicidinas, envolvendo
alteraes epigenticas, como a acetilizao de histonas.49
Desse modo, as terapias tendo como alvos o metabolismo e a
#(!*&(H*7I"$.*$4('*)(!*$5a$:".10(*)$#10$O1!P32*#$1)$."1!7*#$
(!?*)*'@0(*#$2-'g!1*#+48-53
Na psorase, o bloqueio da expresso de peptdeos
humanos da catelicidina (LL-37) pode inibir a ativao de
2P&-&*#$.1!.0U'(2*#$1$*$(!?*)*7I"$2-'g!1*+53 Interessante
o fato de que, paradoxalmente, os anlogos da vitamina D3
foram utilizados por longo tempo como tratamento de psorase. Estes compostos se ligam ao receptor de vitamina D,
ativando-o, elevando, desta forma, os nveis de catelicidina
!"#$T-10*'(!@2('"#$18$:01#-)(41&)1!'18$:("0*!."$*$(!?*)*o. No entanto, o que ocorre exatamente o oposto: melhora
.*$(!?*)*7I"$2-'g!1*$1$01410#I"$.*#$*&'10*7h1#$)"0G"&@F(2*#$
da pele lesionada.53
O uso da vitamina D3 e seus anlogos para o tratamento
da psorase vem sendo estudado h vrios anos, demonstrando
o efeito do calcitriol na melhora de leses psoriticas. No entanto, o uso desses agentes em longo prazo limitado, devido
aos efeitos de hipercalcemia e hipercalciria. Esses achados
levaram pesquisa de outros anlogos da vitamina D3 que
poderiam apresentar os efeitos antipsoriticos da vitamina
D3, sem os efeitos indesejveis na homeostase do clcio. Um
desses compostos, o calcipotrieno (tambm conhecido com
calcipotriol), apresenta um efeito de diferenciao e inibio
da proliferao de queratincitos in vitro, enquanto os efeitos
no metabolismo do clcio foram 100 a 200 vezes menores do
que aqueles que ocorreram com o calcitriol.54 Atualmente,
os anlogos sintticos da vitamina D, em sua forma tpica,
01:01#1!'*)$-)*$.*#$*&'10!*'(4*#$)*(#$#1F-0*#$1$132*H1#$:*0*$

72

o tratamento da psorase leve a moderada, comparvel aos


corticosteroides tpicos de alta potncia.55,56

Profilaxia e terapia das doenas autoimunes


utilizando reposio de vitamina D
Apesar das evidncias clnicas e experimentais de que a de32(/!2(*$4('*)(!*$5$P$-)$G*'"0$():"0'*!'1$01#:"!#641&$:"0$
aumentar a prevalncia de certas doenas autoimunes e dos seus
efeitos imunomodulatrios comprovados,5 como j descrito
anteriormente, pouco se sabe sobre os efeitos da reposio
da vitamina D na preveno e no tratamento dessas doenas,
porm acredita-se que sua reposio tenha relevncia no controle de rejeio de transplante e enxertos e na preveno e no
tratamento das doenas autoimunes.22
Os estudos realizados so, em sua maioria, em modelos
experimentais de lpus,6 EM,57,58 DII,59 artrite60,61 e DM tipo
145,62$1$'"."#$.1)"!#'0*)$"$1G1('"$O1!P32"$.*$01:"#(7I"$.*$
vitamina D na modulao dos componentes do sistema imu!"&@F(2"$ 01#:"!#641(#$ :1&"$ :0"21##"$ (!?*)*'@0("8$ 2")"$ *$
expresso de citocinas, fatores de crescimento, xido ntrico
e metaloproteinases.
Em humanos, os estudos realizados so pequenos e no
controlados, porm tambm parecem apontar para efeitos
O1!P32"#$.*$#-:&1)1!'*7I"$.*$4('*)(!*$5$!*$:0141!7I"$."$
desenvolvimento de doenas autoimunes, bem como na reduo da gravidade da doena preexistente.63-69

CONSIDERAES FINAIS
C#$14(./!2(*#$#-F101)$T-1$*$.132(/!2(*$.1$4('*)(!*$5$:".1$'10$
um papel importante na regulao do sistema imunolgico e,
provavelmente, na preveno das doenas imunomediadas. No
entanto, outros estudos ainda so necessrios para determinar
os riscos e benefcios da reposio de vitamina D, quando e em
quais pacientes mensurar a 25(OH)D, os valores de referncia
:*0*$2"!#(.10*0$*$.132(/!2(*b(!#-32(/!2(*8$*#$*7h1#$2&U!(2*#$
a serem tomadas e o real impacto dessa associao em nossa
prtica clnica.

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