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ACTUALIZACIN

Esclerodermia.
Tratamiento.
Enfermedad mixta
del tejido conectivo.
Sndromes de
solapamiento
M.L. Gonzlez Gmez
Unidad de Reumatologa. Hospital El Escorial. Madrid. Espaa.

Concepto y clasificacin
La esclerosis sistmica (ES) o esclerodermia es una enfermedad inflamatoria/inmunitaria crnica, sistmica y de causa
desconocida, caracterizada por una produccin excesiva de la
matriz extracelular colgena que condiciona fibrosis en la
piel y rganos internos, as como alteraciones vasculares y
del sistema inmunitario.
En los pacientes que padecen esta enfermedad existe una
variabilidad en la frecuencia de afectacin de la piel y de los
distintos rganos, siendo esto ltimo lo que determina la supervivencia, fundamentalmente la afectacin de pulmones,
corazn y riones1.
Se pueden identificar dos grupos: sistmica y localizada,
y un grupo de trastornos afines, esclerodermiformes, que se
recogen en la tabla 1.
La forma cutnea difusa se caracteriza por el rpido engrosamiento cutneo simtrico en zonas proximales y distales de las extremidades, cara y tronco. Estos pacientes presentan un mayor riesgo de afectacin de rganos internos en
fases iniciales de la enfermedad. El otro subgrupo corresponde a la ES cutnea limitada, que se caracteriza por engrosamiento cutneo simtrico limitado a zonas distales de las
extremidades y cara. Generalmente este subgrupo presenta
caractersticas del llamado sndrome de CREST (calcinosis, Raynaud, alteraciones de la motilidad esofgica, esclerodactilia y telangiectasias). El pronstico suele ser mejor en
estos pacientes, aunque algunos de ellos acaban desarrollando hipertensin pulmonar o cirrosis biliar.
Aunque por esclerodermia se entiende la afectacin propiamente cutnea, existen casos de ES con lesin de rganos profundos y en ausencia de dicha afeccin (sine escleroderma).

PUNTOS CLAVE
Esclerodermia. Concepto. Etiopatogenia.
Clasificacin. Epidemiologa. La esclerosis
sistmica es una enfermedad autoinmune
compleja, de etiologa desconocida, que se
caracteriza por inflamacin y fibrosis de la piel,
los vasos sanguneos, los tejidos
osteomusculares y los rganos internos Se
pueden identificar dos grupos: sistmica y
localizada, y un grupo de trastornos afines
denominados esclerodermiformes.
Formas de comienzo. Manifestaciones clnicas.
Criterios de sospecha. Complicaciones.
Diagnstico. El fenmeno de Raynaud suele ser
la forma de presentacin de la enfermedad y
generalmente precede en meses o aos a la
fibrosis cutnea La enfermedad pulmonar est
presente en la mayora de los pacientes y
actualmente es la mayor causa de mortalidad.
Puede manifestarse como hipertensin pulmonar
o fibrosis intersticial La crisis renal es una de
las complicaciones ms graves Afecta al 10%
de los casos y actualmente se trata con xito
mediante los inhibidores de la enzima de
conversin de la angiotensina El tracto
gastrointestinal puede afectarse en cualquier
tramo, siendo la afeccin ms frecuente la del
esfago (90%) La esclerosis sistmica puede
afectar al pericardio, y con menos frecuencia al
miocardio, arterias coronarias, sistemas de
conduccin y vlvulas cardiacas La presencia
de signos y sntomas es un factor de mal
pronstico.
Tratamiento. Se basa en tres tipos de
medicamentos modificadores de la enfermedad:
frmacos que previenen el dao vascular,
agentes antifibrticos e inmunomoduladores o
inmunodepresores Su avance en las ltimas
dcadas ha permitido aumentar notablemente la
supervivencia de nuestros pacientes.
Enfermedad mixta del tejido conectivo.
Sndromes de solapamiento. La enfermedad
mixta se trata realmente de un sndrome de
superposicin entre esclerosis sistmica, lupus
eritematoso sistmico, polimiositis y artritis
reumatoide, asociado a ttulos altos de
anticuerpos anti-RNP nuclear El 70% de los
pacientes evoluciona a uno de estos cuadros en
los primeros 10 aos de su enfermedad.

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Esclerodermia. Tratamiento. Enfermedad mixta del tejido conectivo. Sndromes de solapamiento


TABLA 1

Clasificacin de la esclerosis sistmica y sndromes esclerodermiformes


Esclerodermia sistmica
Forma cutnea difusa
Forma cutnea localizada
Sin afectacin cutnea (sine escleroderma)
Enfermedad indiferenciada del tejido conectivo
Sndromes de superposicin
Esclerodermia circunscrita
Morfea
Esclerodermia lineal
Trastornos esclerodermiformes
Enfermedad inducida por txicos (bleomicina, pentazocina, cloruro de vinilo,
epoxihidrocarburos, aceite txico, sndrome de eosinofilia-mialgia)
Sndromes de origen metablico (escleromixedema, escleredema de Buschke)
Sndromes de origen inmunolgico (enfermedad injerto contra husped, fascitis
eosinoflica)

Fig. 1. Esclerosis circunscrita. Placa de morfea.

En el otro lado de la clasificacin estn las formas de


esclerodermia circunscrita a la piel, al tejido subcutneo y al
msculo, sin lesiones sistmicas. ste es el caso de la morfea,
que presenta una o mltiples placas de induracin cutnea
(fig. 1), y la esclerodermia lineal, que afecta a una extremidad
o a la cara.
Tambin existen casos de ES que aparecen con manifestaciones de otras enfermedades del tejido conectivo. En estos
casos se habla de sndromes de superposicin. Asimismo se
habla de enfermedad mixta del tejido conectivo referida a
un sndrome integrado por manifestaciones de lupus eritematoso sistmico (LES), ES, polimiositis y artritis reumatoide (AR), asociado a ttulos altos de anticuerpos antirribonucleoprotena nucleolar (RNP).

Los linfocitos T CD8 muestran hiperregulacin de genes, sin embargo, otros genes activados son los que codifican
para quimioquinas, citoquinas, factores de crecimiento y sus
receptores, metaloproteasas y molculas de adhesin. Los
macrfagos activados secretan varios productos importantes
implicados en la patogenia, como son interleucina (IL)-1,
IL-6, factor de necrosis tumoral (TNF)-, factor de crecimiento tumoral (TGF)- y factor de crecimiento derivado
de las plaquetas3.
La inmunidad humoral est tambin implicada ya que
los linfocitos B estn activados y producen autoanticuerpos
que aparecen en diferentes formas clnicas de la enfermedad4. Los pacientes con ES difusa tienen anticuerpos frente
a topoisomerasa I (Scl-70) (se correlacionan con el desarrollo de fibrosis pulmonar), ARN-polimerasas I, II y III, o ribonucleoprotenas U3 (RNP), como la fibrilarina. Los anticuerpos anti-Scl 70 son un marcador especfico de la ES y
aparecen en un 30% de los pacientes con ES difusa mediante inmunodifusin y hasta en un 75% de los casos mediante
inmunoblot o ELISA5.
La forma limitada (CREST) tiene anticuerpos frente a
protenas centromricas o RNP (se relacionan con el desarrollo de hipertensin pulmonar). Son altamente especficos
de la forma limitada y estn presentes hasta en el 90% de los
pacientes.
Los anticuerpos contra las clulas endoteliales representan otro mecanismo de la lesin microvascular. Estos ltimos
no son especficos de ES y pueden tambin aparecer en otras
enfermedades del tejido conectivo. Estos anticuerpos parecen iniciar el mecanismo de la apoptosis y tambin inducen
la expresin de la molcula de adhesin de clulas vasculares
y endoteliales, adems de estimular la produccin de factores
de quimiotaxis.

Etiopatogenia
La etiologa de esta enfermedad es todava desconocida, sin
embargo, hay importantes avances para entender los mecanismos fisiopatolgicos, lo que est permitiendo el desarrollo
de unas terapias cada vez ms especficas.
La patogenia autoinmune de esta patologa es muy compleja, pero se sabe que acta a tres niveles que, unidos entre
s, permiten el desarrollo de esta enfermedad. Estas reas especficas son: la activacin inmunitaria, la lesin vascular y la
fibrosis.

Activacin inmunitaria
La inmunidad celular desempea un papel central en la fibrosis. Existe una interaccin entre clulas T, macrfagos, clulas
endoteliales, as como citoquinas y factores de crecimiento
para estimular la fibrosis. En fases iniciales de la enfermedad
se observa en los vasos de pequeo calibre un infiltrado celular
mononuclear constituido fundamentalmente por linfocitos T
helper activados (Th2) debido a una expansin oligoclonal de
estas clulas por las citoquinas proinflamatorias y profibrticas
producidas2. Ms tarde se observa tambin un infiltrado de
clulas mononucleares.

Lesin vascular
Es una lesin muy precoz y precede a la fibrosis. El fenmeno de Raynaud (FR) suele ser la manifestacin inicial de
estos enfermos. Afecta a pequeas arterias, arteriolas y capilares de la piel y de mltiples rganos internos. Este feMedicine. 2009;10(32):2136-44 2137

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

nmeno expresa una regulacin anormal del flujo sanguneo a causa de las lesiones vasculares.
Los daos afectan inicialmente a las clulas endoteliales
y a la lmina basal, siguindose despus de un engrosamiento
de la ntima, estrechamiento de la luz y obliteracin final de
los vasos, lo que provoca un estado de isquemia crnica.
En estadios posteriores se produce apoptosis endotelial,
activacin de pericitos y proliferacin de la ntima, lo que
provoca obliteracin de los vasos, reduccin de los capilares
y aparicin de microaneurismas. A todo ello se aade que en
estos pacientes existe un fallo en la regulacin vascular que
produce una disminucin de la neoangiognesis, probablemente mediada por el TGF-.
Se han propuesto varios mecanismos de produccin
del dao endotelial, entre los que destacan el dao inmunitario mediado por anticuerpos y la citotoxicidad no inmunitaria (isquemia y estrs oxidativo). En algunos pacientes se ha identificado una colagenasa de tipo IV
secretada por las clulas T activadas que tiene accin citotxica directa sobre el endotelio y degrada la membrana
basal; se denomina granzima16.

Fibrognesis
Los fibroblastos de los pacientes con ES son fenotpicamente anormales, expresan marcadores de miofibroblastos (alfaactina de msculo liso), tienen una regulacin anormal de
crecimiento y producen en exceso protenas de matriz extracelular y factores de crecimiento.
Los fibroblastos de estos pacientes producen una cantidad excesiva de colgeno que es normal desde el punto de
vista bioqumico, teniendo una proporcin entre el tipo I y
III igual que en la piel sana. Sin embargo, en los pacientes
con ES se observa colgena de tipo VII en toda la dermis que
quiz explique la piel endurecida y muy adherida de estos
enfermos.
El estado de activacin permanente de los fibroblastos
de los pacientes se debe al estmulo del TGF- y del factor de crecimiento del tejido conectivo, aunque tambin
se piensa que estn implicados los productos de las clulas
endoteliales y la produccin de autoanticuerpos.
An quedan muchas dudas sobre las bases moleculares y
celulares de la patogenia de la ES y cmo los mecanismos
inmunitarios, el dao vascular y la fibrognesis interactan
entre s, pero todos estos conocimientos han permitido descubrir nuevas dianas teraputicas

tan por ello una supervivencia ms alta. Es probable que


factores genticos y ambientales sean la causa de las diferencias encontradas en la expresin de la enfermedad en los distintos grupos tnicos.
En general afecta ms a la mujer, con una proporcin
entre 3:1 y 8:1, con respecto al varn y segn los diferentes
estudios. Su incidencia anual alcanza los 19 casos por milln
de habitantes y la prevalencia es entre 19 y 75 por 100.000
personas. Se ha observado una prevalencia extraordinaria de
esta enfermedad entre los estadounidenses nativos de la etnia
Choctaw de Oklahoma8.
La incidencia aumenta con la edad y alcanza su mximo
en la tercera a quinta dcadas de la vida.
Se ha observado agregacin familiar, de modo que la presencia de ES en un familiar de primer grado constituye un
factor de riesgo relativo alto de padecer esta enfermedad, sin
embargo, los factores genticos tienen slo un papel permisivo, dado que la concordancia para la enfermedad en gemelos monocigticos y dicigticos es prcticamente la misma.
No se ha podido demostrar una relacin directa con ningn antgeno de histocompatibilidad.
Entre los factores ambientales que podran contribuir al
desarrollo de la enfermedad en un individuo genticamente
predispuesto se han visto implicados algunos microorganismos como el citomegalovirus y el parvovirus B-19, sin embargo, todava se desconoce su participacin real en la patogenia.
La exposicin a determinados agentes medioambientales
en individuos predispuestos conduce al desarrollo de ES
(benceno, slice, tolueno, silicona, tricloroetileno, etc.) y cuadros esclerodermiformes (aceite txico, bleomicina, cloruro
de vinilo, pentazocina, resinas epoxi, etc.)9.
Se han observado alteraciones cromosmicas en ms del
90% de los pacientes con ES. Las alteraciones adquiridas
consisten en rotura de cromtides, cromosomas en anillo,
fragmentos acntricos, y se observan en cerca del 30% de las
clulas en mitosis. Su significado es an desconocido.

Forma de comienzo y manifestaciones


clnicas iniciales
La ES suele comenzar siempre de forma gradual, siendo la
manifestacin inicial ms frecuente el FR, que suele preceder
en meses e incluso aos a las lesiones cutneas en pacientes
con forma cutnea circunscrita y en un periodo generalmente inferior al ao en pacientes con forma difusa.

Epidemiologa

Fenmeno de Raynaud

La ES es una enfermedad poco frecuente, que afecta a personas de todas las razas, aunque es ms frecuente entre la
poblacin afroamericana, donde comienza en edades ms
precoces y la afectacin generalmente es ms grave (hipertensin pulmonar, derrame pleural, miopata, insuficiencia
renal e hipertensin pulmonar grave) que en los pacientes
caucsicos7. stos tienen una menor incidencia de ES, tienden a presentar la forma limitada de la enfermedad y presen-

Se define como un trastorno isqumico, episdico en las zonas distales del cuerpo, generalmente en los dedos de las manos y pies. Se caracteriza por palidez, cianosis y rubor de la
piel en respuesta a estmulos como el fro o el estrs emocional. La fase de palidez y cianosis suele acompaarse de frialdad y entumecimiento. El rubor se vincula con dolor y hormigueo. No todos los pacientes presentan las tres fases. La
ms caracterstica es la historia de palidez digital.

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Esclerodermia. Tratamiento. Enfermedad mixta del tejido conectivo. Sndromes de solapamiento

Es ms prevalente en zonas de clima fro. Se clasifica en


primario, si no hay una condicin subyacente, o secundario
si la hay10. El FR primario habitualmente se observa en mujeres entre la segunda y la tercera dcadas de la vida, es menos grave, los capilares ungueales y la velocidad de sedimentacin globular son normales y los anticuerpos antinucleares
(ANA) son negativos. La forma secundaria se asocia a diversas complicaciones isqumicas, tales como lceras digitales o
zonas localizadas de gangrena distal11 (fig. 2). Se presenta generalmente despus de los 40 aos y se asocia con enfermedades reumticas autoinmunes: ES (90%), LES (10-45%),
sndrome de Sjgren (30%), miositis inflamatorias (20%) y
AR (10-20%). Las asociaciones autoinmunes ms frecuentes
son con anticuerpos anticentrmeros en la ES limitada, con
anticuerpos anti-SM en el LES y con los antitopoisomerasa
(Scl-70) en el caso de la ES.
La capilaroscopia nos sirve de ayuda para el diagnstico
de ES porque mostrar capilares dilatados, tortuosos y agrandados, lo cual son hallazgos con una alta especificidad y un
valor predictivo positivo para el diagnstico de ES.

Afectacin cutnea y musculoesqueltica


El excesivo depsito de colgeno en la matriz extracelular de
la piel es responsable de la manifestacin clnica ms caracterstica de la ES: la induracin cutnea. El proceso se produce en tres fases: a) edematosa; b) indurativa, y c) atrfica.
Fase edematosa
Se caracteriza por hinchazn en los dedos de las manos y con
mucha menos frecuencia en antebrazos, pies, parte distal de las
piernas y cara. Puede tener fvea o no, y a veces se acompaa
de eritema. Puede ser la primera manifestacin de la enfermedad, precediendo a veces incluso en aos al FR.
Fase indurativa
Se caracteriza porque la piel se vuelve dura, gruesa y, al final,
se adhiere firmemente al tejido subcutneo impidiendo la
movilidad de msculos, tendones y articulaciones, lo que a su
vez provoca contracturas en flexin. Comienza de forma distal y avanza en sentido proximal, llegando con frecuencia al
tronco y a la cara. Pueden aparecer lceras sobre las prominencias seas (pulpejos de los dedos, codos, maleolos y superficie de extensin de las articulaciones). En algunos casos
se produce reabsorcin de las falanges distales. Con relativa
frecuencia la piel se pigmenta intensamente, sin exposicin
solar, dando un aspecto bronceado difuso; en otras ocasiones
aparecen zonas hipopigmentadas que dan un aspecto en sal
y pimienta o similar al vitligo. La piel pierde el vello, la
grasa y las glndulas sudorparas, volvindose seca y spera.
La afectacin de la cara se caracteriza por prdida de las
arrugas y pliegues, as como microstoma con aparicin de
surcos radiales alrededor de la boca y nariz afilada; todo ello
contribuye a que se pierda la expresin facial.
Fase atrfica
Suele aparecer al cabo de muchos aos y se caracteriza por
ablandamiento de la dermis, volvindose la piel fina y atrfi-

Fig. 2. Lesiones ulcerativas isqumicas en los


pulpejos de los dedos.

ca. Pueden aparecer telangiectasias en los dedos, la cara, los


labios, la lengua y la mucosa bucal.
En los pacientes con forma difusa las lesiones cutneas
suelen avanzar rpidamente durante los primeros tres aos
de la enfermedad, asocindose a afectacin visceral fundamentalmente de pulmones, corazn y riones, existiendo una
relacin directa entre la velocidad de progresin de la fibrosis y la afectacin visceral. Por otro lado, en los pacientes con
formas circunscritas, las lesiones cutneas suelen empeorar
ms lentamente, siendo muy caracterstica la afectacin slo
de los dedos de las manos (esclerodactilia). En estos pacientes pueden aparecer depsitos calcreos en el espesor de la
piel y tejido subcutneo, generalmente en la yema de los dedos, bolsa olecraniana y prerrotuliana y piel que cubre la superficie de extensin de los antebrazos (calcinosis).
Ms de la mitad de los pacientes con ES presentan dolor
y tumefaccin articular, presentando a veces una poliartritis
similar a la AR. Son frecuentes los sndromes de atrapamiento, como el tnel carpiano, debido al engrosamiento fibroso
de las vainas tendinosas. Con frecuencia presentan debilidad
muscular por atrofia y falta de uso, pero otras veces presentan miopata fibrosa (20-60%) de histologa singular, ya que
no tiene infiltrado inflamatorio en la biopsia y sin alteracin
de enzimas musculares o una verdadera polimiositis (sndrome de superposicin)12.

Manifestaciones extraarticulares
Afectacin renal
Es una de las complicaciones ms graves de la ES. El 50% de
los pacientes con forma difusa tiene hipertensin, proteinuria y disminucin del filtrado glomerular. La crisis renal
aparece en el 10% de los pacientes segn las diferentes series, llegando a un 25% en los pacientes con forma difusa. La
patogenia se debe al dao de las clulas endoteliales, que
provoca engrosamiento de la pared de los vasos sanguneos,
hipoperfusin renal y consecuentemente hiperplasia del aparato yuxtaglomerular y liberacin de renina.
La crisis renal se define por hipertensin arterial acelerada de presentacin reciente y/o insuficiencia renal oligrica
rpidamente progresiva. Generalmente ocurre en etapas
tempranas de la enfermedad y, en el 75% de los casos, dentro
de los primeros 4 aos. Es ms frecuente en pacientes de raza
negra y proporcionalmente en el sexo masculino.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

Los factores predictivos de estas crisis incluyen: forma


difusa de la enfermedad, duracin menor de 4 aos, anticuerpos anti-ARN polimerasa III, anemia reciente, afeccin cardiaca reciente (derrame pericrdico, insuficiencia congestiva)
y el empleo de altas dosis de esteroides13.
La crisis produce hipertensin arterial grave, fatiga, cefalea intensa, oliguria, edema, visin borrosa e incluso crisis convulsivas. Aparece proteinuria, hematuria microscpica y cilindros granulosos. El 40% de los pacientes desarrolla anemia
hemoltica microangioptica con trombocitopenia. Un 10%
de los casos de crisis renal tiene presin arterial normal, por lo
que en estos pacientes se deben vigilar otras caractersticas relacionadas.
El denominado sndrome pulmn-rin de la ES es
una complicacin rara y fatal con una mortalidad de casi el
100%. Asocia insuficiencia renal rpidamente progresiva y
hemorragia alveolar difusa de curso fulminante. La nica
manera de sobrevivir es el tratamiento agresivo y precoz con
inmunodepresores y plasmafresis.
Afectacin pulmonar
La enfermedad pulmonar es una manifestacin muy comn
tanto en la forma limitada como en la forma difusa de la
enfermedad. Es a da de hoy la principal causa de muerte, ya
que el uso de los calcioantagonistas y la intervencin precoz
en las crisis renales han conseguido mejorar el pronstico de
esta complicacin.
Los pacientes con ES presentan dos tipos de afecciones
pulmonares principalmente: fibrosis intersticial e hipertensin pulmonar, aunque con menos frecuencia pueden cursar
con neumona aspirativa, telangiectasia endotraqueal, hemorragia alveolar, neumotrax, neumoconiosis, enfermedad
pleural y neoplasias.
Fibrosis intersticial. Es la forma de afeccin pulmonar ms
frecuente en la ES, llegando en estudios post mrtem hasta
el 80% de los casos. Generalmente se presenta de forma
gradual y progresiva. Los sntomas son la disnea de esfuerzo,
la tos seca no productiva y la fatiga. A la auscultacin presentan crepitantes secos bibasales y las pruebas de funcin
respiratoria muestran un patrn restrictivo. La anormalidad
ms temprana en las pruebas es la disminucin de la capacidad de difusin de monxido de carbono (DLco), provocada
por el engrosamiento de la pared alveolar y la obliteracin
de los vasos sanguneos, y su medida es el mejor ndice de
extensin del dao pulmonar. La radiografa tiene muchas
limitaciones, ya que hay pacientes con sntomas y radiografas normales. Cuando aparecen lesiones radiolgicas lo
ms frecuente es un patrn retculo-nodular en bases. La
tomografa axial computarizada (TAC) de alta resolucin es
a da de hoy el mtodo estndar para el diagnstico de la
enfermedad pulmonar y la decisin del tratamiento inmunosupresor se basa en los hallazgos aqu encontrados. Se
pueden ver dos patrones de lesin: imgenes en vidrio
esmerilado aislado o con opacidades reticulares, que se relacionan con alveolitos en la histologa y por tanto son susceptibles de tratamiento inmunosupresor, o un patrn reticular en panal de abejas, con cambios fibrticos histolgicos
indicativos de un estadio final ya no mejorable con terapia14.

Los anticuerpos anti-Scl-70 se relacionan con el desarrollo


de la fibrosis15,16. El lavado broncoalveolar y la biopsia transbronquial son otros mtodos para evaluar la presencia de
inflamacin activa, pero han sido relegados por la TAC de
alta resolucin.
Hipertensin arterial pulmonar. Se define como un incremento mayor de 20 mmHg de la arteria pulmonar en reposo o de un 30% en ejercicio. La forma aislada se presenta
ms frecuentemente en la ES de tipo limitado, como el sndrome de CREST, y se asocia fuertemente con la presencia
de anticuerpos anti-centrmero. Tambin puede ocurrir de
forma secundaria a enfermedad intersticial pulmonar. El
sntoma ms frecuente es la disnea; pueden aparecer en ocasiones fatiga, dolor torcico o sncopes relacionados con el
ejercicio. Las pruebas de funcin respiratoria muestran una
disminucin aislada de la DLco; en la radiografa de trax se
aprecia crecimiento de la arteria pulmonar. El ecocardiograma
es el mtodo no invasivo ms efectivo para detectar hipertensin pulmonar moderada o grave, pero probablemente no es
sensible a cambios precoces, debiendo someter en estos casos al
paciente a la realizacin de un cateterismo.
Afectacin del tubo digestivo
Despus de la piel, el tracto gastrointestinal es el rgano ms
afectado en la ES, con una frecuencia que alcanza el 90%.
Puede afectarse cualquier tramo, siendo el esfago el principal rgano diana (90%), seguido de la afectacin anorrectal
(50-70%), gstrica (40-70%), colon (10-50%) y el intestino
delgado (40%). Las manifestaciones gastrointestinales son
similares en ambas formas de ES.
Manifestaciones esofgicas. Se produce hipomotilidad esofgica en ms del 90% de los casos, que afecta al tercio inferior
del esfago. Una de las complicaciones ms frecuentes es la
enfermedad por reflujo gastroesofgico, producida por la disminucin de la presin del esfnter esofgico inferior (EEI), la
motilidad esofgica y la gastroparesia17. Las complicaciones
del reflujo son la presencia de lceras esofgicas que con frecuencia presentan sangrado y anemia crnica, disfagia secundaria a estenosis, o el esfago de Barrett, con un riesgo aumentado de adenocarcinoma de esfago. Para el diagnstico se
realizan radiografas con bario que sirven para investigar los
trastornos de la motilidad esofgica, la manometra, que es el
estndar para evidenciar la motilidad con disminucin del
EEI, y, por ltimo, la endoscopia, que es el mejor estudio para
evaluar las consecuencias del reflujo. Otros estudios son la
pH-metra de 24 horas y el vaciamiento esofgico con gammagrafa.
Manifestaciones gstricas. Las principales manifestaciones
son la gastroparesia y las anormalidades vasculares. La primera conlleva un vaciamiento gstrico retardado, lo que produce saciedad temprana, dolor epigstrico, nuseas y vmitos
y empeoramiento del reflujo. Para su evaluacin el mejor estudio es la gammagrafa.
En la ES pueden aparecer telangiestasias tambin en el
estmago, siendo causa de sangrado digestivo y contribuyendo secundariamente a anemia por deficiencia de hierro.

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Esclerodermia. Tratamiento. Enfermedad mixta del tejido conectivo. Sndromes de solapamiento

Manifestaciones intestinales. Hasta el 50% de los pacientes presenta afectacin del intestino delgado debido a hipomotilidad, lo que favorece el sobrecrecimiento bacteriano y
la mala absorcin secundaria. Esto produce hinchazn y calambres abdominales intermitentes, diarrea crnica o intermitente y cuadros de obstruccin o pseudooclusin intestinal18.
Manifestaciones colnicas y anorrectales. El estreimiento grave produce con frecuencia impactacin fecal, que es
una de las manifestaciones ms importantes del intestino
grueso. Tambin se han descrito megacolon, divertculos que
en ocasiones llegan a perforarse, telangiectasias que pueden
originar sangrado, volvulacin colnica, que a veces requiere
ciruga, y prolapso rectal. Las pruebas diagnsticas ms utilizadas son el estudio del trnsito colnico, el enema opaco, la
manometra anorrectal y la colonoscopia.
Cirrosis biliar primaria y esclerosis sistmica. La cirrosis
biliar primaria (CBP) es una enfermedad heptica autoinmune que generalmente afecta a mujeres de mediana edad y
produce inflamacin y destruccin de los conductos biliares.
Es la manifestacin heptica ms comn de la ES. A la coexistencia de ES y CBP se la ha denominado sndrome de
Reynolds19. Debemos sospecharlo en pacientes con esclerodermia que presenten elevacin de la fosfatasa alcalina y anticuerpos antimitocondriales positivos; se precisar despus
biopsia heptica de confirmacin.
Afectacin cardiaca
La ES puede afectar al pericardio, el miocardio, las arterias
coronarias, el sistema de conduccin y las vlvulas cardiacas.
Es una causa importante de morbimortalidad en la ES. La
presencia de signos y sntomas es de mal pronstico. Estos
incluyen disnea, palpitaciones, dolor precordial, sncope y
datos de insuficiencia cardiaca derecha20.
La prevalencia de la enfermedad pericrdica clnica vara
entre el 5 y el 16%. Sin embargo, la prevalencia en estudios
ecocardiogrficos y de necropsia alcanza hasta el 75%. Las
alteraciones encontradas han sido derrames pequeos y engrosamiento del pericardio. Los derrames masivos con taponamiento son muy poco comunes.
La fibrosis miocrdica en parches es la afeccin tpica de
la ES. El hallazgo patolgico caracterstico es la necrosis en
banda de contraccin, provocada por un FR miocrdico con
espasmos vasculares intermitentes que provocan eventos de
isquemia-reperfusin. El msculo normal se destruye y es
reemplazado por fibrosis, encontrndose diversos grados de
hipertrofia ventricular izquierda. Otra consecuencia de la fibrosis miocrdica son las disfunciones sistlica y diastlica.
La deteccin en fase temprana de estas alteraciones es muy
importante, sobre todo de la segunda, ya que precede en mucho tiempo a la primera y por tanto puede predecir el desarrollo de dao cardiaco importante. Se ha descrito la asociacin de miositis esqueltica y cardiaca, lo que aumenta en
estos enfermos el riesgo de arritmias sintomticas sostenidas
y de muerte sbita de origen cardiaco21.
La afectacin de las vlvulas es mnima y la que est afectada con mayor frecuencia es la mitral. Otras alteraciones

que se han comunicado en la ES son la rigidez de las arterias


perifricas de gran calibre y la afectacin secundaria del corazn por hipertensin arterial pulmonar y sistmica.
Alteraciones endocrinas
Se han comunicado casos de hipotiroidismo clnico y subclnico, as como de positividad para los anticuerpos antitiroglobulina. En la patogenia se han implicado mecanismos estructurales, autoinmunitarios y genticos. El depsito de
colgeno en la glndula produce fibrosis y disfuncin de la
tiroides. Generalmente aparece en pacientes con largo tiempo de evolucin de la enfermedad. Los sntomas pueden pasar inadvertidos porque se confunden con los de la propia
enfermedad22,23.
La ES, como otros trastornos autoinmunitarios, puede
compartir defectos en la regulacin de la prolactina y la dopamina, que indican anormalidades neuroendocrinas. La hiperprolactinemia en la ES puede aparecer hasta en un 59%, segn
las series24.
La osteoporosis es otra entidad que aparece frecuentemente en los pacientes con ES. El hecho de ser una enfermedad inflamatoria crnica, per se, ya es un factor de riesgo, pero
adems a ello contribuyen otros factores como son: la isquemia crnica, la inmovilizacin, el sndrome de absorcin intestinal deficiente, la insuficiencia renal, los esteroides, la hiperprolactinemia y la menopausia precoz25.
Otras manifestaciones
Suele ser bastante frecuente la presencia de xerostoma y xeroftalmia secundaria a un sndrome de Sjgren asociado,
pero tambin por fibrosis directa de las glndulas, secundario
a la enfermedad.
Las manifestaciones neurolgicas son raras. La ms frecuente es la neuralgia del trigmino. Tambin se han descrito la neuropata compresiva del nervio mediano (sndrome
del tnel carpiano), la meralgia parestsica y polineuropatas.

Criterios de sospecha clnica


El diagnstico es relativamente sencillo cuando el paciente
presenta FR junto con lesiones cutneas y afeccin visceral
tpica, pero habitualmente, y como se ha comentado anteriormente, la forma ms frecuente de comienzo es con un FR
aislado y no debemos olvidar que ste generalmente no est
producido por una enfermedad del tejido conectivo, sino que
es idioptico o secundario a otras causas como el sndrome
de apertura torcica, el sndrome hombro-mano, los traumatismos repetidos, la exposicin al cloruro de vinilo y las aglutininas por fro. Siempre que estemos ante un FR debemos
realizar una anamnesis y una exploracin completa, adems
de una radiografa de manos, una determinacin de autoanticuerpos y una capilaroscopia directa del lecho ungueal.
Por otro lado debemos sospechar siempre una ES sin
afectacin cutnea en los pacientes con fibrosis pulmonar,
hipertensin pulmonar, miocardiopatas, bloqueos cardiacos,
disfagia o sndrome de malaabsorcin, cuando cualquiera de
estos trastornos aparece de forma inexplicable.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)


TABLA 2

TABLA 3

Diagnstico diferencial de la induracin cutnea

Criterio mayor

Esclerosis sistmica

Esclerodermia proximal

Morfea localizada

Engrosamiento, retraccin e induracin simtrica de la piel de los dedos y de la piel


proximal a las articulaciones metacarpofalngicas. Los cambios pueden afectar a
toda la extremidad, la cara, el cuello y el tronco (trax y abdomen)

Diferentes causas de induracin cutnea

Morfea generalizada
Esclerodermia lineal
Sndrome de eosinofilia-mialgia
Sndrome del aceite txico
Fascitis eosinofilia
Escleredema
Escleromixedema
Amiloidosis
Diabetes mellitus insulino-dependiente
Porfiria cutnea tarda
Sndrome carcinoide

En fases iniciales de la enfermedad la ES puede confundirse con la AR, el LES y la polimiositis, cuando hay una
afectacin articular o muscular destacada.
Cuando la manifestacin inicial es la induracin cutnea
se deben tener en cuenta otras entidades en el diagnstico
diferencial (tabla 2).

Complicaciones
El pronstico de esta patologa ha variado considerablemente en las ltimas dcadas, sobre todo desde el uso de los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina en
las crisis renales.
Los pacientes con esclerodermia circunscrita, especialmente si tienen anticuerpos anticentrmero, tienen un buen
pronstico. La complicacin ms temible y la principal causa
de mortalidad es el desarrollo de una hipertensin pulmonar
(< 10%). Generalmente es una complicacin tarda que aparece 10 o 20 aos tras el diagnstico.
El pronstico es peor en los casos de enfermedad difusa
y sobre todo si son varones. La principal causa de mortalidad
es el desarrollo de fibrosis pulmonar, seguido de las crisis
renales y la afectacin cardiaca. La supervivencia acumulada
a los 5 aos es cercana al 70%, y a los 10 aos, al 55%.

Diagnstico
En 1980 el American College of Rheumatology propuso unos
criterios de clasificacin para la ES que se utilizan para definir uniformemente series de pacientes en estudios (tabla 3).
No sirve para el diagnstico diferencial.
El diagnstico se basa en los datos clnicos, analticos y
exmenes complementarios. Los ANA son positivos en el
95% de los pacientes. Los ANA con alta especificidad para
identificar la ES son los anticuerpos anti-Scl-70, antinucleolares y anticentrmero. Los primeros se encuentran en
el 20% de los pacientes con ES y hasta en el 40% de los
pacientes con forma difusa. Los antinucleolares son positivos en un 20-30% de los pacientes y los anticuerpos anti-

Criterios preliminares para la clasificacin de la esclerosis sistmica

Criterios menores
Esclerodactilia. Los cambios arriba indicados, pero limitados a los dedos de las
manos
Cicatrices digitales o prdida de sustancia de los pulpejos de los dedos: reas
deprimidas en las puntas de los dedos o prdida de tejido en los pulpejos, como
resultado de isquemia
Fibrosis pulmonar basal bilateral. Patrn reticular de densidades lineales o
lineonodulares bilaterales, ms pronunciado en las porciones basales de ambos
pulmones en un estudio radiolgico de rutina, puede tener la apariencia de moteado
difuso o pulmn en panal de abeja. Estos cambios no deben ser atribuibles a
enfermedad pulmonar primaria
Tomada de: The American Rheumatism Association. Preliminary criteria for classification of
systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum. 1980;23:581-90.

centrmero se encuentran en un 40-80% de los pacientes


con esclerodermia cutnea circunscrita o con sndrome de
CREST.

Tratamiento
No existe a da de hoy tratamiento curativo de esta enfermedad, pero, sin embargo, en las ltimas dcadas se han
producido avances importantes en el tratamiento de la afectacin de determinados rganos, lo cual ha modificado muy
positivamente el curso clnico de la enfermedad. Los medicamentos modificadores de la ES disponibles se dividen en
tres grupos: frmacos que previenen el dao vascular, agentes antifibrticos e inmunomoduladores e inmunosupresores.

Preventivos del dao vascular


Se debe educar al paciente con medidas generales para tratar
el FR, como son la utilizacin sistemtica de guantes y calcetines trmicos, abandonar el hbito tabquico, evitar el estrs, no tomar medicamentos peligrosos como los bloqueadores beta y anfetaminas e intentar mantenerse en climas
templados. El uso de frmacos se reduce a aquellos enfermos
con ataques frecuentes y prolongados que producen dolor al
paciente o generan isquemia.
Los calcioantagonistas son el tratamiento de eleccin26.
El nifedipino es eficaz para disminuir la frecuencia y la intensidad de las crisis a dosis entre 30 y 90 mg/da. El diltiazem
es til en el FR primario, pero no en el asociado a ES. Los
antagonistas de los receptores de la angiotensina II, como
losartn, han demostrado ser mejores que el nifedipino. Entre los anlogos de las prostaglandinas destaca el uso de iloprost intravenoso, con buenos resultados para pacientes con
lceras digitales27. Recientemente tambin se han mostrado
eficaces los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa como el sildenafilo. La nitroglicerina tpica se ha utilizado con un incremento significativo en el flujo sanguneo. El bosentan, un
antagonista de los receptores de la endotelina, ha mostrado

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Esclerodermia. Tratamiento. Enfermedad mixta del tejido conectivo. Sndromes de solapamiento

eficacia en el tratamiento de la hipertensin pulmonar y en


el FR grave asociado a lceras digitales28. Hoy en da es el
tratamiento de primera lnea en la hipertensin pulmonar de
la ES.

Terapia antifibrtica
La colchicina fue muy utilizada por su efecto antifibrtico
en las dcadas de los setenta y ochenta, pero posteriormente un amplio estudio mostr resultados muy pobres29. La
D-penicilamina se utiliza porque tericamente interfiere
con los enlaces cruzados inter e intramoleculares de colgeno. Inicialmente se utilizaba a dosis altas (de 750 a 1.000
mg/da), pero estudios posteriores no mostraron diferencias significativas en el uso de dosis altas frente a dosis bajas30. Es posible que, en dosis reducidas, este frmaco sea
hasta cierto punto beneficioso en la ES. Sin embargo, su
utilidad teraputica es cuestionable. La relaxina es una
hormona relacionada con el embarazo con propiedades antifibrticas que se utiliz en ES con una mejora inicial del
engrosamiento de la piel y de la motilidad, pero finalmente, en estudios de seguimientos posteriores, no se observaron beneficios, por lo que est en desuso actualmente31. El
interfern se ha utilizado en diversos procesos fibrticos,
sin embargo, en la ES ha demostrado incrementar el riesgo
de crisis renal hipertensiva, empeora el FR y los sntomas
gripales, obteniendo a cambio muy leve mejora del endurecimiento cutneo.

Terapia inmunomoduladora
Hasta el da de hoy, los resultados con terapias inmunodepresoras han sido desalentadores. Ningn frmaco es capaz
de suprimir o revertir el proceso patolgico de la ES. El
metotrexato no ha demostrado eficacia en dos estudios controlados32. La ciclosporina A a dosis bajas (2-2,5 mg/kg/da)
asociada a iloprost ha mostrado mejora cutnea, gastrointestinal y respiratoria. A dosis ms altas la nefrotoxicidad
limita su uso33. La talidomida, por su efecto inmunomodulador, se ha usado en 10 pacientes con ES, y mostr mejora
del reflujo gastroesofgico, las lesiones cutneas, las lceras
digitales y la fibrosis histolgica, pero se precisan ms estudios para conocer su eficacia real34. Lo mismo pasa con etanercept, que es un bloqueador del TNF- y se ha utilizado
en 9 pacientes con enfermedad de menos de 5 aos de evolucin, mostrando mejora cutnea en 4 de ellos35. El trasplante de clulas hematopoyticas se reconoce actualmente
como una terapia potencial cuando han fracasado las terapias convencionales. En los ltimos aos ms de 700 pacientes con enfermedades autoinmunes han sido sometidos
a un trasplante, ms de un centenar con ES, y se ha obtenido remisin prolongada en ms de un tercio de los pacientes36.
Para el futuro se estn investigando frmacos como los
factores de crecimiento del hepatocito y la halofunginona.
Las nuevas estrategias contra la fibrosis basadas en los mecanismos moleculares de la ES son prometedoras37.

Enfermedad mixta del tejido conectivo


Se trata de un sndrome de superposicin con manifestaciones clnicas de LES, ES, polimiositis y AR, asociado a ttulos
altos de anticuerpos circulantes dirigidos contra el antgeno
RNP nuclear (anti-RNP U1)38. Afecta predominantemente a
mujeres entre la segunda y la cuarta dcadas de la vida.
La forma de comienzo ms frecuente es el FR, la tumefaccin de manos, las artralgias, las mialgias y la fatiga. Los
cambios esclerodrmicos suelen estar limitados a las partes
distales de los miembros, respetando el tronco. Pueden tener
telangiectasias y calcinosis. La aparicin de artralgias y artritis es muy frecuente (80-90%). Muchas veces constituyen el
primer signo de la enfermedad. Suelen ser simtricas y pueden ser erosivas y deformantes. Ms de la mitad de los pacientes presenta miositis, con alteraciones antomo-patolgicas similares a las encontradas en los pacientes con
polimiositis.
Los pulmones se afectan en alrededor del 80% de los
pacientes. La capacidad de DLco est alterada en la mayora
de los pacientes aunque estn asintomticos. En ocasiones
pueden aparecer pleuritis, alveolitis y fibrosis pulmonar difusa, hipertensin pulmonar y endarteritis pulmonar proliferativa.
Las alteraciones en el tracto digestivo son similares a las
de la ES. Las ms habituales son prdida del peristaltismo
esofgico, dilatacin de la segunda y tercera porcin duodenales, malabsorcin por afectacin del leon, diverticulosis
colnica y neumatosis qustica intestinal.
Alrededor del 20% de los pacientes desarrolla pericarditis; sin embargo, el derrame pericrdico clnicamente significativo es raro. La aparicin de alteraciones de la conduccin
cardiaca, miocarditis e insuficiencia cardiaca congestiva conlleva un mal pronstico.
Aunque al principio se pens que la afeccin renal era
infrecuente, se ha observado que puede aparecer una glomerulonefritis por depsito de inmunocomplejos.
En muchos pacientes, la enfermedad evoluciona hacia el
desarrollo de una ES progresiva o, ms raramente, a un
LES39. Se considera que casi un 70% de pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo evoluciona a ES, LES o
polimiositis en los primeros 10 aos de evolucin. En estos
pacientes es frecuente observar una reduccin gradual de la
hipergammaglobulinemia, as como la desaparicin de los
anticuerpos anti-U1-RNP. El pronstico depende de la naturaleza y gravedad de la afeccin de los rganos parenquimatosos. Las complicaciones graves ms frecuentes son la
hipertensin pulmonar rpidamente progresiva y las complicaciones cardiovasculares (miocarditis, insuficiencia cardiaca
congestiva e hipertensin renovascular). El tratamiento no
difiere del que se aplicara a la enfermedad que conforme el
sndrome.

Sndromes de solapamiento
Determinados pacientes presentan cuadros clnicos autoinmunes muy floridos y que renen, simultneamente o a lo
largo de los aos, los criterios clasificatorios propuestos para
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

varias de las enfermedades del tejido conectivo. Se han descrito, como ms frecuentes, las asociaciones de LES y AR,
LES y dermatomiositis, o ES progresiva y AR.
No slo las principales enfermedades autoinmunes se
asocian y pueden presentarse de manera simultnea. Cada
vez con ms frecuencia se describen pacientes diagnosticados
inicialmente de una de ellas y despus de un seguimiento
prospectivo a lo largo de los aos se produce la transicin a
una enfermedad autoinmune distinta.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
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