ELABORACION DE UNA FORMULA FARMACEUTICA DE POLVO

EFERVESCENTE DE USO INTERNO ACETILCISTEINA DE 600mg

OBJETIVOS
Con el presente trabajo se quiere obtener una formulacin farmacutica a
pequea escala (Modelo prototipo) para un producto de polvo efervescente
analizando algunas reacciones internas de los excipientes y con la
utilizacin de una metodologa de granulacin hmeda y directa para dicho
proceso.
En la elaboracin del trabajo se quiere generar en el estudiante un
conocimiento particular acerca de la preparacin de polvos efervescentes
en la industria farmacutica, escogiendo entre varios mtodos de
produccin el ms eficaz para el principio activo y los excipientes de este,
ya que se observaran particularidades que pueden o no ser beneficiosas
para la formulacin.
Los polvos efervescentes contienen entre sus excipientes una sustancia
acida y una sustancia bsica que generan la produccin de gas y esto hace
que el producto sea susceptible por cambios en la humedad relativa del
ambiente alterando su estabilidad durante el proceso de produccin, es por
esto que se pretende realizar un protocolo del proceso de produccin del
polvo farmacutico en el cual se garantice su estabilidad ya que as se
optimizara el proceso; segn la literatura el mtodo mas eficiente es la va
mixta
Para la preparacin del polvo efervescente se implantaran procesos propios
de la industria farmacutica como lo es la granulacin por va mixta adems
de operaciones unitarias caractersticas.
Adaptar el proceso seleccionado a la formula Acetilcisteina 600mg en
presentacin de polvo efervescente.
Se explicara de manera detallada cada uno de los pasos de produccin y
sus operaciones unitarias que comprende el mtodo de granulacin por va
mixta para obtener el polvo efervescente.

 Se realizara una propuesta de empaque para el producto polvo

efervescente Acetilcisteina 600mg, teniendo en cuenta un adecuado
material (sobre de polister cerrado hermticamente) que garantice la
conservacin del producto, de igual manera se propone un modelo de
empaque con presentacin al consumidor final en sobres unidosis de 5 g.

INTRODUCCION
Los polvos de uso oral, son preparaciones constituidas por partculas slidas,
libres, secas y ms o menos finas, contienen uno o ms principios activos, con
adicin o no de excipientes, y, si es necesario, colorantes y aromatizantes
autorizados. Se administran generalmente en o con agua u otros lquidos
apropiados. En algunos casos, pueden tambin ingerirse directamente. Se
presentan tanto en forma de preparaciones unidosis como multidosis, (1).
Los polvos efervescentes contienen un cido orgnico soluble y una sal
carbonato con un metal alcalino. Muy a menudo el frmaco hace parte de uno
estos componentes de la reaccin. Si el acido y la base se ponen en contacto
medio acuoso se produce la reaccin de efervescencia generando dixido
carbono y agua, (2).

de
de
en
de

La granulacin de los polvos efervescentes se puede realizar por dos mtodos; el

ms utilizado aunque presenta dificultades es el mtodo hmedo (mediante la
adicin de un lquido de unin, el alcohol se usa con frecuencia) y el mtodo seco
(Calefaccin del polvo para liberar el agua de cristalizacin, que acta como
agente aglutinante) que se utiliza poco debido a la naturaleza qumica de los
productos utilizados que provocan fenmenos de adherencia, (3).
La conservacin de los polvos de uso oral debe hacerse en envase bien cerrado, o
en envase hermtico si la preparacin contiene algn ingrediente voltil, (1).

MARCO TEORICO
Los polvos efervescentes son preparaciones unidosis o multidosis y contienen,
generalmente, sustancias cidas y carbonatos o hidrogenocarbonatos, que
reaccionan rpidamente en presencia de agua liberando dixido de carbono.
Reacciones cido-base entre bicarbonato de metal alcalino y cido ctrico o
tartrico se han utilizado durante muchos aos para producir preparados
farmacuticos que dan efervescencia tan pronto como se le aade agua. En tales
sistemas, es prcticamente imposible de lograr mucho ms que una saturacin de
la atmsfera de la solucin con respecto al dixido de carbono liberado. Si el cido
se disuelve primero, entonces el grueso de la reaccin tiene lugar en la solucin
saturada en las proximidades de las partculas no disueltas de bicarbonato. Si el
bicarbonato se disuelve ms rpidamente, la reaccin tiene lugar esencialmente
cerca de la superficie del cido sin disolver. Estos sistemas de suspensin no
favorecen la sobresaturacin con respecto al bixido de carbono debido a los
slidos de partculas actas ncleos de formaciones de burbujas (4)
Un ejemplo de reaccin de efervescencia se muestra a continuacin para el acido
ctrico:
3 NaHCO3 + H3C6H5O7 3 H2O + 3 CO2 + Na3C6H5O7
La efervescencia tambin recibe el nombre de disgregacin explosiva. En estos,
los agentes causales son un cido y una base de Arhenius, es decir, un donador y
un aceptor de protones. Ahora bien, tanto el cido como la base se encuentran en
la formulacin, pero no reaccionan porque para hacerlo deben encontrarse en
solucin. Una vez que el comprimido se pone en contacto con el agua ocurre la
siguiente reaccin qumica:

En la cual el CO2 liberado sirve de motor para la velocidad de desintegracin.

La tableta efervescente est conformada principalmente por tres componentes:

Un ingrediente o principio activo

Una fuente acida
Un compuesto alcalino

Ejemplos tpicos de las sustancias ms utilizadas en la preparacin tanto de

polvos como de comprimidos efervescentes son:

cido ctrico
cido tartrico
cido mlico
cido fumrico
cido adpico
Bicarbonato de Sodio
Carbonato de Sodio
Sodio sesquicarbonato
Bicarbonato de potasio
Carbonato de potasio

Esencialmente, las formulaciones efervescentes se producen de la misma manera

en forma de comprimidos y polvos convencionales, aunque debido a la
higroscopicidad y la aparicin potencial de la efervescencia por reaccin en
presencia de agua, el control ambiental de niveles de humedad relativa y el agua
es de gran importancia durante la fabricacin. Un mximo de 25% de humedad
relativa (HR) a 25 C se requiere. Los sistemas cerrados de manipulacin de
materiales se pueden utilizar tambin sistemas abiertos o con contenido mnimo
de humedad en el aire de ventilacin.
En la industria farmacutica para la produccin de polvos efervescentes se utilizan
dos metodologas combinadas que son la granulacin por va hmeda y la
granulacin por va seca la cual es conocida como mtodo de granulacin mixto.
La granulacin hmeda es el mtodo clsico de elaboracin de polvos y
comprimidos convencionales; este mtodo tiene por objeto aumentar el tamao de
partcula y darle una forma esfrica por la adicin de un agente aglutinante que
mejora las propiedades de flujo del granulo adems de generar una mezcla
uniforme ya que se hace a un lado el fenmeno de segregacin.

La granulacin seca se utiliza junto con la granulacin hmeda para la formulacin

de polvos farmacuticos ya que esta garantiza estabilidad de algunos excipientes
inestables a la humedad, este proceso comprende la mezcla de las sustancias
activas o excipientes de manera indivual y posterior mezclado con los grnulos
formados por el mtodo de granulacin hmeda.
Gracias a estos procesos de granulacin se obtienen formas de dosificacin
farmacuticas orales que aun siguen siendo las ms populares para la
administracin de frmacos a pesar de poseer algunas desventajas; ya sea por su
lenta absorcin o porque muchos de los frmacos muestran que tienen un nivel
limitado de estabilidad y tiempo de vida til si se suministran en forma lquida. Este
problema se puede superar mediante la formulacin de comprimidos
efervescentes que se disuelven en el agua antes de la administracin. Otras
ventajas de los comprimidos efervescentes son:
1. Pueden mejorar el sabor (enmascaramiento del sabor amargo)
2. Otorga un tratamiento suave al estmago del paciente.
3. Esttica y comercializacin, ya que los comprimidos y polvos efervescentes
pueden ser ms atractivos para el consumidor que las formas de dosificacin
tradicionales.
Para garantizar idoneidad y buen estado de los componentes activos y de los
excipientes, se realizan controles fisicoqumicos en varias fases de la produccin,
desde la recepcin de las materias primas, como control en producto intermedio y
producto terminado; los controles fisicoqumicos se llevan acabo para poder
realizar los ajustes necesarios del producto al inicio y durante el proceso de
fabricacin, detectando a tiempo cualquier parmetro que se encuentre por fuera
de las especificaciones establecidas
MATERIALES Y METODOS PARA LA PREPARACION DEL POLVO
EFERVESCENTE ACETILCISTEINA DE 600 mg (EXPECTROCITRUS)
FORMULACION PARA UNIDAD DE DOSIS SOBRE DE 5g:
Relacin

Acido ctrico

Malto dextrina

Bicarbonato de sodio

3.6

Acetilcisteina 600 mg (Principio Activo) (12%)

Manitol 850 mg (17%)

Bicarbonato de sodio 1500 mg (30%)

Silice coloidal anhidro 25 mg (0.5%)

Acido ctrico monohidrato 750 mg (15%)

Malto dextrina 1250 mg (25%)

Sabor naranja c.s.p 25 mg (0,5%)

Lote a Elaborar = 20 unidades de dosis de EXPECTROCITRUS 5 g

Granulo Total = 100 g
CANTIDAD DE CADA COMPONENTE DE LA MEZCLA PARA PRODUCCION DE
LOTE.

COMPONENTE

GRAMOS

Acetilcisteina

12

Manitol

17

Bicarbonato de sodio

30

Silice coloidal anhidro

0.5

Acido ctrico monohidrato

15

Malto dextrina

25

Sabor naranja

0.5

ACETILCISTEINA
La acetilcistena pertenece a un grupo de medicamentos llamados mucolticos, es
decir que rompe qumicamente el moco hacindolo mas lquido para que pueda
ser expectorado. Esta medicina est indicada como coadyuvante en el tratamiento
de enfermedades donde exista mucho moco o moco espeso, tales como bronquitis
aguda y crnica, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC), enfisema,

atelectasia debida a obstruccin mucosa: complicaciones pulmonares de la

fibrosis qustica y otras patologas relacionadas 5.

MANITOL
En las preparaciones farmacuticas se utiliza como principal diluyente en
formulaciones de tabletas, donde es de valor particular ya que no es higroscpico
y por lo tanto puede ser utilizado con ingredientes activos sensibles a la humedad.
Tambin se utiliza como agente edulcorante, reemplazando a la glucosa.

BICARBONATO DE SODIO
Se utiliza en formulaciones farmacuticas como fuente de dixido de carbono en
comprimidos efervescentes y grnulos. Tambin es utilizado para mantener un pH
alcalino en las preparaciones farmacuticas.

SILICE COLOIDAL ANHIDRO

Silice pirogenica submicroscpica, de color blanco azulado, inodoro e inspido.
Adsorbente de seguridad, antiaglutinante, deslizante y estabilizador trmico.
Agente disgregante que por su tamao de partcula pequeo y gran superficie
especfica aumenta las caractersticas de flujo del granulado.
ACIDO CITRICO MONOHIDRATO
Agente acidificante, antioxidante, tampn, quelante y potenciador del sabor. Su
acidez es debida a tres grupos carboxilos que pueden perder un protn en
soluciones, si sucede esto se produce un ion citrato. Los citratos son buenos

controladores del pH de soluciones cidas. Cuando se calienta a mas de 175 C,

se descompone produciendo dixido de carbono y agua, por lo tanto se utiliza
para que haya efervescencia al contacto con el agua

MALTODEXTRINA
Agente de recubrimiento, diluyente de comprimidos y cpsulas, aglutinante que
aumenta la viscosidad del agente. La maltodextrina se usa en formulaciones de
tabletas como aglutinante y diluyente en los procesos de compresin directa,
granulacin hmeda o aglomeracin.

EQUIPO
Equipo de procesamiento convencional
Balanza Analitica
Mezcladores de cintas
Mezclador en V
Granuladores
Malla # 14 mm
Compactadores de rodillos
Equipo de secado (Lecho fluidizado )
Rotap
AutoTap
Balanza Infrarroja
Picnmetro de Helio
Friabilizador

OPERACIONES UNITARIAS

Nota: La elaboracin de polvos efervescentes requiere condiciones especiales. El

primer aspecto es que los excipientes deben tener contenidos de agua menor al
0.3%, mientras que es comn que para los otros materiales sea del 5%, para
evitar que hay una reaccin de efervescencia anticipada con el sistema acidobase. La temperatura en las reas de fabricacin debe ser de 25C para evitar que
los granulados se peguen y atrapen humedad del aire que pueda causar
degradacin del producto.
Pesado de las materias primas: se realiza para saber con exactitud cunto de
cada ingrediente o materia prima se esta adicionando, de acuerdo a la formulacin
establecida, con lo cual se puede garantizar que se elaborara una cantidad
determina del producto farmacutico.
Como se indico antes las cantidades de cada uno de los componentes a utilizar se
pesan de manera individual en la balanza analtica.
Tamizaje 1: en este procedimiento se clasifican los grnulos para facilitar su
separacin en una o ms categoras. Generalmente esta clasificacin se hace con
base en el tamao de partcula, utilizando tamices de diferentes tamaos, con el
fin de lograr un tamao de partcula uniforme para la formulacin se utiliza una
malla # 14 para obtener un tamao de granulo entre 0.2 4 mm.
Mezclado 1: este etapa se realiza en el mezclador en cintas para el principio
activo de acetilcisteina 12g, excipientes Manitol 17g, Acido ctrico monohidrato
15g, solucin aglutinante (esta solucin se prepara con 25g de malto dextrina en
100 ml de alcohol etlico para dar una solucin del 25%), Sabor naranja c.s.p 0.5g
ya que todos estos componentes no son inestables en solucin.
La solucin aglutinante de malto dextrina se va agregando poco a poco realizando
por parte del operario la prueba emprica de compactacin que indicara la cantidad
necesaria de esta solucin.
Secado 1: este proceso consiste en la remocin de un lquido de un material por
la aplicacin de calor. Se utiliza como operacin unitaria despus del proceso de
granulacin hmeda, en este caso se realiza en el lecho fluidizado entre 50 60
C por 25 minutos.

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En esta etapa se realiza control de la humedad relativa, con una muestra del
granulado seco se lleva a la balanza infrarroja; el valor adecuado de humedad
relativa debe estar por debajo del 5 % para granulado no efervescente, por lo que
es recomendable una humedad relativa de 0.3 %, en el caso de que no sea as
seguir el proceso de sacado por 10 minutos ms.
Tamizado 2: Para dar un tamao de granulo homogneo 0.8 mm se realiza el
tamizado con malla # 20.
Secado 2: esta etapa se hace posterior a la culminacin del secado del granulado
por va hmeda; en esta se somete a secado los excipientes que no fueron
granulados es decir el bicarbonato y la silice coloidal anhidra.
Se realiza control de la humedad relativa en la balanza infrarroja, el valor de
humedad para estos excipientes debe estar aproximadamente en 0.3 %, en el
caso de que no sea as seguir el proceso de secado.
Mezclado 2: En esta etapa se incorpora el bicarbonato y silice coloidal anhidra
con el resto de los excipientes sometidos a la granulacin hmeda, esto se hace
en el mezclador en V por un tiempo de 15 minutos
A este granulo obtenido se le realizan las pruebas de factores granulomtricos
- distribucin de tamao de partcula
- Angulo de Reposo
- Friabilidad Granular
Una vez cumplidos con los valores de las especificaciones para el producto, el
granulado es llevado al rea de empaque.

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BIBLIOGRAFIA

1. REAL FARMACOPEA ESPAOLA. Segunda Edicin. Ao 2002. Pag 591

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New York, 1997.
3. AIACHE,
Jean-Marc.
GAUTHIER,
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BOUGARET,
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FABRICACIN. Oficina Espaola de Patentes y Marcas. Publicacion 2 202
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4. HIGUCHI, T.; PERRINn, J.; ROBINSON, J.; Repta, AJCarbonation de
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5. HANSSON,
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ENCYCLOPEDIA
OF
PHRAMACEUTICAL
TECHNOLOGY. CHAPTER: EFFERVESCENT PHARMACEUTICAL. Pag
1037 .1047.
6. SHAYNE, Gad. PHARMACEUTICAL MANUFACTURING HANDBOOK
PRODUCTION AND PROCESSES. a john wiley & sons, inc., publication

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