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Neuroqumica funcional
del sistema nervioso central
Rebeca Vidal Casado
Departamento de Fisiologa y Farmacologa, Universidad de Cantabria.
Instituto de Biomedicina y Biotecnologa de Cantabria (IBBTEC).
El sistema nervioso, uno de los ms complejos y desconocidos de todos los que conforman el
cuerpo humano, es capaz de recibir e integrar innumerables datos procedentes de los distintos
rganos sensoriales para lograr una respuesta del cuerpo. La neurona es la unidad estructural y
funcional del sistema nervioso, mientras que los neurotransmisores son los eslabones esenciales
entre neuronas o entre neuronas y otras clulas efectoras, de tal forma que provocan cambios
qumicos tanto rpidos como lentos, divergentes y convergentes. Las numerosas vas de sealizacin en una neurona individual se comportan como una red de informacin que se encuentra
en equilibrio, que se va modificando a medida que cambia la conducta del organismo. La red de
sealizacin dentro de una neurona individual es similar, en algunos aspectos, a las redes neurales del propio cerebro. Recibe aferencias en forma de neurotransmisores que la bombardean en
diferentes lugares y tiempos. Estas aferencias provocan mayor estmulo a travs de algunas vas
de sealizacin y una disminucin del estmulo a travs de otras, y la informacin se recombina
para producir una eferencia determinada. Las seales regulan otras seales, los cambios qumicos pueden permanecer en el tiempo, y las drogas o los frmacos pueden modificar el equilibrio
de la potencia de sealizacin.
ndice
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Biliografa .......................................................................................................................
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Glosario ........................................................................................................................
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1. Neurona y sinapsis
El sistema nervioso est constituido por dos grandes tipos de clulas: las neuronas y las clulas
gliales. Las neuronas se encargan de recibir e integrar informacin, y de enviar seales a otros tipos
de clulas a travs de contactos sinpticos. Se estima que el encfalo humano contiene 100.000
millones de neuronas. Por el contrario, la neurogla no puede efectuar seales elctricas, y sus
funciones son fundamentalmente de andamiaje, mantenimiento del medio inico de las clulas
nerviosas o modulacin de la velocidad de propagacin de las seales nerviosas. La neurona es
la unidad estructural y funcional del sistema nervioso, responsable de la conduccin del impulso
nervioso en forma de potencial de accin hacia otras neuronas u otros tipos celulares. Son clulas
altamente diferenciadas, de tal forma que la mayora no se divide una vez alcanzada su madurez;
sin embargo, existe una minora que s lo hace, un proceso conocido como neurognesis.
La organizacin celular bsica de las neuronas se asemeja a la de otras clulas; sin embargo, se
distinguen con claridad por la especializacin para la comunicacin intercelular. El signo ms
evidente de especializacin neuronal para la comunicacin a travs del sealamiento elctrico es
la ramificacin extensa de las neuronas, y lo ms destacable de esta ramificacin en las clulas
nerviosas tpicas es la arborizacin compleja de dendritas que surgen del cuerpo de la clula
neuronal (tambin denominado soma o pericarion). La informacin transmitida por las sinapsis a
las dendritas neuronales se integra en el axn, especializado en la conduccin de seales hacia
el sitio siguiente de interaccin sinptica. Los axones relativamente cortos son una caracterstica
de las interneuronas. Sin embargo, los axones de las neuronas de proyeccin se extienden hasta
dianas distantes. Por ejemplo, los axones de la mdula espinal humana hasta el pie tienen un
metro de longitud.
Las neuronas se encuentran organizadas en redes y sistemas. La comunicacin entre ellas es
posible gracias a contactos funcionales altamente especializados denominados sinapsis, gracias
a los cuales tiene lugar la transmisin de los impulsos nerviosos en forma de potenciales de accin. En la sinapsis participan dos tipos de neuronas: la primera es responsable de transmitir el
impulso nervioso, y se denomina neurona presinptica; la segunda, que es la que lo recibe, se
denomina neurona postsinptica.
Existen dos tipos de sinapsis, de tipo qumico y elctrico:
Elctrica: flujo directo de la corriente desde una neurona a otra mediante canales que conectan entre s denominados uniones gap. Es el modo ms rpido de comunicacin entre
neuronas. En los vertebrados son comunes en el corazn y el hgado. Las ventajas de las
sinapsis elctricas son la transmisin bidireccional de los potenciales de accin y la sincronizacin neuronal, que hace posible una accin coordinada entre ellas.
Qumica: utiliza neurotransmisores para comunicarse entre s, por lo que es ms lenta que
la elctrica. La neurona presinptica libera el neurotransmisor que se difunde a la hendidura
sinptica y se une a los receptores de la neurona postsinptica.
Las terminaciones presinpticas son tpicamente sinapsis qumicas, el tipo ms abundante de sinapsis del sistema nervioso. En una sinapsis prototpica, el proceso se inicia cuando un potencial
de accin invade la terminacin de la neurona presinptica. El cambio en el potencial de membrana causado por la llegada del potencial de accin produce la apertura de los canales del Ca2+
dependientes de voltaje en la membrana presinptica, produciendo la entrada rpida de Ca2+ en
la terminacin presinptica. La elevacin de la concentracin presinptica de Ca2+ permite que
las vesculas sinpticas se fusionen con la membrana plasmtica de la neurona presinptica. La
fusin de Ca2+ dependiente de las vesculas sinpticas con la membrana de la terminacin hace
que su contenido, principalmente los neurotransmisores, se libere en la hendidura sinptica. Tras
la exocitosis, los transmisores difunden a travs de la hendidura sinptica y se unen a receptores
especficos sobre la membrana de la neurona postsinptica, iniciando el potencial de accin en
la segunda neurona. Finalmente, los neurotransmisores que no actan sobre la membrana postsinptica pueden ser o bien reintroducidos en la neurona presinptica (recaptacin) y almacenados, o bien sufrir un proceso de degradacin.
Como se ha comentado previamente, las seales se transportan gracias al potencial de accin,
que se propaga desde su punto de inicio en el cuerpo celular hasta la terminacin del axn, donde se establecen los contactos sinpticos.
Cuando el potencial de accin alcanza la neurona postsinptica, hablamos de un potencial de
accin postsinptico, que puede ser excitatorio (despolarizacin) o inhibitorio (hiperpolarizacin),
dependiendo de que el neurotransmisor liberado sea, a su vez, excitador o inhibidor.
La suma de los impulsos excitatorios e inhibitorios que alcanzan una neurona simultneamente
(1.000 a 200.000) determina si se produce o no la descarga del potencial de accin por el axn
de esa neurona en funcin de que se alcance o no el umbral de descarga.
Despolarizaciones + hiperpolarizaciones = umbral de disparo
Este proceso por el que la clula postsinptica integra los diferentes impulsos nerviosos excitatorios e inhibitorios que convergen sobre ella y genera una nueva seal de salida se conoce como
integracin neuronal. Existen varios mecanismos mediante los cuales una neurona postsinptica
puede realizar la integracin de las entradas sinpticas:
Sumacin: proceso por el cual la neurona suma los potenciales sinpticos que llegan hasta
ella. A su vez, la sumacin puede ser espacial (si los potenciales se producen simultneamente en diferentes regiones de la membrana neuronal) o temporal (los potenciales se producen en la misma regin, pero se suman en el tiempo).
2. Sistemas de neurotransmisores
El primer paso para el estudio de un sistema neurotransmisor suele ser la identificacin del neurotransmisor. Son molculas qumicas liberadas por las terminaciones nerviosas y reconocidas por
receptores especficos localizados en la membrana de la clula postsinptica, lo que origina un
estmulo que pone en marcha una respuesta excitadora o inhibidora. Se han establecido determinados criterios que deben cumplirse para que una molcula se considere un neurotransmisor:
Las estructuras nerviosas contienen los sistemas necesarios para su retirada de las sinapsis.
La molcula debe ser liberada por las neuronas presinpticas ante un estmulo apropiado.
La molcula debe producir una respuesta en la clula postsinptica que mimetice la respuesta producida por la liberacin del neurotransmisor a partir de la neurona presinptica.
Aminocidos
Aminas
Pptidos
Acetilcolina (AC)
Colecistocinina (CCC)
Glutamato (Glu)
Dopamina (DA)
Dinorfina
Glicina (Gli)
Adrenalina
Encefalinas (Enc)
Histamina
Noradrenalina (NA)
Neuropptido Y
Serotonina (5-HT)
Somatostatina
(GABA)
Sustancia P
Hormona liberadora de tirotropina
Polipptido intestinal vasoactivo (PIV)
Sntesis y almacenamiento de los neurotransmisores: los diferentes neurotransmisores se sintetizan de diversas formas. Por ejemplo, el glutamato constituye unos de los 20 aminocidos
que son los componentes bsicos de las protenas. En consecuencia, es muy abundante en
las clulas de todo el organismo, incluyendo las neuronas; en comparacin, el cido gamma
aminobutrico (GABA) y las aminas slo se sintetizan por las neuronas que los liberan. Estas
neuronas contienen enzimas especficas que sintetizan los neurotransmisores a partir de varios precursores metablicos. Los neurotransmisores se sintetizan en el citosol de la terminal
del axn, donde las vesculas sinpticas captan los neurotransmisores de tipo aminocido y
de tipo amina gracias a los transportadores de la membrana de la vescula. La sntesis y el almacenamiento de los pptidos es diferente. Se forman en el retculo endoplasmtico rugoso, y luego pasan al aparato de Golgi para producir el neurotransmisor activo. Los grnulos
de secrecin contienen el pptido desprendido del aparato de Golgi y son conducidos hasta
la terminal del axn.
Liberacin de los neurotransmisores: la liberacin de los neurotransmisores est desencadenada por la llegada de un potencial de accin a la terminal del axn. La despolarizacin
de la membrana de la terminal produce la apertura de los canales de Ca2+ regulados por el
voltaje. Las vesculas liberan su contenido mediante un proceso que se denomina exocitosis.
La membrana de la vescula sinptica se une con la membrana presinptica y permite que el
contenido de la vescula se vace en la hendidura sinptica. Los neurotransmisores liberados
en la hendidura sinptica afectan a la neurona postsinptica, y se unen a miles de protenas
especficas de receptor.
Recuperacin y degradacin de los neurotransmisores: una vez que el neurotransmisor liberado ha interaccionado con los receptores postsinpticos, debe eliminarse de la hendidura
sinptica para que el mismo receptor pueda activarse repetidamente. Para ello, el neurotransmisor es captado rpidamente por la terminacin presinptica mediante un proceso
activo (recaptacin) y es destruido por enzimas prximas a los receptores, o bien difunde en
la zona adyacente.
tores diferentes para los distintos neurotransmisores, podemos agruparlos en cuatro grandes
familias.
2.2.1. Receptores ionotrpicos: canales inicos activados por ligandos
Estos receptores son complejos de gran tamao, formados por cuatro o cinco subunidades y
acoplados a un canal inico que forman una misma estructura en la que el ligando se une al
extremo N-terminal. Son los responsables de la transmisin rpida entre clulas excitables y pueden encontrarse abiertos, cerrados o desensibilizados.
Incluyen el receptor nicotnico de acetilcolina, los receptores GABAA y GABAC, el receptor de glicina, el receptor 5-HT3 y los receptores de glutamato. Su activacin produce despolarizacin (receptores nicotnicos, 5-HT3 y glutamatrgico) o hiperpolarizacin (GABAA). El receptor nicotnico
de acetilcolina permite principalmente el paso de Na+, pero tambin de K+ y Ca2+. La subunidad
, duplicada, contiene el sitio de unin de la acetilcolina. El receptor 5-HT3 es el nico receptor
ionotrpico de serotonina. Permite el paso de cationes monovalentes. Los receptores GABAA y
glicina permiten la entrada de Cl al interior celular en respuesta a los aminocidos GABA y glicina, respectivamente. El GABA se fija a la subunidad , aunque su accin slo se observa cuando
est presente la subunidad . Lo ms caracterstico de este receptor ionotrpico es la existencia
de distintos sitios de fijacin, a los que se unen diversas molculas, que, al provocar cambios
alostricos, se convierten en elementos reguladores del canal. La glicina tiene su sitio de unin
en la subunidad 1. Los receptores de glutamato se activan por los neurotransmisores glutamato
y aspartato. Se distinguen los subtipos NMDA, AMPA y cainato (Fig. 1).
2.2.2. Receptores metabotrpicos: receptores con siete dominios transmembrana (7TM)
Los receptores metabotrpicos representan la mayor familia de protenas del genoma humano y
probablemente el sistema de transduccin de seales del medio extracelular ms diverso y especializado. Las protenas 7TM se unen a una protena G intracelular, activando sistemas efectores
que producen cambios a corto y largo plazo en la clula.
Los ligandos se unen en la regin N-terminal extracelular, mientras que el lugar de interaccin
de las protenas G es el tercer loop intracelular. Pertenecen a esta familia los receptores de aminas, como la adrenalina, la histamina, la serotonina, la acetilcolina (muscarnicos), los receptores
metabotrpicos del glutamato, los receptores de hormonas peptdicas, los receptores olfativos e
incluso los receptores visuales. Algunos de estos receptores existen como dmeros, ya sea como
homodmeros o como heterodmeros.
A diferencia de los anteriores, su activacin da lugar a respuestas que duran varios segundos o
minutos. Un aspecto importante relacionado con el funcionamiento de los receptores GPCR es el
Cuerpo celular
Triptfano (TRYP)
Terminal
5-HT1B
5-HT1A
1B
Gi
X AC
1D
ATP
5-HT2A
Ncleo
2B
2C
TRYP
TH
5-HTP
AADC
5-HT
MAO
5-HT1A
PIP2
Entrada
de cationes IP3 + DAG
5-HT3
5-HT4
7
5-HT5
5-HIAA
cAMP
PC
Gq
AC
Gs
ATP
cAMP
SSRI
5-HTIA antagonista
Tasa de
excitacin
Mecanismo de captacin
(bloqueado por SSRI)
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GDP
GTP
GDP
GDP
GTP
GTP
Protenas
efectoras
Protenas
efectoras
Figura 2. Ciclo de activacin de las protenas G.
Protenas Gs/i: producen, respectivamente, la activacin/inhibicin de la enzima adenilil ciclasa (AC). El producto de esta enzima a partir de ATP y Mg2+ es el adenosn monofosfato
cclico (AMPc), que, a su vez, acta sobre diferentes efectores, siendo el ms importante
la proteincinasa dependiente de AMPc (PKA). El AMPc se hidroliza por las fosfodiesterasas
especficas.
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Neurotransmisor
Receptor
Noradrenalina
Serotonina
-adrenrgico
D2
5-HT2A
Protena G
Gs
Gq
Gi
Protena efectora
AC
PLC
AC
Segundos mensajeros
AMPc
DAG
IP3
PKA
PKC
Ca2+
PKA
Accin
AMPc
Cinasas
Dopamina
Aumento de
fosforilacin
de protenas
Aumento fosforilacin
protenas y activacin
protenas fijadoras de Ca2+
Disminuyen
fosforilacin
de protenas
Figura 3. Vas de sealizacin asociadas a receptores acoplados a protenas G. En los tres ejemplos que se
muestran, la unin de un neurotransmisor a uno de estos receptores conduce a la activacin de un subtipo
de protena G y la activacin posterior del segundo mensajero correspondiente.
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Protenas tirosincinasas, que pueden ser protenas transmembrana, receptores con actividad
enzimtica (comentado ms arriba) con un dominio extracelular al que se unen ligandos
como factores de crecimiento, factores neurotrficos o citocinas, y un dominio cataltico
intracelular que fosforila sustratos. El segundo tipo son protenas citoplasmticas o ligadas a
la membrana que se activan indirectamente por seales extracelulares.
Proteincinasa activada por mitgeno (MAPK), que se activa por otras proteincinasas. Un
ejemplo de MAPK representativa son las proteincinasas reguladas por seales extracelulares
(ERK).
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Canal de Ca2+
Receptor acoplado
a protena G
Ca
2+
Seal
elctrica
Receptor
tirosin cinasa
Exterior celular
Interior celular
Protena G
Ca2+
AC
Ras
AMPc
MAPK
PKA
Ncleo
P
Ca2+/calmodulina
cinasa
CREB
cci
ARNm
u
Trad
Protena
recin
sintetizada
Transcripcin
CRE
Figura 4. Regulacin transcripcional de CREB. Mltiples vas de sealizacin convergen, activando cinasas
que fosforilan la CREB.
c-fos: en las clulas en reposo, c-fos est presente en concentracin muy baja. Sin embargo
la estimulacin hace que se sintetice c-fos, y la cantidad de esta protena se eleva espectacularmente en 30-60 minutos. Por lo tanto, c-fos se considera un gen temprano, porque su
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sntesis se desencadena directamente por el estmulo. Una vez sintetizada, la protena c-fos
puede actuar como activador transcripcional para inducir la sntesis de genes de segundo
orden. stos se denominan genes de respuesta retardada.
Mltiples seales convergen sobre c-fos y activan diferentes factores de transcripcin, que
se unen a sitios distintos en la regin promotora del gen.
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Bibliografa
Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neurociencia. Explorando el cerebro. 4 ed. Barcelona:
Williams and Wilkins; 2004. p. 22-45.
Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neurociencia. Explorando el cerebro. 4 ed. Barcelona:
Williams and Wilkins; 2004. p. 122-51.
Purves A, Fitzpatrick HL, Williams M, eds. Neurociencia. 3 ed. Madrid: Editorial Mdica Panamericana; 2007. p. 179-201.
Purves A, Fitzpatrick HL, Williams M, eds. Neurociencia. 3 ed. Madrid: Editorial Mdica Panamericana; 2007. p. 141-78.
Purves A, Fitzpatrick HL, Williams M, eds. Neurociencia. 3 ed. Madrid: Editorial Mdica Panamericana; 2007. p. 101-38.
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Glosario
cambios conformacionales
Cambio en la estructura de las protenas.
cinasa
Enzima que transfiere grupos fosfato desde ATP a un sustrato especfico o diana por un proceso denominado fosforilacin.
dmero
Protena compuesta por dos unidades.
endocitosis
Proceso de transporte activo de grandes molculas o partculas a travs de la membrana
celular.
exocitosis
Proceso de secrecin de macromolculas y partculas hacia el exterior de la clula por medio
de vesculas de secrecin.
heterodmero
Dmero formado por dos molculas diferentes.
homodmero
Dmero formado por dos molculas idnticas.
neurognesis
Proceso de generacin de neuronas en el sistema nervioso central.
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