Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Adiponectina uma hormona de futuro

Mariana Sofia Silva Afonso

Abstract
Progressos recentes no mbito da biologia dos adipcitos mostraram que estes no tm
como nica funo o armazenamento de energia; antes secretam uma variedade de citocinas,
factores de crescimento e outras substncias bioactivas, reguladoras da ingesto de alimentos,
gasto de energia e uma srie de processos metablicos. O tecido adiposo assumiu ento o seu
lugar lado a lado com outros rgos endcrinos. Uma das citocinas por ele secretada a
adiponectina, que, entre outras aces, suprime a expresso de protenas adesivas da matriz
extracelular das clulas endoteliais e de citocinas potenciadoras da aterosclerose. Este artigo
prope-se a explicar os mecanismos gerais pelos quais esta hormona exerce as suas aces ao
nvel vascular, realando o seu possvel papel teraputico.

Introduo
As doenas aterosclerticas so a principal causa de mortalidade nos pases desenvolvidos e
em parte dos pases em desenvolvimento. 1 Facto que justificou numerosos estudos
epidemiolgicos para clarificar a patognese destas doenas, tendo sido a hiperlipidemia
encontrada como o seu maior factor de risco. No entanto, considerando os sujeitos que sofrem de
doena aterosclertica, esse factor no explica totalmente a sua to acentuada prevalncia. 2 H
um crescente interesse num sndrome de factores de risco mltiplos, em que cada sujeito sofre de
diabetes mellitus tipo II, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e hipertenso sndrome X ou
sndrome metablico2. Esta condio, em que a resistncia insulina particularmente
importante para o seu aparecimento, especialmente aterognica e aumenta dramaticamente o
risco cardiovascular. 3,4
A disfuno endotelial caracteriza-se por anormalidades severas, incluindo uma deficincia
na produo de xido ntrico em resposta aos sinais normais de secreo, sendo encontrada
frequentemente em estados de resistncia insulina 5. A falta de produo de NO contribui para a
hipertenso e alteraes concomitantes, como aumento de expresso de molculas de adeso na
superfcie das clulas e outras alteraes inflamatrias que levam ao desenvolvimento de
aterosclerose.6 Vrias substncias influenciam negativamente a funo endotelial, como os cidos
gordos livres, citocinas, como o TNF-, e molculas pr-oxidantes, como o LDL oxidado. Estes

Adiponectina uma hormona de futuro

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

mediadores esto ligados produo endotelial de espcies de oxignio reactivas (ROS) io

superxido e perxido de hidrognio componentes centrais da inflamao que contribui para a
aterosclerose no sndrome metablico e na diabetes. 7 a 11
A curiosidade acerca da adiponectina despertou quando comearam a ser publicadas
informaes algo surpreendentes a nica adipocitocina cujo valor srico diminui em estados
de obesidade, o que parece paradoxal, j que secretada pelo tecido adiposo. 12 Os seus nveis so
tambm baixos em pacientes diabticos, e ainda mais baixos em pacientes com doena coronria
13

. Alm disso, correlaciona-se com vrios parmetros de grande interesse para o sndrome

metablico. Uma correlao negativa nos casos dos nveis de trilicridos, ndice aterognico e
apolipoprotenas B e E, mas positiva para o colesterol HDL srico e a apolipoprotena A-1 em
pacientes do sexo feminino, no diabticas. 14 O abaixamento dos nveis de adiponectina regista-se
tambm com o aumento do IMC, idade e presso sangunea diastlica, dados que sugerem no seu
conjunto que o abaixamento dos nveis sricos de adiponectina pode acelerar as alteraes
aterosclerticas associadas ao sndrome metablico. 15 Para alm disso, demonstrou-se j um locus
de maior susceptibilidade para a diabetes melittus tipo II, sndrome metablico e doena
coronria no cromossoma 3q27, local onde se encontra o gene da adiponectina. 16 a 19

Caracterizao do tecido adiposo

O tecido adiposo h muito deixou de ser
considerado somente um reservatrio de energia do
organismo. biologicamente activo, sintetizando
diversas substncias, sendo um rgo endcrino com
um papel essencial na integrao de sinais
endcrinos, metablicos e inflamatrios para o
controlo da homeostase energtica.15 Os seus
produtos de secreo, sendo pptidos que partilham
propriedades com as citocinas20 foram apelidados
colectivamente

de

adipocitocinas,

incluem

angiotensinognio, inibidor do activador do plasminognio tipo 1 (PAI-1), ASP, TNF-,

interleucina 6 (IL-6), resistina, leptina, adipsina e adiponectina. 21 Estes factores regulam uma
variedade de processos biolgicos e fisiolgicos, como a ingesto de comida, regulao do
balano energtico, aco da insulina, metabolismos lipdico e glicdico, angiognese,
remodelao vascular, regulasso da presso arterial e coagulao. 21

Adiponectina uma hormona de futuro

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

O tecido adiposo encontra-se em todo o organismo em acumulaes individuais que no

comunicam fisicamente. Constitui-se de diferentes tipos de clulas, como adipcitos maduros,
pr-adipcitos, fibroblastos e macrfagos, sendo que todos, em maior ou menor grau, tm
capacidades secretoras. heterogneo nas suas capacidades metablicas, dependendo se
visceral ou subcutneo. Da mesma forma, certos locais podem contribuir mais activamente que
outros para a produo de adipocitocinas especficas. 22,23 A sua massa aumenta grandemente na
obesidade ou, pelo contrrio, diminui acentuadamente nos sndromes lipoatrficos. A quantidade
de triglicridos armazenados em cada adipcito determinante para essa massa. 21

Caracterizao da adiponectina
A adiponectina foi originalmente identificada como uma protena expressa e produzida
por adipcitos 3T3-L1 de rato.24 Foi descoberto o seu homlogo humano em 1996, recebendo a
denominao de APM1 (adipose most abundant gene transcript 1). 25 Tendo tido outros nomes,
como Acrp 30 (30-kDa adipocyte complement-related protein), 24 Adipo Q,26 GBP28 (gelatin
binding protein of 28kDa)27 e ainda Apn Q,25 a sua designao mais vulgar adiponectina (Apn),
e ser esta a usada ao longo do presente artigo.
A adiponectina produzida exclusivamente
por adipcitos do tecido adiposo branco e, de acordo
com alguns trabalhos, tambm no castanho. 28 Est
codificada pelo gene presente no cromossoma
3q27,29 tendo 244 amino-cidos, dispersos por 4
diferentes domnios um peptdeo sinalizador no
terminal N, uma regio varivel (sem homologia
entre diferentes espcies),30 uma regio colagnia
(homloga aos colagnios VIII e X) 25 e um domnio
globular no terminal C. Este ltimo partilha
homologia sequencial com o factor complemento C1q - sendo a adiponectina includa na famlia
de protenas de domnio globular C1q bem como homologia estrutural com a famlia de
citocinas TNF, como comprovado por cristalografia de raio-X, sugerindo uma ligao
evolucionria entre os membros da famlia TNF e a Apn. 31
Depois de sintetizada, a Apn sofre glicosilaes e hidroxilaes ps-traducionais, dando
origem a 8 diferentes isoformas. 32 Seis delas so glicosiladas, nomeadamente no domnio
colagnio.32 A Apn glicosilada revelou-se funcionalmente mais potente que o seu equivalente

Adiponectina uma hormona de futuro

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

bacteriano no glicosilado, sugerindo que estas alteraes ps-traduo podem ser necessrias
para uma actividade biolgica ptima. 15,20
A unidade bsica da Apn formada por 3 molculas ligadas pelos domnios globulares.
Estes trmeros ligam-se ento pelos domnios colagneos em pares (Apn de baixo peso
molecular) ou em oligmeros de quatro ou seis trmeros (Apn de alto peso molecular). 12,20,21,24,31

Fig. 3 - A Apn nas suas configuraes monomrica, dimrica e oligomrica

Pensa-se que as interaces que envolvem tanto ligaes entre os domnios colagnios
como entre domnios globulares sejam importantes para assegurar a estabilidade e actividade das
formas multimricas.15 A Apn circula abundantemente no plasma (5 a 30 g/mL), representando
cerca de 0,01% das protenas plasmticas, 24 tanto como Apn de alto peso molecular (fAd) como
em fragmentos do domnio globular (gAd).33
A expresso de Apn pelo tecido adiposo branco diminuda por obesidade,
glicocorticides, agonitas adrengicos e TNF, e aumentada pela exposio ao frio, exciso das
glndulas supra-renais e IGF-1.34

Receptores de membrana da adiponectina

Existem dois tipos de receptores para a Apn. Os AdipoR1, com alta afinidade para a gAd
e baixa para a fAd, e os AdipoR2, com afinidade intermdia para ambas as formas de
adiponectina.35 Os primeiros so abundantes no msculo esqueltico, embora tambm presentes
de forma moderada noutros tecidos, enquanto os segundos so expressos predominantemente no
fgado. Esta informao corroborada com observaes que documentam que a fAd tem um
maior efeito na sinalizao metablica heptica, enquanto que ambas as formas, gAd e fAd
surtem efeito no msculo esqueltico. 35 a 37 Ambos os tipos de receptores de membrana contm
sete domnios transmembranares, sendo porm estrutural e funcionalmente diferentes dos
receptores acoplados a protenas G.35

Adiponectina uma hormona de futuro

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Adiponectina e funo vascular

As alteraes aterosclerticas consistem basicamente em trs fenmenos celulares:
adeso dos moncitos s clulas endoteliais pela expresso de molculas de adeso, uptake de
LDL oxidado pelos macrfagos atravs de scavenger receptors e proliferao e migrao de
clulas musculares lisas pela aco de factores de crescimentos segregados quer pelas plaquetas
sanguneas quer pelo prprio endotlio.2

Fig. 4 e 5 Esquema representativo do desenvolvimento de aterosclerose e viso

histolgica de uma artria afectada

Demonstrou-se uma associao entre os nveis de Apn circulante e a funo endotelial, 6

pensando-se que nela reside uma importante comunicao entre os tecidos adiposo e vascular, 15
sendo que ela tem um potencial inibitrio dos referidos fenmenos celulares. 2

Adiponectina uma hormona de futuro

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Os vrios efeitos da adiponectina na possvel proteco da ateriosclerose sero descritos

sucintamente em seguida.

Efeitos anti-inflamatrios da Apn

Provou-se j a aco inibidora da Apn sobre a produo e aco do TNF. 38,39 F-lo
inibindo a expresso induzida pelo TNF de vrias molculas adesivas superfcie do endotlio,
como VCAM-1, E-selectina e intercellular adhesion molecule-1.39 Ainda relacionado com o seu
papel antagonista do TNF, modula a sinalizao do factor nuclear kB (NFkB), um factor de
transcrio, induzido pelo TNF, envolvido na resposta inflamatria, tambm relacionado com a
adeso dos moncitos s clulas endoteliais. 40
Em estudos experimentais, ratos knockout para o gene da Apn mostraram intensas
alteraes vasculares, como espessamentos da ntima e proliferao de msculo liso em artrias
danificadas,41 sendo que o tratamento deste ratos com fAd reverteu parte deste processo a
adiponectina poder desempenhar um papel na preveno contra remodelaes vasculares aps
leso endotelial.42 Num outro estudo, ratos com deficincia em Apo-E aos quais foi administrada
fAd demonstraram uma deteriorao arterial 30% menos acentuada que os ratos controlo, assim
como suprimiu a expresso de molculas de adeso VCAM-1 e de scavenger receptors de classe
A nos macrfagos.43 O facto destes receptores no serem expressos implica um acentuado
decrscimo no uptake de LDL oxidado, e como tal uma inibio da transformao dos
macrfagos em clulas esponjosas.44
Mais efeitos anti-inflamatrios incluem a supresso de formao de colnias leucocticas,
reduo de actividade fagoctica e da secreo do TNF pelos macrfagos. 44,45
E como ento despoletada a aco da adiponectina? Estudos imuno-histoqumicos
usando anti-corpos anti-Apn mostraram que em paredes vasculares normais no existe Apn.
Porm, quando essas mesmas paredes esto por algum motivo lesionadas, existe em grande
quantidade.46 Ser a sua capacidade para se ligar aos colagnios sub-endoteliais V, VIII e X que
leva sua migrao para o espao sub-endotelial. 2 Os danos provocados no sistema arterial
podem ter vrias origens, seja pelo LDL oxidado, estmulos inflamatrios ou substncias
qumicas.
A adiponectina ser ento fundamental na ligao entre a inflamao vascular e a
aterosclerose.44

Adiponectina uma hormona de futuro

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Efeitos da Apn no NO
Sendo uma das principais funes das clulas endoteliais a produo de NO, pensou-se
que os efeitos da Apn estariam relacionados com um aumento de sntese da enzima sntase do
xido ntrico endotelial (eNOS).6 De facto, concentraes fisiolgicas de fAd aplicadas numa
cultura de clulas endoteliais da aorta mostrou um aumento na produo de NO. 47,48 Supe-se que
esta estimulao da produo de NO esteja relacionada com a fosforilao da eNOS pela AMP
cnase, enzima activada pela Apn.48
Num estudo semelhante acerca dos efeitos do LDL oxidado (oxLDL) em clulas
endoteliais, a gAd tambm aumentou a produo de NO, j que suaviza a supresso da actividade
enzmica da eNOS pelo oxLDL.49

Mecanismos de traduo de sinal da adiponectina

Estudos em clulas de diferentes tecidos (heptico, msculo esqueltico e adiposo)
mostram uma clara associao entre a activao da enzima cnase de protenas activada pelo AMP
(AMP cnase) e os efeitos da adiponectina. 36,37,50 Esta enzima activada normalmente quando h
acumulao de AMP, em situaes de stress celular, activando vias catablicas que gerem ATP.51,52
A AMP cnase parece tambm mediar a sinalizao da Apn nas clulas endoteliais. 48,52
Tambm aqui a sua activao aumenta a oxidao de cidos gordos e a sntese de ATP. 53,54 Uma
vez que a AMP cnase activa a eNOS nestas clulas, 55 uma potencial ligao entre a gnese de
NO e a Apn.6
A aco inibitria da adiponectina na sinalizao do TNF nas clulas endoteliais
acompanhada de acumulao de cAMP e bloqueada ou pela enzima adenil-cclase ou pela
protena cnase A. Estas observaes sugerem que a Apn pode modular a sinalizao inflamatria
nas clulas endoteliais pela dupla interveno entre as vias da protena cnase A e do factor
nuclear kB.40

Os efeitos desta adipocitocina esto sumariados na seguinte tabela:

Adiponectina uma hormona de futuro

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Efeitos celulares da Apn no tecido vascular6

Potenciao da vasodilatao, tanto dependente como independente do endotlio
Supresso da aterosclerose
Supresso da expresso de scavenger receptors das molculas de adeso vascular
Nveis reduzidos de TNF e supresso dos seus efeitos inflamatrios no endotlio
Atenuao dos efeitos dos factores de crescimento nas clulas musculares lisas
Inibio dos efeitos do LDL oxidado no endotlio, incluindo supresso de proliferao, gerao
de superxido e activao da MAPK
Produo aumentada de NO
Estimulao da angiognese
Reduo de espessamentos da ntima e proliferao de msculo liso em artrias danificadas
Inibio da proliferao e migrao de clulas endoteliais

Concluso
A adiponectina uma adipocitocina especificamente secretada pelos adipcitos que
circula em nveis relativamente elevados na corrente sangunea. Exibe potentes efeitos antiinflamatrios e ateroprotectores no tecido vascular, alm da sua aco sensibilizadora para a
insulina nos tecidos envolvidos nos metabolismos glicdico e lipdico. Assim sendo, a
hipoadiponectinemia, juntamente com o aumento dos nveis de TNF ou PAI-1 induzidos pela
acumulao de obesidade visceral, pode ser um factor importante para o desenvolvimento de
alteraes vasculares e distrbios metablicos.
Os variados aspectos descritos acerca dos efeitos da adiponectina parecem promissores,
nomeadamente no tratamento da obesidade, hiperlipidemia, resistncia insulina, diabetes tipo II
e inflamao vascular. Aparentemente, muitos dos factores envolvidos na criao do sndrome
metablico so afectados pela aco da adiponectina, e nela recaem agora algumas esperanas. Se
se revelar to eficaz como partida aparenta, poder ajudar a combater uma das maiores causas
de morte no mundo como o conhecemos hoje. Para que tal possa acontecer, so ainda necessrios
estudos acerca dos variados mecanismos sub-celulares em que intervm, para que, sendo melhor
compreendida a sua aco, melhor possa ser manipulada terapeuticamente. Entre esses
mecanismos, podem ser dados como exemplo os de sntese e secreo da Apn, bem como os
sinais que reduzem a sua expresso nos adipcitos de adiposidade crescente, no esquecendo o
papel e regulao da sua oligomerizao, e aqueles implicados nas suas mltiplas funes.

Adiponectina uma hormona de futuro

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Bibliografia
1. The World Health Report 2002. Reducing Risks, Promoting Healthy Life. Geneva, Switzerland: World
Health Organization.
2. Matsuzawa Y., Funahashi T., Kihara S., Shimomura I. 2004 Adiponectin and metabolic syndrome.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. Jan;24(1):29-33. Epub 2003 Oct 9.
3. Sowers JR 2003
115(Suppl8A):37S41S

Obesity

as

cardiovascular

risk

factor.

Am

Med

4. Reaven G, Abbasi F, McLaughlin T 2004 Obesity, insulin resistance, and

cardiovascular disease. Recent Prog Horm Res 59:207223
5. Hsueh WA, Quinones MJ 2003 Role of endothelial dysfunction in insulin
resistance. Am J Cardiol 92:10J17J
6. Goldstein BJ., Rosario S. 2004 Adiponectin: A novel adipokine linking adipocytes and vascular
function. J Clin Endocrinol Metab. Jun;89(6):2563-8.
7. Ruderman NB, Cacicedo JM, Itani S, Yagihashi N, Saha AK, Ye JM, Chen K,
Zou M, Carling D, Boden G, Cohen RA, Keaney J, Kraegen EW, Ido Y 2003
Malonyl-CoA and AMP-activated protein kinase (AMPK): possible links between insulin
resistance in muscle and early endothelial cell damage in diabetes. Biochem Soc
Transact 31:202206
8. Brownlee M 2001 Biochemistry and molecular cell biology of diabetic
complications. Nature 414:813820
9. Kuroki T, Isshiki K, King GL 2003 Oxidative stress: the lead or supporting actor
in the pathogenesis of diabetic complications. J Am Soc Nephrol 14: S216S220
10. Fernandez-Real JM, Ricart W 2003 Insulin resistance
cardiovascular inflammatory syndrome. Endocr Rev 24:278

and

chronic

11. Singleton JR, Smith AG, Russell JW, Feldman EL 2003 Microvascular
Complications of impaired glucose tolerance. Diabetes 52:28672873
12. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, Takahashi M, Maeda K, Miyagawa J, Hotta K, Shimomura I,
Nakamura T, Miyaoka K, Kuriyama H, Nishida M, Yamashita S, Okubo K, Matsubara K,
Muraguchi M, Ohmoto Y, Funahashi T, Matsuzawa Y 1999 Paradoxical decrease of an adiposespecific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 257:7983.
13. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M, Matsuda M, Okamoto Y, Iwahashi H, Kuriyama H,
Ouchi N, Maeda K, Nishida M, Kihara S, Sakai N, Nakajima T, Hasegawa K, Muraguchi M, Ohmoto
Y, Nakamura T, YamashitaS, Hanafusa T, Matsuzawa Y 2000 Plasma concentrations of a novel,
adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 20: 15951599.
14. Matsubara M, Maruoka S, Katayose S 2002 Decreased plasma adiponectin concentrations in
women with dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 87:27642769.

Adiponectina uma hormona de futuro

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

15. Chandran M., Phillips SA., Ciaraldi T., Henry RR. 2003 Adiponectin: more than just another fat
cell hormone? Diabetes Care. Aug;26(8):2442-50
16. Vionnet N, Hani El-H, Dupont S, Gallina S, Francke S, Dotte S, De Matos
F, Durand E, Lepretre F, Lecoeur C, Gallina P, Zekiri L, Dina C, Froguel P 2000
Genome wide search for type 2 diabetes susceptibility genes in French whites:
evidence for a novel sus- ceptibility locus for early onset diabetes on chromosome
3q27-qter and independent replication of a type 2 diabetes locus on chromosome
1q21q24. Am J Hum Genet 67:14701480.
17. Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, Goldstein M, Broman K,
James RG, Marks JA, Krakower GR, Jacob HJ, Weber J, Martin L, Blangero J,
Comuzzie AG 2000 Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence
phenotypes of the metabolic syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 97:1447814483.
18. Francke S, Manraj M, Lacquemant C, Lecoeur C, Lepretre F, Passa P,
Hebe A, Corset L, Yan SL, Lahmidi S, Jankee S, Gunness TK, Ramjuttun US,
Balgobin V, Dina C, Froguel P 2001 A genome-wide scan for coronary heart
disease suggests in Indo-Mauritians a susceptibility locus on chromosome 16p13 and
replicates linkage with the metabolic syndrome on 3q27. Hum Mol Genet 10:2751
2765.
19. Mori Y, Otabe S, Dina C, Yasuda K, Populaire C, Lecoeur C, Vatin V,
Durand E, Hara K, Okada T, Tobe K, Boutin P, Kadowaki T, Froguel P 2002
Genome wide search for type 2 diabetes in Japanese affected sib-pairs confirms
susceptibility genes on 3q, 15q and 20q and identifies new candidate loci on 7p and
11p. Diabetes 51:12471255.
20. Nedvidkova J., Smitka K., Kopsky V., Hainer V. 2004 Adiponectin, an adipocyte-derived protein.
Physiol Res. 2005;54(2):133-40.
21. Guerre-Millo M. 2004 Adipose tissue and adipokines: for better or worse. Diabetes Metab.
Feb;30(1):13-9.
22. Fried SK, Bunkin DA, Greenberg AS. 1998 Omental and subcutaneous adipose tissues of obese
subjects release interleukin-6: depot difference and regulation by glucocorticoid. J Clin Endocrinol Metab.
83, 847-50.
23. Dusserre E, Moulin P, Vidal H. 2000 Differences in mRNA expression of the proteins secreted by the
adipocytes in human subcutaneous and visceral adipose tissues. Biochim Biophys Acta. 1500, 88-96.
24. Scherer PE, Williams S, Fogliano M, Baldini G, LogishHF 1995 A novel serum protein similar to
C1q, produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 270: 26746-26749.
25. Maeda K, Okubo K, Shimomura I, FunahashiT, Matsuzawa Y, Matsubara K 1996 cDNA cloning
and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (AdiPose Most abundant Gene
transcript 1). Biochem Biophys Res Commun 221: 286-289.
26. Hu E, Liang P, Spiegelman BM 1996 AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity.
J Biol Chem 271:10697 10703.
27. Nakano Y, Tobe T, Choi-Miura NH, Mazda T, Tomita M 1996 Isolation and characterization of
GBP28, a novel gelatin-binding protein purified from human plasma. J Biochem 120:803812,

Adiponectina uma hormona de futuro

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

28. Viengchareun S, Zennaro MC, Pascual-le Tallec L, Lombes M 2002 Brown adipocytes are novel
sites of expression and regulation of adiponectin and resistin. FEBS Lett 532: 345-350.
29. Vasseur F, Llepretre F, Lacquemant C, Froguel P 2003 The genetics of adiponectin. Curr Diab Rep
3: 151-158.
30. Tsao TS, Lodish HF, Fruebis J 2002 ACRP30, a new hormone controlling fat and glucose
metabolism. Eur J Pharmacol 440: 213-221.
31. Berg AH, Combs TP, Scherer PE 2002 Acrp30/ adiponectin: an adipocytokine
regulating glucose and lipid metabolism. Trends Endocrinol Metabolism 13:8489.
32. Wang Y, Xu A, Knight C, Xu LY, Cooper GJ 2002 Hydroxylation and glycosylation of the four
conserved lysine residues in the collagenous domain of adiponectin: potential role in the modulation of its
insulin- sensitizing activity. J Biol Chem 277: 1952119529.
33. Fruebis J, Tsao TS, Javorschi S, Ebbets-Reed D, Erickson MR, Yen FT, Bihain BE, Lodish HF
2001 Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid
oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl Acad Sci USA 98:20052010
34. Fasshauer M, Klein J, Neumann S, Eszlinger M, Paschke R 2002 Hormonal regulation of
adiponectin gene expression in 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun 290: 1084-1089.
35. Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, Tsuchida A, Yokomizo T, Kita S, Sugiyama T, Miyagishi M, Hara K,
Tsunoda M, Murakami K, Ohteki T, Uchida S, Takekawa S, Waki H, Tsuno NH, Shibata Y, Terauchi
Y, Froguel P, Tobe K, Koyasu S, Taira K, Kitamura T, Shimizu T, Nagai R, Kadowaki T 2003 Cloning
of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature 423:762769
36. Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, Ito Y, Waki H, Uchida S, Yamashita S, Noda M, Kita S, Ueki
K, Eto K, Akanuma Y, Froguel P, Foufelle F, Ferre P, Carling D, Kimura S, Nagai R, Kahn BB,
Kadowaki T 2002 Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating
AMPactivated protein kinase. Nat Med 8:12881295
37. Tomas E, Tsao TS, Saha AK, Murrey HE, Zhang CC, Itani SI, Lodish HF, Ruderman NB 2002
Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: acetyl-CoA
carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation. Proc Natl Acad Sci USA 99:16309
16313
38. Hotamisligil GS 1999 The role of TNF-_ and TNG receptors in obesity and insulin resistance. J Intern
Med 245:621625,
39. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Maeda K, Kuriyama H, Okamoto Y, Hotta K, Nishida M, Takahashi
M, Nakamura T, Yamashita S, Funahashi T, Matsuzawa Y 1999 Novel modulator for endothelial
adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation 100: 24732476
40. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Okamoto Y, Maeda K, Kuriyama H, Hotta K, Nishida M, Takahashi
M, Muraguchi M, Ohmoto Y, Nakamura T, Yamashita S, Funahashi T, Matsuzawa Y 2000
Adiponectin, an adipocyte- derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kappa signaling through a cAMP-dependent pathway. Circulation 102:12961301.
41. Kubota N, Terauchi Y, Yamauchi T, Kubota T, Moroi M, Matsui J, Eto K, Yamashita T, Kamon J,
Satoh H, Yano W, Froguel P, Nagai R, Kimura S, Kadowaki T, Noda T 2002 Disruption of adiponectin
causes insulin resistance and neointimal formation. J Biol Chem 277:2586325866

Adiponectina uma hormona de futuro

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

42. Matsuda M, Shimomura I, Sata M, Arita Y, Nishida M, Maeda N, Kumada M, Okamoto Y,

Nagaretani H, Nishizawa H, Kishida K, Komuro R, Ouchi N, Kihara S, Nagai R, Funahashi T,
Matsuzawa Y 2002 Role of adiponectin in preventing vascular stenosis: the missing link of adipo-vascular
axis. J Biol Chem 277:3748737491
43. Okamoto Y, Kihara S, Ouchi N, Nishida M, Arita Y, Kumada M, Ohashi K, Sakai N, Shimomura
I, Kobayashi H, Terasaka N, Inaba T, Funahashi T, Matsuzawa Y 2002 Adiponectin reduces
atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 106:27672770
44. Ouchi Y, Kihara S, Arita Y, Nishida M, Matsushima A, Okamoto Y, Ishigami M, Kuriyama H,
Kishda K, Nishizawa H, Hotta K, Muraguchi M, Ohmoto Y, Yamashita S, Funahashi T, Matsuzawa
Y. 2001 Adipocytederived plasma protein, adiponectin, suppress lipid accumulation and
class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation.;103:1057
1063.
45. Yokota T, Oritani K, Takahashi I, Ishikawa J, Matsuyama A, Ouchi N, Kihara S, Funahashi T,
Tenner AJ, Tomiyama Y, Matsuzawa Y 2000 Adiponectin, a new member of the family of soluble defense
collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of
macrophages. Blood 96:17231732
46. Okamoto Y, Arita Y, Nishida M, Muraguchi M, Ouchi N, Takahashi M, Igura T, Inui Y, Kihara S,
Nakamura T, Yamashita S, Miyagawa J, Funahashi T, Matsuzawa Y. 2000 An adipocyte-derived
plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls. Horm Metab Res.;32: 4750.
47. Tan KC, Xu A, Chow WS, Lam MC, Ai VH, Tam SC, Lam KS 2004 Hypoadiponectinemia
is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation. J Clin Endocrinol Metab 89:765769
48. Chen H, Montagnani M, Funahashi T, Shimomura I, Quon MJ 2003 Adiponectin stimulates
production of nitric oxide in vascular endothelial cells. J Biol Chem 278:4502145026
49. Motoshima H, Wu X, Mahadev K, Goldstein BJ 2004 Adiponectin suppresses proliferation and
superoxide generation and enhances eNOS activity in endothelial cells treated with oxidized LDL . Biochem
Biophys Res Commun 315:264271
50. Wu X, Motoshima H, Mahadev K, Stalker TJ, Scalia R, Goldstein BJ 2003 Involvement of AMPactivated protein kinase in glucose uptake stimulated by the globular domain of adiponectin in primary rat
adipocytes. Diabetes 52: 13551363
51. Hardie DG 2003 Minireview: the AMP-activated protein kinase cascade: the key sensor of cellular
energy status. Endocrinology 144:51795183
52. Ouchi N, Kobayashi H, Kihara S, Kumada M, Sato K, Inoue T, Funahashi T, Walsh K 2004
Adiponectin stimulates angiogenesis by promoting cross-talk between AMP-activated protein kinase and
Akt signaling in endothelial cells. J Biol Chem 279:13041309
53. Dagher Z, Ruderman N, Tornheim K, Ido Y 1999 The effect of AMP-activated protein kinase and its
activator AICAR on the metabolism of human umbilical vein endothelial cells. Biochem Biophys Res
Commun 265:112115
54. Dagher Z, Ruderman N, Tornheim K, Ido Y 2001 Acute regulation of fatty acid oxidation and ampactivated protein kinase in human umbilical vein endothelial cells. Circ Res 88:12761282

Adiponectina uma hormona de futuro

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

55. Morrow VA, Foufelle F, Connell JMC, Petrie JR, Gould GW, Salt IP 2003 Direct Activation of
AMP-activated protein kinase stimulates nitric-oxide synthesis in human aortic endothelial cells. J Biol
Chem 278:3162931639
56. Haluzik M., Parizkova J., Haluzik MM. 2004 Adiponectin and its role in the obesity-induced insulin
resistance and related complications. Physiol Res.;53(2):123-9

Adiponectina uma hormona de futuro