MetabolicamenteExplicado, Miguel Miranda

FACULDADE DE MEDICINA DA
UNIVERSIDADE DE LISBOA
CURSO DE MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA
MDULO II.I BIOQUMICA

AULAS TERICO-PRTICAS
METABOLICAMENTE EXPLICADO
RESOLUO TP6-TP13
MIGUEL MIRANDA
miguel.miranda@campus.ul.pt
Caro Caloiro,
Findo o primeiro ano do Mestrado Integrado em Medicina, candidatei-me a monitor
de Bioqumica. At aqui tudo bem (pensava eu at me lembrar que o 2ano d uma
quantidade ridcula de trabalho) Mas bastaram alguns minutos aps o envio da
candidatura para perceber que, infelizmente, glicoses e -cetoglutaratos tinham sido
substitudos por rgos e cenas do segundo semestre. Com o intuito de me aliviar a
conscincia, surgiu este documento. Infelizmente, at data, continuo bioquicamente
inculto!
Aqui, encontrars a resoluo das fichas das TPs de Bioqumica, a partir da TP6.
Digamos que ao fim de 8 fichas resolvidas, a minha conscincia j no me levantava
grandes problemas, ficando as 5 primeiras por resolver em prol da grande misso de
pr os filmes e as sries em dia. De qualquer forma, as fichas que costumam ficar pior
resolvidas so as dos metabolismos, especialmente porque o tempo comea a apertar
(no estivssemos ns preocupados com os buracos do esfenoide e com a oral de
Janeiro).
Agora a parte mais sria: muito do que est aqui foi transcrito dos grandes senhores
do 1semestre (atrs do Rouvire, como bvio), aka. Stryer e Lehninger. No posso
esquecer, tambm, de agradecer maior ajuda dos estudantes de medicina do 1 ao
Existiro muitas parecenas com a Pipoca Sexy, no guiasse ela a resoluo das fichas
de Bioqumica h anos. Esto, ainda, presentes algumas alteraes s correes desta
grande senhora, anotadas em sala de aula nos meus tempos de caloiro!
natural no compreender algumas respostas primeira. Faz parte do processo de
entender conceitos bioquimicamente complexos (com nomes com nmeros e letras
gregas). Pode ajudar tentar esquematizar o que dito para melhor entender. Para
aliviar este processo, tentei pr algumas imagens e esquemas. Algumas respostas
apresentam pormenor em excesso propositadamente: pequenos detalhes podero a
ajudar a completar o raciocnio.
Por ltimo, fica um agradecimento ao Joo Patrcio, pela criatividade por detrs do
nome da sebenta (ainda que as sugestes anteriores tivessem falhado, retirando
qualquer credibilidade que este documento alguma vez pudesse ter).
MIGUEL MIRANDA: RESOULUO DAS TPS DE BIOQUMICA
6ano, a nossa querida Wikipedia.
NDICE
Pgs.
Receptores
TP7
Gliclise
12
TP8
Ciclo de Krebs e Respirao Celular
20
TP9
Metabolismo Glicdico
31
TP10 Metabolismo Lipdico
42
TP11 Biossntese Lipdica
49
TP12 Metabolismo Proteico
60
TP13 Inter-relao metablica
69
TP6
Mestrado Int. em Medicina
Bioqumica 2013/14
6. Aula Terico-Prtica Recetores: RESOLUO
CASO CLNICO
Alteraes compatveis com isquemia aguda;
Administrao de um nitrato sublingual;
Aps administrao, sbita diminuio da tenso arterial;
Tinha havido consumo prvio de sildenafil (citrato de sildenafila um frmaco

que vendido sob os nomes de Viagra disfuno erctil e impotncia sexual
e Revatio hipertenso arterial pulmonar)
Pergunta 1
Enunciado: nitratos libertao de monxido de azoto ativao guanilato
ciclase [GMPc intracelular] no msculo liso vascular desfosforilao da cadeia
leve de miosina relaxamento da parede vascular.
Resposta: Um agonista (os nitratos) liga-se ao recetor (complexo ligando-
produo da protena efetora, a guanilato ciclase. Esta vai ativar fosfocinases, as quais
sero responsveis pela fosforilao de certas protenas, as quais levam
desfosforilao de 2 fosfatos (GTP GMP). Assim, aumenta a concentrao
intracelular de GMPc, o que provoca a abertura dos canais de sdio e,
consequentemente, leva ao relaxamento muscular.
recetor), permitindo a transduo de sinal. Isto, por sua vez, leva a um aumento da
Pergunta 2
Enunciado: sildenafil=inibidor da isoforma 5 da fosfodiesterase: GMPc (activa)
GMP (inativa)
Resposta: Em situaes normais, as artrias coronrias dilatam-se e contraemse, alterando a afluncia de sangue ao miocrdio, consoante a dependncia de
oxignio. O paciente foi diagnosticado com isquemia aguda, querendo isto dizer que as
coronrias so incapazes de realizar esta funo. Para aumentar urgentemente o seu
volume verificou-se a ingesto de nitratos. Desta forma, verifica-se vasodilatao e
relaxamento dos vasos sanguneos, aumentando o fluxo sanguneo para o miocrdio.
Contudo, existiu consumo prvio de sildenafil. Este ao inibir a isoforma 5 da
fosfodiesterase permite a acumulao de GMPc. Como sabemos atravs da pergunta
anterior, o [GMPc intracelular] no msculo liso vascular leva ao relaxamento da
parede vascular.
A ao combinada dos nitratos + sildenafil leva ao perigoso efeito de vasodilatao
excessiva, o que est por detrs da queda de tenso arterial.
Pergunta 3
que coordena a funo de todas as diferentes clulas do corpo, sendo os mensageiros

qumicos representados por vrias hormonas, transmissores e outros mediadores.
Existem 4 tipos de recetores:
Tipo I: canais inicos regulados por ligantes (ionotrpicos)
Tipo II: acoplados protena G
Tipo III: recetores ligados quinase
Tipo IV: recetores nucleares
Os recetores constituem os elementos sensores no sistema de comunicaes qumicas
VANTAGENS
Amplificao de sinal
Afinidade
entre
DESVANTAGENS
molculas
Amplificao de sinal
Processo
intervenientes
lento
comparao ativao direta)
Maior controlo de resposta
Os
segundos
mais
mensageiros
Maior dispndio de energia
(em
Pergunta 4
difundem-se
outros
influenciando
livremente
para
compartimentos,
vrios
processos
celulares
Conversa cruzada
CLERA (bactria Vibrio cholerae)

Sintoma: Diarreia resultado direto da toxina produzida pela bactria; toxina provoca
ADP-ribosilao (modificao covalente da subunidade da protena G intestinal, a
qual passa a ter uma maior atividade).
As protenas G consistem em 3 subunidades,
. Os nucletidos da guanina ligam-
se subunidade , que apresenta atividade enzimtica, catalisando a converso do

GTP em GDP. As subunidades
permanecem unidas na forma de um complexo
Todas as subunidades esto ancoradas membrana atravs de uma cadeia de cidos

gordos acoplada protena G por meio de uma reao conhecida por prenilao. As
protenas G parecem ser livremente difusveis no plano da membrana; por
Pergunta 5
conseguinte, um nico reservatrio de protena G numa clula pode interagir com

vrios recetores e efetores diferentes, de uma maneira essencialmente promscua.
No estado de repouso, a protena G encontra-se na forma de um trmero
fixo, ocupando o GDP o stio na subunidade
no
. Quando o GPCr ocupado por uma
molcula agonista, ocorre uma alterao da sua conformao, envolvendo o domnio

citoplasmtico do receptor, resultando na aquisio de uma alta afinidade pelo trmero
. A associao do trmero
com o recetor provoca a dissociao do GDP ligado
e a sua substituio por GTP (troca de GDP/GTP) que, por sua vez, causa a dissociao
do trmero da protena G, com consequente libertao das subunidades
Tratam-se das formas ativas da protena G, que sofrem difuso na membrana e podem
associar-se a diversas enzimas e canais inicos, induzindo ativao ou inativao,
conforme o caso.
O processo concludo quando ocorre hidrlise do GTP a GDP, atravs da atividade da
GTPase da subunidade . O
resultante dissocia-se ento do efetor e une-se
ao complexo, completando o ciclo.

A ligao da subunidade
a uma molcula efectora aumenta realmente a sua
atividade GTPase, sendo a magnitude desse aumento diferente para diferentes tipos
de efetores. Como a hidrlise do GTP constitui a etapa que interrompe a capacidade
de produzir o seu efeito, a regulao da sua atividade de GTPase pela
protena efetora significa que a ativao do efetor tende a ser autolimitada. O

mecanismo resulta em ampliao, visto que um nico complexo agonista-recetor
capaz de ativar vrias molculas de protena G, podendo cada uma delas permanecer
associada enzima efetora durante um tempo suficiente para produzir muitas
molculas do produto. O produto , com frequncia, um segundo mensageiro, e
ocorre amplificao adicional antes que seja produzida a resposta celular final.
In Rangdale, 5Edio
Pergunta 6
A toxina da clera catalisa a ribosilao do ADP, levando ativao descontrolada da
adenilato ciclase e produo de AMPc. Basicamente, a protena enterotoxina provoca
da subunidade
o bloqueio da GTPase, prevenindo-se assim a inibio do complexo G
Consequentemente, a secreo de fludos pelo epitlio gastrointestinal ser excessiva.

Pergunta 7
Fosforilao (ativao das cinases)
Pergunta 8
Depende das enzimas (mecanismo on e off)
Pergunta 9
Agonista: Ligante que, ao se ligar ao recetor proteico, ativa a transduo do sinal
(caracterizada pela passagem de um sinal de uma clula para clulas alvo por meio
do ambiente extracelular e compreendendo descodificao).
Exemplo:
Agonista total (resposta mxima) ou parcial (pode funcionar como antagonista

relativo: inibio competitiva)
No falamos em eficcia, mas em afinidade.
Antagonista: Ligante que impede a transduo do sinal quando se liga ao recetor.
Pergunta 10
Segundos mensageiros solveis em gua (cAMP, cGMP, inositol trifosfato)
Segundos mensageiros lipdicos (DAG ou PIP3)
Ies (se o fluxo inico for suficientemente grande ou se for a corrente

predominante atravs da membrana)
Pergunta 11
10
A fosfolipase C uma enzima da face interna da membrana que catalisa a hidrlise de

um fosfolpido membranar, o PIP2 (Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato), havendo
consequente formao de 2 mensageiros em funes distintas, o DAG e o IP3 (1,4,5trifosfato de inositol). O IP3 um segundo mensageiro que controla mltiplos
processos celulares, atravs da gerao de sinais internos de clcio. O clcio libertado
ativa protenas dependentes de clcio, as quais so responsveis pelo desencadear de
uma determinada resposta celular.
11
Bioqumica 2013/14
7. Aula Terico-Prtica Gliclise: RESOLUO
Pergunta 1
12
1fase: priming (fase preparatria) reaes endergnicas, onde ocorrem 2

fosforilaes e uma isomerizao;
13
2fase: splitting stage clivagem aldlica, transformando a frutose-1,6difosfato em 2 trioses;
3fase: oxireduction-phosphorylation stage: gasto de 2 molculas de ATP

compensado pela formao de 4 molculas de ATP.
Reaes irreversveis (praticamente irreversveis in vivo) ver info no Lehninger (532):

1. Fosforilao do grupo OH do Carbono 6 (a membrana celular impermevel a
6-fosfato de glicose); Enzima: Hexocinase (ou glicocinase, se no fgado)
2. Fosforilao de 6-fosfato de frutose a

1,6-bifosfato
de
frutose
(esta
transformao faz com que, a partir

deste momento, a glicose j no
possa
ser
utilizada
noutra
via
3. Transferncia do grupo fosforil do fosfoenolpiruvato para o ADP
metablica)
14
Pergunta 2
As hexocinases so membros da famlia das cinases que catalisam a fosforilao da
glucose na via glicoltica, existindo 3 isoenzimas (I, II e III). Estas hexocinases so
inibidas alostericamente pelo seu produto, o 6-fosfato de glucose, sendo uma forma
de regulao da entrada de glucose na clula. Assim, no caso da clula se encontrar
com um potencial energtico elevado (concentrao de ATP elevada), a gliclise
diminui o seu ritmo, acumulando, entre outros intermedirios, 6-fosfato de glicose.
Tendo em conta que o valor de
para a reao 6-fosfato de glucose a originar 6-
fosfato de frutose de 0,4kJ/mol, vai existir uma acumulao de 6-fosfato de glucose.

Como as hexocinases I e II so inibidas pelo seu produto, o 6-fosfato de glucose, a
glucose intracelular deixa de ser fosforilada, impedindo assim a entrada de mais
glucose, desnecessria para a clula.
As hexocinases I e II ligam-se especfica e reversivelmente membrana externa da
mitocndria, um fenmeno que se pensa ser regulador da atividade enzimtica.
As hexocinases existem em todo o corpo, mas atingem o ponto mximo da sua
importncia no crebro e nos msculos, onde a necessidade energtica dita uma
grande velocidade da reao.
Assim, enquanto a glucocinase apresenta um Km para a glucose de 10 mM, a

hexocinase tem um Km inferior a 0,1 mM. Apresentando uma baixa afinidade para a
glicose, a enzima apenas atuar quando a concentrao for demasiado elevada. Desta
forma, a glucocinase est bem adaptada para lidar com influxos elevados de glucose
no fgado. Sendo assim, a glicose convertida a 6-fosfato de glucose (a qual no inibe a
glucocinase). Este composto impedido de sair do fgado, dado a membrana celular
ser impermevel substncia. Desta forma, possvel diminuir a taxa de glicose no
sangue.
Pergunta 3
Os destinos metablicos sero a formao de glicognio (gliconeognese), a gliclise e
a via das fosfopentoses.
A maior diferena entre a glucocinase e a hexocinase a afinidade para a glicose.
15
A fosforilao da glucose origina 6-fosfotoglucose. Este posteriormente origina

piruvato.
AEROBIOSE
ANAEROBIOSE
Piruvato catalisado a acetato, que segue Fermentao alcolica: 2 mol de etanol;

para o ciclo do cido ctrico, de modo a Fermentao lctica: 2 mol de
+ 2
ser completamente oxidado a dixido de mol de lactato.

carbono e gua.
NADH oxidado a NA
na cadeia
regenerado na passagem de
transportadora de eletres. 3-fosfato de piruvato a lactato.

gliceraldedo
desidrogenase
pode
continuar a atuar.
Eritrcitos dependem de anaerobiose,
por no apresentarem mitocndrias
, mitocndrias
16
Pergunta 4
A reao de formao de 1,6-bifosfato de frutose irreversvel;
Clivagem aldlica reversvel e endergnica;
A converso de Fosfato dihidroxiacetona em Gliceraldedo-3-fosfato uma

reao rpida e reversvel. No equilbrio, 96% da triose fosfato representada
pela di-hidroxiacetona fosfato. Contudo, a reao processa-se prontamente da
di-hidroxiacetona fosfato para o gliceraldedo-3-fosfato, devido remoo
deste produto pelas reaes subsequentes;
Por todas estas razes, para direcionar a reao no sentido de gliceraldedo-3fosfato, este forma-se e consumido.
Para concentraes intracelulares menores de reagentes, a energia livre de
Gibbs no to positiva e a reao facilmente revertida (o que se verifica na
formao de glicognio).
Pergunta 5.a)
A anemia hemoltica resulta da hemlise, a nvel dos vasos sanguneos e noutros locais
do corpo. Este processo pode ser inofensivo ou ameaar a vida. O tratamento vai
depender da causa da hemlise.
Os eritrcitos apresentam certas exigncias que s so respondidas com o transporte
ativo de certas substncias, logo implicando um gasto energtico. Perante deficincia
nas enzimas da gliclise, no se produz eficazmente ATP e estas condies no so
mantidas, comprometendo a integridade da membrana e levando lise celular.
17
Pergunta 5.b)
A via de Rapport-Luebering diz respeito formao de 2,3-BPG por desvio da glicose.
Atravs da ao de uma mutase sobre o cido 1,3-bisfosfoglicrico
Atravs da ao de uma cinase sobre o cido 3-fosfoglicrico (3-fosfoglicerato).
O 2,3-BPG tem grande afinidade com a hemoglobina desoxigenada. Desta forma,

quando se liga Hb parcialmente oxigenada, promove, alostericamente, a libertao
de todo o oxignio ligado Hb, aumentando a capacidade de libertao do oxignio
pelos eritrcitos junto dos tecidos.
Dependendo das necessidades, esta via produz ou no 2,3-bisfosfoglicerato. A via
serve, ento, como uma espcie de energy buffer, fornecendo rapidamente energia
quando necessria. (muito presente nos habitantes dos Himalaias)
Pergunta 6.
Perfil de um doente com enfarte agudo do miocrdio=?
Enfarte agudo do miocrdio: necrose parcial do msculo cardaco por falta de
nutrientes e oxignio.
Msculo do corao. O corao est muito dependente de
, pelo que se verifica lise
dos micitos e no dos eritrcitos. Desta forma, verifica-se o aumento da

concentrao sangunea das enzimas.
No caso de enfarte/obstruo de artria, no existe
para a formao de ATP. Assim,
os gradientes osmticos no so controlados, levando lise celular com consequente

libertao de enzimas (perfil A).
O perfil C pertencer mais provavelmente a um problema heptico (ou de uma noite
de copos).
Isoenzimas nos soros humanos resultam da libertao por lise celular: que lise celular?
18
Pergunta 7.
As clulas cancerosas crescem mais rapidamente do que os vasos sanguneos que as
nutrem; assim, quando os tumores slidos crescem, so incapazes de obter oxignio
de modo eficiente. Comeam a experimentar hipoxia. Nestas condies, a gliclise
produz cido lctico e essa fermentao torna-se a fonte principal de ATP, em vez de
seguir a via da fosforilao oxidativa, originando
e uma maior quantidade
de ATP. Existe, assim, dfice de ATP, o que pode ser responsvel pela lise celular (a
diminuio de pH por presena de lactato no suficiente para lise celular; tem que se
considerar efeito cumulativo da acelerao da via glicoltica e o estabelecimento de
novos vasos sanguneos).
19
Bioqumica 2013/14
Pergunta 1
Mitocndria (matriz)
Pergunta 2
8. Aula Terico-Prtica Ciclo de Krebs e Respirao Celular:

RESOLUO
20
O oxignio molecular no participa diretamente no ciclo de Krebs. Contudo, o ciclo

opera somente sob condies aerbias, porque o
eo
s podem ser
reoxidados na mitocndria pela transferncia de eletres para o oxignio molecular

(enquanto
reduzido a
).
A gliclise tem tanto uma modalidade aerbia quanto uma anaerbia, enquanto o ciclo
do cido ctrico estritamente aerbio. A gliclise pode ocorrer, sob condies
anaerbias, porque o NADH regenerado na transformao do piruvato a lactato ou
etanol.
Pergunta 3
A fosforilao do substrato corresponde formao de molculas energticas, ATP e
GTP (formao/quebra de ligaes de alta energia), simultneas transformao
enzimtica do substrato, originando os intermedirios metablicos. Corresponde,
assim, a um ponto de interseco entre vrios metabolismos.
21
Pergunta 4
A fosforilao de GTP d-se ao nvel da 5reao do ciclo de Krebs: tilise da succinilCoA em sucinato. Esta reao, catalisada pela succinil-Coa sintetase, apresenta uma
variao da energia livre de Gibbs padro muito negativa, devido hidrlise da ligao
tioster, a qual acoplada na sntese de uma ligao fosfoanidra de alta energia,
gerando GTP (ou ATP) a partir de GDP (na presena de fosfato inorgnico) e surgindo
em virtude da libertao oxidativa do -cetoglutarato.
Pergunta 5
Beribri: sintomas neurolgicos e cardacos; o dano no sistema nervoso perifrico
expressa-se como dor nos membros, fraqueza muscular, sensao cutnea e dbito
cardaco inadequado.
A tiamina (vitamina B1) o precursor do co-factor tiamina pirofosfato (TPP). Este cofator o grupo prosttico de 3 enzimas importantes: piruvato desidrogenase,
cetoglutarato desidrogenase e transcetalase (via pentose fosfato).

O aspeto comum das reaes que recorrem a TPP a transferncia de uma unidade
aldedica ativada.
mais altos que o normal. O aumento do nvel de piruvato no sangue especialmente

pronunciado aps a ingesto de glicose. Tal justifica-se porque, nos doentes, as
atividades dos complexos de piruvato e de
-cetoglutarato desidrogenases in vivo
esto anormalmente baixas.

O piruvato, produto da glicose aerbia, s pode entrar na via atravs do complexo
piruvato desidrogenase. Como a enzima est desativada, o sistema nervoso no
recebe a energia que necessita, resultando em problemas neurolgicos (j que no
consegue utilizar lpidos como fonte de energia).
A mesma explicao pode ser utilizada para o complexo
-cetoglutarato
desidrogenase, que catalisa uma reao muito semelhante anterior. A deficincia da
Na patologia do beribri, os nveis de piruvato e de -cetoglutarato no sangue esto
22
TPP no permite a converso de
-cetoglutarato em succinil-CoA, o que leva sua
acumulao aps ingesto de glicose.

(Tratamento: injees de tiamina)
Sintomas parecidos com envenenamento por mercrio: chapeleiro louco

CASO CLNICO
Mialgias e fraqueza muscular, agravamento progressivo
Escurecimento da urina que ficou de cor alaranjada
Obs. fsica no revelou palpao dolorosa de massas musculares ou falta de
Elevao da creatina cinase (CK=365 U/L)
Urina II com mioglobina (+++)
Aps prova de esforo: CK=780 U/L; Lactato 0,6mmol/L; pH arterial 7,31
Eletromiograma: miopatia ligeira
Valores anormalmente baixos de atividade de NADH-citocromo c redutase e

succinato-citocromo c redutase
Atividade normal de NADH desidrogenase, succinato desidrogenase e

citocromo c oxidase.
Creatina fosfocinase: produto da degradao da fosfocreatina no msculo; produzida

a uma taxa praticamente constante, que diretamente proporcional massa muscular
da pessoa.
Mioglobinria: presena de mioglobina na urina. A mioglobina transporta oxignio.
Diferena entre mioglobina e hemoglobina? Local de atuao.
fora muscular
23
Pergunta 6.a)
CK elevada (365 U/L, 780U/L, aps prova de esforo, para VR de 195U/L). CK produto
da degradao da fosfocreatina em creatina nos msculos. Se se encontra na corrente
sangunea=lise de clulas musculares.
No existe respirao celular produo de energia anaerobiamente produo
menor de ATP + produo de lactato (explica valor acima de VR) diminu pH (acidose
metablica)
Pergunta 6.b)
Aps prova de esforo, verificou-se um aumento da concentrao sangunea de CK e
de lactato e a diminuio do pH arterial.
O aumento da concentrao de lactato explicado pela realizao de fermentao
lctica por parte do msculo esqueltico. Este tipo de fermentao um processo que
ocorre de forma alternativa, frente a situaes em que o organismo no realiza
respirao aerbia. Considerado um artifcio metablico de curto prazo, ativado
quando o organismo submetido a um intenso esforo fsico em condies de baixa
oxigenao muscular.
formao de duas molculas de ATP. Perante um cenrio de baixa energia, verificou-se

um aumento dos nveis de creatina cinase. A CK funciona como um catalisador, sendo
a sua principal funo nas clulas a de adicionar um grupo de fosfato creatina,
formando uma molcula de fosfocreatina. A fosfocreatina utilizada pelo organismo
para fornecer energia s clulas.
Contudo, isto um processo intracelular. Como se explicam ento os elevados valores
de CK no sangue? A explicao passar pelo processo de rabdomiolise (sinnimo de
lise de clulas do msculo esqueltico). Durante o processo de degenerao muscular,
as clulas do msculo esqueltico lisam e libertam o seu contedo para a corrente
sangunea, incluindo a CK, mioglobina e o lactato.
Em comparao com a respirao aerbia, a fermentao lctica apenas leva
24
Sendo o lactato uma substncia cida, justifica-se a descida do pH arterial (acidose

metablica).
NOTAS:
Creatina: presente no crebro e nas fibras musculares. Fonte endgena: fgado;
CK a primeira enzima do corao a surgir no sangue aps enfarte do

miocrdio; tambm desaparece rapidamente da corrente sangunea;
Medicao para colesterol tambm poder elevar valores de CK, assim como os
para o hipotiroidismo;
http://www.youtube.com/watch?v=BR3dDO1Sz0E
Pergunta 6.c)
25
reductase* (considerei Q-cytochrome c oxidoreductase): problema ao nvel do

complexo III. Sabendo que o complexo III o responsvel por fazer seguir os eletres
sequencialmente para o citocromo c, o qual os transporta para o complexo IV;
Valores anormalmente baixos de NADH-citocromo c reductase e succinato-citocromo C
26
compreende-se que a passagem de
para o citosol fique comprometida, diminuindo
a eficincia da reduo do citocromo c e, consequentemente, impedindo o normal

desenrolar da cadeia de eletres.
A passagem de
para o citosol necessita de ATP: congruncia com o caso clnico.
Pergunta 6.d)
Antimicina A: inibidor do complexo III paralisao irreversvel do fluxo de eletres na
cadeia transportadora. Deixa de se gerar potencial redutor, logo no h consumo de
e no se forma ATP. Resultados esperados so os mesmos.
NOTA:
Inibio complexo III: grave (nem NADH nem FAD
Inibio complexo I: continua a existir produo energtica (no entra NADH,

mas entra FAD
entram)
Pergunta 7.
Peter D. Mitchell proposed the chemiosmotic hypothesis in 1961. The theory suggests
essentially that most ATP synthesis in respiring cells comes from the electrochemical
gradient across the inner membranes of mitochondria by using the energy of NADH
Molecules such as glucose are metabolized to produce acetyl CoA as an energy-rich

intermediate. The oxidation of acetyl CoA in the mitochondrial matrix is coupled to the
reduction of a carrier molecule such as NAD and FAD. The carriers pass electrons to the
electron transport chain (ETC) in the inner mitochondrial membrane, which in turn pass
them to other proteins in the ETC. The energy available in the electrons is used to pump
protons from the matrix across the inner mitochondrial membrane, storing energy in
the form of a transmembrane electrochemical gradient. The protons move back across
the inner membrane through the enzyme ATP synthase. The flow of protons back into
the matrix of the mitochondrion via ATP synthase provides enough energy for ADP to
combine with inorganic phosphate to form ATP. The electrons and protons at the last
pump in the ETC are taken up by oxygen to form water.
and FADH2 formed from the breaking down of energy-rich molecules such as glucose.
27
This was a radical proposal at the time, and was not well accepted. The prevailing view
was that the energy of electron transfer was stored as a stable high potential
intermediate, a chemically more conservative concept.
The problem with the older paradigm is that no high energy intermediate was ever
found, and the evidence for proton pumping by the complexes of the electron transfer
chain grew too great to be ignored. Eventually the weight of evidence began to favor
the chemiosmotic hypothesis, and in 1978, Peter Mitchell was awarded the Nobel Prize
in
Chemistry.
Chemiosmotic
coupling
is
important for ATP production in chloroplasts

and many bacteria and archaea. Wikipedia
Chemiosmotic theory readily explains the
dependence of electron transfer on ATP
synthesis in mitochondria. When the flow of
protons into the matrix through the proton
channel of ATP synthase is blocked (with
oligomycin, for example), no path exists for the
return of protons to the matrix, and the
continued extrusion of protons driven by the
large proton gradient. The proton-motive force

builds up until the cost (free energy) of pumping
protons out of the matrix against this gradient
equals or exceeds the energy released by the
transfer of electrons from NADH to O2. At this
point electron flow must stop; the free energy
for the overall process of electron flow coupled to proton pumping becomes zero, and
the system is at equilibrium. in Lehninger
Quanto maior for o consumo de

como NADH e
, mais ATP formado! So necessrias molculas,
, que provm do ciclo de Krebs s acontece aerobicamente).
activity of the respiratory chain generates a
28
Pergunta 8.
2,4-dinitrofenol: desacoplador substncia que consegue desacoplar a

oxidao da fosforilao. Quando mitocndrias intactas so alvo desta
substncia, os fragmentos resultantes de membrana conseguem, ainda,
catalisar a transferncia de eletres do succinato ou do NADH para o
, mas
no existe produo de ATP acoplada a esta respirao.
A energia dissipada sob a forma de calor
In living cells, DNP acts as a proton ionophore, an agent that can shuttle
protons (hydrogen cations) across biological membranes. It defeats the proton
gradient across mitochondria and chloroplast membranes, collapsing the
proton motive force that the cell uses to produce most of its ATP chemical
energy. Instead of producing ATP, the energy of the proton gradient is lost as
heat, Wikipedia
NOTA: DNP foi utilizado durante muitos anos em comprimidos para emagrecer
Consumo de Oxignio: Aumenta

Produo de ATP: Diminu
Desacoplador (atua a nvel da ATP sintetase)

Permite que uma reao ocorra e outra no.
Desagrega a gerao de energia, que iria ser utilizada.
H consumo de O2.
No permite a formao de ATP
Inibidor (atua ao nvel dos complexos)

Inibe a atividade
No se chega a gerar o potencial redutor
No h consumo de O2
O O2 no recebe eletres e no se forma ATP
INFORMAO EXTRA
29
30
Bioqumica 2013/14
9. Aula Terico-Prtica Metabolismo Glicdico: RESOLUO
CASO CLNICO 1
Rapaz recebeu imunizaes adequadas e iniciou profilaxia com antimalricos;
Cansao + urina escura;
Mucosas pouco coradas e as esclerosas subictricas (colorao amarelada da

pele e mucosas);
HC: episdios semelhantes aps ingesto de favas (contm flavinas grande

potencial redutor; divicina ingrediente txico das favas).
RETICULCITOS: precursores dos eritrcitos, ainda possuindo muitos organelos. No

se destroem to facilmente devido a apresentarem mitocndrias;
VGM: Volume Globular Mdio primeiro passo para o diagnstico de anemia

hipo ou hiperproliferativa;
BILIRRUBINA TOTAL: principal produto do metabolismo do heme da

hemoglobina. Cerca de 70% a 80% da bilirrubina so provenientes da
destruio das hemcias velhas, 15% de fontes hepticas e o restante
proveniente da destruio de hemcias defeituosas na medula ssea e nos
Deficincia da glicose-6-fosfato desidrogenase?
31
citocromos; A bilirrubina, principal componente dos pigmentos biliares, o

produto final da destruio da poro heme da hemoglobina e outras
A dosagem das bilirrubinas um exame que pode avaliar ao mesmo tempo

leso hepatocelular, fluxo biliar e funo de sntese do fgado;
TGO: transaminase glutmico oxaloactica ou Aspartato aminotransferase

(AST) uma enzima que catalisa a reao: aspartato +
-cetoglutarato =
oxaloacetato + glutamato; encontrada em altas concentraes no citoplasma

e nas mitocndrias do fgado, msculos esqueltico e cardaco, rins, pncreas e
eritrcitos; quando qualquer um desses tecidos danificado, a AST liberada
hemoprotenas.
32
no sangue; como no h um mtodo laboratorial para saber qual a origem da

AST encontrada no sangue, o diagnstico da causa do seu aumento deve levar
em considerao a possibilidade de leso em qualquer um dos rgos onde
encontrada; valores normais: at 31 U/L (mulheres) e 37 U/L (homens);
TGP: transaminase glutmico pirvica ou Alanina aminotransferase (ALT);

uma enzima que catalisa a reao: alanina +
-cetoglutarato = piruvato +
glutamato; encontrada em altas concentraes apenas no citoplasma do

fgado, o que torna o seu aumento mais especfico de leso heptica; no
entanto, pode estar aumentada em conjunto com a AST em miopatias (doenas
musculares) severas; valores normais: at 31 U/L (mulheres) e 41 U/L
(homens);
Relao AST/ALT
a)
alm das caractersticas individuais, a relao entre o aumento das enzimas

tem valor diagnstico
b)
tanto a AST quanto a ALT costumam subir e descer mais ou menos na mesma
proporo em doenas hepticas
c)
elevaes pequenas de ambas, ou apenas de ALT em pequena proporo, so
no alcolica)
d)
como na hepatite alcolica h maior leso mitocondrial, proporcionalmente, do

que nas outras hepatopatias, observa-se tipicamente elevao mais acentuada
(o dobro ou mais) de AST (que encontrada nas mitocndrias) do que de ALT,
ambas geralmente abaixo de 300 U/L
e)
elevaes de ambas acima de 1.000 U/L so observadas em hepatites agudas

virais ou por drogas
encontradas na hepatite crnica (especialmente hepatite C e esteato-hepatite
33
Doenas Hepatobiliares
Doenas do Miocrdio
Doena Pancretica
Causas do aumento de
aminotransferases no sangue
Doena Muscular
Obesidade/diabetes
lcool
Hemocromatose
Ligao a imunoglobulina
(rara)
Deficincia de alfa-1-tripsina
Doena no-hepatobiliar com
envolvimento heptico
Infeco pelo HIV

Hipertiroidismo
Doena Celaca
LDH: Lactato Desidrogenase; observado em leses hepatocelulares de modo

geral; pode ser til na diferenciao entre hepatite aguda viral e leso causada
por
isquemia
ou
paracetamol;
sugere-se
que,
em
elevaes
de
aminotransferases acima de 5 vezes o limite superior, uma relao ALT/DHL

maior que 1,5 sugere hepatite viral; valores normais: 24-480 U/L.
TESTE DE COMBS DIRETO: utilizado para diagnosticar doenas autoimunes.
antgenos dos eritrcitos, isto , se in vivo h anticorpos incompletos fixos

membrana eritrocitria. O teste de Combs direto usado no diagnstico de
doenas autoimunes e doena hemoltica do recm-nascido. Este detecta
anticorpos ligados superfcie das hemcias.
Pergunta 1
Via fosfato pentose fase oxidativa
O carbono aldedico (C1) oxidado a cido carboxlico
NOTA: Enzima especfica ao substrato
Atravs do Teste de Combs Direto pode-se evidenciar os anticorpos contra
34
Pergunta 2.a)
Urina escura: presena de hemoglobina, devido lise dos eritrcitos. Da valor de
Cansao: baixa concentrao de hemoglobina no sangue, processo de produo

energtica aerbio menos eficiente. Produo de energia por via anaerbia o que
explica os valores de LDH (regenerao de NAD+).
Com a diminuio do nmero de eritrcitos, devido lise celular, verifica-se um
aumento da resposta da medula, levando a uma maior produo de reticulcitos. Estes
precursores de eritrcitos apresentam, ainda, organelos intracelulares, o que justifica a
sua dimenso superior (quando em comparao com o eritrcito). Verifica-se, deste
modo, um aumento do VGM.
Aumento da concentrao de bilirrubina: hemlise leva libertao de hemoglobina.
Bilirrubina o principal resultado do metabolismo do grupo heme da hemoglobina.
hemoglobina sangunea inferior ao tabelado por referncia.
35
Valores de TGO/AST elevados: presente no sangue quando hepatcitos, msculo

esqueltico e cardaco, rins, pncreas ou eritrcitos se danificam. Neste caso,
eritrcitos esto danificados, o que explica o valor. Tambm pode verificar-se maior
atividade heptica.
Valor de TGP/ALT dentro dos valores de referncia: indicativo que a leso no
heptica.
Teste de Combs negativo: distrbios no foram causados por doena autoimune.
Pergunta 2.b)
Hiptese: deficincia da glicose-6-fosfato desidrogenase
Resposta Lehninger: G6PD catalyzes the first step in the pentose phosphate pathway
(see Fig. 1421), which produces NADPH. This reductant, essential in many biosynthetic
pathways, also protects cells from oxidative damage by hydrogen peroxide (H2O2) and
superoxide free radicals, highly reactive oxidants generated as metabolic byproducts
and through the actions of drugs such as primaquine and natural products such as
divicinethe toxic ingredient of fava beans. During normal detoxification, H2O2 is
converted to H2O by reduced glutathione and glutathione peroxidase, and the oxidized
glutathione is converted back to the
and NADPH (Fig. 1). H2O2 is also broken

down to H2O and O2 by catalase, which
also requires NADPH. In G6PD-deficient
individuals, the NADPH production is
diminished and detoxification of H2O2 is
inhibited. Cellular damage results: lipid
peroxidation leading to breakdown of
erythrocyte membranes and oxidation
of proteins and DNA.
Ver pgina 551 do Lehninger
Relendo o caso clinico, verificamos:
reduced form by glutathione reductase
36
Profilaxia com anti-malricos anemia hemoltica induzida por medicamentos

fruto da deficincia de G6PD.
Medicamentos anti malricos, como a pamaquina, podem levar ao desenvolvimento

de urina escura, ictercia e queda abrupta da taxa de hemoglobina sangunea quando
associados a uma carncia de G6PD.
Este defeito, que herdado no cromossoma X, a enzimopatia mais comum, afetando
centenas de milhes de pessoas. As clulas com nveis reduzidos de glicose-6-fosfato
desidrogenase so especialmente sensveis leso oxidativa, pois produzem menos
NADPH, necessrio para restaurar o antioxidante glutatio reduzido. Esta agresso
mais aguda nas hemcias porque elas, no tendo mitocndrias, no tm mecanismos
alternativos para gerar poder redutor. Hemcias com um nvel reduzido de glutatio
so mais suscetveis lise.
Os antimalricos, glicosdeos purnicos de favas, so agentes oxidantes que levam
gerao de perxido, forma qumica reativa de oxignio que pode lesar membranas,
assim como outras biomolculas.
Na ausncia de G6PD, os perxidos continuam a lesar as membranas, pois no est a
ser produzido NADPH para a restaurao do glutatio reduzido. Alm disso, as
sulfidrilas da hemoglobina no se podem manter por muito tempo na forma reduzida.
As molculas de hemoglobina ligam-se, ento, formando agregados, os corpos de
pelas formas qumicas reativas de oxignio tornam-se deformadas, e provvel que a

clula sofra lise.
Pergunta 3.
Importncia metablica do NADPH e do glutatio para a integridade da membrana
eritrocitria = respondido na pergunta anterior.
atividade de G6PD NADPH taxa de reduo do glutatio (cistena, glicina e
glutamato) acumulao de radicais de
+ formao de corpos de Heinz oxidao
das membranas (em especial, eritrcitos) hemlise.
Heinz, nas membranas celulares. As membranas lesionadas pelos corpos de Heinz e
37
Pergunta 4.
Os eritrcitos, a fim de poderem fornecer oxignio a todo o organismo, necessitam de
mudar de forma. Consequentemente, perdem todos os organitos celulares, inclusive
as mitocndrias (onde se processa o ciclo de Krebs). No tendo mitocndrias, no
existem mecanismos alternativos para gerar poder redutor. O principal papel do
NADPH nas hemcias reduzir a forma dissulfeto do glutatio para a forma sulfidrlica,
numa reao catalisada pela flavoprotena glutatio redutase. A forma reduzida de
glutatio serve como um tampo de sulfidrilas que mantm as cistenas da
hemoglobina e de outras protenas das hemcias no estado reduzido.
Na ausncia de G6PD, no existe restaurao do glutatio reduzido. Alm disso, as
sulfidrilas da hemoglobina no se podem manter por muito tempo na forma reduzida.
As molculas de hemoglobina formam agregados, os corpos de Heinz, nas membranas
celulares. As membranas lesadas pelos corpos de Heinz e pelas formas reativas de
tornam-se deformadas e provvel que a clula sofra lise.
As outras clulas tm outras fontes de
na mitocndria.
NOTA: principais grupos de agentes oxidativos: frmacos, infees e favas.
Hepatomeglia;
Episdios frequentes de vmitos e irritabilidade;
Primeira filha de pais saudveis, sem laos de consanguinidade conhecidos;
Acumulao de glicognio nos hepatcitos;
Atividade enzimtica da glicose-6-fosfatase francamente diminuda;
Doena de Von Gierke (distrbio metablico hereditrio autossmico recessivo

de acumulao de glicognio);
Recomendao de dieta polifraccionada.
CASO CLNICO 2
38
Pergunta 5.a)
O beb foi diagnosticado com a doena de Von Gierke. Esta doena carateriza-se por
uma deficincia na enzima glicose-6-fosfatase ou sistema de transporte.
A ausncia de glicose-6-fosfatase no fgado leva a hipoglicemia, dado no ser possvel
formar glicose a partir da glicose-6-fosfato. Essa ose fosforilada no sa do fgado
porque no pode atravessar a membrana da clula. A acumulao de glicose-6-fosfato
est por detrs da hepatomeglica demonstrada pela paciente. A presena de glicose6-fosfato em excesso dispara um aumento da gliclise heptica, levando a um alto
nvel de lactato e piruvato no sangue. Sendo estas substncias cidas, facilmente se
percebe a diminuio de pH arterial medida que se prolonga o jejum.
O elevado valor de triacilglicerois justifica-se, sabendo que os portadores da doena de
Von Gierke so muito mais dependentes do metabolismo lipdico que um individuo
normal (suplementao das necessidades energticas). Lembremos que estes
indivduos produzem mais cido lctico, o qual fica disponvel para a sntese lipdica.
Os valores baixos de glicose dizem respeito aos episdios de hipoglicmia entre as
refeies, sendo que o nvel de glicose sangunea no se eleva nem com a
administrao de epinefrina nem glucagina. Os vmitos e a irritabilidade so, muito
nvel de glicose no sangue.
provavelmente, consequncias de quebras de tenso arterial recorrentes do baixo
39
Pergunta 5.b)
So clinicamente indistinguveis no distinguveis por exame fsico. Os pacientes com
falta da enzima desramificadora (
) apresentam a estrutura do
glicognio do fgado e do msculo anormal e a quantidade pronunciadamente

aumentada. As ramificaes externas do glicognio so muito curtas, dado serem as
nicas que estes conseguem utilizar.
Pergunta 6.
FIBRAS MUSCULARES VERMELHAS

Considervel fluxo sanguneo
Grande quantidade de mioglobina
Presena de muitas mitocndrias
Metabolismo aerbio promove
contrao relativamente larga
Glicognio
decomposto
em
piruvato, o qual entra para o ciclo
TCA
Atividade longa, logo a glicose
necessria em intervalos maiores
que a fermentao lctica.
FIBRAS MUSCULARES BRANCAS

Maior
capacidade
para
a
glicogenlise e gliclise, mas s
funcionam
em
capacidade
mxima em perodos curtos
Menos mioglobina
Menos mitocndrias
Produo final de lactato
Em
aerobiose,
degradao
lipdica;
Em anaerobiose e aerobiose,
degradao do glicognio
VELOCISTA
MARATONISTA
Fibras Brancas
Fibras Vermelhas
CK
ATP
Glicose de glicognio muscular:
Glicose sangunea + cidos gordos
gliclise anaerbia
Glicognio rpido/depletado
livres
Glicognio lento/degradado
GLICOGNIO MUSCULAR
GLICOGNIO HEPTICO
Reserva de glicose para produo de ATP Reversa para manuteno de glicmia. Os
nos tecidos. A maior parte do glicognio nveis de glicogenia, no fgado, aps as
consumido sem formao de glicose livre. refeies, so elevados, baixando
lentamente no espao entre refeio e
sono.
Pergunta 7.
40
Pergunta 8.
UTP PPi2Pi
A reao ocorre sempre no sentido direto, porque o Pi resultante utilizado noutras

reaes.
NOTA: UDP glicose e uma molcula de glicose ativada a partir da qual o glicognio
pode ser sintetizado.
41
Bioqumica 2013/14
10. Aula Terico-Prtica Metabolismo Lipdico: RESOLUO
CASO CLNICO
Fraqueza muscular e letargia (perda da sensibilidade) aps ingesto de

alimentos e nuseas;
Fadiga muscular regularmente;
OF: hepatomeglia discreta, fraqueza muscular das extremidades, restante
Teraputica com soro glicosado e dieta pobre em gorduras, verificando-se

melhoria clnica;
BIPSIA MUSCULAR: clulas musculares preenchidas com vacolos contendo

lpidos; concentrao elevada de Triacilgliceris e concentrao baixa de
carnitina (1/6 do normal).
Pergunta 1.
A paciente apresenta hipoglicmia, muito provavelmente com origem na inexistncia
de uma alimentao normal, devido s nuseas.
A bipsia muscular revelou uma concentrao baixa de carnitina. [A carnitina revela-se
essencial para o metabolismo dos cidos gordos: os cidos gordos so ativados na
exame objetivo normal;
42
membrana mitocondrial externa, mas so oxidados na matriz mitocondrial. , ento,

necessrio um sistema de transporte que permita levar as molculas de acil CoA de
cadeia longa atravs da membrana mitocondrial interna. Numa reao catalisada pela
carnitina aciltransferase I, o grupo acil transferido do tomo de enxofre da CoA para
o grupo hidroxilo da carnitina, formando acilcarnitina. A acilcarnitina ento
transportada atravs da membrana mitocondrial interna por uma translocase. A
verifica-se a reao inversa supracitada, catalisada pela carnitina aciltransferase II,
regenerando-se a carnitina.]
Perante valores baixos de carnitina, os cidos gordos no so transportados para o
no se forma acetil-CoA, no se seguindo a via da cetognese. Verifica-se a

acumulao de cidos gordos no metabolizados, explicando a hepatomeglia.
(Perante um jejum prolongado, seria de esperar a produo anormal de corpos
cetnicos, que iriam suplantar 75% das necessidades cerebrais. Contudo, na ausncia
de carnitina, no se forma acetil-CoA. Sendo o primeiro passo da cetognese a
condensao de 2 molculas de acetil-CoA, formando-se acetoacetil-CoA, natural
que se verifique um aumento de corpos cetnicos)
Fraqueza muscular: falta de energia disponvel alimentao fraca, afetando a
gliclise; a deficincia do metabolismo lipdico afeta a -oxidao.
Aumento dos triglicridos: esterificao de cidos gordos, levando ao preenchimento
das clulas musculares por vacolos que contm lpidos.
interior da mitocndria, ficando de fora do processo de -oxidao. Sem -oxidao,
43
Pergunta 2.
Corpos cetnicos: forma de energia hidrossolvel; derivados da reao de
condensao de 2 molculas de acetil-CoA (no absorvidas pelo ciclo de Krebs).
Formao essencialmente ao nvel das mitocndrias hepticas (hepatcitos) ou no rim
(nefrnios), partindo da para todo o organismo.
44
Pergunta 3.
Em situaes normais, o msculo cardaco e o crtex renal do preferncia

ao acetoacetato sobre a glicose. Ao contrrio, a glicose o alimento
principal para o crebro, para os glbulos vermelhos e para o fgado numa
pessoa bem nutrida com alimentao equilibrada.
Em casos de jejum prolongado e diabetes, o crebro adapta-se ao
acetoacetato (suprimindo cerca de 75% das necessidades energticas),
ainda que os corpos cetnicos lhe sejam prejudiciais.
45
NOTA: em jejum, a glicose provem de outras vias alternativas como a gliconeognese e

metabolismo proteico (caquxia perda de peso, atrofia muscular, fadiga, fraqueza e
perda de apetite). Ao consumir menos glicose, previne-se o metabolismo proteico.
Pergunta 4.
Os corpos cetnicos no esto aumentados, porque, na paciente, no se seguiu a via
da cetognese. Os baixos nveis de carnitinina impossibilitam o transporte de cidos
gordos para o interior da mitocndria, onde ocorre a
-oxidao, necessria para a
cetognese.
Pergunta 5.
LIPLISE
46
+ FORMAO DE CORPOS CETNICOS NO INTERIOR DA
MITOCNDRIA
47
Pergunta 5.a)
Sim, pode. A falta de carnitina impede a degradao lipdica, levando formao de
corpos cetnicos (o que justifica a elevada concentrao de triacilgliceris). A fadiga
muscular pode tambm ser entendida, devido falha no metabolismo lipdico,
responsvel por satisfazer partes das necessidades energticas humanas.
Pergunta 5.b)
Sim. A carnitina aciltransferase I permite a transferncia do grupo acil da CoA para a
carnitina. O grupo acil e a carnitina livre so transportados por antiporte por outra
enzima. Se a carnitina aciltransferase I no funcionasse, o acil-CoA continuava a no
sofrer degradao na
Pergunta 5.c)
: sequncia de 4 reaes (Oxidao
Hidratao Oxidao Tilise) que vai permitir a
oxidao do acil CoA em acetil-CoA, havendo a
produo de 1-acetil-CoA, 1 FADH2 e 1 NADH em cada
ciclo (realizado na membrana interna da mitocndria).
Este processo depois completado pelo ciclo de Krebs,
,
fornecendo a energia necessria para a produo de

ATP durante a fosforilao oxidativa.
Pergunta 5.d)
A baixa concentrao de carnitina implica que no exista degradao de acil-CoA em
acetil-CoA. Assim, os lpidos acumulam-se ao nvel do tecido muscular. Este, por sua
vez, apresenta capacidade de biossntese de triacilgliceris, o que justifica a sua
elevada concentrao no sangue da paciente.
onde elementos redutores so transferidos para o
48
Pergunta 6.
Reduzida pela falta de substrato
Pergunta 7.
mpares. Nestes casos, no se pode formar apenas acetil-CoA. A reao final termina
com a formao de acil-CoA com 3 carbonos, o propionil-CoA. O propionil-CoA
transformar-se- em succinil-CoA atravs de um conjunto de reaes intermedirias. O
succinil-CoA integra o ciclo de Krebs numa etapa muito mais avanada do que o acetilCoA, ou seja, a disponibilizao de energia ser mais clere. Para alm disso, permitirse- a sntese de oxaloacetato, o que fundamental para obter glicose (intermedirio
da glicognese). Tal acontece devido funo do succinato enquanto transportador
para o oxaloacetato.
Pergunta 8.
O propionil ao entrar a meio do ciclo, permite saltar uma descarboxilao e origina 1
molcula de oxaloacetato, permitindo continuar a produzir energia. Para alm disso, o
propionil-CoA o nico factor capaz de fazer gluconeogenese: oxaloacetato-piruvato-
Descarboxilao
Reordenamento molecular
Transformao em succinilCoA
glicose
49
Bioqumica 2013/14
11. Aula Terico-Prtica Biossntese Lipdica: RESOLUO
CASO CLNICO
32 anos, sexo masculino;
Hbitos tabgicos marcados;
Dor pr-cordial (dor, peso ou presso na face anterior do trax) intensa (angina
de peito/enfarte) com sbita irradiao para o brao esquerdo iniciada h cerca
de 6 horas;
ECG com alteraes compatveis;
Elevao da concentrao sangunea da CK-MB (enzima presente no msculo,

responsvel pela catlise da reao de transferncia de um grupo fosfato da
creatina fosfato para o ADP, restabelecendo as reservas de ATP);
Diagnstico: enfarte agudo do miocrdio
EO: xantomas (deposio de material de cor amarelada, rico em colesterol) nas

mos; tendes de Aquiles espessados; xantelasmas (pequenos depsitos de
Histria familiar de patologia coronria;
Angiografia coronria: estenose (estreitamento anormal de um vaso sanguneo)

marcada do tronco comum da artria coronria esquerda;
matria gordurosa sob a superfcie da pele);
50
PTCA e colocao de stent + sinvastatina e dieta.
Pergunta 1.
Colesterol e steres de colesterol (TAG e fosfolpidos): essencialmente insolveis em
gua.
Transporte feito atravs do plasma sob a forma de lipoprotenas (complexos
macromoleculares de protenas transportadoras especficas, apoliprotenas, com vrias
combinaes de fosfolpidos, colesterol, steres de colesterol e TAG). Estes complexos
macromoleculares esfricos apresentam um ncleo central que contm lpidos
neutro/apolares, rodeado por uma camada monolpidica com fosfolpidos e colesterol
simples e, ainda, uma camada de apoprotenas mais superficial.
Quilomicras (transporte de TAG exgenos);

Quilomicras remanescentes (transporte de colesterol da dieta);
VDL;
IDL;
LDL;
HDL.
6 tipos:
51
52
Scavenger cell: fagcito que remove o agente patognico ou tecido deficiente

CICLO EXGENO:
1. Micela alvo das lpases, transformando-se em monoacilgliceris e cidos
gordos; estes passam outra vez a TAG e juntam-se APOB48;
2. Formam-se Quilomicras; estas vo para a linfa do intestino;
3. Agora na corrente sangunea, sofrem a ao da lipoprotena lpase, levando
perca de TAG, que transportado atravs do endotlio que contacta com o
sangue at aos rgos que precisam de TAG (tecido adiposo e msculos)
4. Formam-se Quilomicras remanescentes (que vo para o fgado).
ATENO: HDL no so transportadas auxiliadas pela APOB48, mas sim pela APO A.
Pergunta 2.
53
CICLO ENDOGNO:
1. Fgado produz VLDL;
2. VLDL sofre ao da lipoprotena lpase + ao de HDL (que transfere APO C e
APO E para VLDL);
3. A perda de TAG leva formao de IDL. Do IDL formado, uma parte
transportada para o fgado; outra sofre nova ao enzimtica, formando LDL
(%CE muito maior). A LDL a principal lipoprotena que transporta colesterol
para os rgos que dele precisam (formao dos sais biliares, hormonas,
membranas, vitamina D);
VLDL
IDL
LDL
HDL
Densidade
-
Dimetro
+
%TAG
+
%CE
+
++
+
%P
-
Pergunta 3.
Tabagismo, sedentarismo, dieta desequilibrada;
Diabetes (tipo 2 especialmente). A insulina inibe a lpase: Insulina Lipase

Degradao de TAG em Acetil-CoA possvel aumento do colesterol
NOTA: O fgado tambm pode produzir HDL.
54
(reao da clula a aparente situao de hipoglicmia; recorre-se a TAG para

produzir energia);
Deficincia ao nvel dos pontos de regulao do metabolismo do colesterol

(HGM CoA redutase, por exemplo);
Deficincia dos recetores de LDL;
Baixas
concentraes
de
HDL
(portadores
de
lecitina
colesterol
acetiltransferase, que esterifica o colesterol das clulas);
Hipercolesterolmia familiar, hipertiroidismo e doena heptica crnica (o

fgado responsvel por excretar colesterol sob a forma de sais biliares. Desta
forma, uma deficincia ao nvel do fgado interfere com esta via metablica).
Pergunta 4.
LDL: lipoprotena rica em colesterol endgeno (46-50%), estando a maior parte
esterificada (80-87%). 95% das apoprotenas so representadas pela APO B 100 e a
APO E.
Recetores de LDL: presentes em todas as clulas do nosso organismo, ainda que os
alvos sejam as clulas suprarrenais. A formao do complexo recetor-lipoprotena
fundamental para a degradao de LDL nos lisossomas. Defeito nos recetores de LDL
o resultado de hipercolesterolemia familiar.
55
Resposta: Perante baixa atividade dos recetores de LDL, a entrada de LDL no fgado
e noutras clulas est prejudicada, levando a um aumento no plasma. Ainda mais,
menos IDL entra nas clulas hepticas, dado o recetor ser o mesmo. Assim, o IDL
permanece mais tempo no sangue e dela transforma-se ainda mais LDL. Aumenta,
assim, a probabilidade das LDL serem oxidadas, tornando-se aterognicas: sendo
captadas por macrfagos e como no foram degradadas devidamente, vo
movimentar-se pela corrente sangunea, depositando-se e dando origem a
trombos (depsitos em paredes das artrias). Tal facto pode originar enfartes do
Pergunta 5.
HMG-CoA redutase: ponto essencial de controlo na via da biossntese lipdica. Os nveis
de colesterol no plasma caem em 50% em muitos pacientes que tomam inibidores
(como a levastatina) acompanhados de inibidores de reabsoro de sais biliares.
miocrdio.
56
Sntese de colesterol:
2. Formao de isopreno ativado;

3. Sntese de esqualeno;
4. Sntese de colesterol
Caso a primeira etapa seja suspensa, impede-se a formao de mais cido mevalnico,
anulando uma das principais causas patolgicas.
A diminuio drstica do colesterol presente na corrente sangunea pode ser explicada
pelo mecanismo de p regulation:
1. Sntese de cido mevalnico;
57
Pergunta 6.
Problemas na biossntese lipdica: ao combinada de terapia antidislipidmica + dieta
apropriada.
Objetivo: obter valores de HDL mais elevados, removendo o colesterol em excesso das
artrias (reduo de valores de HDL podem ser resultado de uma componente
gentica acentuada predisposio para a aterosclerose); reduzir valores de colesterol
total (LDL e TAG). Pretende-se, assim, uma interferncia em ambos os ciclos endgeno
Atravs de uma dieta apropriada, reduz-se o colesterol total (evitando cidos gordos
trans, por exemplo). Existem, ainda, alimentos que permitem aumentar os valores de
HDL (cranberry juice,).
A teraputica farmacolgica permite reduzir a produo endgena de colesterol e
aumentar os valores de HDL.
A ao acoplada destes dois fatores permite atingir resultados mais significativos.
Pergunta 7.
a) Glicose Acetil-CoA (oxidao do piruvato) + catabolismo dos esqueletos de
carbono dos aminocidos na matriz mitocondrial; estes acabam por passar para
o citosol, com auxlio do transportador de citrato.
e exgeno.
58
b) NADPH+
Via dos fosfatos de pentose (principal)
Oxidao do malato em piruvato pela enzima extra-mitocondrial,

malato desidrogenase/NADPH ou pela enzima mlica, isoenzima do
malato desidrogenase mitocondrial;
Converso do isocitrato em
pela isocitrato
desidrogenase citoplasmtica
Todas as fontes de NADPH esto associadas ao metabolismo glicdico.
Pergunta 8.
A sntese de TAG apresenta dois precursores, sendo que ambos necessitam de
ativao: cidos gordos e glicerol. (Os TAG podem provir, tambm, diretamente do
tecido adiposo)
A forma ativa do glicerol o glicerol-3-fosfato. A glicerocinase, presente no fgado, rim
e glndulas mamrias em lactao, catalisa a fosforilao do glicerol.
Nos tecidos como o msculo ou tecido adiposo (no tem ou tem pouco glicerocinase),
o glicerol-3-fosfato forma-se pela reduo da fosfo-hidroxiacetona pela ao da
J a ativao dos cidos gordos, formando acil-CoA, resulta da combinao de cidos

gordos com a coenzima A, na presena de ATP.
A primeira etapa da sntese de TAG a formao de cido fosfatdico. O glicerofosfato
combina-se com um acil-CoA pela ao da aciltransferase para originar o 3-fosfato de
monoacilglicerol que, pela ao de outra aciltransferase, se transforma no
diacilglicerilfosfato ou cido fosfatdico.
Seguidamente, o cido fosfatdico transforma-se em triglicridos. A fosfatase do cido
fosfatdico retira um fosfato para originar 1,2-diacilglicerol que, de seguida, acilado
pela aciltransferase para dar um TAG.
glicerofosfato desidrogenase.
59
Bioqumica 2013/14
12. Aula Terico-Prtica Metabolismo Proteico: RESOLUO
CASO CLNICO
Beb de 5 meses com queixas de episdios de vmitos e dificuldade em

aumentar peso;
Alternao de perodos de irritabilidade com letargia;
Electroencefalograma anormal;
Aumento da concentrao de amnia plasmtica;
Concentraes de glutamina superiores s normais, mas baixas concentraes

de citrulina;
Tratamento: soluo de glicose a 10%, fenilacetato, benzoato de sdio e

arginina endovenosos;
Alta com dieta rica em glcidos e lpidos e pobre em protenas, com suplemento
de arginina;
Bipsia posterior do fgado: nvel de atividade de ornitina transcarbamoilase no
Pergunta 1.
A ornitina transcarbamoilase catalisa a doao do grupo carbamoil do carbamoilfosfato ornitina, formando citrulina. Perante uma atividade enzimtica reduzida,
verificar-se-o concentraes de glutamina excessivas contrastantes com baixas
concentraes de citrulina. Sendo assim, fica comprometida a segunda
condensao do ciclo de ureia, ciclo responsvel pela excreo maioritria da ureia.
Se
excreo
no
eficaz,
verifica-se
hiperamonimia.
tecido heptico correspondente a 10% do normal;
60
Pergunta 2.
Previamente ao metabolismo proteico, verifica-se degradao lipdica.

Poderemos, ento, deduzir a presena de corpos cetnicos na corrente
sangunea, induzindo alteraes no EEG;
Deficincia enzimtica no ciclo da ureia acumulao de
. Toxicidade
ainda um mistrio. Possivelmente: nveis elevados de glutamina, formada

a partir de
e glutamato, produzindo efeitos osmticos que levem
diretamente a edema cerebral;
Acumulao de glutamato (
glutamato) vai
interferir no EEG, devido s suas propriedades enquanto neurotransmissor;
A acumulao de
pode influenciar a retirada de
ao ciclo de Krebs, provocando decrscimo energtico e comprometendo o

correto funcionamento cerebral. Verificar-se-ia hipoglicmia, que levaria a
acidmia e, consequentemente, a episdios de vmitos e irritabilidade.
Pergunta 3.
criana foi receitada uma dieta rica em glcidos e lpidos e pobre em protenas, com
suplemento de arginina.
Com o objetivo de evitar leses cerebrais, pretende-se que no ocorra a degradao

proteica como fonte energtica. Para tal, recorre-se a glcidos e lpidos, compostos
energticos por excelncia.
A utilizao do benzoato de sdio e fenilacetato vai permitir a excreo de glutamina,
impedindo a sua acumulao. O benzoato ativado a benzoil CoA, que reage com a
glicina, formando hipurato. Do mesmo modo, o fenilacetato ativado a fenilacetil CoA,
que reage com a glutamina, formando fenilacetil glutamina. Estes conjugados
substituem a ureia na excreo de nitrognio. Portanto, vias bioqumicas lactantes
podem ser ativadas para contornar parcialmente um defeito gentico.
Por ltimo, a utilizao de arginina tem uma dupla funo: por um lado, a arginina
mostra-se importante na sntese de creatinina que pode atuar como fonte energtica;
Basicamente, a criana est em jejum e tem uma deficincia ao nvel do ciclo da ureia.
61
por outro lado, a creatinina origina ornitina. Pelo princpio de Le Chatelier, a

acumulao de ornitina ir melhorar a eficcia enzimtica, ou seja, verificar-se- uma
maior converso de carbamoil-fosfato em citrulina, ativando indiretamente o ciclo da
ureia.
Pergunta 4.
Apenas atravs do estudo enzimtico se torna possvel a determinao do ponto exato
da via metablica que se encontra em disfuno. Desta forma, possvel planear uma
teraputica adequada.
Pergunta 5.a)
Aminocidos/derivados de aminocidos (grupos amina e carboxilo)
Pergunta 5.b)
Relativamente ureia, um dos tomos de nitrognio da ureia sintetizado neste ciclo
metablico transferido de um aminocido: o aspartato. O outro tomo de nitrognio
provm diretamente de
da hidratao do
livre. O tomo de carbono provm do
(derivado
, resultante da respirao celular).
Pergunta 5.c)
62
As etapas que requerem consumo energtico so:
A formao de carbamoil-fosfato, a partir da amnia livre presente no interior

das mitocndrias e do
(como
) condensados;
A formao de argininosuccinato, a partir da condensao do grupo amina do

aspartato com o grupo carbonilo da citrulina. Esta reao citoslica, catalisada
pela argininosuccinato sintetase, requer a clivagem de uma molcula de ATP
em AMP e pirofosfato (PPi).
Pergunta 5.d)
A nvel energtico, verifica-se um valor de energia equivalente a 4 molculas de ATP.
Mas, na realidade, s h hidrlise de 3 molculas de ATP, sendo que uma se
transforma em AMP e no ADP.
Pergunta 5.e)
A sntese de ureia processa-se nas mitocndrias e no citosol dos hepatcitos.
1 Condensao
Mitoc.
Citosol
2 Condensao
3 Condensao
Matriz
63
4 Clivagem
5 Clivagem
Pergunta 6.
Devido sua toxicidade e por ser convertido em ureia no fgado, o
produzido nos
outros tecidos deve ser incorporado em compostos no txicos e que atravessem

membranas com facilidade. As principais formas de transporte so: a glutamina e a
alanina.
Glutamina: sintetizada a partir de
, glutamato e ATP, numa reao catalisada pela
glutamina sintetase. Uma vez no fgado ou no rim, a glutamina hidrolisada pela

.
Alanina: o grupo amina dos aminocidos doado para o piruvato por transaminao.
A alanina, no fgado, convertida em glutamato. A alanina entra, assim, no ciclo da
glucose-alanina. No msculo e noutros tecidos que degradam os aminocidos para
obter energia metablica, os grupos amina so armazenados na forma de glutamato
por transaminao. O glutamato pode ser convertido em glutamina ou pode transferir
o seu grupo
-amina para o piruvato, formando alanina por ao da alanina
aminotransferase. A alanina formada passa para a corrente sangunea e conduzida

at ao fgado. No citoplasma dos hepatcitos, a alanina fornece o seu grupo amina ao
, formando-se piruvato e glutamato por ao do alanina
aminotransferase. O glutamato pode entrar na mitocndria e libertar amnia por ao
da glutamato desidrogenase ou pode ceder o seu grupo amina ao oxaloacetato
glutaminase, liberando
64
formando aspartato, que atua como dador de azoto no ciclo da ureia. O piruvato
libertado no fgado vai ser canalizado para a gliconeognese, levando produo de
glucose que de novo transportada para o msculo. No msculo, a glucose
novamente degradada a piruvato, que por sua vez leva formao de alanina que
volta novamente ao fgado, completando uma volta no ciclo alanina-glucose.
Este mecanismo de transporte de amnia entre o msculo esqueltico e o fgado
Pergunta 7.
O consumo de aspartato e a sntese de fumarato no ciclo de ureia permitem a sua
ligao com o ciclo do cido ctrico. O fumarato produzido na reao catalisada pela
enzima arginino-succinato liase tambm um intermedirio do ciclo TCA.
A comunicao entre os dois ciclos depende do transporte de intermedirios comuns
entre a mitocndria e o citoplasma dos hepatcitos. Algumas enzimas do ciclo TCA,
incluindo a fumarato hidratase e a malato desidrogenase, esto tambm presentes no
citoplasma dos hepatcitos. O fumarato formado no citoplasma atravs do ciclo da
permite uma grande economizao de energia.
65
ureia pode ser convertido em malato no citoplasma. Estes intermedirios podem ser
metabolizados no citoplasma ou transportados para a mitocndria para serem
metabolizados no ciclo TCA. O aspartato formado na mitocndria por transaminao a
partir do oxoloacetato, intermedirio do ciclo do cido ctrico, pode ser transportado
para o citoplasma. Este aminocido vai reagir com a citrulina, formando argininosuccinato, que permite a ligao entre as 2 vias metablicas.
Pergunta 8.
Aminocidos glicognicos: originam, por degradao, piruvato ou intermedirios do
ciclo TCA.
Aminocidos glucognicos a vermelho; aminocidos cetognicos a amarelo. Muitos aminocidos so quer

glucognicos como cetognicos. O nico aminocido com carcter puramente cetognico a leucina.
Aminocidos cetognicos: originam compostos cetnicos
66
Pergunta 9.
Leucina (puramente cetognico) Isoleucina (glucognico e cetognico)

NOTA IMPORTANTE: A valina, isoleucina e leucina so 3 aminocidos ramificados
utilizados no msculo esqueltico, com o intuito de produzir energia (produzem NADH
e
atravs da sua degradao).
Carbono marcado radioactivamente: Aps transaminao com
,o
esqueleto carbnico pode ser convertido em:

1. Succinil CoA, entrando no ciclo TCA para posterior oxidao;
3. Acetil CoA, entrando no ciclo TCA atravs da reao de condensao com

oxaloacetato para formar citrato. Nos mamferos, Acetil CoA no pode ser
reconvertido a hidrato de carbono, mas pode ser utilizado na sntese de corpos
cetnicos ou cidos gordos.
Nitrognio marcado radioactivamente: entrada no ciclo da ureia, podendo, ainda,
estar envolvido na sntese de aminocidos.
CONCLUSO: Esperaria encontrar a marcao nos tecidos (sntese proteica), produtos
excretados (sob a forma de ureia) e em circulao (necessidade de transporte de
rgos ou tecidos para outros locais).
2. Oxaloacetato para a gluconeognese.
67
Se o aminocido marcado fosse o aspartato?

Aspartato: este aminocido com 4 tomos de carbono convertido no cetocido
oxaloacetato por transaminao, usando
como aceitador do
grupo amina. Desta forma, o aspartato um elo de ligao entre o metabolismo

proteico e o metabolismo glicdico. Para alm disso, o aspartato o precursor da
.
O aspartato poderia, ainda, ser degradado por entrar no ciclo da ureia, no ponto da
citrulina e ser, finalmente, convertido em fumarato.
CONCLUSO: Continuaria a encontrar a marcao nos tecidos (sntese proteica),
produtos excretados (sob a forma de ureia) e em circulao (necessidade de
transporte de rgos ou tecidos para outros locais).
A nica diferena que me ocorre entre os dois aminocidos o facto da isoleucina ser
aa. glucognico e cetognico e o aspartato ser apenas glucognico.
biossntese de muitos outros compostos, incluindo lisina, treonina, metionina e
68
Bioqumica 2013/14
13. Aula Terico-Prtica Inter-relao metablica: RESOLUO
CASO CLNICO 1
Sexo feminino, 26 anos;
Antecedentes de excesso de peso, agravado aps gravidez;
Peso atual 80kg, para uma estatura de 1,56m;
Problemas de autoestima e cansao fcil;
Inicia dieta com complexo vitamnico bebvel;
Aps uma semana, refere sensao de vertigem, cansao, dificuldade de

concentrao e sensao de desmaio;
No SU: polipneica (respirao ofegante alcalose respiratria: resulta de

hiperventilao, levando a uma concentrao plasmtica diminuda de dixido
de carbono. Isso leva a concentraes diminudas do io hidrognio e clcio
sanguneo livremente ionizado), plida, suada, com discurso lentificado e hlito
Internada com soro glicosado em perfuso;
Foram realizadas diversas anlises.
Pergunta 1.
A glicmia ter a sua origem em processos como a glucogenlise (decomposio do
glicognio em glicose) e na gluconeognese (em que precursores no glicdicos
originam glucose).
Por ordem cronolgica:
Perante a diminuio da glicmia, verifica-se a diminuio da secreo de insulina e
uma elevao da secreo de glucagina. Esta hormona secretada pelas clulas
pncreas em resposta a um baixo nvel glicmico no perodo de jejum.
do
a acetona (tpico de diabetes);
69
O aumento da concentrao sangunea de glucagina vai servir para mobilizar as

reservas de glicognio, quando no se verifica a ingesto de glicose. O principal rgoalvo desta hormona ser o fgado, sendo que esta vai estimular a quebra e inibio da
sntese do glicognio (glucogenlise) por disparar a cascata de AMP cclico que leva
fosforilao e ativao da fosforilase e inibio da glicognio sintase. A glucagina vai
tambm inibir a sntese de cidos gordos por diminuir a produo de piruvato e a
atividade da acetil CoA carboxilase, por mant-la num estado no fosforilado.
A partir da reduo dos nveis de frutose-2,6-bisfosfato, a glucagina vai estimular a
gliconeognese e bloqueia a gliclise. Estas duas vias metablicas so reguladas
separada e reciprocamente, sendo que, quando uma delas est ativa, a outra
desacelerada.
NOTA: Papel da frutose 2,6-bisfosfato
A frutose-2,6-bisfosfato um dos reguladores dessas duas vias metablicas. Na
gliclise, ela atua como ativador alostrico da enzima fosfofrutoquinase I, que catalisa
a reao de fosforilao da frutose-6-fosfato a frutose-1,6-bisfosfato. J na
gliconeognese, ela inibe a enzima frutose-1,6-bisfosfatase, que atua no processo
inverso, desacelerando a produo de glicose.
ativando-se a degradao de TAG por liplise, libertando-se cidos gordos dos TAG que
so posteriormente exportados para o sangue e transportados para vrios tecidos,
com o intuito de sofrerem a
e originar acetil CoA. O glicerol resultante
da degradao dos TAG vai para o fgado, onde degradado em glicerol-3-fosfato. Este
composto converte-se em dihidroxiacetona fosfato, que originar glicose.
Para a formao de glicose, , ainda, relevante o metabolismo lipdico, mais
concretamente a
dos cidos gordos de cadeia mpar, cujos produtos
finais so o aceti CoA e o propionil (que origina succinil). O succinil, por sua vez,
atravs do ciclo de Krebs, origina oxoloacetato, que permite a continuao da
gliconeognese.
A estimulao da gliconeognese acontece quando cessam as reservas de glicognio,
70
Em ltimo caso e perante insuficincia das reservas lipdicas, verifica-se degradao

proteica. Neste contexto, o ciclo alanina-glicose torna-se crucial, dado ser responsvel
pelo aumento da concentrao de piruvato a nvel dos hepatcitos. De resto, a
glutamina ainda revela a sua importncia, convertendo-se em glutamato, que
transaminado com o piruvato, formando
e alanina. O glutamato
fornece, ainda, ao nvel da mitocndria dos hepatcitos, aspartato ao ciclo da ureia;

aspartato esse que origina oxaloacetato.
Pergunta 2.
Valores glicmicos baixos, devido no ingesto de glcidos;
Corpos cetnicos aumentados. M.C.A. apresenta hlito acetonado, indicativo

de grandes concentraes de acetona, o corpo cetnico mais voltil. Tal levanos a crer que o seu organismo est a decompor por liplise os TAG,
convertendo os cidos gordos em corpos cetnicos;
Valores de ureia aumentados: resultado de degradao proteica, permitindo a

formao de percursores do ciclo de Krebs, seguindo a gluconeognese;
pH baixo: os corpos cetnicos tm uma estrutura de
, logo
baixam o pH.
SITUAO C: PADRO ABSORTIVO/PS-PRANDIAL
Glicmia alta: ingesto de glcidos;
Restantes valores dentro dos padres, devido no necessidade de utilizar

recursos, como corpos cetnicos, para satisfazer as necessidades energticas.
SITUAO A: M.C.A.
71
SITUAO D: JEJUM DE 12 HORAS
Glicmia baixa (no to baixa com em A): recursos de glicognio a cessarem;
Corpos cetnicos e ciclo da ureia praticamente dentro dos valores de

referncia.
SITUAO B: ACIDOSE METABLICA COMPENSADA (pH sanguneo permanece

normal, pela atuao de mecanismos reguladores do equilbrio cido-bsico).
Pergunta 3. a)
Relao
baixa, devido a elevados valores de glucagina
Ativao da glicognio fosforilase e inibio da glicognio

sintetase glicogenlise
Ativao da frutose 1-6-bisfosfatase (produzindo frutose-6fosfato)
Inibio da fosfofrutocinase, inibindo o influxo de glicose (inibe

a hexocinase)
HEPATCITO
Ativao da lipase hormona dependente (mobilizao dos

cidos gordos para utilizao metablica)
Inibio da acetil-CoA carboxilase, inibindo a sntese de cidos
gordos
Aumento da
; aumento do ciclo da ureia;
aumento da cetognese; diminuio da sntese proteca
Gliclise diminu
Aumento da glicogenlise
No se verifica cetognese, algo caraterstico da mitocndria
MICITO
heptica
Aumento da protlise e aumento ligeiro do ciclo da ureia
Aumento da captao de cidos gordos,

cetognese
No h sntese de cidos gordos (falta acetil-CoA)
72
ADIPCITO
Hidrlise de TAG, sendo os cidos gordos destinados

(acetil-CoA) e respetiva cetognese.
Pergunta 3. b)
Piruvato sofre transaminao, originando alanina. Alanina

conduzida para o fgado, convertendo-se, de novo, em
piruvato. Deste, obtem-se glicose, atravs da gliconeognese
MSCULO
(caraterstica dos rins e figado)
Lactato da fermentao lctica para originar glicose por

gliconeognese
Como o eritrcito apenas executa gliclise, no faz sentido

retirar o piruvato (precisa-se de NADH e
ERITRCITO
para que o
processo continue). Desta forma, apenas pode ser aproveitado

o lactato, o qual transportado para o figado, onde
convertido em glicose (ciclo de Cori)
cidos gordos com n mpar de carbonos podem ser

precursores de gliclise (propionil-CoAsuccinilciclo de
ADIPCITO
Krebsoxaloacetatoglicose)
O glicerol transportado para o fgado, local onde existe a
glicerolcinase, formando glicose
Pergunta 3. c)
Os cidos gordos vo sofrer
, que levar formao de acetil-CoA, que
precursor dos corpos cetnicos. Nesta situao, verificaremos que os cidos gordos em
circulao estaro em maior concentrao, devido ativao da lipase hormona
dependente, no tecido adiposo, que leva hidrolise de TAG e posterior mobilizao de
cidos gordos.
Msculo:
Fgado: a concentrao ser maior do que a necessria.
concentrao de cidos gordos ser a necessria;
73
Pergunta 3. d)
Sim. Os cidos gordos de cadeia com nmero mpar de carbono, por
originam acetil-CoA e propionil-CoA. O propionil-CoA , posteriormente, convertido a

succinil-CoA, que, entra no ciclo de Krebs. Invertendo o ciclo de Krebs, origina-se
glicose.
Pergunta 4.
1h
12h
24h
96h
Sntese de
Aumentada (no
Diminu
Diminu
Nula
cidos Gordos
pico)
ligeiramente
Lentamente (ou
Aumenta
Ocorre
Mto Acelerada
no ocorre);
ligeiramente
rapidamente
msculo em
repouso cidos
gordos
Cetognese
Perto de 0
Aumenta
Aumenta Mto
Mto Acelerada
Sntese Proteca
Aumentada
Diminuda
Quase Nula
Nula
Protelise
Diminuda
Aumenta
Aumenta
Reduo do
Ligeiramente
Ligeiramente
metabolismo
(necessria para
protelise ocorre
proteco)
durante o tempo
que demoramos a
sintetizar corpos
cetnicos).
Pg.777, Stryer,
6ed,PT
Ciclo Ureia
Diminudo
Aumenta
Aumentado
Mto intenso
Ligeiramente
Gliclise
Mto Aumentada
Diminu
Diminu
Nula
Glicognese
Ligeiramente
Diminu
Diminu
Nula
Ativa (ao fim de
Nula
Acabou
Ativa
Glicogenlise
Inativa
4h de jejum)
proteico (a
o turnover
74
Gliconeognese*
Inativa
Ativa (principal
( [Acetil-CoA] -
fonte: glicerol do
inibio da piruvato
metabolismo
desidrogenase
proteco)
Aumenta
Diminu um
pouco
ativao da piruvato
carboxilase (para
juntar ao ciclo de
Krebs promoo do
ciclo de Cori)
CASO CLNICO 2
Sexo masculino, 43 anos;
Polidipsia (sede constante), acompanhada por aumento do nmero de mices

(poliria);
Diminuio de peso de, aproximadamente, 4kg, apesar de referir aumento do

apetite (polifagia);
Aps pequeno-almoo rico em glcidos, tem uma lipotmia (sensao de

desmaio perda parcial ou completa de conscincia);
No SU, apresentava, entrada, glicmia capilar=545 mg/dL (
Diabetes),
urina com ++++ de glicose; +++ de corpos cetnicos;
A lipotmia poder ter resultado de uma situao de aparente hipoglicmia.

Apresentado um quadro clnico de um diabtico, apesar de se verificar ingesto de
lpidos, estes no so captados pelas clulas. Apesar de existir glicose no sangue, o
corpo reage como se de hipoglicmia se tratasse.
Pelos sintomas:
A polifagia poderia ser interpretada como um problema relacionado com a

insulina. No havendo glicose, o organismo degrada lpidos numa tentativa de
obter energia e, consequentemente, fica justificada a perda de peso;
Poliria: esgotando-se os lpidos, o organismo degrada protenas que originam

amnia e ureia, da surgir a vontade frequente de urinar. Mais urina, mais gua
Pergunta 5.
75
perdida. Por presso osmtica, mais gua se dirige para os rins, aumentando a
sede (polidipsia);
Com a maior expulso de gua, o volume sanguneo diminu, ocorrendo um

dfice na circulao cerebral, causando o episdio de lipotmia.
Pergunta 6.
Diabetes: aumento anormal de glicose e acar no sangue
2 mecanismos principais:
DIABETES TIPO I ou diabetes mellitus
DIABETES TIPO II
dependente de insulina
Destruio auto-imunolgica das clulas Nvel normal ou mesmo mais elevado de
do pncreas, que secretam insulina, e insulina no sangue, mas a resposta
geralmente comea antes dos 20 anos. A hormona no eficaz. A insulina no
glicose no entra nas clulas.
consegue promover a entrada de glicose

necessria para dentro das clulas. Pode
ocorrer perante mau funcionamento ou
diminuio do numero de receptores
No diabetes tipo I, a produo de insulina insuficiente e, em consequncia, a

glucagina est presente em nveis acima do normal. Em essncia, a pessoa diabtica
est num modo de jejum bioqumico apesar da alta concentrao sangunea de
glicose. Devido insulina ser deficiente, a entrada de glicose no tecido adiposo e nas
clulas musculares est prejudicada. O fgado fica preso a um estado de
gliconeognese e de cetognese. O nvel excessivo de glucagina em relao ao de
insulina leva a um decrscimo da quantidade de Frutose-2,6-Bisfosfato no fgado. Por
isso, a gliclise inibida e a gliconeognese estimulada por causa dos efeitos opostos
da frutose-2,6-bisfosfato sobre a fosfofrutocinase e sobre a frutose-1,6-bisfosfatase. A
alta relao glucagina/insulina na diabetes tambm promove a quebra de glicognio.
Por isso, uma quantidade excessiva de glicose produzida pelo fgado e libertada no
sangue. A glicose excretada na urina quando a sua concentrao no sangue excede a
para insulina.
76
capacidade de reabsoro dos tbulos renais. A gua acompanha a glicose excretada, e

assim um diabtico no tratado, na fase aguda da doena, tem fome e sede.
Devido utilizao de glicdos estar prejudicada, a falta de insulina leva quebra
descontrolada de lpidos e protenas. Grandes quantidades de acetil CoA so ento
produzidas pela
. Contudo, muita da acetil CoA no pode entrar no ciclo
do cido ctrico, porque h oxaloacetato insuficiente para a etapa de condensao.

Um aspeto notvel do diabetes a mudana do uso da fonte de energia, de glcidos
para lpidos; a glicose, mais abundante do que nunca, desprezada. Em altas
concentraes, os corpos cetnicos suplantam a capacidade dos rins de manter o
equilbrio cido-base. O diabtico no tratado pode entrar em coma, por causa da
diminuio do pH sanguneo e da desidratao.
O diabetes tipo II responsvel por mais de 90% dos casos. Nos EUA, ele a causa que
leva cegueira, insuficincia renal e amputao. [in Stryer]
OUTRAS HORMONAS
Glucagina
Epinefrina
Estimular a glicogenlise
Inibe a glicognese
Inibe a gliclise
Inibir o influxo de glicose
Ativa a gliconeognese
Consumo preferencial dos cidos
Inibe a sntese de cidos gordos
gordos,
no fgado (por diminuir a
estimulao da lipolise
Acetil-CoA carboxilase)
Estimular a glicogenlise (tambm

heptica)
na
sequncia
da
Estimular a secreo da glucagina

e inibe a da insulina.
Ativa a lipolise no adipcito
Pergunta 7.a)
As vias de sntese no podem estar ativas na ausncia de precursores (exemplo:
gliconeognese nos hepatcitos no ocorre sem mobilizao de precursores
gliconeognicos, como a alanina)
formao do piruvato e inibir a da
77
O substrato pode, ainda, influenciar a velocidade da reao: quanto maior for a sua
concentrao, maior a atividade enzimtica.
Relativamente compartimentao celular, este um importante ponto de controlo
da interligao das vias metablicas. Verificam-se que certas reaes so especficas
de um compartimento celular, sendo, por vezes, necessria a presena de um
transportador. O transportador pode ser o alvo da regulao consoante o estado
metablico da clula.
Exemplo:
matriz mitocondrial; Sntese lpidica citosol
A carnitina inibida quando se verifica um estado alimentado (forma de regulao a

curto prazo).
Pergunta 7.b)
Regulao alostrica: ligao de substncias ao centro alostrico da enzima, o que vai
causar uma mudana conformacional no centro ativo.
Exemplo: fosfofrutocinase (efeitos positivos: AMP, ADP e nveis altos de frutose-2,6bisfosfato; efeitos negativos: ATP, citrato,
e nveis baixos de frutose-2,6-bisfosfato).
Regulao covalente: pressupe alteraes conformacionais permanentes na enzima
fosforilaes).
Exemplo: enzima ativa por fosforilao fosforilase do glicognio; enzima inativa por
fosforilao piruvato cinase.
Pergunta 8.
O recetor da insulina um dmero com duas unidades idnticas. Cada unidade
constituda por uma cadeia
subunidade
e uma outra
ligadas por uma ponte dissulfeto. Cada
situa-se totalmente fora da clula, enquanto cada subunidade
situa-se
principalmente dentro da clula, atravessando a membrana com um nico segmento

transmembranar. As duas subunidades
aproximam-se, formando um local de ligao
para uma nica molcula de insulina, uma ocorrncia surpreendente, pois duas
reguladora, atravs da ligao de certos grupos funcionais (metilao, acilao,
78
superfcies diferentes na molcula de insulina tm de interagir com as duas cadeias

idnticas da molcula de recetor de insulina. A aproximao das unidades dimricas na
presena de uma molcula de insulina coloca a via de sinalizao em movimento.
Cada subunidade
constituda principalmente por um domnio de protena cinase,
cinase essa que uma tirosina cinase, isto , catalisa a transferncia de um grupo
fosfato do ATP para o grupo hidroxilo da tirosina.
Com o aproximar das subunidades , os dois domnios da tirosina cinase tambm se
aproximam. Assim, a ala de ativao flexvel de uma subunidade da cinase capaz de
se encaixar no centro ativo de outra subunidade da cinase dentro do dmero. Os
domnios da cinase catalisam a adio de grupos fosfato do ATP, para as tirosinas, nas
alas de ativao. Quando estas tirosinas so fosforiladas, ocorre uma notvel
alterao da conformao.
A ativao de vrias protenas por ao da tirosina cinase leva ativao da via
glicoltica ou sntese de cidos gordos. No entanto, esses recetores tambm podem
emitir um segundo mensageiro que vai atuar noutras protenas, desfosforilando-as.
Existe, deste modo, uma captao aumentada de glicose pelos tecidos aps a ingesto
de uma refeio.
Quando a molcula de insulina se aproxima, a vescula une-se membrana celular.

Pergunta 9.
Dieta com reduo de glcidos simples: glcidos complexos so mais difceis de digerir
e, por isso, levam a uma libertao de glicose mais moderada.
Pequenas refeies com grande frequncia: manuteno da glicmia dentro de
valores razoveis. J que as clulas no conseguem lidar com a quantidade regular de
glcidos, ao fazer refeies pequenas ingere-se menos substncia e a glicmia no
aumenta tanto. A frequncia elevada de refeies permite diminuir oscilaes
drsticas deste valor.
NOTA: nos insulinodependentes, na clula existem umas vesiculas com GLUT4.
79

MetabolicamenteExplicado, Miguel Miranda

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FACULDADE DE MEDICINA DA

MDULO II.I BIOQUMICA

MIGUEL MIRANDA: RESOULUO DAS TPS DE BIOQUMICA

6ano, a nossa querida Wikipedia.

Ciclo de Krebs e Respirao Celular

TP10 Metabolismo Lipdico

TP11 Biossntese Lipdica

TP12 Metabolismo Proteico

TP13 Inter-relao metablica

MIGUEL MIRANDA: RESOULUO DAS TPS DE BIOQUMICA

Mestrado Int. em Medicina

6. Aula Terico-Prtica Recetores: RESOLUO

Alteraes compatveis com isquemia aguda;

Administrao de um nitrato sublingual;

Aps administrao, sbita diminuio da tenso arterial;

Tinha havido consumo prvio de sildenafil (citrato de sildenafila um frmaco

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que coordena a funo de todas as diferentes clulas do corpo, sendo os mensageiros

Tipo I: canais inicos regulados por ligantes (ionotrpicos)

Tipo II: acoplados protena G

Tipo III: recetores ligados quinase

Tipo IV: recetores nucleares

MIGUEL MIRANDA: RESOULUO DAS TPS DE BIOQUMICA

Os recetores constituem os elementos sensores no sistema de comunicaes qumicas

comparao ativao direta)

Maior controlo de resposta

Maior dispndio de energia

MIGUEL MIRANDA: RESOULUO DAS TPS DE BIOQUMICA

CLERA (bactria Vibrio cholerae)

As protenas G consistem em 3 subunidades,

. Os nucletidos da guanina ligam-

se subunidade , que apresenta atividade enzimtica, catalisando a converso do

permanecem unidas na forma de um complexo

Todas as subunidades esto ancoradas membrana atravs de uma cadeia de cidos

MIGUEL MIRANDA: RESOULUO DAS TPS DE BIOQUMICA

conseguinte, um nico reservatrio de protena G numa clula pode interagir com

. Quando o GPCr ocupado por uma

molcula agonista, ocorre uma alterao da sua conformao, envolvendo o domnio

com o recetor provoca a dissociao do GDP ligado

resultante dissocia-se ento do efetor e une-se

ao complexo, completando o ciclo.

a uma molcula efectora aumenta realmente a sua

protena efetora significa que a ativao do efetor tende a ser autolimitada. O

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o bloqueio da GTPase, prevenindo-se assim a inibio do complexo G

Consequentemente, a secreo de fludos pelo epitlio gastrointestinal ser excessiva.

MIGUEL MIRANDA: RESOULUO DAS TPS DE BIOQUMICA

Agonista total (resposta mxima) ou parcial (pode funcionar como antagonista

No falamos em eficcia, mas em afinidade.

Antagonista: Ligante que impede a transduo do sinal quando se liga ao recetor.

Segundos mensageiros solveis em gua (cAMP, cGMP, inositol trifosfato)

Segundos mensageiros lipdicos (DAG ou PIP3)

Ies (se o fluxo inico for suficientemente grande ou se for a corrente

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A fosfolipase C uma enzima da face interna da membrana que catalisa a hidrlise de

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uma determinada resposta celular.

Mestrado Int. em Medicina

7. Aula Terico-Prtica Gliclise: RESOLUO

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1fase: priming (fase preparatria) reaes endergnicas, onde ocorrem 2

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2fase: splitting stage clivagem aldlica, transformando a frutose-1,6difosfato em 2 trioses;

3fase: oxireduction-phosphorylation stage: gasto de 2 molculas de ATP