HORMNIOS SEXUAIS MASCULINOS FISIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA E

USOS CLNICOS

Anna Clara Rios Moo

Isaura Beatriz Borges
Luanna Motter
Pedro Henrique Guedes

Fisiologia
Para entendermos melhor a questo dos hormnios masculinos assim como a
farmacologia envolvida na regulao desses hormnios necessria uma compreenso
prvia a respeito da fisiologia do hipotlamo e da hipfise. O Hipotlamo e a hipfise
funcionam de modo cooperativo como reguladores dominantes do sistema endcrino.
Em seu conjunto, os hormnios secretados pelo hipotlamo e pela hipfise controlam
importantes funes homeostticas e metablicas, desde a reproduo at o controle da
fisiologia da tireide.
A hipfise constituda por dois rgos estritamente associados. A adenohipfise (hipfise anterior) e a neuro-hipfise (hipfise posterior) que uma estrutura
neural. O hipotlamo controla a atividade de ambos os lobos. A forma de conexo entre
o hipotlamo e a hipfise constitui um dos pontos mais importantes de interao entre o
sistema nervoso e o sistema endcrino. O hipotlamo atua como um transdutor
neuroendcrino, interagindo sinais neurais provenientes do crebro e convertendo-os em
mensagens qumicas que regulam a secreo dos hormnios hipofisrios.
O controle hipotalmico da adeno-hipfise ocorre atravs da secreo
hipotalmica de hormnios no sistema vascular porta-hipotalmico-hipofisrio. A
adeno-hipfise constituda por uma coleo heterognea de numerosos tipos celulares,
tendo cada um, a capacidade de responder a estmulos especficos, com consequente
liberao de hormnios especficos, com consequente liberao de hormnios
especficos na circulao sistmica. Existem diversos fatores hipotalmicos de liberao
ou de inibio, e cada um deles altera o padro de secreo hormonal de um ou mais
tipos celulares da adeno-hipfise. Com exceo da dopamina, todos os fatores de
liberao hipotalmicos conhecidos constituem em peptdeos. Os hormnios da adenohipfise so protenas e glicoprotenas. Esses hormnios so divididos em trs grupos:
Os hormnios somatotrficos (GH e prolactina); Os hormnios glicoproteicos (LH
hormnio leteinizante, FSH- hormnio folculo-estimulante, TSH- hormnio
tireoestimulante); e a classe da adrenocorticotropina. importante ressaltar que os
peptdeos e as protenas intactos no so absorvidos atravs da luz intestinal; so
digeridos por proteases locais, liberando seus aminocidos constituintes. Por esse
motivo, a administrao teraputica de um hormnio peptdico ou antagonista hormonal
deve ser feita por uma via no-oral ou por um anlogo no-peptdico do hormnio
natural, disponvel por via oral.
A resposta da adeno-hipfise a um fator hipotalmico sinalizada atravs da
ligao do fator hipotalmico a receptores especficos acoplados protena G, que esto

localizados na membrana plasmtica do tipo celular apropriado da adeno-hipfise. Esses

receptores alteram, em sua maioria, os nveis intracelulares de cAMP ou IP3 e de clcio.
O momento e o padro de liberao dos fatores hipotalmicos representam
importantes determinantes da resposta das clulas da adeno-hipfise. Os fatores de
liberao hipotalmicas so secretados, em sua maioria, de uma maneita cclica ou
pulstil, em lugar de contnua.
Inibio por retroalimentao: A inibio pelo produto final controla
rigorosamente a liberao de hormnios do hipotlamo e da hipfise. Para cada sistema
hipotalmico - hipofisrio - rgo alvo, pode construir um quadro integrado de como
cada conjunto de hormnios afeta o sistema. Cada uma dessas vias, incluindo um ou
mais fatores hipotalmicos, seu tipo de clula-alvo da hipfise e a glndula ou
glndulas-alvo finais, designada como eixo endcrino. O termo eixo utilizado para
referir-se a um dos mltiplos sistemas homeostticos controlados pelo hipotlamo e pela
hipfise.
Entre as clulas da adeno-hipfise, os gonadtrofos so singulares, uma vez que
secretam dois hormnios glicoproteicos: o LH e o FSH. Esses hormnios, em seu
conjunto, so designados como gonadotropinas. Tanto o LH quanto o FSH so
heterodmeros compostos de subunidades alfa e beta, Os gonadtrofos regulam
independentemente a secreo de FSH e de LH. Uma vez secretadas, as gonadotropinas
controlam a produo de hormnios pelas gnodas, promovendo a sntese de
andrognios. A seguir, os gonadtrofos so inibidos atravs de retroalimentao pela
testosterona.
Um eixo hipotalmico-hipofisriogonadal comum regula a sntese dos
hormnios sexuais. O hormnio de liberao das gonadotropinas (GnRH) encontra-se
no topo dessa hierarquia de trs nveis. O hipotlamo secreta o GnRH em pulsos. O
GnRH segue o seu percurso pelo sistema porta hipotalmico-hipofisrio para estimular
as clulas gonadotrpicas da adeno-hipfise. A estimulao das clulas gonadotrpicas
atravs de um receptor de superfcie celular acoplado protena G aumenta a sntese e a
secreo de LH e de FSH. A secreo pulstil do GnRH crtica para o funcionamento
apropriado do eixo hipotalmico-hipofisrioreproduo. Quando o GnRH
administrado de modo contnuo, a liberao de LH e de FSH pelos gonadtrofos
suprimida. Esse efeito possui uma importante conseqncia farmacolgica, visto que a
administrao pulstil de GnRH exgeno estimula a liberao de gonadotropinas,
enquanto a sua administrao contnua inibe a liberao de LH e de FSH e, portanto,
bloqueia a funo das clulas-alvo.
Metabolismo da testosterona e seus efeitos no organismo
A testosterona produzida pelas clulas de Leydig essencial para o desenvolvimento e a
manuteno da espermatognese e das caractersticas masculinas. Sem testosterona (ou
com nveis abaixo do normal), ficam comprometidos o surgimento de plos pubianos, o
crescimento e modificao do pnis, aparecimento de acne e oleosidade da pele,
aumento de massa muscular e mudana na voz (mais grave).
Quando o LH se liga aos receptores especficos localizados sobre a membrana da clula
de Leydig, h a ativao de AMPc, dando incio ativao das cinases proticas. As
cinases catalisam a fosforilao das protenas intracelulares e a mobilizao dos
precursores esterides, e assim o colesterol convertido em pregnenolona. O
metabolismo da pregnenolona em testosterona pode envolver 17 alfa-

hidroxipregnenolona, desidroepiandrosterona e 5-androstenediol ou progesterona, 17

alfa-hidroxiprogesterona e 4-androstenediona.A via sinttica preferencial varia entre as
espcies.
As clulas de Leydig so dependentes do efeito do LH para seu crescimento,
desenvolvimento e funo. A ausncia de LH resulta na reduo no tamanho dessas
clulas e a interrupo da produo de testosterona. Aumentos na secreo de LH so
seguidos por concentraes sanguneas aumentadas de testosterona. Grandes
quantidades de testosterona no sangue acarretam em uma inibio da secreo de LH,
gerando um declnio na produo de testosterona.
A testosterona necessria espermatognese e ao processo de meiose,e seu efeito
sistmico contribui na evoluo e manuteno da libido, atividade secretora das
glndulas acessrias masculinas e desenvolvimento de massa muscular e outras
caractersticas sexuais masculinas que compreendem o fentipo masculino.
A clula de Sertoli, sob a ao da enzima 5-alfa-redutase, converte testosterona em
diidrotestosterona, um andrognio de maior potncia biolgica que a testosterona . O
DHT dez vezes mais potente que a testosterona.
O DHT age sobre a genitlia do feto formando pnis e saco escrotal, alm de ser
responsvel pelo crescimento e evoluo da genitlia do adolescente. Na prstata, o
DHT induz o crescimento deste rgo e produo de esperma. Na pele, o DHT induz a
produo de sebo, acne e pode provocar calvcie. A finasterida, popular remdio para
calvcie e til em doenas prostticas, tem como nica ao inibir a produo de DHT.
O organismo pode, tambm, converter testosterona em estradiol, o principal hormnio
feminino. A responsvel por esta etapa a enzima aromatase, presente no fgado e no
tecido gorduroso. O envelhecimento e a obesidade, potencializam a ao da aromatase
diminuindo os nveis de testosterona e aumentando os nveis de estradiol e estrona. O
estradiol e a estrona em altos nveis causam impotncia, baixa libido, irritabilidade,
cansao, aumento de mamas (ginecomastia) e at cncer de prstata.
No sangue, a testosterona circula vinculada a protenas. A maior parte, cerca de 98%,
circula vinculada a uma protena conhecida como SHBG (globulina de ligao do
hormnio sexual). A ligao qumica da Testosterona com essa protena muito forte
na prtica, enquanto ligada a essa protena, ela inativa, ou seja, no exerce efeitos
sobre o organismo. Os outros 2% se ligam a outra protena, mas de forma quimicamente
frouxa, fazendo com que ela possa ser facilmente liberada. Alguns chamam esta ltima
de testosterona livre ou biodisponvel. A Testosterona total a soma das duas. Podemos
conseguir uma maior ao da testosterona aumentando a poro livre de modo natural,
impedindo sua ligao com a SHBG.
A concentrao de testosterona varia de acordo com a idade. Alta logo aps o
nascimento, cai para permanecer quase indetectvel na infncia e volta a subir a partir
da puberdade. Aos 80 anos, a concentrao da testosterona total cai 20%; a livre cai
60% em relao ao jovem de 20 anos.

Fisiopatologia
Os processos fisiopatolgicos do trato reprodutor refletem um de trs mecanismos
gerais de comprometimento da regulao . O primeiro consiste na ruptura do eixo
hipotalmico-hipofisrioreproduo, produzindo diversos distrbios subjacentes que
podem levar infertilidade. O segundo mecanismo consiste em crescimento

inapropriado de tecido dependente de estrgeno ou dependente de testosterona. Isso

pode levar ao desenvolvimento de cncer de mama ou cncer de prstata, bem como a
distrbios benignos, porm clinicamente importantes, como endometriose ou hiperplasia
endometrial.
Por fim, a diminuio da secreo de andrgeno, conforme observado em alguns
homens idosos, esto associadas a diversas conseqncias indesejveis para a sade.
RUPTURA DO EIXO
HIPOTALMICO-HIPOFISRIOREPRODUO
Em condies normais, o eixo hipotalmico-hipofisrioreproduo rigorosamente
regulado atravs de inibio ou estimulao da atividade hormonal por
retroalimentao, com a finalidade de induzir um ciclo menstrual bem-sucedido a cada
ms. A ruptura desse eixo pode resultar em infertilidade. As causas comuns de
infertilidade em decorrncia da ruptura na produo de hormnios sexuais incluem a
sndrome do ovrio
policstico e os prolactinomas. A sndrome do ovrio policstico (SOPC) uma
sndrome complexa, caracterizada por anovulao e nveis plasmticos elevados de
andrognio. A SOPC um problema comum, que acomete 3 a 5% das mulheres em
idade frtil. Tipicamente, o diagnstico clnico e baseia-se nos achados concomitantes
de anovulao e hirsutismo (crescimento excessivo de plos). Embora mltiplas
etiologias sejam provavelmente responsveis pela SOPC, todas elas resultam em
secreo aumentada de andrgeno e supresso dos ciclos ovulatrios normais. O
aumento da secreo de andrgeno resulta em masculinizao; comum a ocorrncia de
calvcie de padro masculino e crescimento inapropriado de plos faciais. Muitas
mulheres com SOPC so tratadas com um contraceptivo de estrgenoprogestina para
suprimir a produo ovariana de testosterona e com um agente antiandrognico, como a
espironolactona, para suprimir os efeitos masculinizantes dos nveis circulantes
elevados de testosterona.
Secreo diminuida de andrgenos
Os efeitos da produo diminuda dos hormnios sexuais variam, dependendo da idade
do paciente por ocasio do aparecimento dos sintomas. Ocorre hipogonadismo (doena
na qual as gnadas (testculos nos homens e ovrios nas mulheres) no produzem
quantidades adequadas de hormnios sexuais, como a testosterona nos homens e o
estrognio nas mulheres. Alm dos hormnios, os testculos podem no produzir
espermatozoides adequadamente. Da mesma forma, os ovrios podem no produzir e
liberar vulos, o que causar dificuldades para a engravidar) se a produo de
hormnios sexuais for comprometida antes da adolescncia.Os pacientes com
hipogonadismo no sofrem maturao sexual; entretanto, a reposio hormonal
apropriada pode, em muitos casos, propiciar o desenvolvimento das caractersticas
sexuais secundrias.
ANDROPAUSA. Os homens no apresentam uma sbita reduo dos hormnios
sexuais de modo anlogo menopausa, porm a secreo de andrgeno declina de
modo gradual com a idade. Embora existam controvrsias sobre o papel da terapia
andrognica em homens idosos normais, indica-se a reposio de andrgeno em casos
de hipogonadismo do adulto, em que se verifica a presena de baixos nveis de
testosterona e sintomas de hipogonadismo.

Crescimento inapropriado de tecidos dependentes de hormnio

O crescimento da prstata depende de andrgeno e exige a converso local da
testosterona em diidrotestosterona nas clulas estromais da prstata; essa converso
mediada pela isoforma tipo II da 5-redutase.So utilizadas estratgias de inibio
enzimtica (finasterida) e de antagonismo do receptor (flutamida) para o tratamento de
distrbios em que ocorre perda da regulao do crescimentodo tecido prosttico, como a
hiperplasia prosttica benigna eo cncer de prstata metasttico.
CALVCIE
A calvcie ou alopcia andrognica causada por um encurtamento da fase de
crescimento (angena), por um afinamento progressivo do fio de cabelo e pela reduo
do tamanho dos folculos, fazendo com que a raiz fique cada vez mais prxima da
superfcie da pele. Essa miniaturizao do folculo um processo hereditrio e mediado
por hormnios masculinos. Para ser mais exato, o problema ocorre naqueles pacientes
que produzem excessivamente uma enzima chamada 5 alfa-redutase, que transforma o
hormnio masculino testosterona no seu derivado dihidrotestosterona. Fatores genticos
determinam essa produo excessiva. A dihidrotestosterona se liga a receptores
existente em alguns folculos pilosos provocando a reduo do seu tamanho. Portanto, a
calvcie ocorre naqueles indivduos com altos nveis de dihidrotestosterona e numerosos
folculos com receptores para este hormnio.
Inibidores da 5-Redutase
A finasterida um inibidor seletivo da 5-redutase do tipo II, a enzima que converte a
testosterona em diidrotestosterona. A redutase do tipo II est altamente expressa nas
clulas epiteliais da prstata. Convm lembrar que a diidrotestosterona liga-se ao
receptor de andrgeno com maior afinidade do que a testosterona. O bloqueio da
converso local da testosterona em diidrotestosterona impede efetivamente a ao local
da testosterona. As clulas da prstata dependem da estimulao andrognica para a sua
sobrevida, e a administrao de um inibidor da redutase diminui a velocidade de
crescimento do tecido prosttico. A finasterida foi aprovada para uso na hiperplasia
prosttica benigna, primariamente para melhorar os sintomas de reduo do fluxo
urinrio. O frmaco constitui uma alternativa potencial para a resseco transuretral da
prstata (RTUP), que constitui o tratamento cirrgico comum para a hiperplasia
prosttica sintomtica. O tratamento comfinasterida durante um ano pode levar a uma
reduo de at 25% no tamanho da prstata. A finasterida mais efetiva para pacientes
com prstata mais volumosa, visto que as alteraes clnicas mais pronunciadas so
observadas em prstatas que j esto significativamente hipertrofiadas. Os efeitos
adversos consistem em diminuio da libido e disfuno ertil.

Usos clnicos
Foram desenvolvidos agentes farmacolgicos especficos para a maioria das
etapas na fisiologia e fisiopatologia das gnadas. As principais classes de frmacos

incluem os moduladores da atividade gonadotrpica da adeno-hipfise e os antagonistas

especficos da ao hormonal perifrica. Alm disso, os hormnios sexuais so
freqentemente utilizados como terapia de reposio ou para modificar a liberao de
gonadotropinas.
A primeira classe so os inibidores da sntese dos andrgenos, os agonistas e
antagonistas do GnRH. Em condies fisiolgicas, o hipotlamo libera o GnRH de
modo pulstil. A freqncia dos pulsos de GnRH controla a liberao relativa de LH e
de FSH pela adeno-hipfise. Em contrapartida, a administrao contnua de GnRH
suprime a atividade dos gonadtrofos hipofisrios, em lugar de estimul-la. possvel
suprimir o eixo hipotalmico-hipofisrio gnada atravs da administrao contnua
de um agonista do GnRH (leuprolida, gosserrelina ou nafarrelina) ou atravs da
administrao de um antagonista do receptor de GnRH (cetrorrelix ou ganirrelix).
A administrao contnua de um agonista do GnRH utilizada no tratamento de
tumores dependentes de hormnio, como cncer de prstata e, em alguns casos, cncer
de mama.
O cetoconazol, usado primariamente no tratamento de doenas fngicas, um
inibidor da sntese de esteroides gonodais e suprarrenais. No afeta a aromatase
ovariana, porm reduz a atividade da aromatase da placenta humana. O cetoconazol
desloca o estradiol e a di hidrosterona da protena de ligao dos hormnios sexuais.
H os inibidores da 5 redutase como a a finasterida, dutasterida. A finasterida
um inibidor seletivo da 5_-redutase do tipo II, a enzima que converte a testosterona
em diidrotestosterona. A redutase do tipo II est altamente expressa nas clulas epiteliais
da prstata. Convm lembrar que a diidrotestosterona liga-se ao receptor de andrgeno
com maior afinidade do que a testosterona. O bloqueio da converso local da
testosterona em diidrotestosterona impede efetivamente a ao local da testosterona. As
clulas da prstata dependem da estimulao andrognica para a sua sobrevida, e a
administrao de um inibidor da redutase diminui a velocidade de crescimento do tecido
prosttico. A finasterida foi aprovada para uso na hiperplasia prosttica benigna,
primariamente para melhorar os sintomas de reduo do fluxo urinrio. O frmaco
constitui uma alternativa potencial para a resseco transuretral da prstata (RTUP), que
constitui o tratamento cirrgico comum. A dutasterida um derivado esteroide
semelhante, ativo por via oral e com meia-vida mais longa do que a finasterida.
O tratamento com finasterida durante um ano pode levar a uma reduo de at
25% no tamanho da prstata. A finasterida mais efetiva para pacientes com prstata
mais volumosa, visto que as alteraes clnicas mais pronunciadas so observadas em
prstatas que j esto significativamente hipertrofiadas. Os efeitos adversos consistem
em diminuio da libido e disfuno ertil. finasterida durante um ano pode levar a uma
reduo de at 25% no tamanho da prstata.
A outra classe de frmacos engloba os antagnostas de receptores de andrgenos.
Estes frmacos inibem competitivamente a ligao dos andrgenos endgenos ao
receptor de andrgeno. Atravs desse mecanismo, os antagonistas dos receptores
bloqueiam a ao da testosterona e da di - idrotestosterona sobre seus tecidos-alvo. Os
antagonistas dos receptores de andrgenos incluem a flutamida e a espironolactona. A
flutamida foi aprovada apenas para o tratamento do cncer de prstata metasttico,
porm o frmaco tambm utilizado terapeuticamenteno tratamento da hiperplasia
prosttica benigna.
A flutamida, uma anilida substituda que no um esteroide mas se comporta
como uma antagonista competitivo do receptor de estrognio. Com frequncia, provoca
ginecomastia leve (provavelmente por aumentar a produo testicular de estrognio).
A espironolactona, originalmente aprovada como antagonista dos receptores de

aldosterona, tambm possui atividade antagonista significativa no receptor de

andrgenos. semelhana da flutamida, a espironolactona pode ser utilizada como
inibidor competitivo da ao da testosterona, pois compete com a di hidrotestosterona
pelos receptores de andrognio nos tecidos alvo. Tambm diminui a atividade da 17
alfa hidroxilase, reduzindo os nveis plasmticos de testosterona e de androtesnediona.
A bicalutamida e a nilutamida so potentes anti - andrognicos ativos por via
oral, que podem ser administrados em dose nica diria e so prescritos para pacientes
com carcinoma de prstata metasttico.
A reposio andrognica constitui uma terapia efetiva para o hipogonadismo. A
testosterona oral ineficaz, devido a seu elevado metabolismo de primeira passagem
pelo fgado. Dois steres da testosterona, o enantato de testosterona e o cipionato de
testosterona, podem ser administrados por via intramuscular. Uma preparao desses
agentes, injetada a cada 2 a 4 semanas, aumenta os nveis plasmticos de testosterona
para concentraes fisiolgicas em homens com hipogonadismo.
Foram tambm desenvolvidos adesivos transdrmicos de testosterona; esse
sistema de liberao do frmaco tem a vantagem de que os nveis plasmticos de
testosterona permanecem relativamente constantes, alm de transpor o metabolismo
heptico de primeira passagem. A testosterona tambm est disponvel em uma
formulao de gel tpico; com o uso nveis plasmticos de testosterona aumentam
gradualmente at alcanar nveis fisiolgicos de reposio depois de um ms de
aplicao. A testosterona tambm pode ser administrada como comprimido que adere
mucosa bucal, resultando em rpida absoro sistmica do frmaco.
Os andrgenos so tambm utilizados clinicamente em outras condies como:
distrbios ginecolgicos, anemia, osteoporose e usos como agentes anablicos proteicos
O desenvolvimento de um contraceptivo masculino eficaz vem sendo tentado h anos,
porm ainda no teve sucesso clnico.
Outro possvel uso dos frmacos, no que tange a alterao metablica dos
hormnios sexuais masculinos, a contracepo masculina, Esta teria, por objetivo,
suprimir de modo reversvel a produo endgena de espermatozides, gerando um
estado de azoospermia (ausncia de espermatozides no ejaculado), sem suprimir a
libido ou a funo ertil. A inibio confivel da espermatognese uma tarefa difcil,
visto que at mesmo uma reduo de 99% da espermatognese ainda resultaria em um
nmero suficiente de espermatozides viveis para fertilizao. Os estudos iniciais de
contracepo masculina enfocaram a administrao de enantato de testosterona. Como
produto final do eixo hipotalmico-hipofisrio gnada, a testosterona suprime
significativamente a liberao de gonadotropinas. Os nveis circulantes reduzidos de LH
e de FSH so incapazes de estimular a funo das clulas de Sertoli, resultando em
diminuio da espermatognese.
Estudos clnicos recentes indicam que a administrao concomitante de um
andrgeno e de uma progestina superior ao andrgeno isoladamente na supresso da
espermatognese, visto que essa combinao suprime de modo mais completo a
liberao de gonadotropinas. As seguintes combinaes demonstraram ser
contraceptivos masculinos reversveis efetivos: enantato de testosterona por via
parenteral, mais levonorgestrel oral diariamente; e undecanoato de testosterona por
via parenteral, mais acetato de medroxiprogesterona injetvel.
.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

GOLAN, David E. e col. Princpios de Farmacologia. A Base Fisiopatolgica da

Farmacoterapia. 2. ed. Guanabara Koogan, 2009. 871 p.
KATZUNG, Bertram G.; MASTERS, Susan B.; TREVOR, Anthony J.. Farmacologia
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