Diabetes Normas

Interna de Medicina Interna,
Consultora Cientca do CEMBE da FMUL
Laura Santos
Interna de Pneumologia,
Consultora Cientca do CEMBE da FMUL
Joo Santos
Interno do Ano Comum,

Consultor Cientco do CEMBE da FMUL
Jos Joaquim Fernandes
Antnio Bugalho
Especialista em Pneumologia,
Margarida Borges
Antnio Vaz Carneiro
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CEMBE
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Susana Mendes Fernandes
Joo Costa
Norma
de Orientao Clnica
para Insulinoterapia
na Diabetes Mellitus
Interno de Ginecologia e Obstetrcia,

Professor da FMUL,
Subdirector do CEMBE da FMUL
Especialista em Pneumologia,
Subdirectora do CEMBE da FMUL
Professor da FMUL,
Director do CEMBE da FMUL
Centro de Estudos de Medicina Baseada na Evidncia

Faculdade de Medicina de Lisboa
Av. Prof. Egas Moniz - 1649-028 Lisboa
Tel - 217 940 424 ou 217 985 135
Fax - 217 940 424
cembe@fm.ul.pt
www.fm.ul.pt/cembe
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Norma de Orientao Clnica para Insulinoterapia na Diabetes Mellitus
Domingos Vaz
Centro de Estudos
de Medicina Baseada na Evidncia
Norma
de Orientao Clnica
Diabetes Mellitus
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de Orientao Clnica
Centro
de Estudos de Medicina Baseada na Evidncia
Para insulinoterapia
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CONTACTOS CEMBE
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Email: avc@fm.ul.pt
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Norma
de Orientao Clnica
Web: www.cembe.org
PREFCIO A diabetes mellitus constitui hoje em dia um dos problemas mais importantes,
em termos de sade pblica, quer na maioria dos pases desenvolvidos, quer nos
em via de desenvolvimento. A diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) representa mais de
85% dos doentes com DM, apresentando problemas de diagnstico e acima de
tudo de tratamento, muito complexos.
Existe considervel evidncia cientca de boa qualidade que conrma os
benefcios micro e macrovasculares de um correcto tratamento da DM 2. De
entre as opes farmacolgicas que o mdico dispe para o tratamento da DM 2
encontram-se os antidiabticos orais (ADOs) e a insulina. De notar que a maioria
destes doentes acaba por necessitar de fazer insulinoterapia, quer em combinao, quer em monoterapia.
O problema que existe uma resistncia ao incio da insulinoterapia, quer por
parte dos doentes, quer dos seus mdicos assistentes. Este facto tem como
consequncia que estes pacientes acabam atrasando, por vezes por perodos de
anos, o incio da nica opo vivel para o controlo da sua doena. Este hiato de
insulinizao favorece a incidncia das complicaes cardiovasculares, quer
micro, quer macrovasculares.
Deste modo, torna-se essencial aumentar a taxa de insulinizao dos doentes com
DM 2 que deixam de responder teraputica com ADOs, j que esta medida ir
diminuir as complicaes clnicas, assim como os custos do tratamento para o
SNS.
A teraputica com insulina na DM 2 constitui uma rea algo controversa, nomeadamente nos seus aspectos prticos: quando inici-la? Em que dosagem? Com
que combinao com os ADOs? Por quanto tempo?
Esta Norma de Orientao Clnica pretende, com base na melhor evidncia
cientca publicada, apresentar e discutir as opes teraputicas na diabetes
mellitus tipo 2 no que concerne a utilizao de insulina (e apenas esta).
Espera-se que este texto possa vir a ser til a todos os mdicos (e outros
prossionais de sade) que prestam assistncia em ambulatrio a estes doentes
que so, por denio, de alto risco.
Lisboa, Junho de 2010
Antnio Vaz Carneiro
Director, CEMBE da FML
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PREFCIO
INTRODUO
1.1 Abreviaes
1.2 Denio
1.3 Classicao
1.4 Diagnstico
1.5 Magnitude do problema
1.6 A diabetes mellitus como factor de risco cardiovascular major
1.7 Complicaes crnicas
1.7.1 Doena cardio e cerebrovascular na DM
1.7.2 Retinopatia diabtica
1.7.3 Nefropatia diabtica
1.7.4 Neuropatia diabtica
1.8 Benefcios do correcto controlo metablico
1.9 A teraputica global da diabetes mellitus tipo 2
1.10 O controle deciente da diabetes mellitus tipo 2 na prtica clnica
1.11 Controlo da glicmia e complicaes cardiovasculares
na diabetes mellitus tipo 2
1.12 O atraso do incio da insulina na diabetes mellitus tipo 2
(hiato de insulinizao): causas e consequncias
1.13 Intensidade do tratamento da glicmia na DM 2 e manuteno
dos benefcios no longo prazo
1.14 Concluses
OBJECTIVOS
CATEGORIA
ADAPTAO
COMITS E GRUPO RESPONSVEL
FONTES DE FINANCIAMENTO
OBJECTIVOS
TPICO/DOENA
CATEGORIA
UTILIZADORES POTENCIAIS
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MTODOS DE SELECO DA EVIDNCIA CIENTFICA

1. Pesquisa em fontes primrias de informao (bases de dados electrnicas)
2. Pesquisa em fontes secundrias de informao
3. Listagem de referncias dos estudos identicados.
METODOLOGIA DE AVALIAO CRTICA DA EVIDNCIA CIENTFICA
ESQUEMA DE HIERARQUIZAO DA EVIDNCIA CIENTFICA
MTODOS DE ANLISE E VALIDAO DA EVIDNCIA CIENTFICA
1. Estudos excludos
RECOMENDAES PRINCIPAIS
1. Qual denio de bom controlo metablico?
2. A insulina deve ser usada em todos os doentes com diabetes
mellitus tipo 2 como teraputica de primeira linha?
2.1. RECOMENDAES:
3. A insulina pode ser usada combinada com antidiabticos orais?
3.1. RECOMENDAES:
3.2. Aps monoterapia com um antidiabtico oral
3.3. Aps teraputica com dois antidiabticos orais
4. Como iniciar teraputica com insulina?
4.1. RECOMENDAES:
ALGORITMO CLNICO
ANLISE DE CUSTOS
RESERVAS QUALITATIVAS
BENEFCIOS POTENCIAIS GERAIS E DE SUBGRUPOS
RISCOS POTENCIAIS E EM SUBGRUPOS
DISPONIBILIDADE
ESTRATGIA DE IMPLEMENTAO
APOIANTES E SUBSCRITORES
INDEPENDNCIA EDITORIAL
RECURSOS DE DOENTES
DATA DE PUBLICAO
REVISES
ANEXOS
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ANEXOS
1. O Instrumento Agree
2. O Instrumento GLIA
3. Glossrio
3.1. TERMOS USADOS NO DIAGNSTICO
3.1.1. Resultados do teste de referncia
3.2. TERMOS USADOS NA TERAPUTICA
3.2.1. Quando o tratamento experimental reduz o risco
de um evento desfavorvel
3.2.2. Quando o tratamento experimental aumenta a probabilidade
de um evento favorvel
3.2.3. Quando o tratamento experimental aumenta a probabilidade
de um evento desfavorvel (iatrogenia)
3.3. TERMOS USADOS EM RISCO/IATROGENIA
3.3.1. Resultados adversos
3.4. TERMOS USADOS EM CONTEXTOS VARIADOS
3.5. TERMOS GERAIS REFERENTES A ENSAIOS CLNICOS
3.5.1. Totais
3.6. TERMOS GERAIS REFERENTES A REVISES SISTEMATIZADAS
E META-ANLISES
Bibliograa
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1 INTRODUO
1.1 Abreviaes
Antidiabticos orais ADOs
Diabetes mellitus DM
Diabetes mellitus tipo 1 DM 1
Diabetes mellitus tipo 2 DM 2
Enfarte agudo do miocrdio EAM
Glicemia aleatria GA
Glicemia em jejum GJ
Hipertenso arterial HTA
Norma de Orientao Clnica NOC
Prova de tolerncia glicose oral PTGO
Sndroma metablica SM
United Kingdom Prospective Diabetes Study UKPDS
1.2 Denio
A diabetes mellitus (DM) uma condio crnica em que existe uma alterao do metabolismo dos hidratos de carbono. O inerente dce de secreo e/ou aco da insulina conduz, invariavelmente, a um estado de hiperglicemia, que quando no controlada origina
complicaes em inmeros rgos e sistemas1.
Outro dos conceitos fundamentais que engloba a DM recai sobre um importante problema clnico, a Sndroma Metablica (SM). Esta caracterizada pela agregao de resistncia aco da insulina, hiperinsulinmia compensadora, dislipidmia, obesidade
e hipertenso2, 3. A identicao de um dos anteriores deve conduzir investigao da
presena dos demais, j que a sua associao aumenta de forma exponencial o risco para
doena cardiovascular4.
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1.3 Classicao
Desde 1997 os termos diabetes mellitus tipo 1 (DM 1) e diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) so
recomendados internacionalmente, por oposio a outras nomenclaturas, pretendendose classicar a doena essencialmente com base na sua etiologia. Para alm destas duas
existem outras designaes especcas (por ex: diabetes gestacional), que no sero abordadas nesta Norma de Orientao Clnica (NOC).
A DM 1 tem na sua gnese uma diminuio, em diferentes nveis, da produo endgena
de insulina pelas clulas beta dos ilhus pancreticos de Langerhans, atravs de mecanismos distintos, sendo o auto-imune o mais frequentemente relatado5.
A DM 2 caracteriza-se por uma resistncia perifrica inicial aco da insulina e consequente hiperinsulinmia compensadora6. Esta ltima, resultante da hiperestimulao das
clulas beta pancreticas pela hiperglicemia, gera a mdio/longo prazo um estado siopatolgico que combina a resistncia perifrica aco da insulina com hipoinsulinmia,
derivada da falncia das clulas pancreticas beta. Factores similares aos que causam a
DM 1 esto presentes na DM 2, compreendendo os genticos e ambientais.
1.4 Diagnstico
Os critrios de diagnstico de DM que maior consenso renem foram publicados pela
American Diabetes Association (ADA)7 e englobam: 1) presena de sintomas (poliria, polifagia, polidipsia e/ou perda ponderal) concomitante com uma glicemia aleatria (GA) 200
mg/dL; 2) glicemia em jejum (GJ) 126 mg/dL; 3) glicemia 2 h aps prova de tolerncia glicose oral (PTGO) com carga de 75 g de glicose, 200 mg dL (Quadro I).
A tendncia actual para estreitar os intervalos da normalidade, pelo que a ADA sugere
valores normais de GJ <100 mg/dL e 2 h ps-prandial <140 mg/dL, e dene a intolerncia
glicose como GJ entre 100-125 mg/dL e 2 h ps-prandial entre 140-199 mg/dL7.
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Quadro I - Critrios diagnsticos de diabetes mellitus da American Diabetes Association

Glicemia
normal
Glicemia em jejum <100 mg/dL (5.6 mmol/L)

2 h ps-prandial <140 mg/dL (7.8 mmol/L)
Intolerncia
glicose
2 h ps-prandial 140-199 mg/dL (7.8-11.0 mmol/L)
Diabetes
mellitus
Glicemia em jejum 100-125 mg/dL (5.6-6.9 mmol/L)

Poliria, polidipsia e perda de peso associados a uma glicemia aleatria 200 mg/dl
(11.1 mmol/L) ou
Glicemia em jejum 126 mg/dl (7.0 mmol/L) ou
Glicemia s 2 horas 200mg/dl (11.1 mmol/L) aps uma prova de tolerncia glucose
oral (com 75 g)
1.5 Magnitude do problema

A Organizao Mundial de Sade (OMS) estima, em todo o mundo, a existncia de 170 milhes de diabticos e que esse nmero aumente de 4.6 para 6.4% entre 2000 e 2030. A mesma entidade considera que um em cada vinte adultos possui DM e que, a nvel mundial,
metade dos diabticos no est diagnosticado8.
Apesar das marcadas variaes geogrcas um facto que a DM 1 muito menos prevalente do que a DM 2. Na Europa e EUA a prevalncia de DM 2 estima-se entre 2 e 5% dos
adultos8 com probabilidade de aumentar num futuro prximo face ao acrscimo da obesidade e sedentarismo.
Em Portugal, de acordo com dados do Observatrio Nacional de Sade (ONSA) existir uma
prevalncia de DM entre 5.0 e 9.9% em indivduos com mais de 20 anos, encontrando-se associada a factores de risco como a obesidade, o sedentarismo e a dieta hipercalrica. Os dados
nacionais obtidos atravs da Rede de Mdicos-Sentinela e processados pelo Instituto Nacional de Estatstica, referem uma prevalncia bruta da DM de 4,7%, sendo em apenas 8.5% dos
casos devida a DM 1. Podemos facilmente inferir que no nosso pas a prevalncia de DM
uma das mais elevadas dos pases desenvolvidos, constituindo um importante problema de
sade pbica. Estima-se que seja responsvel por cerca de 10% do oramento para a sade,
sendo metade deste valor utilizado no tratamento das complicaes da doena.
Por sua vez a SM tem uma prevalncia de 17 a 30% nos homens e 22 a 30% nas mulheres
com mais de 50 anos nos pases desenvolvidos, variando, no entanto, consoante as
denies adoptadas3.
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1.6 A diabetes mellitus como factor de risco cardiovascular major

A par da hipertenso, tabagismo, dislipidmia e obesidade, a DM constitui um factor de
risco cardiovascular major. A elevada prevalncia daquele conjunto de factores de risco
na populao diabtica particularmente grave, sendo que todos eles se potenciam,
atribuindo-se populao com DM 2 um risco cardiovascular aumentado de cerca de 50
%, face populao no diabtica. Por exemplo, o risco cardiovascular de um doente com
DM 2 semelhante ao de um indivduo no diabtico dez anos mais velho9. De igual forma,
a presena de DM 2 no sexo feminino determina a diminuio do efeito protector prmenopusico para doena cardiovascular10. Daqui se conclui a necessidade de implementar medidas especcas adicionais para o controlo precoce e adequado destes factores de
risco na populao de doentes com DM 2.
Por sua vez, a hiperglicemia isolada na populao com DM, excludos os factores anteriores, causa igualmente uma maior probabilidade de morte por doena cardiovascular. O
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) demonstrou que existe uma correlao positiva entre a HgA1c (que reecte os nveis de glicose mdios no sangue nos ltimos
trs meses) e os eventos macrovasculares na DM 211.
1.7 Complicaes crnicas

As complicaes crnicas so uma importante causa de morbilidade e mortalidade na DM.
Podem ser divididas em vasculares e no vasculares. Por sua vez, as complicaes vasculares subdividem-se em macro (coronariopatia, doena arterial perifrica e doena cerebrovascular) e microvasculares (retinopatia, doena renal e neuropatia).
1.7.1 Doena cardio e cerebrovascular na DM

As doenas cardiovasculares so a principal causa de morbilidade e mortalidade na populao diabtica: os diabticos tm duas a quatro vezes maior probabilidade de desenvolverem
doena cardiovascular comparativamente aos no diabticos, tornando-a na complicao
mais frequente desta doena. Enquanto nos pases desenvolvidos as mortes por doena cardiovascular diminuram nos no diabticos, nos homens diabticos a descida foi meramente
de 13% e nas mulheres diabticas vericou-se inclusivamente um aumento de 23%12.
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Ficou demonstrado que os doentes com DM 2 sem enfarte agudo do miocrdio (EAM)
prvio tm um risco de o vir a desenvolver semelhante aos no diabticos que j sofreram um primeiro EAM. Na realidade, os doentes diabticos com acidente vascular cerebral
(AVC) ou EAM tm pior prognstico comparativamente aos doentes no diabticos com
as mesmas patologias, sendo o quadro mais grave e com uma taxa de doena isqumica
silenciosa superior. O estudo Cardiovascular Health Study (CHS)13 efectuado com 13105
doentes com DM 2 durante 20 anos, conrmou um risco 2 a 3 vezes superior de EAM ou AVC
e um risco duas vezes superior de mortalidade nos doentes diabticos. As complicaes
ps-EAM foram mais elevadas, nomeadamente a insucincia cardaca e a angina de peito.
O estudo Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)14 demonstrou que a DM e o EAM
foram factores preditivos de mortalidade global nos grupos avaliados.
Quanto ao risco relativo de doena cerebrovascular superior na DM 2 relativamente
populao no diabtica, sendo um dos principais factores de risco no sexo feminino. Os
AVCs ocorrem com o dobro da frequncia em diabticos hipertensos comparativamente a
hipertensos no diabticos15.
Como processos catalisadores da doena cardiovascular nesta populao salientam-se a
aterosclerose, dislipidmia e a HTA. A aterosclerose mais frequente, mais grave e desenvolve-se mais rapidamente nos diabticos, contribuindo para que o risco de doena vascular perifrica seja cinco vezes superior na DM 2. A dislipidmia ocorre em cerca de 30% dos
diabticos motivando o aparecimento de complicaes cardiovasculares em idades mais
precoces. A hipertenso arterial (HTA) duas a trs vezes mais frequente nos diabticos,
aumentando linearmente o risco com o aumento da presso arterial.
Esta, por sua vez, manifesta-se por alteraes em vasos de menor calibre. Neste fenmeno,
a leso dos vasos de pequeno calibre e dos capilares, caracterstica da diabetes, potenciada pela hiperglicemia crnica e dislipidmia.
1.7.2 Retinopatia diabtica

Nos EUA, a DM 2 constitui a principal causa de perda de viso em pessoas em idade laboral, sendo responsvel por 12% dos casos de cegueira anual, tendo o diabtico um risco
acrescido cerca de 25 vezes superior populao em geral16.
A retinopatia diabtica frequentemente assintomtica nos seus estdios mais precoces,
enquanto nos mais tardios aparecem as cataratas (que so 1,6 vezes mais frequentes nos
diabticos), surgindo de forma mais precoce e rpida. A durao da DM e o grau de con-
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trolo metablico so os melhores preditores para o desenvolvimento desta complicao,

podendo o controlo metablico atrasar ou mesmo impedir o seu aparecimento.
Outras complicaes com elevada prevalncia nesta populao so o glaucoma neovascular, que surge normalmente associado retinopatia diabtica grave, assim como o descolamento de retina16.
1.7.3 Nefropatia diabtica

A nefropatia diabtica caracterizada por albuminria, hipertenso e insucincia renal
progressiva. A DM pode conduzir a doena renal terminal com necessidade de dilise. Nos
EUA a DM 2 a principal causa de doena renal terminal e estima-se que cerca de um tero
dos casos a nvel mundial ocorrem por DM.
O estudo DCCT17, apesar de incluir apenas doentes com DM 1, veio demonstrar a importncia do controlo metablico intensivo como forma de melhorar o prognstico relativo s
complicaes microvasculares.
1.7.4 Neuropatia diabtica

Uma das complicaes mais graves da diabetes a neuropatia autonmica, que se caracteriza fundamentalmente pela alterao do controlo da presso arterial e da frequncia cardaca. Esta complicao, associada microangiopatia, est na origem das lceras
caractersticas do p diabtico, podendo ainda conduzir a alteraes da funo vesical,
sistema gastrointestinal e sexual.
A neuropatia diabtica pode ser inicialmente assintomtica ou manifestar-se por dor, perda sensorial, fraqueza ou disfuno autonmica. Pensa-se que cerca de 12% dos diabticos
na altura do diagnstico tenham j esta complicao e que aps 25 anos de doena ocorra
em 60% dos diabticos18. A neuropatia diabtica conduz a morbilidade signicativa e pode
contribuir para outras complicaes, tais como a amputao das extremidades inferiores.
A populao diabtica tem um risco signicativo (15-40 vezes maior) para amputao das
extremidades inferiores, mas se o controlo metablico for efectivo, estima-se que 50% das
amputaes possam ser evitadas. Este risco maior nos diabticos com mais de 40 anos
ou com doena h mais de 10 anos.
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de Orientao Clnica
13
1.8 Benefcios do correcto controlo metablico

Aproximadamente 50% do risco de doena cardiovascular na populao diabtica atribudo aos factores de risco convencionais, tais como a obesidade, a dislipidmia, a hipertenso
ou o tabagismo. No entanto, se se eliminar a inuncia destes, os diabticos continuam
a ter um risco de doena cardiovascular superior populao geral, como anteriormente
constatado.
O mau controlo glicmico constitui um factor de risco para doena cardiovascular: o estudo
UKPDS 3319 avaliou 3867 doentes com DM 2, aleatorizados para o tratamento com sulfonilureias e/ ou insulina versus tratamento convencional com dieta, tendo-se vericado uma
reduo de 12% do risco de endpoints diabticos, de 10% na mortalidade diabtica e de 6%
na mortalidade global. Em 10 anos, a HgA1c foi de 7.0% no grupo de teraputica intensiva e
de 7.9% no grupo da teraputica convencional. Estabeleceu-se assim uma correlao linear
entre a HgA1c e as complicaes macrovasculares caractersticas da diabetes.
Tambm o j mencionado estudo Diabetes Control and Complications Study17, feito em
doentes com DM 1, revelou que todas as medidas que visem o controlo da glicemia diminuem a incidncia e a progresso das complicaes microvasculares. O estudo DIGAMI20
apoia essa premissa, na medida em que demonstrou que o controlo metablico intensivo
recorrendo insulinoterapia promoveu a reduo do risco de mortalidade em 24%, em
doentes com EAM prvio.
Por seu lado, o estudo Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC)21
demonstrou mesmo uma reduo de risco cardiovascular global de 42% usando um regime de teraputica intensiva para o controlo metablico.
Ficou tambm patente numa reviso sistematizada22 que existe uma correlao entre
HgA1c e a doena cardiovascular em diabticos tipo 1 e 2 (risco relativo de 1.15, IC 95%
= 0.92 a 1.43 e de 1.18, IC 95% = 1.10 a 1.26). Ser este o ponto de viragem metablica, clinicamente caracterizado pelo descontrolo glicmico com valores de HbA1c persistentemente
superiores a 8.0%, apesar de teraputica simples ou dupla com antidiabticos orais (ADOs),
que marca a necessidade da introduo de insulina co-adjuvante para um bom controlo
metablico nestes doentes.
Deste modo, o risco destas complicaes aumenta com o nvel e a durao do descontrolo
glicmico: sabe-se que o controlo metablico adequado diminui a incidncia de neuropatia, retinopatia e nefropatia. Existe forte evidncia de que o mau controlo metablico
traduzido por glicemias e/ou nveis de HgA1c elevados se correlaciona com um aumento
do risco cardiovascular. O melhor controlo metablico resulta tambm num melhor perl
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Norma
de Orientao Clnica
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lipdico, com diminuio dos triglicridos e aumento do colesterol HDL.

Todos estes resultados demonstram a real importncia do controlo metablico precoce,
ecaz e pr-activo de forma a diminuir a morbilidade e a mortalidade inerente diabetes
no controlada.
1.9 A teraputica global da diabetes mellitus tipo 2

Actualmente, a abordagem global da DM 2 inclui intervenes no farmacolgicas (dieta
e exerccio fsico) e farmacolgicas (antidiabticos orais ADOs e insulina). Os ADOs possuem vrios mecanismos de aco, incluindo aumento de secreo insulnica, diminuio
da resistncia insulina ou aumento da eccia desta.
As classes de ADOs disponveis para tratamento da DM 2 esto descritas no quadro II23.
Para alm destas classes sobretudo quando se verica uma falncia do tratamento existe a teraputica com insulina.
Quadro II - Principais caractersticas dos agentes antihiperglicmicos

Reduo
de AIc (%)
Modo de aco
Vantagens
Desvantagens
Metformina
1.5
Diminui a produo
heptica de glicose
Efeito neutro no peso,

barata
Efeitos gastrointestinais
acidose lctica (muito rara)
Sulfonilureias
1.5
Estimulam a secreo
de insulina
Baixo custo
Aumento de peso,
hipoglicemia
Glitazonas
0,5-1.5
Melhoram, a sensibilidade
insulina
Melhoram o perl lipidico

e podem reduzir risco
de enfarte do miocrdio
(pioglitazona)
Reteno de udos, aumento

de peso, preo elevado,
aumento risco para EAM?
(rosiglitazona?)
Inibidores
-glucosidases
0,5-0,8
Atrasam a absoro
intestinal de glicose
Efeito neutro no peso
Efeitos gastrointestinais
mltiplas doses, preo
Meglitinidas
1-1,5
Estimulam a secreo
de insulina
Durao aco curta,

menor risco de hipoglicemia
Necessitam de ser tomadas

com a refeio, preo elevado
Insulina
1,5-2,5
Estimula a captao perifrica

de glicose e diminui a produo
heptica de glicose
Sem dose limite, barata,

melhora o perl lipidico
Injeces, monitorizao,
hipoglicemia, aumento de peso
Intervenes
Adaptado de24.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
As Normas de Orientao Clnica (guidelines) das grandes organizaes americanas e

europeias25 recomendam para alm do exerccio e da dieta - o incio da teraputica farmacolgica com metformina quando no existam contraindicaes (idosos com idades
>80 anos, doentes com patologia heptica, renal ou cardaca, ou com elevada ingesto de
lcool nestes doentes devem-se utilizar como 1 linha as sulfonilureias). Ao m de dois
a trs meses de teraputica considerada inecaz (HgbA1c>7%), podem juntar-se outras
classes, nomeadamente uma sulfonilureia ou uma tiazolidinediona. No caso de uma persistncia de HgbA1c > 8,5%, dever considerar-se a teraputica com insulina.
Para alm destas medidas, o tratamento dos doentes diabticos tipo 2 inclui uma modulao agressiva dos factores de risco cardiovasculares: aspirina, estatinas, teraputica antihipertensiva, um IECA ou ARA II e cessao tabgica.
1.10 O controle deciente da diabetes mellitus tipo 2 na prtica clnica

Como j foi dito, a abordagem da DM 2 inclui intervenes no-farmacolgicas (dieta e exerccio fsico) e farmacolgicas. Os frmacos agrupam-se em duas classes teraputicas: os
antidiabticos orais (ADOs) e a insulina26. O tratamento da DM 2 inclui, para alm da dieta e
do exerccio fsico, a utilizao sequencial de ADOs, em diversos esquemas de associao
e posologias.
No entanto, quando avaliada pela concentrao srica de HbA1c, uma percentagem elevada de doentes com DM 2, aps conseguirem controlo inicial da sua glicemia, evoluem progressivamente para falncia teraputica, requerendo mais cedo ou mais tarde
- teraputica combinada com insulina27. As causas para esta falncia teraputica so de
vria ordem e vo da fraca adeso teraputica (por complexidade de esquema medicamentoso) no adeso dieta, a interaces medicamentosas, a ausncia de exerccio
fsico, assim como a interaces com doenas que induzem hiperglicemia.
Na gura 1 adaptada do estudo UKPDS - est representado este facto, com uma subida
progressiva no tempo da HbA1c, quer nos doentes que zeram apenas dieta (teraputica
convencional) quer nos que zeram teraputica intensiva com combinao de ADOs com
insulina (com subida menos marcada, mas mesmo assim real).
15
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
16
Figura 1 Controle glicmico (HbA1c) em doentes com DM 2
HbA1c (mediana, %)
Teraputica convencional
8
Teraputica intensiva
6
0
0
12
15
Intervalo ps-aleatorizao (anos)
A taxa de falncia de controle da glicemia (denida como uma HbAc1<7%) na DM 2 de

5-10% ao ano. O estudo UKPDS demonstrou que, ao m de 9 anos de monoterapia com
dieta, insulina ou sulfonilureias apenas 8%, 42% e 24% conseguiram uma HbA1c<7.8% e
apenas 9%, 28% e 24% conseguiram baixar de uma HbA1c<7%. Posto de outra maneira,
cada agente conseguiu, quando comparado com dieta, multiplicar 2-3 vezes a proporo
de doentes com HbA1c<7%, mas ao m de 3 anos apenas 50% se mantinham neste nvel e
ao m de 9 anos a percentagem tinha baixado para 25%28.
1.11 Controlo da glicemia e complicaes cardiovasculares na diabetes mellitus tipo 2

Na DM 1, o estudo DCCT demonstrou que as medidas de controlo da hiperglicemia reduzem
a incidncia e a progresso das complicaes microvasculares29, resultados conrmados
pelo ulterior estudo EDIC, que observou uma reduo global do risco cardiovascular de
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
17
42% com teraputica insulnica intensiva em 1441 doentes30.

A manuteno de hiperglicemia nos doentes com DM 2 constitui, tal como na DM 1, um factor de risco para complicaes cardiovasculares. Existem publicados vrios estudos que
conrmam este facto:
UKPDS 3319: em 3.867 doentes com DM 2 aleatorizados para tratamento intensivo com
sulfonilureias e/ou insulina vericou-se uma reduo de 12% (95% IC 1-21, p=0.029) do risco
de endpoints diabticos, de 10% (-11 to 27, p=0.34) na mortalidade diabtica e de 6% (-10
to 20, p=0.44) na mortalidade global, quando comparados com o tratamento convencional
com dieta. A reduo do risco foi quase toda devida diminuio de complicaes micro
vasculares oftalmolgicas. Num perodo de 10 anos, a HgA1c foi de 7.0% (6.2-8.2) no grupo
de teraputica intensiva (sem diferenas nos agentes individuais) e de 7.9% (6.9-8.8) no da
teraputica convencional (gura 2).
Figura 2 Controle glicmico (HbA1c) e complicaes em doentes com DM 2
60
Endpoint relacionado
com a diabetes
Convencional
40
( %)
Intensivo
20
0
0
Intervalo ps-aleatorizao (anos)
T. convencional, risco:
T. intensiva, risco:
1010 847 524 204 47

2447 2087 1308 558 110
12
15
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Norma
de Orientao Clnica
18
Num estudo com um follow-up de quase 12 anos, vericou-se uma correlao signicativa entre a microalbuminria e a hiperglicemia, medida pela HbA1c31. O mesmo resultado
vericou-se num outro estudo, que detectou uma correlao anloga entre o controlo glicmico e as complicaes oftalmolgicas32.
Estes estudos provam inequivocamente o efeito da hiperglicemia sobre os riscos cardiovasculares, quer atravs do seu nvel absoluto, quer atravs do perodo de tempo em que
se observa um aumento mantido da glicemia.
1.12 O atraso do incio da insulina na diabetes mellitus tipo 2 (hiato de insulinizao):

causas e consequncias
Como j foi dito, a nica opo para o tratamento da hiperglicemia no controlada com
ADOs a insulina, isto , uma DM 2 de longa durao quase sempre acaba necessitando de
insulina para o seu controle ecaz, a maior parte das vezes em combinao com ADOs6.
A base siopatolgica para a combinao de ADOs com insulina que a supresso de
produo heptica de glucose permite ao doente manter a 16 convenincia da teraputica oral com ADOs, diminuindo deste modo a dose necessria de insulina e o consequente
aumento da insulinmia33, 34.
Existem trs padres fundamentais de alteraes da glicemia em doentes com diabetes
que apresentam falncia da teraputica com ADOs26:
1. hiperglicemia em jejum e ps-prandial, nos doentes com DM 2 e marcada insulinopnia,
doentes internados em UCIs, doentes que fazem teraputica corticide e idosos com DM 2
2. hiperglicemia em jejum e glicemia controlada no resto do dia, doentes com DM 2 com
indiscrio diettica marcada ao jantar e ao deitar, que so sicamente activos durante o
dia e que apresentam uma bioactividade limitada dos secretagogos da insulina
3. hiperglicemia ps-prandial e normoglicemia em jejum, nos doentes com falncia da
teraputica com ADOs, que apresentam insucincia heptica ou renal graves, em doentes que tm de fazer glucocorticides matinais e na diabetes gestacional.
Cada um destes subgrupos de doentes necessita absolutamente de insulina para ter um
controle ecaz da sua glicemia, isto , no existe outra opo teraputica disponvel que
no seja combinao de ADOs com insulina injectvel35. O problema que, apesar das
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Norma
de Orientao Clnica
19
provas inequvocas de eccia da insulinoterapia nestes doentes, verica-se consistentemente um atraso considervel no seu incio, quer por relutncia dos doentes, quer dos
mdicos, tendo como consequncia um insuciente controlo destes doentes (por vezes
durante anos), numa patologia que j de si apresenta taxas de sucesso teraputico muito
diminutas36-38.
As razes para este hiato de insulinizao (HI) so variadas (medo das injeces, receio de
aumento do peso e de restries na qualidade de vida, complexidade do tratamento, etc.),
mas reectem-se num atraso do controle efectivo da DM 2, com as conhecidas complicaes que da advm (ver acima).
Numa reviso recente, identicaram-se barreiras variadas no controle da glicemia em diabticos, que iam de problemas nanceiros de aquisio dos medicamentos a dces de
comunicao, passando por adeso varivel ao tratamento e a apoio clnico insuciente,
receio da utilizao de uma teraputica injectvel; uma vez estes obstculos removidos,
observava-se uma melhoria de adeso teraputica insulina39. Numa tentativa de detectar as atitudes para com o incio de insulinoterapia crnica nos doentes com DM 2, foram
inquiridos em 13 pases da sia, Austrlia, Europa e EUA 2.061 doentes com DM 2 que no
faziam insulina, conjuntamente com 1.109 enfermeiros e 2.681 mdicos responsveis
por estes doentes40; embora com variaes de pas para pas, existe um conjunto de
factores culturais e prticos que atrasam o incio da teraputica com insulina, incluindo
auto-responsabilizao da parte dos doentes do falhano dos ADOs, receios dos efeitos
secundrios ou da falta de eccia por parte dos prossionais de sade, grupo etrio dos
doentes, assim como receio do modo de administrao da insulina41, 42. No nosso pas o
panorama idntico43.
No quadro III esto descritas algumas das barreiras ao incio da insulinoterapia em
doentes com DM 2.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
20
Quadro III Barreiras ao incio da insulinoterapia

Barreiras
por parte
do Mdico
% Preocupaes com as complicaes hipoglicemicas;

% Aumentos no uso dos recursos (p. ex. consultas e anlises);
% Incerteza sobre os potenciais benefcios da insulinoterapia;
% Preocupaes acerca da adeso do doente ao esquema teraputico proposto;
% Ganho de peso;
% Perspectiva da insulina como teraputica de ltimo recurso;
% Perspectiva dos regimes como sendo complexos;
% Crena de que h aumento do risco cardiovascular;
% Crena de que ser necessrio dedicar mais tempo se os episdios de hipoglicemia aumentarem
em frequncia ou gravidade.
Barreiras
por parte
do Doente
% Perspectiva do incio da insulinoterapia como uma indicao de que a doena se agravou

e receios de complicaes graves (p. ex. deterioo de orgos, cegueira);
% Crena de que o incio da insulinoterapia indica a incapacidade de assumir o seu prprio cuidado;
% Receio da dor associada injeco;
% Ansiedade sobre a tcnica de injeco adequada;
% Inconvenincia das injeces dirias;
% Preocupaes com as potenciais hipoglicemias;
% Incerteza sobre os potenciais benefcios da insulinoterapia;
% Falso conceito de que a insulina desnecessria pois outros tratamentos funcionaram no passado;
% Receios de estigmatizao por parte da famlia, amigos e colegas;
% Custo do tratamento;
% Preocupao com ganho de peso.
Citado em 43
As consequncias do atraso de incio de insulina (HI) so naturalmente graves, j que conhecida a relao entre a hiperglicemia mantida e as complicaes cardiovasculares, quer
micro, quer macrovasculares29, 44, 45. Mesmo a simples elevao da glicemia ps-prandial,
no contexto de glicemia em jejum normal, duplica o risco de morte cardiovascular46. De
resto, e conrmando estes factos, o estudo UKPDS 35 demonstrou que a diminuio de
1% da HgA1c se associava a uma diminuio signicativa (p<0.0001) de 21% nos endpoints
diabticos e na mortalidade global, assim como uma baixa de 37% nos resultados microvasculares e 14% no EAM fatal e no-fatal47.
Importa portanto aumentar a taxa de insulinizao dos doentes com DM 2 que apresentam insucesso da teraputica com ADOs, diminuindo na prtica a dimenso do referido
hiato de insulinizao. Qualquer interveno sobre os factores etiolgicos deste hiato
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Norma
de Orientao Clnica
21
dever aumentar a adeso insulina e, dentre estes, a facilitao do modo de administrao daquela dever ter um impacto especialmente signicativo.
Finalmente, esta adeso ir diminuir o peso nanceiro e os custos do tratamento da DM
2, nomeadamente nos doentes que apresentam complicaes micro ou macrovasculares,
em que a penalizao muito superior, devido a uma maior taxa de internamentos hospitalares48, 49.
1.13 Intensidade do tratamento da glicemia na DM 2 e manuteno dos benefcios no

longo prazo
O esquema de insulinizao dos doentes com DM 2 parece estar relativamente bem descrito50, 51, mas no isento de efeitos adversos.
Foram recentemente publicados dois ensaios clnicos que procuraram estudar o benefcio
do tratamento intensivo da glicemia em doentes com DM 2:
1. O estudo ADVANCE52, um RCT em dupla ocultao, com um seguimento em inteno de
tratar de 95% em 5 anos e com uma amostra de 11.140 doentes com DM 2 (mdia de idades
de 66 anos, 58% homens), comparou dois regimes teraputicos: o de controlo intensivo
(n=5.571), utilizando uma combinao de glicazida SR 30-120 mg/d com outras sulfonilureias tentando atingir um nvel de HbA1c <6,5 %, e o de controlo standard (n=5.569) com
ADOs sem incluir glicazida; o resultado primrio medido foi um resultado composto de
eventos macrovasculares (EAM no fatal, AVC e mortalidade CV) e microvasculares (incidncia ou deteriorao da nefropatia e retinopatia) e os resultados secundrios foram
incidncia de microalbuminria e hipoglicemia grave. Os resultados indicaram que, quando comparado com um regime standard, um regime intensivo com glicazida no apresentou benefcio nos eventos macro ou microvasculares outcome 1 (20% vs. 18%, RRR=10%,
RRA=2% e NNT=50), com um NNL de 79 para hipoglicemia grave.
2. O estudo ACCORD53 um RCT em dupla ocultao, com um seguimento em inteno de
tratar de 98% em 3,4 anos (cessao precoce por segurana) e com uma amostra de 10.251
doentes de alto risco com DM 2 (mdia de idades de 62 anos, 61% homens), comparou dois
regimes teraputicos com insulina e ADOs: o de controlo intensivo (n=5.128), tentando atingir um nvel de HbA1c <6,0 %, e o de controlo standard (n=5.123) apontando para um nvel de
HbA1c <entre 7-7,9%. O resultado primrio foi um resultado idntico, composto de eventos
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Norma
de Orientao Clnica
22
macrovasculares (EAM no fatal, AVC e mortalidade CV) e os resultados secundrios foram

a mortalidade global e a incidncia de hipoglicemia grave. O estudo foi negativo em termos de benefcio (6,9% vs. 7,2%), tendo sido interrompido por um aumento da mortalidade
(5,0% vs 4,0%, ARR=20%, ARA=1,0%, NNL=100).
A mensagem destes dois estudos que tentar baixar os nveis de HbA1c agressivamente
em doentes com DM 2 tratados para a HTA e dislipidmia no diminui a doena cardiovascular. Especicamente, os doentes de mais alto risco devem ser tratados com precauo,
no sendo desejvel baixar a HbA1c para menos de 7%, pelo aumento da morbilidade e
mortalidade global nesta populao54, 55.
A manuteno dos benefcios eventuais do tratamento da DM 2 constitui um facto clnico
de grande importncia, que no necessita de ser sublinhado. Por outras palavras, quanto
tempo dura o benefcio do tratamento de dois dos maiores factores de risco na DM 2 (HTA
e glicemia)?
Para responder a estas questes, os investigadores do estudo UKPDS publicaram recentemente dois estudos de seguimento de longa durao destas coortes. Numa delas (n=5.102)
foi estudado o efeito do controlo tensional atravs de um cuidadoso seguimento com durao de 10 anos aps a nalizao do RCT inicial56, tendo-se concludo que as diferenas
nas TA mdias desaparecerem ao m de 2 anos de seguimento, com os benefcios iniciais a
no se manterem ao correr do tempo.
Na outra coorte (n=5.102)57 foi analisado o impacto do controle intensivo da glicemia numa
amostra inicial11 seguida pelo mesmo intervalo de tempo, tendo-se concludo que, apesar
das diferenas nas glicemias mdias terem desaparecido tambm ao m de 2 anos de
seguimento, vericou-se a manuteno dos benefcios micro e macrovasculares.
1.14 Concluses
A diabetes afecta um em 20 adultos a nvel mundial e so projectados 333 milhes de casos
em todo o mundo por volta do ano 202558. A diabetes mellitus uma doena muito prevalente e com morbilidade e mortalidade considerveis.
Nesta introduo procurou demonstrar-se alguns pontos essenciais na abordagem dos
problemas do incio atrasado da teraputica insulnica:
a DM 2 acompanha-se habitualmente de uma constelao de factores que constituem o
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Norma
de Orientao Clnica
23
chamado sndrome metablico

as complicaes cardiovasculares dos doentes diabticos tipo 2, podem dividir-se em
microvasculares (renais, oftlmicas e neurolgicas) e macrovasculares (coronrias,
crebro vasculares e arteriais perifricas), constituindo uma causa major de mortalidade
em diabticos
a abordagem global da DM 2 inclui intervenes no-farmacolgicas (dieta e exerccio
fsico) e farmacolgicas (antidiabticos orais ADOs e insulina)
quando avaliada pela concentrao srica de HbA1c, uma percentagem elevada de
doentes com DM 2, aps conseguirem controle inicial da sua glicemia, evoluem progres
sivamente para falncia teraputica, requerendo mais cedo ou mais tarde - teraputica
combinada com insulina
a manuteno de hiperglicemia nos doentes com DM 2 constitui um factor de risco para
complicaes cardiovasculares
a nica opo para o tratamento da hiperglicemia no controlada com ADOs a insulina
mas, apesar das provas inequvocas de eccia da insulinoterapia nestes doentes,
verica-se consistentemente um atraso considervel no seu incio, quer por relutncia
dos doentes, quer dos mdicos, tendo como consequncia um insuciente controlo
destes doentes
as razes para este hiato de insulinizao so variadas (receio das injeces, receio
de aumento do peso e de restries na qualidade de vida, complexidade do tratamento,
etc.), mas reectem-se num atraso do controle efectivo da DM 2, com as conhecidas
complicaes que da advm
as consequncias do atraso de incio de insulina so naturalmente graves, j que
conhecida a relao entre a hiperglicemia mantida e as complicaes cardiovasculares,
quer micro, quer macrovasculares
importa portanto aumentar a taxa de insulinizao dos doentes com DM 2 que
apresentam insucesso da teraputica com ADOs, atravs de uma interveno sobre
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de Orientao Clnica
24
os factores etiolgicos deste hiato (nomeadamente pela facilitao do modo de administrao da insulina) tentar baixar os nveis de HbA1c agressivamente em doentes com DM
2 tratados para a HTA e dislipidmia no diminui a doena cardiovascular, devendo os
doentes de mais alto risco ser tratados com precauo, no sendo desejvel baixar a
HbA1c para menos de 7%, pelo aumento da morbilidade e mortalidade global nesta
populao
os anlogos da insulina basais, como a insulina detemir ou, principalmente, a insulina
glargina, apresentam menor variabilidade de actuao e menores riscos de hipoglicemia,
pelo que surgem como opes relevantes no tratamento quer da DM 1 quer na DM 2.
esta adeso ir diminuir o peso nanceiro e os custos do tratamento da DM 2 para o SNS.
2 OBJECTIVOS
Esta NOC tem por objectivo fornecer recomendaes baseadas na evidncia cientca sobre o uso da insulina em doentes com diabetes mellitus tipo 2.
3 CATEGORIA
Trata-se de uma NOC de efectividade teraputica.
4 ADAPTAO
Esta NOC no foi adaptada directamente de nenhuma recomendao, protocolo, consenso ou NOC publicada at data.
5 COMITS E GRUPO RESPONSVEL

A entidade responsvel pela elaborao desta NOC o Centro de Estudos de Medicina Baseada na Evidncia (CEMBE) da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa (FMUL).
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Norma
de Orientao Clnica
25
Os autores desta NOC fazem parte da rea das Normas de Orientao Clnica do CEMBE e
so a Dra. Susana Mendes Fernandes, o Dr. Domingos Vaz, a Dra. Laura Santos, o Dr. Joo
Santos, o Dr. Jos Joaquim Fernandes, o Dr. Antnio Bugalho, o Dr. Joo Costa, a Dra. Margarida Borges e o Prof. Doutor Antnio Vaz Carneiro.
6 FONTES DE FINANCIAMENTO
O apoio nanceiro a esta NOC proveio exclusivamente da Pzer, sob a forma dum unrestricted grant. Este tipo de nanciamento implica que o sponsor no teve qualquer inuncia quer na metodologia cientca, quer no contedo nal desta NOC, sendo ambas
da exclusiva responsabilidade do CEMBE da FML.
7 OBJECTIVOS
Esta NOC tem por objectivo fornecer recomendaes baseadas na evidncia cientca sobre o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 com insulina.
8 TPICO/DOENA
A doena a que se refere esta NOC a diabetes mellitus tipo 2 (e apenas esta).
9 CATEGORIA
Trata-se de uma NOC de efectividade teraputica.
10 UTILIZADORES POTENCIAIS
Mdicos (de famlia, medicina interna, endocrinologia, diabetologia, cardiologia, obstetrcia, pediatria, etc.)
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
Farmacuticos
Outros.
11 POPULAO-ALVO
Todos os doentes com diabetes mellitus tipo 2 que necessitem de insulina para controlo
metablico da sua doena.
12 MTODOS DE SELECO DA EVIDNCIA CIENTFICA

12.1 Pesquisa em fontes primrias de informao (bases de dados electrnicas)
Medline (www.pubmed.com) (1966-10/2009)
Cochrane Central Register of Controlled Trials (in Cochrane Library issue 2, 2009)
Cochrane Database of Systematic Reviews (in Cochrane Library issue 2, 2009)
Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (in Cochrane Library issue 2, 2009)
A estratgia de pesquisa desenvolvida para as 4 primeiras bases de dados mencionadas

foi a seguinte:
1. Diabetes Mellitus, Type 2[MAJR]
2. Insulin[MAJR]
3. 1 AND 2
Aos resultados desta pesquisa foram aplicados filtros de pesquisa de forma a identificar trs
tipos de estudos (e apenas estes): revises sistemticas ou meta-anlises de ensaios clnicos.
26
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Norma
de Orientao Clnica
normas de orientao clnica (guidelines)

ensaios clnicos aleatorizados (randomized clinical trials RCT)
12.2 Pesquisa em fontes secundrias de informao:

A seleco da evidncia cientca foi feita - adicionalmente - em fontes secundrias de
informao, que se denem como aquelas que, tendo seleccionado os artigos, ensaios
e estudos nas bases de dados primrias (Medline, EMBASE, CINAHL, por exemplo), fazem
sobre eles uma avaliao crtica baseada na sua estrutura metodolgica, seleccionando
apenas aquelas que, pela sua validade, importncia e relevncia para a prtica clnica, constituem a evidncia considerada a mais vlida (ver adiante).
O critrio base foi o das referidas fontes de evidncia cientca secundria serem inequivocamente baseadas na evidncia cientca e estarem disponveis sob a forma impressa
(artigos de revistas, livros) e/ou electrnica (Internet).
Incluram-se para a reviso nal as seguintes fontes secundrias:
ACP Journal Club
ACP Medicine
Agency for Health Care Research and Quality
Bandolier
Clinical Evidence
DynaMed
Evidence-Based Medicine
Evidence Based Practice
Guideline International Network
National Guideline Clearinghouse
InfoPoems
PIER do ACP
Scottish Intercollegiate Guidelines Network
UpToDate
27
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Norma
de Orientao Clnica
28
12.3 Listagem de referncias dos estudos identicados

Apenas foram considerados estudos na populao adulta (maior de 18 anos) e publicados
em lngua portuguesa, francesa ou inglesa.
Foram obtidos os resumos dos estudos identicados pela estratgia de pesquisa, de forma
a seleccionar quais os estudos a serem includos na anlise.
Esta seleco foi realizada por 3 pessoas (SMF, DV, LV). Aps deciso (por consenso) dos
estudos a incluir foram obtidas as publicaes completas desses estudos para anlise.
13 METODOLOGIA DE AVALIAO CRTICA DA EVIDNCIA CIENTFICA

A avaliao crtica da evidncia cientca em termos da validade, importncia e aplicabilidade dos resultados constituiu um passo essencial na base cientca para a elaborao desta NOC. Com efeito, sem uma garantia da qualidade metodolgica e cientca dos
estudos que serviram de base a esta NOC, a armao coerente das concluses poderia
ser posta em causa.
Os quadros seguintes constituram as grelhas para avaliao crtica, sendo especcos
conforme o tipo de estudo que se desejou analisar: neste caso, apenas ensaios clnicos e
revises sistematizadas.
Estes quadros so constitudos por questes - guias - (primrias e secundrias), a cujas respostas os estudos em anlise tiveram que responder detalhadamente, para que pudessem
ser includos (ou no) na anlise nal e, consequentemente, servirem de base cientca a
esta NOC (quadros III, IV e V).
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Norma
de Orientao Clnica
29
QUADRO III - Grelha para avaliao crtica de um artigo descrevendo um ensaio clnico
prospectivo, aleatorizado e controlado
VALIDADE DOS RESULTADOS
1. A gama de doentes foi bem denida?
2. O diagnstico da doena estava bem caracterizado?
3. Os critrios de incluso e excluso so lgicos e claros?
4. Os doentes foram aleatorizados?
5. A aleatorizao foi ocultada?
6. Os doentes foram analisados nos grupos para os quais tinham
sido aleatorizados inicialmente (inteno-de-tratar)?
7. O mtodo de aleatorizao foi explicado?
8. A dimenso da amostra foi estatisticamente calculada?
9. Os doentes nos grupos em comparao eram semelhantes
em termos dos seus factores de prognstico conhecidos?
10. Com excepo do tratamento em estudo, todos os doentes
foram tratados da mesma maneira?
11. Foi ocultado aos doentes o grupo a que pertenciam?
12. Foram ocultados aos investigadores os grupos em estudo?
13. Foram ocultados aos analisadores dos dados os grupos em estudo?
14. O seguimento (follow-up) nal foi superior a 80%?
IMPORTNCIA DOS RESULTADOS
15. A dimenso do efeito teraputico (RRR, RRA, NNT) foi importante?
16. A estimativa do efeito sucientemente precisa (IC)?
17. Esse efeito tem importncia clnica?
APLICABILIDADE DOS RESULTADOS
18. Os doentes do estudo so semelhantes aos da prtica clnica
do mdico individual?
19. Foram considerados todos os resultados clnicos importantes?
20. Os benefcios do tratamento sobrepem-se aos potenciais
riscos e custos da sua implementao?
S
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2
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2
?
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30
Quadro IV - Grelha para avaliao crtica de uma reviso sistematizada

1. A reviso centra-se sobre uma questo clnica claramente focalizada?
2. Os critrios para incluso (e excluso) dos estudos na RS foram
apropriados?
3. Tero sido includos todos os estudos importantes e relevantes?
4. A qualidade dos estudos includos foi correctamente avaliada?
5. As avaliaes crticas dos estudos foram reprodutveis
entre os avaliadores?
6. Foram os resultados dos estudos similares entre eles?
7. Quais so os resultados globais da RS?
8. Qual a preciso dos resultados da RS?
9. Os resultados da RS podem ser aplicados aos nossos doentes?
10. Foram considerados todos os resultados (outcomes)
clinicamente importantes, tendo em conta a questo colocada?
11. Os benefcios da aplicao prtica dos resultados compensam
os potenciais danos e custos?
S
2
?
1
N
0
n/a
n/a
2
2
2
1
1
1
0
0
0
n/a
n/a
n/a
2
2
1
1
0
0
n/a
n/a
2
2
1
1
0
0
n/a
n/a
n/a
n/a
n/a
Quadro V - Grelha para avaliao crtica de um artigo de investigao qualitativa

1. Os participantes eram apropriados para responder questo
cientca e a sua seleco foi bem pensada?
2. Os mtodos de gerao de dados foram apropriados para
os objectivos e contextos da investigao?
3. A captao dos dados foi sucientemente completa para poder
suportar as descries dos eventos observados?
4. Foram os dados correctamente analisados e corroborados?
5. As descries so sucientemente evocativas e completas?
6. Quo completas e relevantes so as concluses tericas?
7. Este estudo ajuda-me a compreender a minha prtica?
8. Este estudo ajuda-me a melhorar a minha relao com os meus
doentes e famlias?
n/a
n/a
2
2
1
1
0
0
n/a
n/a
2
2
1
1
0
0
n/a
n/a
n/a
n/a
O processo de anlise implicou, para cada guia, uma de quatro tipos de respostas possveis: sim, pouco claro/possivelmente, no ou no aplicvel. A cada uma destas respostas
foi atribudo um valor numrico de 2,1 ou 0 (quadro VI)
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
31
QUADRO VI Codicao das respostas

Marcar o cdigo apropriado:
2 resposta armativa = sim

1 pouco claro/possivelmente
0 resposta negativa = no
n/a no aplicvel
Cada artigo foi ento classicado atravs de um score, constitudo pela soma de todos
os scores atribudos s guias individuais, normalizado para o n de questes aplicveis
ao estudo especco, sendo a classicao nal a razo entre o score total e o mximo
aplicvel (quadro VII).
QUADRO VII Clculo da classicao nal dos artigos
Score total (soma dos scores atribudos) _______ [A]
N de questes aplicveis (mx. 20) ________ [B]
Score mximo possvel (2 x B) _______ [C]
CLASSIFICAO FINAL (A/C em %) _________%
Construiu-se subsequentemente uma tabela de evidncias em que cada artigo foi individualmente includo para anlise nal (quadro VIII).
QUADRO VIII Clculo da classicao nal dos artigos

Estudo
(autores
e ano)
Desenho
Participantes
Interveno e comparao
Resultados
Scores nais
________________________________________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________________________________
Apenas os artigos classicados com as pontuaes mais altas incluram a base de evidncia nal para esta NOC.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
32
14 ESQUEMA DE HIERARQUIZAO DA EVIDNCIA CIENTFICA

O sistema de hierarquizao da evidncia cientca utilizado nesta NOC baseou-se nas
recomendaes do Centre for Evidence-Based Medicine, de Oxford, Reino Unido. no entanto importante referir que este sistema no se diferencia muito do que tem vindo a ser
desenvolvido a nvel internacional, designado como GRADE59.
Nesta NOC utilizou-se uma adaptao deste sistema60, que gradua as recomendaes
como de boa (grau 1) ou de m (grau 2) qualidade, conforme o tipo da evidncia cientca
que lhe serve de base, sendo esta evidncia por sua vez classicada com graus de qualidade decrescente de A a D. Deste modo, e para efeitos deste documento, uma recomendao classicada como de grau A considerada ser baseada em evidncia de alta qualidade,
enquanto uma de grau D apenas possui evidncia de baixa qualidade.
O quadro IX descreve, de maneira sucinta, esta classicao dos nveis de evidncia que
servem de base aos graus de recomendao.
QUADRO IX - Nveis de evidncia e graus de recomendao teraputica ou preventiva
Grau de recomendao
A
Nvel de evidncia
1a
1b
1c
2a
2b
2c
3a
3b
Anlise metodolgica
RS* (com homogeneidade interna) de EACs
EACs individuais (com IC# curtos)
todos ou nenhuns
RS* (com homogeneidade interna) de estudos de coorte
estudos de coorte individuais
(incluindo EACs de baixa qualidade, por ex. <80% de follow-up)
investigao sobre resultados (outcomes research)
e estudos ecolgicos
RS* (com homogeneidade interna) de estudos caso controlo
estudos caso-controlo individuais
estudos de sries de casos
(e tambm estudos coorte e caso-controlo de baixa qualidade**)
opinio de peritos sem explicitao prvia
da metodologia de avaliao crtica da evidncia,
ou baseada em investigao bsica (extrapolaes),
ou em princpios primrios
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Norma
de Orientao Clnica
NOTAS REFERENTES AO QUADRO

#
IC: intervalos de conana
EAC: ensaio(s) aleatorizado(s) e controlado(s) (RCT: randomized controled trials).
a investigao sobre resultados (outcomes research) consiste nos estudos de coorte de doentes com idntico diagnstico (AVC, EAM, etc.) que relacionam os seus resultados clnicos (clinical outcomes), sejam eles a mortalidade, morbilidade, eventos, etc., com os cuidados mdicos recebidos (aspirina, cirurgia, reabilitao); este tipo de investigao
no utiliza EACs pelo que se torna impossvel a atribuio de efectividade a uma determinada manobra teraputica. A
vantagem desta abordagem que nos permite reconhecer se os outcomes esperados correspondem aos encontrados
na clnica diria.
Homogeneidade: baixo grau de heterogeneidade na direco e magnitude dos resultados dos estudos individuais nela
includos.
por princpios primrios entendem-se os conceitos siopatolgicos que presidem prtica mdica (controle da tenso
arterial em doentes com disseco da aorta, por exemplo); como bvio, estes princpios, se no testados em estudos
rigorosos, podem conduzir por vezes a prticas a prticas erradas.
*
RS: revises sistematizadas. Uma RS uma reviso bibliogrca e cientca sobre um determinado tema, executada de
tal maneira que os vises se encontram reduzidos ao mximo.
A caracterstica fundamental de uma reviso sistematizada a explicitao clara e no ambgua dos critrios utilizados para a seleco, avaliao crtica e incluso da evidncia cientca naquela. Deste modo, uma reviso sistematizada
apresenta objectivos formais e precisos e os critrios de incluso (e excluso) dos estudos so explicitados detalhadamente. A reviso sistematizada no apresenta, habitualmente, nenhuma representao grca determinada.
quando todos os doentes faleciam antes do tratamento estar disponvel, mas alguns agora sobrevivem com ele; ou
quando alguns doentes faleciam antes do tratamento estar disponvel, mas nenhum agora morre quando o faz.
Como foi patente nos quadros anteriores, os graus de recomendao incluem quatro
nveis, em ordem decrescente de validade (A, B, C e D). O quadro X resume-os, com base no
tipo de estudos subjacentes.
QUADRO X - Graus de recomendao
A Estudos nvel 1 consistentes

B Estudos nvel 2 ou 3 consistentes ou extrapolaes de estudos nvel 1
C Estudos nvel 4 ou extrapolaes de estudos nvel 2 ou 3
DEstudos nvel 5 ou inconsistentes/inconclusivos de qualquer nvel
33
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
15 MTODOS DE ANLISE E VALIDAO DA EVIDNCIA CIENTFICA
15.1 Estudos excludos

Quadro XI - Estudos excludos
Abraira 1998
Alfonso 2006
Alvarsson 2003
Bastyr 2000
Bode 2004
Charbonnel 2005
Davidson 2006
Doyle 2004
Duckworth 2005
Feinglos 1999
Feinglos 1998
Fritsche 2000
Fronzo 1995
Guazzi 2003
Heine 2005
Herman 2005
Hermann 1999
Hermann 2001
Hollander 2003
Howorka 2000
Kalergis 1999
Kelley 2002
Lazar 2004
Mkimattila 1999
Malmberg 1999
Malone 2005
Mattoo 2005
Mnard 2005
Olsson 2002
Pache 1999
Park 2002
Penfornis 1998
Poulsen 2003
Raskin 2001
Raskin 2003
Retnakaran 2004
Riddle 2003
Rivellese 2000
Testa o incio de ADO aps fazer insulina

Inclui apenas doentes hospitalizados
Amostra reduzida
Sem signicado estatstico
Fora do mbito do estudo
Estuda eccia da bomba de insulina
Amostra reduzida
No utiliza insulina
Estuda o exenatide vs insulina glargina
Estuda o orlistat em doentes DM 2 a fazer insulina
Inclui anlise apenas em doentes ps-CABG
Estuda apenas as possveis causas do aumento de peso no tratamento da diabetes
mellitus tipo 2
Inclui anlise apenas em doentes com enfarte agudo do miocrdio
Estudo sem ocultao
Inclui doentes hospitalizados
Amostra reduzida
Inclui anlise apenas em doentes com enfarte agudo do miocrdio
Efeitos do alfa tocoferol na teraputica com insulina
Inclui doentes hospitalizados
Amostra reduzida
Estudo sem ocultao
Amostra reduzida
34
Rodriguez-Morn 2003
Rosenstock 2005
Sanz-Pars 1998
Standl 1999
The Diabetes Control
and Complications Trial
Research Group 1998
Thompson 1998
Tsui 2001
van der Horst 2003
Wainstein 2005
Yudkin 2000
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
35

Estuda a insulina inalada
Inclui doentes com diabetes mellitus tipo 1
Estuda doentes com EAM ps-PTCA
Abraira C, Henderson HG, Colwell JA, Nuttall FQ at al. Response to intensive therapy steps and to glipizide dose in com
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de Orientao Clnica
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tipo2
Norma
de Orientao Clnica
38
16 RECOMENDAES PRINCIPAIS
16.1 Qual denio de bom controlo metablico?

Na diabetes mellitus tipo 2 tem sido demonstrada a importncia de um controlo metablico optimizado na preveno de complicaes quer macro quer microvasculares. Como
evidncia que suporta esta armao podemos citar o UKPDS 3319 no que concerne s
complicaes brovasculares e o estudo PROACTIVE quanto s macrovasculares61.
Considera-se um bom controlo metablico, e por denio aceite na maior parte das normas de orientao clnica j existentes, o atingimento da euglicemia.
por outro lado conhecida a diculdade em atingir euglicemia em doentes com diabetes
mellitus tipo 262.
Em consonncia com as normas de orientao da American Diabetes Association7, da
American Society of Diabetes em cooperao com a European Association for the Study of
Diabetes25, da Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society
of Cardiology (ESC) e da European Association for the Study of Diabetes (EASD)63, dene-se
controlo glicmico adequado a manuteno de HbA1c abaixo de 6.5-7%. De acordo com a
pesquisa feita pelos autores desta NOC, no existe evidncia que permita defender um ou
outro valor e, embora se tenha observado benefcio em relao morbilidade e mortalidade cardiovasculares com a reduo da HbA1c abaixo de 6.5% no estudo PROACTIVE, no
entanto nossa opinio (e da maior parte dos peritos) que necessrio levar em conta o risco individual de hipoglicemias quando se pretende efectuar um controlo metablico to
estreito. Por estas razes, esta norma de orientao clnica no estabelece valores abaixo
de 6.5% como objectivo geral para todos os doentes.
O controlo glicmico deve ser efectuado com base nas glicemias em jejum e ps-prandiais
(s 2 horas) e os valores alvo para estas so, respectivamente, inferiores a 126mg/dL e inferiores a 180mg/dL. O valor de HbA1c apenas deve ser medido de 2 em 2 ou de 3 em 3 meses.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
39
16.2 A insulina deve ser usada em todos os doentes com diabetes mellitus tipo 2 como
teraputica de primeira linha?
16.2.1 RECOMENDAES:
A insulina tem iguais/melhores resultados no controlo glicmico da diabetes mellitus
tipo 2 sem teraputica, comparativamente com antidiabticos orais (Grau de
recomendao: A)
Em doentes com sintomas de hiperglicemia ou com uma hemoglobina A1C>12%, deve-se
iniciar insulina em monoterapia, durante um perodo de pelo menos 1 ms (Grau de
recomendao: C)
A metformina a teraputica de 1 linha em doentes naive de qualquer teraputica hipo
glicemiante (Grau de recomendao: A)
A insulina no constitui geralmente teraputica de primeira linha na diabetes mellitus
tipo 2 (Grau de recomendao: A)
A insulina dos hipoglicemiantes a que melhor controlo metablico permite atingir. Porm,
no identicmos nenhum trabalho que demonstre ser prefervel iniciar teraputica com
insulina em todos os doentes com diabetes mellitus tipo 2, em relao aos outcomes secundrios. Aos 9 anos de doena em obesos, cerca de 42% dos doentes em monoterapia
com insulina atingiram HbA1c <7%, enquanto apenas o conseguiram 24% com sulfonilureias e 17% com metformina. No se considera portanto vantajoso iniciar insulina em todos
os doentes recm-diagnosticados com DM tipo 2.
Existe porm um subgrupo de doentes em que se poder iniciar temporariamente insulina, para que mais rapidamente se possa atingir melhor controlo metablico, isto baseado
em apenas 2 estudos. No primeiro, um estudo no controlado, foi testada a hiptese de
que o controlo rpido das glicemias permitiria tambm um bom controlo a longo prazo
com dieta ou antidiabticos orais64. Num segundo estudo, tambm no controlado, pretendeu-se demonstrar que em doentes com DM 2 que no respondem a dieta, o controlo
das glicemias de forma rpida com insulinoterapia intensiva permitiria manter os doentes
controlados durante mais tempo com regimes simples65. Apesar de serem dois estudos
no controlados de pequenas dimenses, o que no nos permite estabelecer uma recomendao rme, parece-nos que doentes que partida se apresentem com um grande
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
40
descontrolo glicmico, mas sem necessidade de internamento (glicemias em jejum superiores a 200mg/dL; HbA1c > 12%), poderiam beneciar de um controlo rpido das glicemias
com insulina (rpida mais NPH).
Aps controlo de glicemias nesses doentes, seria iniciado um esquema de controlo semelhante ao dos outros doentes.
16.3 A insulina pode ser usada combinada com antidiabticos orais?

16.3.1 Recomendaes:
Deve-se iniciar teraputica com insulina nos doentes que, estando a fazer metformina,
mantm um controlo glicmico deciente (HbA1c>9%) (Grau de recomendao: B)
Para a maior parte dos doentes, caso no se consiga um bom controlo metablico com
um antidiabtico oral em monoterapia, deve ser adicionado um segundo ADO (Grau de
recomendao: A)
Se com dois antidiabticos orais ainda no se atingir bom controlo glicmico, deve-se
ento iniciar teraputica com insulina (Grau de recomendao: B)
A teraputica tripla com ADOs menos ecaz do que a associao entre insulina e
metformina (Grau de recomendao: A)
Se, para atingir euglicemia, for necessria mais do que uma administrao diria de
insulina dever-se-o provavelmente interromper a administrao dos ADOs (Grau de
recomendao: A)
16.3.2 Aps monoterapia com um antidiabtico oral

Como j foi referido previamente, a maior parte dos doentes com diabetes mellitus tipo 2
deve iniciar teraputica com metformina. Se no se atingir controlo glicmico sob mximas doses toleradas deste frmaco, existem duas grandes opes: ou se inicia um segundo
antidiabtico oral ou se inicia insulina.
Os doentes que mais beneciam desta associao ADO/insulina so os que tm mais anos
de diabetes mellitus tipo 2 ou que apresentam uma HbA1c > 9%66.
Se a deciso for pelo incio da teraputica com insulina, parece existir vantagem em man-
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
41
ter a metformina, pelo menos no que diz respeito a teraputica com uma toma nica de
insulina intermdia. So j vrios os trabalhos que apontam para o benefcio desta associao: num estudo multicntrico europeu incluindo doentes no controlados (HbA1c>9%)
com pelo menos um ms de teraputica com metformina, comparou-se a introduo de
insulina aspart isoladamente vs glibenclamida vs a adio de insulina teraputica com
metformina; vericou-se que, para qualquer nvel de HbA1c, a insulina isolada tinha piores
resultados e que no grupo com HbA1c > 9% a adio de insulina permitiu melhor controlo
metablico do que a adio de glibenclamida67. Num outro estudo de pequenas dimenses
(n=96) e que incluiu doentes mal controlados em monoterapia com sulfonilureia (HbA1c
mdia de 9.9 +/- 0.2% e glicemia em jejum mdia de 214 +/- 5 mg/dL), foi comparada a adio
de insulina sulfonilureia, a adio de insulina a dois antidiabticos orais, a teraputica
combinada com metformina e insulina e a utilizao apenas de insulina (insulina intermdia ao deitar + insulina intermdia de manh). Os outcomes estudados favoreceram
a combinao de insulina com metformina, j que foi o esquema com que se vericou a
menor subida ponderal (0.9 Kg +/- 1.2; p<0.001), descida de HbA1c de 2.5 +/- 0.4% (P<0.001) e
uma reduo estatisticamente signicativa no nmero de hipoglicemias clnicas e laboratoriais (P<0.05)68.
Se por algum motivo se optou por teraputica inicial com sulfonilureia, parece tambm
existir vantagem em relao a controlo glicmico se se adicionar precocemente a insulina,
mantendo a teraputica com sulfonilureia. Isto mesmo foi demonstrado num subgrupo
do UKPDS, em que foi estudada a possibilidade de adio precoce de insulina em doentes
sob teraputica mxima com sulfonilureia, aleatorizados para o grupo intensivo (atingir
glicemias em jejum inferiores a 108mg/dL). Vericou-se que, ao m de 6 anos, cerca de 53%
dos doentes aleatorizados para o grupo das sulfonilureias necessitavam de insulina.
Neste grupo vericou-se uma maior diminuio da HbA1c (7,1 vs 6,6%; p=0,0066) e uma
maior proporo de doentes com HbA1c < 7% (47 vs 35%; p=0,011). Apesar de um aparente
melhor controlo metablico, vericaram-se menor nmero de hipoglicemias com a associao do que com teraputica isolada com insulina69.
16.3.3 Aps teraputica com dois antidiabticos orais

Existem vrios trabalhos que compararam a utilizao de 3 antidiabticos orais vs adio
de insulina, assim como manter a teraputica com antidiabticos orais quando se inicia
a teraputica com insulina: num estudo canadiano aleatorizado e no ocultado, com-
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Norma
de Orientao Clnica
42
pararam-se duas estratgias: utilizao de insulina glargina (1 administrao diria) juntamente com antidiabticos orais vs. manuteno de teraputica apenas com ADOs. Na
altura da aleatorizao os doentes poderiam estar a efectuar 0, 1, 2 ou 3 ADOs, que eram
mantidos em ambos os grupos, sendo as doses ajustados de acordo com glicemias capilares. O outcome primrio era o atingimento por duas vezes consecutivas de uma HbA1c
6.5%. Vericou-se um melhor e mais precoce controlo metablico no grupo com insulina
(17.5% vs 10,1%; p=0,0032). No se vericou um maior nmero de hipoglicemias em nenhum dos grupos, havendo apenas o esperado aumento ponderal no grupo da insulina. De
salientar uma pequena, mas estatisticamente signicativa, diminuio dos triglicridos,
colesterol total e colesterol no HDL no grupo da insulina70.
Num outro pequeno estudo de cross-over (n=100) foram comparadas, em doentes com
falha teraputica aps 2 antidiabticos orais (sulfonilureia e metformina), a adio de
acarbose ou insulina NPH (uma vez por dia ao deitar). Vericou-se melhoria do controlo
metablico com ambas as estratgias, mas muito mais signicativa com a adio de insulina71.
Existem no entanto alguns estudos que parecem contrariar a impresso que a adio de
insulina mais ecaz do que teraputica hipoglicemiante oral tripla: num RCT com 180
doentes pretendeu-se comparar o benefcio do incio de teraputica com insulina versus
adio de um terceiro anti-diabtico oral (ADO) em doentes em falncia teraputica (HbA1c
> 8%) com 2 ADOs. Vericou-se que a HbA1c mdia revelou valores idnticos em ambos os
grupos: no grupo insulina + metformina obteve-se uma HbA1c <7% em 32% dos casos,
enquanto o grupo com 3 ADOs atingiu essa meta em 31% dos casos. Dez dos 98 doentes
(10,2%) do grupo medicado com 3 ADOs foram transferidos para o grupo de insulina. De
salientar que o custo mdio de insulina + metformina foi de $3,2/dia, inferior ao custo mdio da teraputica com 3 ADOs ($10,40/dia)72. Num outro estudo foi comparada a utilizao
em 3 linha de pioglitazona vs insulina, parecendo no existirem diferenas no controlo
metablico, espelhado por valores de HbA1c (-1.9 1.5 vs. -2.3 1.5; diferena 0.4 [-0.4 to 1.2]
p = 0.32). No entanto, a teraputica com insulina teve um maior risco de hipoglicemias: 11
(37%) vs 19 (68%) (p= 0.02)73.
Quando se compara a utilizao de esquemas mais complexos de insulina (2 administraes dirias de NPH) com a associao de insulina com antidiabticos orais, os resultados
nem sempre so homogneos. Numa reviso sistemtica da Cochrane publicada em 2004
vericou-se que a associao de insulina com ADOs, quando comparada com insulina
em monoterapia, tem benefcios estatisticamente signicativos no controlo glicmico,
mas apenas quando aquela foi usada como injeco nica diria de insulina NPH. Duas
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Norma
de Orientao Clnica
43
injeces dirias de insulina NPH e/ou mixed conseguiram melhor controlo metablico do
que a combinao de ADOs com insulina (numa injeco nica de manh). Tambm a combinao de ADOs com NPH ao deitar revela controlo metablico semelhante monoterapia com insulina 2 x ou mais por dia. A associao de NPH com ADOs diminui o uso relativo
em 43% da dose de insulina. Em relao a hipoglicemias ou qualidade de vida no se vericaram diferenas signicativas e a combinao de ADOs com insulina NPH noite resultou
em menor ganho ponderal do que insulina em monoterapia, desde que metformina seja
usada (com ou sem sulfonilureia)74. Nesse mesmo ano, foi testada, em cuidados de sade
primrios, a hiptese de adicionar insulina NPH 1 x dia teraputica dupla com antidiabticos orais vs insulina mixtard 2 x dia.
Vericou-se igual controlo metablico nos dois grupos, porm com menor ganho de peso
(p=0,01) e de incidncia de hipoglicemias no grupo de teraputica combinada (p=0.05)75. Em
2005, num RCT com 371 doentes no controlados com sulfonilureia + metformina (HbA1c
superior ou igual a 7.5 ou inferior a 10.5 e glicemia em jejum superior ou igual a 120 mg/dL)
foram estudadas durante 6 meses duas estratgias de controlo glicmico: insulina glargina 1 x dia + glimepirida + metformina vs 30% de insulina rpida + 70% de insulina NPH 2 x
dia. Vericou-se uma diminuio de HbA1c nos dois grupos, no entanto mais signicativa
no grupo de associao com insulina glargina (1.64 vs 1.31 P=0.003), que tambm apresentou uma menor taxa de hipoglicemias (4.07 doentes ano vs 9.87 doentes ano P=0.001)76.
Finalmente, no existe consenso sobre qual o melhor antidiabtico oral a associar insulina. Os estudos mais consistentes parecem demonstrar que a associao entre insulina
e metformina a mais ecaz, no entanto, recentemente comearam a surgir outros que
prometem demonstrar o benefcio da associao das glitazonas com insulina. Esta ltima
associao no est ainda aprovada em Portugal.
16.4 Como iniciar teraputica com insulina?

16.4.1 Recomendaes:
No existem diferenas entre a insulina humana e as insulinas sintticas
(Grau de recomendao: A)
A insulina glargina igualmente ecaz do que insulina NPH (Grau de recomendao: A)
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
44
Existem vrios tipos de insulinas disponveis em Portugal (quadro XII).

Quadro XII Insulinas disponveis em Portugal
INSULINAS
Insulina de curta aco
insulina lispro
insulina humana
NOME COMERCIAL
Humalog
Actrapid,
Humulin,
regular,
Insuman,
Isuhuman
TEMPO DE ACO
Muito rpida aco
Insulina de aco intermdia

insulina NPH ou insulina isofnica
Insulina de longa aco
insulina glargina
Insulatard,
Isuhuman basal
Lantus
Insulina ultra-lenta
Em relao ao controlo metablico, os vrios tipos de insulina so de uma forma geral

equivalentes entre si. Uma reviso sistemtica de 2006 da Cochrane Library, que incluiu 49
RCTs com 8274 doentes, procurou comparar a eccia e a segurana da insulina regular humana vs. anlogos da insulina de aco rpida, no se tendo observado diferenas signicativas na eccia ou segurana entre os tipos de insulina77. Uma outra reviso sistemtica
de 2004, tambm da Cochrane Library, que analisou 45 RCTs perfazendo um total de 2156
doentes, teve como objectivo comparar a eccia e a segurana da insulina animal vs. insulina humana. Destaca-se a m qualidade metodolgica da maior parte dos estudos.
Foram mais estudadas as insulinas porcinas puricadas e semi-sintticas. No se vericaram diferenas entre as diferentes insulinas quanto ao controlo glicmico ou imunogenicidade (produo de anticorpos)78.
Finalmente, uma das questes recentemente levantadas prende-se com a comparao entre a administrao de insulina NPH 2 x dia vs. insulina glargina 1 x dia. Um RCT de 2005 procurou determinar a segurana e a eccia da insulina bifsica 70/30 (2 administraes/dia)
vs insulina glargina (1 administrao/dia) em diabticos tipo 2 inadequadamente controlados com ADOs79. Teve uma durao de 28 semanas e foram includos 233 doentes insulin
naive com HbA1c superior ou igual a 8% a fazer 1 grama de metformina/dia em monoterapia ou em combinao com outros ADOs. A metformina foi ajustada at 2.550 mg/dia antes
do incio da insulinoterapia, com um esquema de 5/6 U de insulina bifsica 70/30 ou 10/12U
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de Orientao Clnica
de insulina glargina ao deitar, para glicemias alvo de 80-110 mg /dL. Completaram o estudo
209 doentes. Os resultados nos grupos glargina vs insulina bifsica foram: HbA1C mdia
7.41% vs 6.91% (p<0.01); hipoglicemias minor 16% vs 43%, (p<0.05); hipoglicemias major, 1
episdio vs 0 episdios; episdios/ano: 0.7 +/-2.0 vs 3.4 +/- 6.6; aumento de peso: +3.5Kg +/- 4.5
vs +5.4Kg +/- 4.8 (p=0.01).
Os Anlogos da Insulina Basal
A secreo siolgica de insulina tem duas fases: uma basal, de 24 h e uma de picos, psprandial. baseado nestas curvas que se recomenda que a insulinoterapia mimetize tanto
quanto possvel os nveis de insulina sricos normais, combinando uma insulina de intermdia/longa aco (dada uma vez por dia) com uma de curta aco (ps-prandial).
At h pouco tempo, a insulina basal disponvel resumia-se NPH (Neutral Protamine
Hagedorn), mas ultimamente foram introduzidas no mercado dois novos tipos de insulina,
designadas como anlogos de insulina basais (AIBs), a glargina e a detemir.
No quadro IV esto descritas as caractersticas da aco das 3 insulinas de aco prolongada.
Quadro IV - Caractersticas da aco das 3 insulinas de aco prolongada
Adaptado de 43
45
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46
Existem publicadas diversas revises sistemticas da literatura que nos ajudam a compreender as caractersticas clnicas destes anlogos da insulina basais e, deste modo, as
bases da sua utilizao racional:
Gough SCL80 estudou os efeitos das insulinas de aco rpida e dos AIBs - separadas
e em combinao, na DM 1 e DM 2 - numa reviso sistemtica que incluiu RCTs com out
comes clnicos (HbA1c, hipoglicemias, glicemia ps-prandial [GPP] e alteraes ponderais)
- tendo concludo que, na DM 1, os AIBs tendem a reduzir os episdios de hipoglicemia e o
aumento ponderal; na DM 2 verica-se igual benefcio nas hipoglicemias e, quando
combinadas com insulinas rpidas, os AIBs controlam melhor a GPP. Este autor conclui que,
embora o impacto nos outcomes clnicos e metablicos no seja de grandes dimenses,
praticamente todos os estudos demonstram benefcios dos AIBs.
Ilag LL e col.81 compararam - numa RS de 6 RCTs - regimes de anlogos de insulina prmisturada prandial (aspart e lispro) com regimes de AIBs (glargina, detemir e lispro protamina com ou sem um anlogo da insulina prandial) na GPP da DM 2, tendo concludo que,
quando comparados com AIBs isolados, os regimes pr-misturados providenciam melhor
cobertura insulnica basal e ps-prandial e podem ser utilizados como teraputica inicial
na DM 2, j que apresentaram um melhor controlo glicmico sem aumento de iatrogenia.
Numa reviso cientca, comparando os AIBs com a NPH82, de Vries JH e col. concluem
que os RCTs estudados demonstram um melhor benefcio - risco dos AIBs em relao
NPH, independentemente do regime ou do tipo de DM (1 ou 2), tendo a sua associao aos
ADOs na DM 2 melhorado os ndices de HbA1c.
Com o objectivo de comparar clinicamente a insulina glargina com a NPH no tratamento
da DM 2, Duckworth e Davis83 elaboraram em 2007 uma reviso sistemtica da literatura
de 1996 a 2005, que incluiu 6 RCTs com durao de 4-52 semanas e medindo parmetros
de eccia (HbA1c e GJ) e de segurana (taxas de hipoglicemias), utilizando a glargina e
a NPH em monoterapia ou em combinao com ADOs, tendo demonstrado que a insulina glargina equivalente NPH nas redues de HbA1c e na baixa da GJ, mas com uma
menor taxa de hipoglicemias.
Numa meta-anlise comparando os anlogos da insulina com as insulinas convencionais
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Norma
de Orientao Clnica
no tratamento da DM 1, DM 2 e DM gestacional, Singh e col84, baseados em 49 RCTs de

qualidade mdia/modesta, concluram que os AIBs apresentavam uma vantagem marginal com a NPH quer na DM 1 (Weighted Mean Difference para a insulina glargina 0.11%,
IC 95% 0.21% a 0.02%; e para a insulina detemir 0.06%, IC 95% 0.13% to 0.02%), quer na
DM 2 (WMD para a insulina glargina 0.05%, IC 95% 0.13% a 0.04%; e para a insulina detemir 0.13%, IC 95% 0.03% to 0.22%).
Especicamente em relao insulina glargina, Wang e col85 estudaram numa RS o seu
perl de eccia e segurana, tendo analisado 14 RCTs - multicntricos, open - label, em
paralelo com a NPH, em doentes com DM 1 e DM 2 - tendo concludo que a administrao
de uma dose diria de insulina glargina mantinha uma reduo mais acentuada de GJ e
GPP, uma reduo da HbA1c semelhante e uma menor taxa de hipoglicemias nocturnas
nos doentes com DM 2.
Ainda analisando a insulina glargina, um Health Technology Assessment Report ingls86
avaliou, sob a forma de uma RS, o perl de eccia/segurana clnicas e o seu custo - efectividade em 19 RCTs, tendo concludo um benefcio semelhante NPH nos indicadores
habituais e, mais uma vez, uma melhor segurana (menor taxa de hipoglicemias nocturnas).
Numa RS da Cohrane Library87, Vardi e col.87 estudaram os AIBs na DM 1 em 23 RCTs,
tendo concludo haver uma vantagem na HbA1c (-0.08, IC 95% -0.12 to - 0.04), GJ (-0.63, IC
95% -0.86 to -0.40) e GPP (-0.86 IC 95% -1.00 to -0.72), com uma reduo de hipoglicemias
(OR=0.93, IC 95% 0.63-1.08) e menor aumento ponderal.
Numa outra RS da CL88, comparando os AIBs com a NPH em 8 RCTs com um total de 2.293
doentes com DM 2, no se vericaram diferenas signicativas nos outcomes clnicos de
longo termo (mortalidade, morbilidade, qualidade de vida e custo) mas, apesar de no
se detectar signicado estatstico, a taxa de hipoglicemias sintomticas e nocturnas foi
inferior.
Tran e col.89 compararam os AIBs com as insulinas de aco rpida e os ADOs na DM 1 e
DM 2, tendo concludo que os AIBs so equivalentes em termos de reduo da HbA1c, mas
vantajosos em termos da reduo de hipoglicemias nocturnas.
Monami e col.90 compararam AIBs com a NPH em doentes com DM 2. A meta anlise de
47
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de Orientao Clnica
48
14 RCTs no demonstrou diferenas na variao da HbA1c, mas uma diminuio das

hipoglicemias nocturnas. Os doentes a fazer detemir (e apenas estes) apresentaram um
menor aumento ponderal.
Uma meta-anlise comparando a insulina glargina com a NPH em doentes com DM 291
concluiu que, em 1.142 doentes a fazer a glargina, quando comparados com 1.162 a fazer
NPH, no se vericaram diferenas na percentagem dos que atingiam os alvos de HbA1c
<7% (30,8% e 32,1% respectivamente), mas as hipoglicemias globais, graves e/ou nocturnas diminuram signicativamente com a glargina (11%, 46% e 26%, respectivamente).
Todos estes estudos demonstram consistentemente que os anlogos da insulina basais,
como a insulina detemir ou, principalmente, a insulina glargina, apresentam menor variabilidade de actuao e menores riscos de hipoglicemia, pelo que surgem como opes
relevantes no tratamento quer da DM 1 quer na DM 2.
17 ALGORITMO CLNICO
Diagnstico de
Diabetes Mellitus
tipo 2
Estilo de vida
+
metformina
HbA1c > 12%

Glicmia em jejum
> 200mg/dL
Sintomas graves
Excepto contra-indicaes:
Creatinina > 1.5
Doena cardaca,
pulmonar ou heptica
Alergia
Sulfonilureia
HbA1c > 7% ou < 9%
+ 1 ADO
HbA1c > 9%
HbA1c > 7%
Insulina 1 ms
Insulina
+
metformina
Insulina NPH
0.15-0.2
U/Kg/Dia
Insulina
glargina
10 U
Insulina
Se
HbA1c > 7%
Esquemas
mais
complexos
de Insulina
Referenciar
para um
especialista
em diabetes
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Norma
de Orientao Clnica
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18 ANLISE DE CUSTOS
No foi efectuada nenhuma anlise de custos dos diversos tratamentos possveis para a
utilizao de insulina na DM 2. A nica informao nanceira disponvel a dos preos
mdios dirios dos diversos esquemas teraputicos.
19 RESERVAS QUALITATIVAS
A evidncia sobre a qual se apoia esta NOC de qualidade mediana. No existem estudos
sucientemente detalhados e de boa qualidade que procurem responder questo de
como utilizar a insulina na DM 2.
20 BENEFCIOS POTENCIAIS GERAIS E DE SUBGRUPOS

Para a populao com DM 2, os benefcios que podem advir da aplicao com sucesso das
recomendaes desta NOC incidem sobre ao controle metablico desta doena.
Os subgrupos em que a utilizao de insulina poder vir a ser mais ecaz so os que no
conseguem controlar a sua DM 2 apenas com antidiabticos orais.
21 RISCOS POTENCIAIS E EM SUBGRUPOS

No existem riscos potenciais signicativos para nenhum grupo de pacientes ou de doentes com diabetes mellitus tipo 2 com a utilizao da insulina.
22 DISPONIBILIDADE
O texto desta NOC ser disponibilizado nos seguintes meios:
Impresso sob a forma de livro/manual;
Disponvel on-line no site ocial do CEMBE
Sob a forma de CD-ROM em Portugus e Ingls
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Norma
de Orientao Clnica
23 ESTRATGIA DE IMPLEMENTAO
Nesta NOC no est descrita, ou recomendada, nenhuma estratgia de implementao
especca.
Os utilizadores deste documento so os agentes que naturalmente implementaro as respectivas recomendaes. No entanto, nos anexos desta NOC est descrito o Instrumento
GLIA (Guideline Implementability Appraisal), que pode servir de base a esquemas de implementao na prtica.
24 APOIANTES E SUBSCRITORES
APDP
Sociedade Portuguesa de Diabetologia
Sociedade Portuguesa de Endocrinologia
Associao Portuguesa de Mdicos de Clnica Geral
Ordem dos Mdicos
Ordem dos Farmacuticos
25 INDEPENDNCIA EDITORIAL
Esta NOC propriedade intelectual dos autores, que declaram no possuir conitos de
interesse entre o seu papel aqui explicitado e a relao com o patrocinador, governo,
companhias de seguros, sociedades cientcas e prossionais, associaes de doentes, ou
qualquer outra entidade.
Os pontos de vista expressos e as recomendaes nais so da exclusiva responsabilidade
do CEMBE, no tendo em nada sido inuenciados por qualquer instituio ou indivduos
externos aos autores.
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Norma
de Orientao Clnica
26 RECURSOS DE DOENTES
No esto disponibilizados quaisquer recursos especicamente destinados aos pacientes
com diabetes mellitus tipo 2.
27 DATA DE PUBLICAO
Finalizada em Setembro de 2009 e revista e publicada em Dezembro de 2009.
28 REVISES
Esta NOC ser revista, no todo ou em parte, no ano de 2012.
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de Orientao Clnica
29 ANEXOS
29.1 O Instrumento Agree
O instrumento AGREE (Appraisal of Guidelines Research & Evaluation) tem por nalidade
proporcionar uma estrutura de base para a avaliao da qualidade de NOCs.
A avaliao inclui juzos de valor sobre os mtodos usados no desenvolvimento das normas, sobre o contedo das recomendaes nais, bem como sobre os factores associados
ao seu acolhimento pelos potenciais utilizadores.
O AGREE avalia tanto a qualidade do enunciado como a qualidade de alguns aspectos
intrnsecos s recomendaes. Permite avaliar a validade esperada da norma, ou seja, a
probabilidade de aquela atingir os resultados nais pretendidos. Este instrumento no
avalia o impacto da norma de orientao nos resultados nais de sade dos pacientes.
A maioria dos critrios contidos no AGREE baseia-se mais em pressupostos tericos do que
em evidncia emprica. Foram desenvolvidos atravs de discusses entre investigadores
de vrios pases com larga experincia e conhecimentos extensos no domnio das normas
de orientao clnica. O AGREE dever portanto ser encarado como um reexo do estado
actual do conhecimento neste campo.
Que normas de orientao podem ser avaliadas com o instrumento AGREE?
O AGREE destina-se a avaliar normas de orientao desenvolvidas por grupos locais, regionais, nacionais ou internacionais, ou por organizaes governamentais aliadas. Nomeadamente:
Novas normas de orientao
Normas de orientao j existentes
Actualizaes de normas de orientao j existentes
O AGREE uma ferramenta genrica, podendo ser aplicado a normas de orientao respeitantes a qualquer patologia, incluindo aspectos de diagnstico, promoo da sade,
tratamento, ou outras intervenes. Adequa-se a normas de orientao tanto em formato
electrnico como em papel.
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Norma
de Orientao Clnica
Quem pode utilizar o instrumento AGREE?

O AGREE destina-se a ser utilizado pelos seguintes grupos:
Decisores, no sentido de os apoiar na seleco de normas de orientao a recomendar
para uso na prtica.
Elaboradores de normas de orientao, para que estes sigam uma metodologia de
desenvolvimento estruturada e rigorosa e se possam auto-avaliar.
Prestadores de cuidados de sade que desejem realizar a sua prpria avaliao das
normas antes de adoptarem as respectivas recomendaes.
Formadores/educadores, no sentido de os apoiar na optimizao das aptides de
avaliao crtica dos prossionais de sade.
INSTRUES DE UTILIZAO
Ler, por favor, cuidadosamente as instrues seguintes antes de utilizar o instrumento
AGREE:
1. Estrutura e contedo do AGREE
O AGREE consiste em 23 itens-chave organizados em seis domnios. Cada domnio
pretende abordar uma dimenso individual da qualidade das normas de orientao.
mbito e nalidade (itens 1-3) - diz respeito ao objectivo global da norma de orientao,
s respectivas questes clnicas especcas e populao-alvo de pacientes.
Envolvimento das partes (itens 4-7) - foca at que ponto as normas de orientao
representam ou no os pontos de vista dos seus utilizadores potenciais.
Rigor de desenvolvimento (itens 8-14) - relaciona-se com o processo de colheita de
evidncia utilizado, com os mtodos de formulao das recomendaes e da respectiva
actualizao.
Clareza e apresentao (itens 15-18) - tem a ver com a linguagem e o formato da norma
de orientao.
Aplicabilidade (itens 19-21) - diz respeito s implicaes da aplicao da norma de
orientao, em termos organizacionais, comportamentais e de custos.
Independncia editorial (itens 22-23) - tem a ver com a iseno das recomendaes e o
53
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Norma
de Orientao Clnica
54
reconhecimento de possveis conitos de interesse dos elementos do grupo de desenvolvimento da norma de orientao.
2. Documentao
Os avaliadores devero procurar identicar toda a informao acerca do processo de desenvolvimento da norma de orientao antes de a avaliarem. Aquela informao poder
fazer parte do mesmo documento que as prprias recomendaes ou estar sumariada
num relatrio tcnico ou tcnico-poltico (ex.: programa de normas de orientao) parte,
ou ainda em artigos publicados.
Recomenda-se que a norma de orientao e a respectiva documentao acompanhante
sejam lidas integralmente antes de ser iniciada a avaliao.
3. Nmero de avaliadores
Recomenda-se que cada norma de orientao seja avaliada por pelo menos dois avaliadores (preferencialmente, quatro), de forma a aumentar a abilidade da avaliao.
4. Escala para as respostas
Cada item classicado numa escala de 4 pontos, indo desde 4 Concordo inteiramente a
1 Discordo veementemente, com dois pontos intermdios: 3 Concordo e 2 Discordo. A
escala mede at que ponto um dado critrio (item) foi cumprido.
Se achar que o critrio foi seguramente cumprido em pleno, dever responder
Concordo inteiramente.
Se achar que seguramente o critrio no foi de todo cumprido, ou que no existe
informao disponvel, dever responder Discordo veementemente.
Se no estiver seguro se o critrio foi cumprido, por exemplo porque a informao
disponvel pouco clara ou porque apenas algumas das recomendaes cumprem o
critrio, ento dever responder Concordo ou Discordo, consoante o ponto at ao
qual considerar que a questo foi cumprida.
5. Guia do Utilizador
Encontram-se informaes adicionais no Guia do Utilizador conjuntamente a cada item.
Aquelas destinam-se a facilitar a compreenso das questes e conceitos abordados nesse
item. Leia, por favor, cuidadosamente essas orientaes antes de dar a sua resposta.
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Norma
de Orientao Clnica
55
6. Comentrios
Anexa a cada item encontra-se uma caixa para comentrios, a qual dever ser usada para
justicar as respostas. Por exemplo, poder ter optado por Discordo veementemente
porque no existe informao disponvel, porque o item no se aplica, ou porque a metodologia descrita na informao fornecida insatisfatria.
Existe mais espao para outros comentrios no nal do instrumento.
7. Clculo das pontuaes de cada domnio
As pontuaes de cada domnio podem ser calculadas somando todas as pontuaes dos
itens individuais do mesmo e estandardizando o total sob a forma de uma percentagem
da pontuao mxima possvel para esse domnio.
Exemplo:
Se quatro avaliadores derem as seguintes pontuaes para o Domnio 1 (mbito & Finalidade):
Avaliador 1
Avaliador 2
Avaliador 3
Avaliador 4
Total
Item 1
2
3
2
2
9
Item 2
3
3
4
3
13
Item 3
3
4
3
4
14
Total
8
10
9
9
36
Pontuao mxima possvel = 4 (concordo inteiramente) x 3 (itens) x 4 (avaliadores) = 48

Pontuao mnima possvel = 1 (discordo veementemente) x 3 (itens) x 4 (avaliadores) = 12
A pontuao estandardizada para este Domnio ser:
pontuao obtida pontuao mnima possvel
pontuao mxima possvel pontuao mnima possvel
36 12 24
= = 0,67 x 100 = 67%
48 12 36
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
56
Nota:
As seis pontuaes por domnio so independentes, no devendo ser agregadas numa
pontuao nica de qualidade. Embora as pontuaes por domnio sejam teis para comparar normas de orientao entre si e apoiem as decises no sentido de se recomendar ou
no uma determinada norma de orientao, no possvel estabelecer valores limiar para
as pontuaes de forma a denir o que ser uma norma de orientao boa ou m.
8. Avaliao global
No nal do instrumento encontra-se uma seco sobre avaliao global, a qual contm as
opes Recomendaria vivamente, Recomendaria (com limitaes ou alteraes), No
recomendaria e Incerto. A avaliao global implica que o avaliador tenha feito um juzo
de valor sobre a qualidade da norma de orientao, levando em conta cada um dos critrios de apreciao crtica.
MBITO E FINALIDADE
1. O(s) objectivo(s) global(is) da norma de orientao encontra(m)-se especicamente
descrito(s).
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Tem a ver com o potencial impacto da norma de orientao na sade de populaes de

pacientes e da sociedade como um todo. O(s) objectivo(s) global(is) da norma de orientao
dever(o) estar descrito(s) em pormenor e os benefcios de sade esperados a partir da
aplicao daquela devero ser especcos ao problema clnico em questo. Alguns exemplos de armaes especcas:
Preveno das complicaes (a longo prazo) em doentes com diabetes mellitus.
Diminuio do risco de eventos vasculares subsequentes em doentes com antecedentes
de enfarte do miocrdio.
Prescrio racional de antidepressivos de uma forma custo-efectiva.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
57
2. A(s) questo(es) clnica(s) coberta(s) pela norma de orientao encontra(m)- se especicamente descrita(s).
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Deve ser dada uma descrio pormenorizada das questes cobertas pela norma de orientao, especialmente no que respeita s recomendaes chave (ver item 17).
Seguindo os exemplos dados na questo 1:
Quantas vezes por ano se dever determinar a HbA1c em doentes com diabetes mellitus?
Qual dever ser a dosagem diria de aspirina em doentes com enfarte do miocrdio comprovado?
Os inibidores selectivos da recaptao da serotonina (ISRS) so mais custo-efectivos que
os antidepressivos tricclicos para o tratamento de doentes com depresso?
3. Os pacientes a quem a norma de orientao se destina a ser aplicada encontram-se
especicamente descritos.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Dever ser feita uma descrio clara da populao-alvo da norma de orientao.

Podero estar denidas a idade, o sexo, a situao clnica, a co-morbilidade, como por exemplo:
Uma norma de orientao sobre abordagem da diabetes mellitus que apenas inclui
diabticos no insulinodependentes, excluindo doentes com comorbilidade cardiovascular.
Uma norma de orientao sobre a abordagem da depresso que inclui apenas doentes
com depresso major (de acordo com os critrios da DSM-IV), excluindo crianas e doentes com sintomatologia psictica.
Uma norma de orientao sobre rastreio do cancro da mama que inclui apenas
mulheres com idade entre os 50 e os 70 anos, sem antecedentes pessoais de cancro e sem
histria familiar de cancro da mama.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
58
ENVOLVIMENTO DAS PARTES

4. O grupo de desenvolvimento da norma de orientao inclui indivduos de todos os
grupos prossionais pertinentes.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Este item refere-se aos prossionais que estiveram envolvidos em alguma das fases do
processo de desenvolvimento da norma. Pode incluir membros coordenadores, membros
de uma equipa de investigao envolvidos na seleco e reviso/classicao da evidncia, bem como membros envolvidos na formulao das recomendaes nais. Deste item
excluem-se indivduos que tenham procedido reviso externa da norma de orientao
(ver item 13). Deve ser dada informao sobre a composio, disciplina e especializao do
grupo de desenvolvimento da norma de orientao.
5. Procurou-se conhecer os pontos de vista e preferncias dos pacientes.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
O desenvolvimento de normas de orientao clnica deve incorporar informao sobre as

experincias e expectativas dos pacientes em termos dos cuidados de sade a lhes serem
prestados. Existem vrios mtodos para garantir a incorporao das perspectivas dos pacientes no desenvolvimento de normas de orientao. Por exemplo, o grupo de desenvolvimento poder envolver representantes dos pacientes, pode ser obtida informao a partir
de entrevistas a pacientes e/ou o grupo pode levar em conta revises da literatura acerca
das experincias daqueles.
Dever haver evidncia de que este processo teve realmente lugar.
6. Os utilizadores-alvo da norma de orientao esto claramente denidos.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Os utilizadores-alvo devero estar claramente denidos na norma de orientao, para que

possam determinar de forma expedita se a norma lhes relevante ou no.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
59
Por exemplo, os utilizadores-alvo de uma norma de orientao sobre lombalgias podero

incluir clnicos gerais, neurologistas, ortopedistas, reumatologistas e sioterapeutas.
7. Fez-se um teste piloto da norma de orientao junto de utilizadores-alvo.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Qualquer norma de orientao, antes de ser publicada, dever ter sido pr-testada para
posterior validao entre os utilizadores nais. Por exemplo, uma dada norma poder ter
sido previamente pilotada em um ou vrios centros de sade ou hospitais. Este processo
dever estar documentado.
RIGOR DE DESENVOLVIMENTO
8. Foi utilizada uma metodologia sistematizada para a pesquisa de evidncia.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Devem ser fornecidos pormenores acerca da estratgia usada para a pesquisa de evidncia, incluindo palavras-chave utilizadas, fontes consultadas e intervalo de tempo coberto pela literatura. As fontes podero incluir bases de dados electrnicas (ex.: MEDLINE,
EMBASE, CINAHL), bases de dados de revises sistemticas (ex.: Cochrane Library, DARE),
peridicos pesquisados manualmente, revises de resumos de congressos/conferncias e
outras normas de orientao (ex.: US National Guideline Clearinghouse).
9. Os critrios de seleco de evidncia encontram-se claramente descritos.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Devem ser revelados os critrios de incluso/excluso de evidncia identicada pela pesquisa efectuada. Aqueles critrios devero estar descritos de forma explcita, devendo estar claramente mencionadas as razes para incluso ou excluso. Por exemplo, os autores
da norma podero decidir incluir apenas evidncia de ensaios clnicos aleatorizados e ex-
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
60
cluir artigos escritos em lnguas que no a inglesa.

10. Os mtodos utilizados para a formulao das recomendaes encontram-se
claramente descritos.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Devero estar descritos os mtodos usados para a formulao das recomendaes e para
se chegar s decises nais. Aqueles mtodos incluem, por exemplo, um sistema de votao, tcnicas formais de consenso (ex.: tcnicas Delphi ou Glaser).
Devero ser especicadas as reas de discrdia e os respectivos mtodos de resoluo.
11. Na formulao das recomendaes foram levados em considerao benefcios de
sade, efeitos colaterais e riscos.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
A norma de orientao dever levar em conta os benefcios de sade, os efeitos colaterais

e os riscos das recomendaes. Por exemplo, uma norma sobre a abordagem do cancro da
mama poder incluir uma discusso sobre os efeitos globais em vrios resultados nais
de sade, os quais podero incluir: sobrevivncia, qualidade de vida, reaces adversas,
abordagem de sintomas, discusso comparativa entre duas opes teraputicas. Dever
haver evidncia de que foram abordadas estas questes.
12. Existe um elo explcito entre as recomendaes e a respectiva evidncia de suporte.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Deve haver um elo explcito entre as recomendaes e a evidncia em que se baseiam.

Cada recomendao dever estar ligada a uma lista de referncias bibliogrcas nas quais
se baseia.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
61
13. A norma de orientao foi submetida, antes da sua publicao, a uma reviso por peritos externos.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
A norma de orientao dever ser submetida a uma reviso externa antes de ser publicada.
Os revisores no devero ter estado envolvidos no grupo de desenvolvimento e devero
incluir tanto peritos clnicos na rea em questo como peritos em metodologia. Tambm
podero estar includos representantes dos pacientes. Deve ser apresentada uma descrio da metodologia usada para a conduo de reviso externa, podendo-se incluir uma
lista dos revisores e respectiva aliao.
14. Encontra-se indicado o procedimento de actualizao da norma de orientao.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
As normas de orientao devem reectir a investigao mais actual. Dever ser claramente
mencionado o procedimento de actualizao da norma de orientao.
Por exemplo, dado um cronograma, ou um painel permanente recebe regularmente pesquisas de literatura actualizadas e procede s alteraes necessrias.
CLAREZA E APRESENTAO
15. As recomendaes so especcas e no ambguas.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Cada recomendao deve dar uma descrio concreta e precisa sobre qual a abordagem
apropriada para cada situao e cada grupo de pacientes, em consonncia com o corpo
de evidncia.
Um exemplo de uma recomendao especca: Devero ser prescritos antibiticos a crianas com dois ou mais anos de idade com otite mdia aguda se as queixas durarem mais
de trs dias ou se aumentarem aps a consulta, apesar de tratamento adequado com anal-
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
62
gsicos; nestes casos, dever ser dada amoxicilina durante 7 dias (fornecida com posologia
escrita).
Um exemplo de uma recomendao vaga: A antibioterapia est indicada nos casos de
evoluo anormal ou complicada.
No entanto, a evidncia nem sempre absolutamente clara e poder haver alguma incerteza acerca da melhor abordagem. Neste caso, a incerteza dever ser mencionada na
norma.
16. As diferentes opes de abordagem da patologia esto claramente apresentadas.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Uma norma de orientao dever levar em considerao as diferentes opes possveis de

rastreio, preveno, diagnstico ou tratamento da patologia em causa.
As opes possveis devero estar claramente apresentadas na norma. Por exemplo, uma
recomendao sobre a abordagem da depresso poder incluir as seguintes alternativas:
Tratamento com antidepressivo tricclico
Tratamento com ISRS
Psicoterapia
Combinao de frmaco e psicoterapia.
17. As recomendaes chave so facilmente identicveis.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Os utilizadores devero ser capazes de encontrar facilmente as recomendaes mais relevantes. Estas devem responder s principais questes clnicas cobertas pela norma de
orientao e podem ser identicadas de diversas maneiras. Por exemplo, podem ser sintetizadas numa caixa em destaque, impressas a negrito, sublinhadas ou apresentadas sob
a forma de uxogramas ou algoritmos.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
63
18. A norma de orientao encontra-se apoiada em ferramentas de aplicao.

Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Para que uma norma de orientao seja efectiva, dever ser divulgada e implementada
com materiais adicionais, os quais podem incluir, por exemplo, um sumrio ou um guia de
referncia rpida, ferramentas educacionais, folhetos para os pacientes, ou um suporte
informtico. Estes materiais devero ser fornecidos em conjunto com a prpria norma de
orientao.
APLICABILIDADE
19. Foram discutidas as possveis barreiras organizacionais aplicao das recomendaes.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
A aplicao das recomendaes poder implicar mudanas na actual organizao da

prestao de cuidados no seio de um Servio ou Centro de Sade, o que poder constituir
uma barreira sua utilizao na prtica. Devero ser discutidas as mudanas organizacionais que podero ser necessrias para que as recomendaes sejam aplicadas. Por exemplo:
Uma norma de orientao sobre acidentes vasculares cerebrais poder recomendar que
os cuidados sejam coordenados atravs de unidades e servios crebrovasculares.
Uma norma de orientao sobre diabetes em cuidados primrios poder requerer que
os doentes sejam acompanhados em consultas especcas para diabticos.
20. Foram levadas em considerao as potenciais implicaes, em termos de custos,
da aplicao das recomendaes.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
As recomendaes podero implicar recursos adicionais para que possam ser aplicadas.
Por exemplo, poder haver necessidade de pessoal mais especializado, equipamento
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
64
novo, ou um tratamento farmacolgico dispendioso. Esses recursos podero ter repercusses nanceiras nos oramentos da sade. Dever ser discutido o impacto potencial
dos recursos requeridos pela norma de orientao.
21. A norma de orientao apresenta critrios-chave de reviso para ns de monitorizao
e/ou auditoria.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Medir a adeso norma de orientao pode incrementar a sua utilizao. Tal requer critrios de reviso claramente denidos derivados das recomendaes chave da norma. Aqueles critrios de reviso devem estar discriminados, como por exemplo:
A HbA1c dever ser <8,0%.
O nvel da presso arterial diastlica dever ser < 95 mmHg.
Se os sintomas da otite mdia aguda persistirem mais de trs dias, deve ser prescrita
amoxicilina.
INDEPENDNCIA EDITORIAL
22. A norma de orientao editorialmente independente do organismo nanciador.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Algumas normas de orientao so desenvolvidas com nanciamento externo (ex.: Estado,

NGOs, indstria farmacutica). O apoio dado pode assumir a forma de uma contribuio
nanceira para todo o processo de desenvolvimento ou para partes do mesmo, como por
exemplo a impresso das normas. Dever haver uma declarao explcita de que os pontos de vista ou interesses do organismo nanciador no inuenciaram as recomendaes
nais. De notar que se estiver declarado que a norma de orientao foi desenvolvida sem
qualquer nanciamento externo, ento dever responder Concordo Inteiramente.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
65
23. Foram registados eventuais conitos de interesse dos membros do grupo de

desenvolvimento da norma de orientao.
Concordo
inteiramente
Discordo
veementemente
Poder haver circunstncias em que membros do grupo de desenvolvimento da norma

tenham conitos de interesse. Por exemplo, tal aplicar-se-ia a um membro do grupo cuja
investigao sobre o assunto coberto pela norma de orientao fosse tambm nanciada
pela indstria farmacutica. Dever estar explcito que todos os membros do grupo declararam se tinham ou no algum conito de interesse.
AVALIAO GLOBAL
Recomendaria a aplicao na prtica clnica destas normas de orientao?
Recomendaria vivamente
Comentrios
Recomendaria
(com limitaes ou alteraes)
No recomendaria
Incerto
29.2 O Instrumento GLIA

O instrumento GLIA (Guideline Implementability Appraisal) destina-se a avaliar os critrios
de implementabilidade da NOC.
Reconhecem-se factores intrnsecos e extrnsecos que condicionam o resultado da implementao de uma NOC. Os primeiros dependem directamente de quem concebe a NOC e
portanto so a estes que se destina o GLIA.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
66
Shiffman RN, Dixon J, Brandt C, Essaihi A, Hsiao A, Michel G, OConnell R. The GuideLine Implementability Appraisal (GLIA):
development of an instrument to identify obstacles to guideline implementation. BMC Med Inform Decis Mak. 2005; 5: 23
O GLIA dene trs tipos de recomendaes:

recomendao condicional uma ou mais aces que devem ser executadas pelos
membros da populao-alvo, se cumprirem uma ou mais condies estipuladas
(por exemplo, se existe dor deve ser recomendado tratamento analgsico a condio
a dor e a aco recomendada o tratamento analgsico).
recomendao imperativa uma ou mais aces a realizar em todos os membros da
populao-alvo.
recomendao complexa se se utilizam conectores como e ou ou nas recomenda
es veiculadas
constitudo por 10 dimenses com um total de 31 itens:

1. Avaliao global (itens 1 a 7) avalia a implementao da NOC como um todo, dado
que, por vezes, a capacidade de implementao de cada recomendao diferente.
2. Decisibilidade (itens 8 a 10) circunstncias precisas para executar uma recomendao.
3. Executabilidade (itens 11 e 12) o que fazer perante circunstncias bem denidas.
4. Efeito nos cuidados de sade (itens 13 e 14) grau de impacto da recomendao na
dinmica de trabalho de uma unidade de sade.
5. Apresentao e formato (itens 15 e 16) grau com que a recomendao facilmente
reconhecida e resumida.
6. Resultados mensurveis (itens 17 e 18) grau em que a NOC identica endpoints para
monitorizar os efeitos de implementao da recomendao.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
67
7. Validade aparente (itens 19 e 20) grau com que a recomendao reecte as intenes
de quem a desenvolveu e a fora da evidncia.
8. Inovao/Novidade (itens 21 a 23) grau em que a recomendao prope comportamentos considerados no convencionais por prossionais de sade e doentes.
9. Flexibilidade (itens 24 a 27) grau em que uma recomendao permite interpretao
e alternativas sua execuo.
10. Computabilidade (itens 28 a 31) grau em que a recomendao pode ser operacionalizada em sistema de informao electrnico (s aplicvel se planeada a implementao
electrnica).
Para cada item a recomendao graduada com apenas quatro opes de resposta (comentrios adicionais que explicam o porqu da resposta seleccionada):
Y a recomendao cumpre inteiramente este critrio.
N a recomendao no cumpre este critrio.
? Impossibilidade de atribuir julgamento a esta questo porque o conhecimento
ou experincia insuciente nesta rea.
NA critrio no aplicvel a esta recomendao.
Quando os utilizadores do GLIA obtm respostas divergentes estas devem ser debatidas
de forma a tentar obter um consenso. Todos os itens com resposta ? devem ser resolvidos. Todos os N correspondem identicao de uma barreira de implementao.
Os itens 8 a 10 focam as recomendaes condicionais, enquanto os 11 e 12 dirigem-se para
as aces recomendadas (imperativas e condicionais). As recomendaes condicionais
que no cumprem algum dos critrios 8 a 11 no podem ser implementadas, devendo sofrer uma remodelao. As recomendaes imperativas que no satisfazem o item 11 no
tm sucesso correspondendo a barreiras identicadas, devendo a NOC ser modicada antes da sua disseminao.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
Consideraes globais (relativas NOC como um todo)

A organizao e autores da NOC possuem credibilidade junto dos seus potenciais
utilizadores?
A populao-alvo da NOC encontra-se claramente denida?
O documento produzido contempla possveis estratgias de disseminao e implementao?
A NOC possui ferramentas facilitadoras da aplicao (ex: sumrio do documento, guia de
consulta rpida, material educacional, folhetos dirigidos aos doentes, fontes on-line ou
software de computador)?
Se uma recomendao da NOC considerada mais importante que as outras, a sua apresentao ou formato realam esta importncia?
Encontra-se explcita a sequncia com que as recomendaes devem ser aplicadas?
A NOC possui consistncia interna, ou seja, no existem conitos ou contradies entre
recomendaes, sumrios, uxogramas, materiais de educao, etc. ?
Consideraes individuais (relativas a cada recomendao da NOC)

Recomendao
(classicao atribuda)
Decisibilidade
8 - A audincia a que se destina a NOC consegue determinar
consistentemente se cada condio na recomendao
pode ser cumprida?
(se toda e qualquer condio est claramente descrita de forma que o prossional de sade reconhea quando que a recomendao deve ser aplicada)
9 - Foram contempladas todas as possveis combinaes

de condies, isto , a recomendao abrangente?
10 - Se existe mais de uma condio na recomendao
a relao lgica entre todas as condies (e e ou)
encontra-se bem explcita?
Comentrios:
68
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
Recomendao
Executabilidade
11 A aco recomendada (o que fazer) especca
e no ambgua? (os membros da populao-alvo executam
a aco de forma consistente? Nas situaes em que existem duas ou mais
opes os critrios de executabilidade so cumpridos se o utilizador da NOC
seleccionar apenas uma aco entre as vrias disponveis)
12 fornecido suciente detalhe ou referncia (como

fazer) para permitir audincia-alvo executar a aco
recomendada, adaptada ao seu conhecimento
e capacidades usuais?
Comentrios:
Recomendao
Efeitos nos cuidados de sade
13 A recomendao pode ser implementada por
qualquer prossional de sade sem sobrecarregar
substancialmente o sistema em termos de tempo,
equipa, equipamento, etc. ?
14 A recomendao pode ser tentada provisoriamente?
Por exemplo, o acto de aquisio e instalao de equipamento de custo
elevado para cumprir uma recomendao pode no ser facilmente reversvel.
Comentrios:
Recomendao
Apresentao e formato
15 A recomendao facilmente identicvel
(ex: caixa sumrio, a bold, sublinhado, num algoritmo, etc.)
16 A recomendao (e a sua discusso) concisa?
Comentrios:
69
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
Recomendao
Resultados mensurveis
17 Podem ser retirados da NOC critrios que permitem
avaliar a adeso recomendao?
Requer ateno s aces e circunstncias apropriadas em que so executadas.
18 Podem ser retirados da NOC critrios que permitem

avaliar os resultados (outcomes) da recomendao?
Comentrios:
Recomendao
Validade aparente
19 A justicao para a recomendao est claramente
documentada?
20 A qualidade da evidncia que suporta a recomendao est claramente documentada?
Comentrios:
Recomendao
Inovao/Novidade
21 A recomendao pode ser executada pela
populao alvo sem aquisio de novas competncias
(conhecimentos, aptides)?
22 A recomendao compatvel com atitudes
e crenas j existentes na populao alvo?
23 A recomendao consistente com as expectativas
dos doentes? Em geral, os doentes esperam que as suas preocupaes
sejam levadas a srio, que os benefcios das intervenes excedam os riscos
e que os resultados adversos sejam mnimos ou nulos.
Comentrios:
70
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
71
Recomendao
Flexibilidade
24 A recomendao especica as caractersticas
do doente ou da prtica (clnica ou no clnica) que
requerem (ou permitem) individualizao?
25 A recomendao entra em conta com teraputicas
concomitantes e outras comorbilidades frequentes?
26 Existe uma declarao explcita da fora
da recomendao?
27 Se a preferncia do doente considerada
a recomendao prope mecanismos para a sua
incorporao?
Comentrios:
Recomendao
Computabilidade*
28 Toda a informao dos doentes, necessria para a
implementao da recomendao encontra-se disponvel
no sistema electrnico?
29 Cada condio da recomendao est definida com um
nvel de especificidade adaptado implementao electrnica?
30 Cada aco recomendada est definida com um nvel
de especificidade adaptado implementao electrnica?
31 Encontra-se claro por que meio a aco recomendada
pode ser executada num cenrio electrnico? (por exemplo:
criao de uma prescrio, receita mdica, referncia,
notificao electrnica, etc.)
* Opcional: apenas se for considerada a implementao electrnica.
Comentrios:
Barreira
Especicidade
Soluo sugerida
Resoluo
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
72
29.3 Glossrio
Este glossrio destina-se a uniformizar - tanto quanto possvel - os conceitos metodolgicos cientcos aplicveis aos estudos de base de qualquer NOC. Foi inicialmente publicado
na Revista Portuguesa de Cardiologia (2001;20:99-103 e 2001;20:203-210) a quem agradecemos a permisso de publicao.
29.3.1 Termos usados no diagnstico

Resultados do teste de referncia
Doena presente
a+c
Resultado do teste
diagnstico
Teste positivo
a+b
Verdadeiros positivos
a
c+d
Teste negativo
c
Falsos negativos
Doena ausente
b+d
Falsos positivos
b
d
Verdadeiros negativos
Sensibilidade (a/a+c): proporo de doentes com a doena-alvo que apresentam um teste positivo.
Especicidade (d/b+d): proporo de doentes sem a doena-alvo que apresentam um
teste negativo.
Valor preditivo positivo (a/a+b): proporo de doentes com o teste positivo que apresentam
a doena-alvo.
Valor preditivo negativo (d/c+d): proporo de doentes com o teste negativo que no
apresentam a doena-alvo.
Preciso (a+d)/(a+b+c+d): proporo de doentes correctamente classicados pelo teste
(verdadeiros positivos + verdadeiros negativos).
Probabilidade pr-teste (prevalncia) (a+c)/(a+b+c+d): proporo de doentes que tm
a doena-alvo, determinada antes da utilizao do teste diagnstico.
Pre-test odds: probabilidade do doente ter a doena alvo antes da utilizao do teste
diagnstico. Clculo: prevalncia/1- prevalncia
Post-test odds: probabilidade da doena depois da aplicao do teste diagnstico.
Clculo: pre-test odds x likelihood ratio
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
73
Probabilidade ps-teste (post-test odds/1 + post-test odds): proporo de doentes com

um dado resultado que apresentam a doena-alvo.
Taxa de verosimilhana (Likelihood ratio - LR): relao entre a probabilidade de um dado
resultado na populao com a doena alvo e a probabilidade desse mesmo resultado
entre os no-doentes. O LR pode ser para um resultado positivo (sensibilidade/1 - especicidade) ou para um resultado negativo (1 - sensibilidade/especicidade). Clculos:
LR+ = [a/(a+c)]/[b/(b+d)]
LR- = [c/(a+c)]/[d/(b+d)]
29.3.2 Termos usados na teraputica
Grupo de controlo
Grupo experimental
Evento/resultado nal
Sim
No
a
b
c
d
Total
a+b
c+d
Taxa de eventos (event rate): a proporo de sujeitos em que um evento se observa.

Por exemplo: se em 100 doentes se observa o evento 35 vezes, a taxa de eventos 0,35.
Taxa de Eventos no Grupo Controle (control event rate): TEC = a/a + b. Taxas de Eventos no
Grupo Experimental (experimental event rate): TEE = c/c + d
Quando o tratamento experimental reduz o risco de um evento desfavorvel

Reduo do Risco Relativo - RRR (relative risk reduction): reduo proporcional nas taxas
de eventos desfavorveis entre os doentes do grupo teraputico/experimental (TEE) e os
do grupo de controle (TEC) num ensaio clnico, calculado atravs da frmula (TEETEC/
TEC) com intervalo de conana de 95%.
Reduo do Risco Absoluto (absolute risk reduction): diferena aritmtica absoluta entre
as taxas nos grupos experimental e de controlo (TEE-TEC).
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
74
Nmero Necessrio Tratar - NNT (number needed to treat): nmero de doentes que
necessitam ser tratados para se conseguir um resultado adicional favorvel; o inverso
da RRA (1/RRA) e arredondado ao nmero inteiro seguinte, com intervalo de conana
de 95%.
Quando o tratamento experimental aumenta a probabilidade de um evento favorvel

Aumento do Benefcio Relativo ABR: aumento da taxa de eventos favorveis,
comparando os doentes do grupo experimental e do grupo de controlo de um ensaio
clnico (TEE-TEC/TEC).
Aumento do Benefcio Absoluto ABA: diferena aritmtica absoluta entre as taxas de
eventos (TEE-TEC).
Nmero Necessrio Tratar - NNT (number needed to treat): nmero de doentes que
devem receber o tratamento em causa para se conseguir um resultado favorvel adicional em comparao com o grupo de controlo; o inverso da ABA (1/ABA) e arredondado
ao nmero inteiro seguinte, com intervalo de conana de 95%.
Quando o tratamento experimental aumenta a probabilidade de um evento desfavorvel

(iatrogenia)
Aumento do Risco Relativo - ARR (relative risk increase): aumento proporcional nas taxas
de eventos desfavorveis entre os doentes do grupo teraputico/experimental (TEE)
e os do grupo de controle (TEC) num ensaio clnico, calculado de maneira idnctica ao
ABR (TEETEC/TEC) com intervalo de conana de 95%. tambm usado na avaliao do
efeito dos factores de risco.
Aumento do Risco Absoluto - ARA (absolute risk increase): diferena aritmtica absoluta
entre as taxas de eventos desfavorveis nos grupos experimental e de controlo, quando o
tratamento tem mais efeitos lesivos. Calcula-se de maneira idntica ABA (TEE-TEC).
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
75
Nmero Necessrio Lesar - NNL (number needed to harm): nmero de doentes que,
se recebecem o tratamento experimental, levaria a uma leso adicional num indivduo
experimental em comparao com os doentes do grupo de controle. o inverso da ARA
(1/ARA) e arredondado ao nmero inteiro seguinte, com intervalo de conana de 95%.
29.3.3 Termos usados em risco/iatrogenia
Presentes
a+c
Exposio
Sim
a+b
c+d
No
Resultados adversos
Ausentes
b+d
Num estudo aleatorizado ou prospectivo: Risco Relativo = RR = [a/(a+b)]/[c/(c+d)]

Num estudo retrospectivo: relative odds = RO = ad/bc
Taxa de eventos esperados (patient expected event rate PEER) = susceptibilidade de o
aparecimento de um evento adverso num determinado doente que no recebe tratamento (experimental ou convencional).
Para calcular o Nmero Necessrio para Lesar (number needed to harm - NNH) para
um determinado odds ratio e PEER:
NNH = [PEER (OR 1) + 1]/[ PEER (OR 1) x (1 PEER)]
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
76
29.3.4 Termos usados em contextos variados

Razo de probabilidades (Odds ratio): odd uma relao entre a probabilidade da
ocorrncia com a de no-ocorrncia de um determinado evento, isto , uma relao
entre a probabilidade que algo seja alguma coisa com a probabilidade que no seja nada.
Por exemplo, se de 100 fumadores, 80 desenvolvem uma tosse crnica e 20 no, o odd
de aparecimento da tosse neste grupo de 80:20, ou seja, 4; em contraste, a probabilidade que estes fumadores possuem de desenvolver tosse crnica de 80/100, ou seja 0,8
(80%). O odds ratio a razo entre dois odds assim descritos. Outro exemplo: se os odds (O)
do aparecimento de um evento (por exemplo, um efeito secundrio determinado) aps
exposio a um medicamento A se designar por Oa, e se os odds do mesmo evento ocorrer aps exposio ao medicamento B for Ob, o odds ratio OR=Oa/Ob. Se, hipoteticamente, o OR=6 ento a probabilidade de um doente apresentar o efeito secundrio (evento) com o medicamento A seis vezes superior probabilidade que o evento surja com o
medicamento B. Clculos (em relao ao quadro ao lado):
Relao (odds) de eventos no grupo de controle REC = a/b
Razo de probabilidades (odds ratio) OR: (c/d)/(a/b)
Relao (odds) de eventos no grupo experimental REE = c/d
Risco relativo RR: TEE/TEC
Intervalo de conana (IC): o intervalo dentro do qual se espera que o valor real de uma
medida estatstica se situe; geralmente acompanhado por uma percentagem (habitualmente 95%) que dene o nvel de conana respectivo: em 95% das vezes o valor estar dentro dos limites denidos.
Anlise de custo-benefcio (cost-benet analysis): avalia se o custo de uma interveno
justicado pelo benefcio obtido, utilizando idnticas unidades de medio nos custos
e nos benefcios (habitualmente monetrias).
Anlise de custo-efectividade (cost-effectiveness analysis): mede o custo real de um
servio e os seus resultados (outcomes) que so relatados na mesma unidade de medida.
Anlise de custo-utilidade (cost-utility analysis): converte os efeitos de uma interveno
em preferncias pessoais dos doentes (tambm designadas como utilidades), indicando
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
77
o custo de uma eventual qualidade adicional (por ex. custo por QALY quality-adjusted
life year).
Anlise de deciso (decision analysis): tcnica de suporte deciso clnica, utilizada
especialmente quando aquela acompanhada de um elevado grau de incerteza; inclui
a descrio sistemtica de toda a informao relevante, quanticando o seu grau de
incerteza. A forma grca a de uma rvore de deciso.
Ensaios de N de 1: neste tipo de ensaios os doentes so testados em pares de perodos
consecutivos e alternados, em que num deles utilizado um tratamento experimental
e noutro o tratamento habitual (ou placebo); idealmente, os pormenores so ocultados
dos doentes e dos mdicos, na monitorizao dos resultados (outcomes); este processo
repetido o nmero de vezes necessrio para estabelecer a eccia (ou ineccia)
do tratamento naquele doente individual.
Efectividade (effectiveness): medida do efeito de uma interveno em condies
de prtica clnica normal. Os ensaios de avaliao de efectividade designam-se como
de gesto (management trials).
Eccia (efcacy): medida do efeito de uma interveno em condies ideais habitual
mente nos ensaios aleatorizados e controlados. Os ensaios de avaliao de eccia
designam-se como explanatrios (explanatory trials).
Incidncia: nmero de novos casos de uma doena numa populao, durante um
determinado perodo de tempo.
Prevalncia: nmero de casos de doena existentes numa populao num determinado
ponto no tempo.
Estudos de fase I: teste de um medicamento em voluntrios normais (sem doena), sem
existncia de um grupo de controlo.
Estudos de fase II: teste de um medicamento em voluntrios normais (sem doena) mas
por vezes sob a forma de RCTs (EACs).
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
78
Estudos de fase III: teste de um medicamento em doentes, habitualmente comparado

com a teraputica standard e sob a forma de RCTs.
Estudos de fase IV: farmacovigilncia ps-introduo no mercado.
Estimativa pontual (point estimate): so os resultados obtidos numa amostra de um
estudo, que se utilizam como a estimativa mais aproximada da realidade referente
populao donde aquela foi seleccionada; o intervalo de conana de uma estimativa
pontual constitui uma medida da incerteza (devida ao acaso) associada a essa estimativa.
Anlise de sensibilidade (sensitivity analysis): um processo que recalcula os resultados
de um ensaio fazendo variar certos parmetros ou perspectivas, para investigar se as
concluses iniciais se mantm inalteradas.
29.3.5 Termos gerais referentes a ensaios clnicos

Avaliao do design de um estudo: em sentido lato, o design constitui uma das
caractersticas mais importantes de um estudo, j que tem uma importncia crucial na
determinao de causalidade. Um factor causal dene-se como ...um factor cuja operao aumenta a frequncia de um evento...; isto implica que: a) as pessoas afectadas pelo
factor causal apresentam uma frequncia mais elevada de um determinado evento ou
resultado (outcome); para testar esta hiptese compara-se dois grupos, um exposto ao
putativo factor o outro no um estudo de coorte; e b) os indivduos que apresentam
um determinado evento ou resultado (outcome), tiveram no passado uma exposio
ao factor causal que mais elevada do que os indivduos sem aquele(s); para testar esta
hiptese comparam-se dois grupos, um com o evento em estudo e outro sem ele um
estudo caso-controle. Em termos gerais, existem quatro grandes grupos de estudos, que
tentam responder a questes diferentes: ensaios intervencionais (...qual o efeito desta
interveno?...), inquritos (...esta condio/doena comum?... e ...existir alguma
associao entre determinadas condies/patologias e certas exposies?...), estudos
coorte (...quais so os efeitos que uma determinada exposio provoca?...) e estudos
caso-controle (...quais as causas desta condio/patologia?...).
Exposio ao tratamento
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
Sim (coorte)
No (coorte)
Totais
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Presente
(caso)
a
c
a+c
Evento desfavorvel
Ausente
Totais
(controlo)
b
a+b
d
c+d
b+d
a+b+c+d
Estudos aleatorizados e controlados EACs: inicia-se com a + b + c + d e aleatoriza-se para (a + b) e (c + d)

Estudo prospectivo (ou de coorte): selecciona (a + b) e (c + d)
Estudo seccional cruzado/analtico: selecciona a + b + c + d
Estudo caso-controle: selecciona (a + c) e (b + d)
Num EAC ou de coorte, o Risco relativo (RR) = [a/(a+b)]/[c/(c+d)]
Num estudo caso-controle, o Odds Ratio (OR) = ad/bc
Ensaio clnico (clinical trial, therapeutic trial, intervention study): um estudo que procura testar a efectividade e a segurana de um medicamento, ou de uma interveno. Os
ensaios clnicos podem ser aleatorizados e controlados ou s controlados.
Estudos aleatorizados e controlados EACs (randomized clinical trial RCT): um estudo
clnico aleatorizado e controlado consiste numa experincia epidemiolgica na qual os
sujeitos em estudo (amostra), seleccionados atravs de mtodos explcitos de um grupo
mais vasto (a populao), so aleatorizadamente distribudos entre dois grupos:
o experimental, sobre o qual vai incidir o tratamento (ou medida preventiva, ou interveno) e o controlo. Os resultados so avaliados rigorosamente, comparando nos dois grupos taxas de doena, de recuperao, de mortalidade, de morbilidade ou qualquer outro
resultado (outcome) que se revele de interesse. Pode-se inclusivamente adaptar um desenho de cruzamento (cross-over design), em que os pacientes e os controles, uma vez recebido o tratamento (ou placebo, por ex.), so mudados para o outro grupo isto , o grupo
experimental no incio passa a controlo de seguida e vice-versa. O design do EAC o que
se apresenta mais vlido para testar uma interveno, pelo que considerado o goldstandard para determinao de eccia de um medicamento. Vantagens: ocultao da
distribuio para o tratamento (a ocultao mais fcil), igual distribuio dos factores
de confundimento e maior representatividade da anlise estatstica. Desvantagens: actividade dispendiosa, possvel vis de voluntariado (ver abaixo) e, por vezes, eticamente
problemtico.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
80
Ensaio clnico controlado: estudo que compara um ou mais grupos experimentais com
um ou mais grupos de controlo. Podem no ser aleatorizados (mas todos os aleatorizados so por denio controlados).
Estudo prospectivo (ou de coorte): um estudo em que os sujeitos so recrutados e
seguidos para a frente no tempo, durante um determinado perodo. um design particularmente utilizado para denio de risco e prognstico: por exemplo, poder-se-
recrutar um grupo de pacientes saudveis (coorte), que esto sujeitos a diversos nveis
de um factor de risco (n de cigarros/dia) para uma determinada patologia (carcinoma do
pulmo), e segui-los durante um determinado perodo de tempo (anos). A comparao,
no nal do perodo de follow-up, da incidncia da doena em determinados subgrupos
(<10, 11-20, >20 cigarros/dia, por ex.) permite o estabelecimento da fora da relao entre o
factor de risco e a respectiva doena. Vantagens: eticamente seguro, possibilidade de emparelhamento dos sujeitos e de estabelecimento de temporalidade e direco dos eventos, normalizao de critrios de elegibilidade e de avaliao de resultados (outcomes),
fcil de executar e pouco dispendioso. Desvantagens: diculdade de identicao dos
controlos, eventual impossibilidade de emparelhamento dos sujeitos, diculdade na ocultao, inexistncia de aleatorizao, necessidade de amostras de grandes dimenses
para estudo de doenas raras e custo elevado.
Estudo seccional cruzado/analtico (cross-sectional study): tambm designado de prevalncia, um estudo destinado observao de uma determinada populao num
ponto especco (ou num intervalo) no tempo, com determinao de exposio e resultado (outcome) simultaneamente. Vantagens: eticamente seguro e com custos limitados;
Desvantagens: apenas estabelecimento de associao (no de causalidade), susceptibilidade a vis de lembrana (ver abaixo), possibilidade de desigual distribuio dos factores
de confundimento e possibilidade que a dimenso dos grupos seja desigual.
Estudo retrospectivo (ou de caso-controlo): um estudo com um desenho que permite
testar a etiologia de uma doena. O conceito em que assenta este tipo de estudo aceita
que o esclarecimento da relao entre uma exposio a factores que se acreditam poder
estar na origem de uma determinada doena (factores putativos/causais), e essa doena,
possa ser conseguido atravs de dados relacionados com as caractersticas individuais
dos sujeitos de estudo, assim como a identicao de eventos/acontecimentos por estes experimentados no passado. O ponto essencial o de que alguns sujeitos sob estudo
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
81
apresentam a doena (ou outro resultado de interesse) e outros no, permitindo a comparao dos dois grupos em termos de eventos/acontecimentos passados. Vantagens:
ideal para doenas raras, necessidade de poucos sujeitos de estudo, rpido e pouco dispendioso. Desvantagens: necessidade de se basear em lembrana do sujeito ou processos escritos, existncia de factores de confundimento, diculdade de seleco do grupo
de controlo, potenciais vises de lembrana e seleco (ver abaixo).
Srie de Casos (case series): um estudo observacional no controlado envolvendo uma
interveno e um resultado em mais de um doente.
Estudo observacional: um ensaio em que no existe interveno da parte do investiga
dor, isto , este apenas colhe dados sem inuenciar o decorrer da doena.
Ensaio sequencial: um ensaio em que os dados vo sendo analisados permanentemente conforme os resultados que vo sendo disponveis para cada doente individual.
Este processo mantm-se at se detectar um benefcio claro num dos grupos experimentais
ou ento que este no se vericar; estes ensaios so mais curtos e s se devem utlizar em
situaes em que o resultado (outcome) se revela relativamente cedo.
Poder estatstico: a probabilidade que a hiptese nula (null hypothesis) seja rejeitada
quando de facto falsa; num ensaio clnico, por exemplo, a dimenso da certeza da no
existncia de um resultado falsamente negativo (o medicamento inecaz quando de
facto apresenta eccia); o poder estatstico de um estudo depende: 1) da sua dimenso
(n de participantes); 2) nmero de eventos no estudo (por ex. enfartes agudos de miocrdio); 3) o grau de variao de um resultado contnuo (por ex. peso); 4) que dimenso do
efeito entre os grupos de controlo e experimental se considera importante; e 5) qual a
certeza que se quer garantir de evitar um resultado falso-positivo (o ponto de denio
de signicado estatstico).
Pontos nais substitutivos (surrogate end-points): medies/factores que se relacionam
com resultados (outcomes) e que, embora no apresentem relevncia prtica, se acredita
reectirem aspectos importantes daqueles. Os pontos nais substitutivos so habitualmente marcadores bioqumicos ou siolgicos, que podem medir-se facilmente e que
podem ser utilizados como factores preditores de resultados importantes; por exemplo,
um determinado valor bioqumico cardaco (troponina) ser marcador de existncia de
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
82
doena coronria (EAM). As caractersticas que um ponto nal substitutivo ideal deve
possuir so: 1) ser vel, reprodutvel, fcil de medir e de obter e apresentar uma relao
nvel/doena (i.e. quanto mais elevado, maior a probabilidade de doena); 2) deve ser um
preditor verdadeiro de doena (ou o seu risco) e a sua relao com aquela deve ter uma
explicao biologicamente plausvel; 3) deve ser sensvel (um resultado positivo dever
detectar a maior parte dos doentes) e especco (um resultado negativo dever excluir a
maior parte dos saudveis), ter um bom valor preditivo positivo (um valor anormal identica os doentes em risco) e negativo (um valor normal identica os saudveis); 4) deve ter
uma clara denio do que um valor normal; 5) a normalizao dos valores alterados
dever signicar resposta teraputica.
Importncia de um estudo: uma inferncia valorativa em termos de impacto dos
resultados de um ensaio/estudo no conhecimento biomdico, epidemiolgico ou de investigao.
Vises (bias) de um ensaio clnico: um vis dene-se como um desvio sistemtico do
verdadeiro valor de uma varivel, factor ou caracterstica. Um vis existe quando as concluses de um estudo esto sistematicamente longe da verdade, por problemas com a
recolha, anlise, interpretao, publicao ou reviso dos seus dados. Existem vrias maneiras de se introduzirem vises num estudo: 1) erro sistemtico nas medies dos dados;
2) erro sistemtico nos clculos estatsticos (mdias, taxas, medidas de associao, etc.);
3) fraquezas metodolgicas do estudo (na recolha, anlise, interpretao, publicao ou
reviso dos dados); 4) erradas tcnicas analticas aplicveis aos factores constitutivos de
um ensaio/estudo clnico; e 5) desvios provocados por preconceitos dos investigadores.
Existem descritos inmeros vises: 1) vis de publicao (publication bias): a tendncia que os editores de revistas mdicas tm de publicar mais frequentemente estudos
que apresentam resultados positivos (especialmente se estes forem considerados
novidades), em oposio aos estudos com resultados negativos no signicativos
(especialmente se conrmam dados j conhecidos na literatura). Uma consequncia importante deste vis a diminuio potencial que se verica na percepo da existncia
de uma associao entre dois factores (por exemplo um marcador tumoral com o tumor
primitivo) ou da eccia teraputica de uma molcula nova (que parece mais ecaz do
que na realidade ). Uma segunda consequncia importante de ser uma fonte de problemas nas meta-anlises; 2) vis de voluntariado (volunteer bias): o facto de os doentes
(ou controles) que se oferecem como voluntrios para participar num ensaio clnico po-
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
83
derem ter caractersticas diferentes, ou responder ao tratamento de maneira diferente,

de outros grupos seleccionados ao acaso; por exemplo, existe evidncia que pacientes
que se oferecem para estudos sobre medidas preventivas poderem ter, partida, um
estilo de vida mais saudvel que pacientes seleccionados ao acaso de uma base de
dados no voluntria; 3) vis de lembrana (recall bias): erros devidos a inexistncia de
suciente informao em estudos retrospectivos, por diculdades dos sujeitos, quando
questionados, poderem recordar com preciso os factos relevantes; por exemplo, quando questionados sobre o uso de determinado medicamento, um doente com um efeito
secundrio a um medicamento tem tendncia a recordar com mais preciso essa droga
que um paciente que nunca experimentou episdio semelhante; 4) vis de seleco (selection bias): erros devido existncia de diferenas sistemticas nas caractersticas dos
sujeitos seleccionados para um estudo, versus os no seleccionados; por exemplo, voluntrios seleccionados por se encontrarem num determinado lugar a determinada hora
(servio de urgncia noite), esquecendo os outros potenciais candidatos (consulta de
dia); 5) vis de averiguao (ascertainment bias): a no incluso sistemtica de todas
as potenciais classes ou subgrupos de pacientes supostamente representativos na constituio de uma amostra; por exemplo, seleccionar a populao para estudo a partir de
doentes hospitalares, quando os de cuidados primrios tambm so importantes; 6) vis
de deteco (detection bias): erro sistemtico na vericao, diagnstico e follow-up de
doentes num estudo; por exemplo, requerer exames analticos em doentes estudados
no hospital e esquecer os doentes estudados em ambulatrio; 7) vis de interpretao
(bias of interpretation): erro proveniente de inferncias e especulaes (no considerar
todas as possveis interpretaes consistentes para os factos, ou ignorar os casos de
excepo); 8) vis de amostragem (sampling bias): erro sistemtico de estudo de uma
amostra no-aleatorizada da populao; 9) vis de atrito (attrition bias): erro na comparao de resultados de doentes nos dois grupos de um RCT por diferenas de drop-outs
ou excluso daqueles por exemplo devido a efeitos secundrios da droga experimental.
Dimenso da amostra: a determinao da dimenso da amostra o processo matemtico no qual se baseia a deciso, antes do incio do ensaio clnico, de quantos doentes sero
estudados. Esta deciso baseia-se em diversos factores: 1) incidncia ou prevalncia da
patologia que se deseja estudar; 2) a fora da relao (verdadeira ou putativa) entre as
variveis includas no estudo; 3) o poder que se deseja que o estudo possua, isto , a capacidade de demonstrao de uma associao causal (se existente); 4) a dimenso permitida que o estudo possua em relao ao erro tipo I (rejeio da hiptese nula quando
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Norma
de Orientao Clnica
ela verdadeira, isto , armar que um tratamento ecaz quando de facto o no ); 5) o

nvel de signicncia; 6) os factores de confundimento existentes; 7) erros de classicao.
Critrios de incluso e excluso: so as caractersticas a que devem obedecer os sujeitos
para serem includos (critrios de incluso) ou excludos (critrios de excluso) num estudo;
estes critrios so denidos a priori e so cruciais na denio das amostras, sendo especialmente importantes na aplicao dos resultados de um ensaio clnico ao doente individual no dia-a-dia (validade externa). A transposio da evidncia cientca de um RCT para
um gesto teraputico implica um julgamento sobre a aplicabilidade daquela no doente
individual, e consegue-se respondendo s seguintes questes: 1) ser o meu doente to
diferente dos do ensaio que os resultados deste no lhe podem ser aplicados? 2) no contexto em que nos encontramos, ser o tratamento exequvel? 3) quais sero os benefcios
(e os perigos) do tratamento? 4) os valores (morais, prticos) do meu doente inuenciaro
a deciso nal?
Aleatorizao (randomisation): um mtodo utilizado para gerao de uma sequncia
de distribuio ao acaso dos participantes num EAC-RCT; habitualmente consegue-se uma
aleatorizao correcta utilizando uma tabela de nmeros ao acaso ou gerada por computador, em que a cada sujeito sequencialmente atribudo um cdigo que dene para que
grupo ser includo. Existem tcnicas de aleatorizao mais sosticadas para casos especiais: 1) estraticao, em que os grupos so constitudos por possurem em comum um
determinado factor de confundimento; 2) emparelhamento (matching) em que os sujeitos
de comparao so seleccionados pela sua similaridade em relao a factores de confundimento especcos - com os sujeitos em estudo (que, num estudo retrospectivo, apresentam por exemplo um factor de risco determinado); e 3) tcnicas de regresso multivariada,
em que a anlise de um estudo dene o resultado (outcome) como a varivel dependente
da equao, incluindo nesta o factor putativo causal assim como os factores de confundimento.
Ocultao (blinding ou masking): manuteno do segredo sobre que grupo os participantes
de um RCT foram includos na aleatorizao inicial; a ocultao pode ser simples (quando
os doentes desconhecem para que grupo foram distribudos experimental ou controlo),
dupla (alm do doente, tambm o investigador desconhece que tipo de tratamento o
doente est a fazer) e tripla (o doente, o investigador e o estatista/investigador que analisa
os resultados desconhecem os grupos em estudo).
84
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
85
Encobrimento da distribuio (concealment of allocation): um processo utilizado para

impedir o conhecimento da distribuio dos sujeitos pelos grupos do ensaio; diferente
da ocultao e consegue-se, por exemplo, fazendo com que o processo de aleatorizao
seja feito por um investigador que no esteja envolvido no recrutamento dos participantes no ensaio, ou quando os envelopes com os cdigos de aleatorizao sejam opacos
luz de maneira a que no se possa saber para que grupo vai um determinado doente.
Validade geral dos resultados de um estudo: o grau de conana que os resultados de
um ensaio clnico especialmente quando se pretende generaliz-los para alm da
populao estudada transmitem a quem os analisa, com base na anlise metodolgica
do estudo, na representatividade da amostra e na natureza da populao da qual esta
provm. Existem dois tipos de validade: 1) validade interna: os dois grupos estudados
experimental e controlo so seleccionados e comparados de tal forma que as eventuais
diferenas encontradas nas variveis estudadas s podem ser atribudas ao efeito sob
estudo (ou eventual erro de amostragem); 2) validade externa (generalizabilidade, aplicabilidade): os resultados so aplicveis a outras populaes (que no a do estudo).
Anlise com Inteno de Tratar (intention to treat analysis): a que analisa todos os
participantes num ensaio segundo a interveno para a qual tinham sido aleatorizados
no incio, quer a tenham recebido ou no; por exemplo, um doente includo no grupo
experimental ser analisado no nal como tendo feito o tratamento, mesmo que tenha
sado do estudo.
Design Factorial de um Ensaio: os participantes de um ensaio com design factorial 2X2
so distribudos para quatro grupos: experimental I (com um tratamento determinado),
experimental II (com um segundo tratamento diferente), experimental III (ambos) e (experimental IV) nenhum. Por exemplo, na preveno do AVC emblico em doentes com
brilhao auricular no-reumtica, poderamos testar um antiagregante plaquetrio
(aspirina), um anticoagulante (varna), ambos e nenhum.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
86
29.3.6 Termos gerais referentes a revises sistematizadas e meta-anlises

Reviso sistematizada: uma reviso bibliogrca e cientca sobre um determinado
tema, executada de tal maneira que os vises se encontram reduzidos ao mximo. A caracterstica fundamental de uma reviso sistematizada a explicitao clara e no ambgua
dos critrios utilizados para a seleco, avaliao crtica e incluso da evidncia cientca
naquela. Deste modo, uma reviso sistematizada apresenta objectivos formais e precisos
e os critrios de incluso (e excluso) dos estudos so explicitados detalhadamente.
A reviso sistematizada diferencia-se das revises habituais (tambm designadas como
narrativas):
Diferenas entre revises narrativas e sistematizadas
Questo/tema
Fontes e pesquisa
Seleco
Reviso narrativa
habitualmente alargada e abrangente
no especicadas (e portanto sujeitas a vises)
no especicada (e portanto sujeitas a vises)
Avaliao
Varivel
Sntese
sumrio qualitativo
Inferncias e
recomendaes
por vezes baseadas na evidncia cientca
Reviso sistematizada
habitualmente focalizada e precisa
fontes exaustivas e completas;
estratgia de pesquisa explcita
seleco baseada em critrios pr-denidos
e aplicados uniformemente
rigorosa e crtica
sumrio quantitativo
(se incluir sntese estatstica
uma meta-anlise)
sempre baseadas na evidncia cientca
Meta-anlise: uma tcnica estatstica que permite a combinao de resultados de

diferentes estudos (habitualmente RCTs) duma reviso sistematizada. A racionalidade
desta abordagem justica-se pelo facto de que a maior parte dos ensaios no possurem
poder suciente de per si para responder ecazmente questo colocada. As metaanlises possuem dois tipos de componentes estruturais: 1) qualitativos, com aplicao de critrios metodolgicos de qualidade pr-denidos (ausncia de vises, grau de
disponibilidade dos dados, por ex.) e 2) quantitativos, que a integrao da informao
numrica. As meta-anlises tm normalmente uma representao grca tpica. Uma
meta-anlise pode ser considerada uma reviso sistematizada com informao estatstica formal.
tipo2
Norma
de Orientao Clnica
Heterogeneidade dos estudos para incluso numa meta-anlise: a heterogeneidade dos

estudos pode detectar-se em trs campos: nos efeitos no homogneos do tratamento
sob anlise (heterogeneidade estatstica), nas diferenas de design dos estudos (heterogeneidade metodolgica) e nos grupos de doentes includos nos ensaios (heterogeneidade clnica); estas heterogeneidades devem ser sistematicamente analisadas antes
da incluso dos estudos nas meta-anlises, especialmente em situaes onde existem
diferenas clnicas numerosas mas apenas um escasso nmero de ensaios disponveis
para anlise.
Meta-anlise cumulativa: os estudos vo sendo adicionados um de cada vez por uma
determinada ordem (data de publicao, por ex.), mas os resultados vo sendo sumariados com cada novo estudo que vai sendo adicionado.
Grco em Funil (funnel plot): uma representao grca comparando o tamanho
das amostras com a dimenso do efeito teraputico, em estudos includos numa metaanlise; em determinadas circunstncias, pode dar pistas para a determinao da ausncia de estudos.
Taxa de Eventos Esperados no Doente (Patient Expected Event Rate - PEER):
a probabilidade que o doente venha a demonstrar um evento determinado (por ex.
morte sbita) durante um intervalo de tempo especco.
Obtm-se atravs de estudos prognsticos, bases de dados ou experincia pessoal.
A importncia dos resultados de uma reviso sistematizada baseiam-se na determinao
dos NNTs, utilizando os odds ratios (OR) - especialmente quando os resultados so binrios
e os patient expected event rates (PEER); estes clculos so diferentes conforme os ORs
sejam superiores ou inferiores a 1 (ver equaes abaixo). No clculo dos NNTs podem
tambm utilizar-se as seguintes tabelas (que se baseiam nas equaes referidas):
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tipo2
Norma
de Orientao Clnica
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Para um OR<1: NNT = 1 [PEER x (1 OR)]/(1 PEER) x PEER x (1 OR). Os nmeros do quadro so os NNTs para os correspondentes ORs no nvel esperado de eventos para o doente especco (PEER). Esta tabela aplica-se no caso em que um
evento adverso evitado pela teraputica.
PEER
do
doente
0.05
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
0.70
0.90
0.90
209
110
61
46
40
38
44
101
Odds Ratios
0.80
104
54
30
22
19
18
20
46
0.70
69
36
20
14
12
11
13
27
0.60
52
27
14
10
9
8
9
18
0.50
41
21
11
8
7
6
6
12
Nota: para um determinado OR o NNT mais baixo quando PEER=0.50
Para um OR>1: NNT = 1 + [PEER x (OR 1)]/(1 PEER) x PEER x (OR 1). Os nmeros do quadro so os NNTs para os correspondentes ORs no nvel esperado de eventos para o doente especco (PEER). Esta tabela aplica-se no caso em que um evento
benco aumentado pela teraputica e quando um efeito secundrio provocado por esta.
PEER
do
doente
0.05
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
0.70
0.90
1.1
212
112
64
49
43
42
51
121
Odds Ratios
1.2
106
57
33
25
23
22
27
66
1.3
71
38
22
17
16
15
19
24
1.4
54
29
17
13
12
12
15
38
1.5
43
23
14
11
10
10
13
32
Nota: para um determinado OR o NNT mais baixo quando PEER=0.50
O clculo de um NNT a partir do Risco Relativo (RR) varia segundo este maior ou menor
que 1:
Para um RR<1: NNT = 1/(1-RR) x PEER
Para um RR>1: NNT = 1/(RR-1) x PEER
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Interna de Medicina Interna,

Consultora Cientca do CEMBE da FMUL

Interno do Ano Comum,

Jos Joaquim Fernandes

Consultor Cientco do CEMBE da FMUL

Antnio Vaz Carneiro

Susana Mendes Fernandes

Interno de Ginecologia e Obstetrcia,

Centro de Estudos de Medicina Baseada na Evidncia

Norma de Orientao Clnica para Insulinoterapia na Diabetes Mellitus

Centro de Estudos de Medicina Baseada na Evidncia

MTODOS DE SELECO DA EVIDNCIA CIENTFICA

Quadro I - Critrios diagnsticos de diabetes mellitus da American Diabetes Association

Glicemia em jejum <100 mg/dL (5.6 mmol/L)

2 h ps-prandial 140-199 mg/dL (7.8-11.0 mmol/L)

Glicemia em jejum 100-125 mg/dL (5.6-6.9 mmol/L)

1.5 Magnitude do problema

1.6 A diabetes mellitus como factor de risco cardiovascular major

1.7 Complicaes crnicas

1.7.1 Doena cardio e cerebrovascular na DM

1.7.2 Retinopatia diabtica

trolo metablico so os melhores preditores para o desenvolvimento desta complicao,

1.7.3 Nefropatia diabtica

1.7.4 Neuropatia diabtica

1.8 Benefcios do correcto controlo metablico

lipdico, com diminuio dos triglicridos e aumento do colesterol HDL.

1.9 A teraputica global da diabetes mellitus tipo 2

Quadro II - Principais caractersticas dos agentes antihiperglicmicos

Efeito neutro no peso,

Melhoram o perl lipidico

Reteno de udos, aumento

Efeito neutro no peso

Durao aco curta,

Necessitam de ser tomadas

Estimula a captao perifrica

Sem dose limite, barata,

As Normas de Orientao Clnica (guidelines) das grandes organizaes americanas e

1.10 O controle deciente da diabetes mellitus tipo 2 na prtica clnica

Figura 1 Controle glicmico (HbA1c) em doentes com DM 2

Intervalo ps-aleatorizao (anos)

A taxa de falncia de controle da glicemia (denida como uma HbAc1<7%) na DM 2 de

1.11 Controlo da glicemia e complicaes cardiovasculares na diabetes mellitus tipo 2

42% com teraputica insulnica intensiva em 1441 doentes30.

Figura 2 Controle glicmico (HbA1c) e complicaes em doentes com DM 2

Intervalo ps-aleatorizao (anos)

1010 847 524 204 47

1.12 O atraso do incio da insulina na diabetes mellitus tipo 2 (hiato de insulinizao):

Quadro III Barreiras ao incio da insulinoterapia

% Preocupaes com as complicaes hipoglicemicas;

% Perspectiva do incio da insulinoterapia como uma indicao de que a doena se agravou

1.13 Intensidade do tratamento da glicemia na DM 2 e manuteno dos benefcios no

macrovasculares (EAM no fatal, AVC e mortalidade CV) e os resultados secundrios foram

a DM 2 acompanha-se habitualmente de uma constelao de factores que constituem o

chamado sndrome metablico

5 COMITS E GRUPO RESPONSVEL

12 MTODOS DE SELECO DA EVIDNCIA CIENTFICA

A estratgia de pesquisa desenvolvida para as 4 primeiras bases de dados mencionadas

normas de orientao clnica (guidelines)

12.2 Pesquisa em fontes secundrias de informao:

12.3 Listagem de referncias dos estudos identicados

13 METODOLOGIA DE AVALIAO CRTICA DA EVIDNCIA CIENTFICA

Quadro IV - Grelha para avaliao crtica de uma reviso sistematizada

Quadro V - Grelha para avaliao crtica de um artigo de investigao qualitativa

QUADRO VI Codicao das respostas