Tese Mestrado

TESE MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA
ESTRATGIAS ANALGSICAS PARA ALM DA INIBIO DAS CICLOOXIGENASES
AGRADECIMENTOS
Senhora Professora Doutora Tice Macedo
Pela disponibilidade e partilha de conhecimento
FMUC
| FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA

I N D I C E
Agradecimentos 1
ndice .2
Resumo ..4
Abstract .6
1. Introduo .8
2. Frmacos mais utilizados no tratamento da dor 9
2.1 Analgsicos de Aco Central No Opiceos

a.Paracetamol10
b.Nefopam ....11
2.2 Avanos com opiceos
a. Morfina 11
b. Oximorfina ..............11
c. Metadona .12
d. Tramadol .12
e. Remifentanilo ..13
f. Alvimopam ..13
2.3 Avanos com Anti-inflamatrios No Esteroides (AINEs) 13
2.4 Adjuvantes dos Analgsicos
a.Cetamina ..14
b Antidepressores ...15
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c.Anticonvulsivantes ..15
d.Anestsicos locais ...............................................................................16
e. Canabinoides ..17
3. Novas modalidades de Administrao de Analgsicos
a. PCA intravenoso(IV) 19
b. PCA IV por delegao ..19
d. Administrao transdrmica .19
c. Administrao intratecal ...20
e. Analgesia transmucosa oral .21
f. Pulverizao nasal ou sublingual .21
g. Sistemas de libertao de aerossis .21
h. Bloqueio de nervos perifricos 22
i. Morfina epidural de libertao prolongada ( EREM ) . 23
4. Novas abordagens de tratamento da dor
a. Analgesia multimodal ..23

b. Analgesia emptiva ...24
5. Novos Alvos em Perspectiva para a Dor Crnica
a. Antagonismo das Sintetases da PGE2 (Receptor PGE2 EP1) 24

b. Estratgias baseadas nos lpidos como reguladores da dor e da sensibilidade de
neurnios sensoriais .27
c. Novos analgsicos baseados no antagonismo dos receptores do factor de
crescimento neuronal (NGF) 28
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d. Estratgias baseadas no xido ntrico (NO) e Guanosina Monofosfato cclico

(cGMP) .32
6. Concluses ..34
7. Bibliografia .................................................................................................34
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RESUMO
Este trabalho tem o objectivo de abordar as teraputicas em curso, as novas modalidades de
administrao e as perspectivam em analgesia e que constituem ainda hoje desafios no
combate dor.
No grupo dos opiceos, os frmacos mais usados no combate dor, um dos metabolitos
activos da morfina o M6G, composto com grandes possibilidades de vir a ser o substituto
deste analgsico, pela sua elevada potncia e melhor perfil de efeitos adversos. A metadona,
por ser capaz de bloquear os receptores NMDA do glutamato e os transportadores das
monoaminas confere-lhe grande capacidade para o combate dor neuroptica e oncolgica. O
remifentanilo, devido sua farmacocintica demonstrou ser muito eficaz no controlo da dor
ps-operatria, em cirurgia cardaca e no trabalho de parto, com analgesia superior da
petidina.
Os avanos nos AINEs traduziram-se na introduo dos coxibes, com a capacidade de inibir
selectivamente a COX-2. Os coxibes tm efeitos analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios semelhantes dos AINEs no selectivos e s com metade dos efeitos adversos
gastrointestinais, mas no conferem efeito cardioprotector por no terem influncia sobre a
agregao plaquetar e apresentarem toxicidade renal, semelhana dos no selectivos. Esto
em uso o celecoxibe, o etoricoxibe e o parecoxibe, este ltimo utilizado como adjuvante dos
opiceos na anestesia multimodal.
Alguns grupos de frmacos podem ser utilizados como adjuvantes, para potenciar e melhorar
a aco dos analgsicos. De entre estes, foram aqui abordados: cetamina, antidepressores,
anticonvulsivantes, anestsicos locais e canabinoides. Todos mostram eficcia na dor
neuroptica, mesmo com doses baixas. Os antidepressores tricclicos, por bloquearem os
canais de sdio, contribuiriam para o efeito antihiperlgico. Os anticonvulsivantes mais
paradigmticos so a gabapentina e a pregabalina que, por actuarem ao nvel dos canais de
clcio dependentes de voltagem e diminuirem a libertao de glutamato so capazes de inibir
a hiperalgesia e alodinia adjacente a patologias neuronais, incluindo traumatismos perifricos.
As abordagens teraputicas mais promissoras para o controlo da dor incluem a analgesia premptiva, analgesia multimodal, intratectal, transdrmica, transmucosa oral, pulverizao nasal
ou sublingual. A analgesia pr-emptiva ou antecipada utilizada para a maior parte das dores
perioperatrias. A transdrmica uma forma muito eficaz na dor crnica, especialmente para
a dor oncolgica, uma vez que s atinge concentraes teraputicas ao fim de 12 a 32h aps
aplicao. No entanto, para esta situao foi desenvolvida uma tcnica de administrao de
baixas doses de cloridrato de fentanilo por iontoforese transdrmica que torna esta tcnica
equivalente morfina intravenosa por PCA.
O conceito da abordagem multimodal, refere-se ao uso de diferentes classes de analgsicos e
diferentes formas de administrao para se obter maior alvio da dor e com cada vez menos
efeitos adversos e menor consumo de opiceos.
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ABSTRACT
This work aims to address the new therapies and methods of analgesic administration that
remain challenging subjects in pain relief.
Opioids are the most used drugs to relieve pain. One of the active metabolites of morphine is
M6G, which has a great potential to become the morphine substitute because of its high
potency and better profile of adverse effects. Methadone blocks both NMDA glutamate
receptor and monoamine transporters, thus allowing neuropatic and cancer pain relief.
Tramadol, administered by oral and intravenous route is the first opioide to be used to contol
chronic pain. Due to remifentanil pharmacokinetics, this drug proved to have a high capacity
of controlling postoperative pain in heart surgery and in labour, and to have superior analgesic
effects comparing to pethidine.
The introduction of the coxibes which have the capacity to selectively inhibit COX-2
represents a major breakthrough within NSAIs. Coxibes have a similar analgesic, antipyretic
and anti-inflamatory effects that non-selective NSAIs. In addition they have less gastric
toxicity. However they do not provide cardioprotection by not having an influence on platelet
aggregation. They also have renal toxicity like the non-selective drugs. In this moment
celecoxibe, etoricoxibe and parecoxibe are the available coxibes and the parecoxibe is used as
an adjuvant of opioids in multimodal anesthesia.
The following groups of drugs can be used as adjuvant to enhance and improve the analgesic
effects: ketamine, antidepressants (ADT), anticonvulsants, local anesthestics and
cannabinoids. All of them have shown to be efficient in neuropatic pain, even with low doses.
The ADT by blocking the sodium channels, contribute to the antihiperalgesic effect.
The most paradigmatic anticonvulsivants are gabapentin and pregabalin, which by acting at
calcium-dependent channel and by reducing the glutamate release, provide the ability to
inhibit the hiperalgesia and alodinia in neuronal pathology, including peripheral trauma.
The microspheres provide an extended release of the drugs and they are very usefull in the
osteoarthritis pain. The most promising approaches to the pain control include the preemptive
and multimodal analgesia, intratectal, transdermal, transmucosal oral, sublingual or nasal
spray devices. The preemptive analgesia is used for the majority of perioperative pain. The
transdermal approach is very effective in chronic pain, specially in cancer pain, because the
therapeutic concentrations are achieved 12-32 hours following administration. It was
developed a technique that allowed the administration of low doses of fentanil chloridrate by
transdermal iontophoresis. The outcome of this technique is similar with intravenous
morphine by PCA.
The concept of the multimodal approach refers to the use of different classes of analgesics
and different forms of administration to achieve greater relief of pain and fewer adverse
effects and lower consumption of opioids.
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1. Introduo
A dor , de longe, a queixa mais frequente em situaes patolgicas diversas. Os analgsicos

opiceos, cuja actividade anti-inflamatria quando existe, reduzida ou moderada,
apresentam um perfil de reaces caractersticas da classe e de que se salientam o potencial
para induo de dependncia fsica que no deve, no entanto, impedir que os doentes com
quadros dolorosos significativos sejam tratados de forma adequada. Os anti-inflamatrios no
esteroides ( AINEs ), os frmacos mais utilizados no mundo, tm como indicao mais
proeminente as dores de origem inflamatria. Estes agentes, que proporcionam um alvio
acentuado apresentam, no entanto, vrios efeitos adversos por interferirem com a funo
homeosttica das prostaglandinas, reduzirem a citoproteco no tubo digestivo , e a autoregulao da funo renal e cardiovascular que o desenvolvimento dos inibidores selectivos
da COX-2 procuraram atenuar. Embora estes agentes proporcionem uma reduo da
agressividade gastrointestinal, ocasionam uma maior incidncia de acidentes trombticos que
os frmacos no selectivos, em particular os representantes com maior capacidade de
impedirem a formao de PGI2 do que da formao de tromboxanos A2 plaquetares.
Recentemente foram identificados outros elementos de sinalizao para alm da COX-2 que
oferecem uma grande diversidade de alvos possveis (sintetases da PGE2, efectores dos
receptores das prostaglandinas no sistema nervoso perifrico- SNP- e no sistema nervoso
central SNC-, inibidores dos factores de crescimento neuronal), potencialmente capazes de
tratar com mais especificidade a dor inflamatria e com menos efeitos adversos (Zeilhofer
and Brune,2006).
Uma outra abordagem de combate dor inflamatria, est relacionada com os receptores
acoplados protena G (GPCR ), uma superfamlia de receptores da membrana celular, cujas
alteraes na distribuio subcelular pode ter um papel significativo nos processos
fisiolgicos e com consequncias potencialmente patolgicas. Estes receptores que esto
implicados na supresso ou regenerao de estados sintomticos de dor crnica, incluindo a
hiperalgesia, alodinia e tambm a dor espontnea, podero conduzir identificao de novas
estratgias teraputicas para tratamento da dor crnica (Cahill et al., 2007).
. A identificao dos factores de crescimento neuronal ( FCN ), foi importante pelo papel
decisivo que tm na origem da dor e hiperalgesia, proporcionando uma inesperada
oportunidade para o desenvolvimento de uma nova classe de frmacos analgsicos. Estudos
recentes demonstraram que o antagonismo selectivo dos FCN, tinha um efeito benfico em
muitas situaes patolgicas de dor aguda e crnica, para alm de serem aparentemente
desprovidos dos efeitos secundrios que caracterizam os analgsicos tradicionais (Hefti et al.,
2006).
O aparecimento de frmacos dirigidos dor crnica traduziu-se numa melhoria substancial da
qualidade de vida dos doentes, pelo que as recomendaes actuais apontam no sentido de se
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optar por medicamentos com menos efeitos secundrios e durao de aco mais prolongada
no tempo, no sentido de se evitarem os picos da dor.
No decurso deste trabalho abordaremos os vrios grupos de analgsicos agora referidos,
referindo os aspectos em que houve qualquer aquisio significativa, na impossibilidade de
aprofundar todas as caractersticas de cada um.
Frmacos mais usados no tratamento da dor

So diversos os frmacos que foram sucessivamente introduzidos para uso teraputico, alguns
deles modificados nas suas formas farmacuticas depois de algum tempo de prescrio, com
o objectivo de optimizar o seu uso . Transcrevemos de Guindon et al., (2007) a listagem dos
frmacos mais usados no tratamento da dor, incluindo os compostos clssicos e algumas das
novas aquisies:
Quadro I
Farmacos mais usados no tratamento da dor
Opiceos
alfentanil, buprenorfina, butorfanol,
fentanilo, hidromorfona, petidina,
metadona, morfina, nalbufina, oxicodona,
remifentanilo, sufentanilo, tramadol
Anti-inflamatrios no esteroides
diclofenac, ibuprofeno, cetoprofeno,
(AINEs)
cetorolac, naproxeno
Coxibes*
celecoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe,
parecoxibe
Antidepressores
bupropion, duloxetine, imipramina,

venlafaxina
Anticonvulsivantes
Canabinoides
gabapentina, lamtrigina, prgabalina

cidoajulmico, canabis, 9tetrahidrocanabinol/canabidiol,
dronabinol, nabilone
Anestsicos locais
bupivacana, levobupivacana,
lidocana5% ,ropivacana.
Outros
clonidina, cetamina, nefopam,

neostigmina, paracetamol.
* Inibidores selectivos da COX-2
Na impossibilidade de tratarmos todos estes frmacos com o pormenor que merecem, como
j foi dito anteriormente, referiremos agora sem grande preocupao de
enquadramento,.apenas aqueles que mostraram algum desenvolvimento nos ltimos anos sob
qualquer aspecto (farmacodinmico, farmacocintico, modalidade de administrao,
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interaces, efeitos adversos ou outro) por alteraes que justificaram a tentativa de

optimizao do seu uso.
2.1. Analgsicos de Aco Central No Opiceos
a. Paracetamol ( acetaminofeno )
O paracetamol, um dos frmacos mais importantes no tratamento da dor ligeira a moderada,

quando no so necessrios anti-inflamatrios, tem um mecanismo de aco pouco
conhecido, aceitando-se hoje que, alm do envolvimento do sistema serotoninrgico possa
inibir a COX-3 no sistema nervoso central (Bonnefont et al. 2003). frequentemente
utilizado na dor ps-operatria e na dor cancergena associado a outros analgsicos mais
potentes., sendo tambm eficaz e bem tolerado na dor ligeira a moderada (Guindon et
al.2007). Pode ser associado a AINEs e opiceos, uma vez que no apresenta os efeitos
adversos renais ou cardiovasculares que caracterizam estes frmacos. Numa reviso de
Romsing et al.(2002) os autores do conta de que a associao de paracetamol por via rectal
ou por via parentrica com um AINE se mostrou superior ao paracetamol isolado no controlo
da dor ps-operatria. Todavia, no encontraram evidncia de superioridade da associao
relativamente ao AINE isolado, para alivio do mesmo tipo de dor..
Um outro estudo demonstrou que, na dor ps-operatria, o paracetamol ( mnimo 1g )
combinado com um AINE exerce um efeito analgsico comparvel ao do AINE; por outro
lado, o anti-inflamatrio parece ser capaz de um controlo superior da dor, tudo dependendo do
tipo de cirurgia (Hyllested et al.2002). O paracetamol quando combinado com a morfina e
administrado por infuso controlada pelo doente, permite uma reduo significativa do
opiceo, e reduz a incidncia de efeitos adversos deste analgsico no perodo ps-operatrio
(Remy et al.2005)
As propriedades farmacocinticas do paracetamol possibilitaram o seu uso por via intravenosa
em combinao com opiceos e outros analgsicos na designada analgesia multimodal, que
envolve o recurso a diferentes tipos de analgsicos e locais de administrao, proporcionando
um alvio superior da dor com reduo da dosagem e dos efeitos adversos (Guindon et al.
2007, ao mesmo tempo que melhora a qualidade da analgesia no cancro e no ps-operatrio
(Elia et al. 2005).
Um pr-farmaco do paracetamol, o propacetamol, administrado por via venosa a adultos,
combinado com a morfina em substituio do cetorolac ( AINE ) no perodo ps-operatrio
permitiu a reduo do consumo de morfina at cerca de 46 %, em pacientes submetidos a
cirurgia ortopdica major (Remy et al. 2005). Foi recentemente desenvolvida uma outra
forma intravenosa de paracetamol, o perfalgan, equivalente ao propacetamol, mas melhor
tolerado durante a administrao.
O custo reduzido e a sua eficcia na dor aguda, desde que no seja ultrapassada a dose diria
de 4g ( 1g cada 6horas), para evitar os sintomas precoces de agresso heptica (nuseas,
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vmitos, diarreia e dor abdominal) e uma boa relao benefcio/risco fazem do paracetamol
um analgsico de base na rotina diria.
b . Nefopam
um analgsico de aco central, no opiceo, que actua a nvel espinhal e supra-espinhal
(Piercey, Schroeder,1981) e um inibidor da recaptao das monoaminas (Girard et al.,
2006). Frmaco potente, pode ser usado na clnica para melhorar a eficcia dos analgsicos
opiceos no ps-operatrio, com reduo de 20 a 50 %. das necessidades de morfina Foi
demonstrado que a administrao precoce de nefopam, durante a fase peri-operatria,
melhorava significativamente a analgesia ps-operatria (Du Manoir et al. 2003). No possui
actividade antipirtica, nem interfere com as funes respiratria ou homeosttica. Tem sido
descrito um efeito sinrgico entre o nefopam e o cetoprofeno (Delage et al., 2005). O efeito
antinociceptivo do nefopam pode ser explicado pela activao da via descendente inibitria
serotoninrgica e pela sua actividade anti-hiperlgica, por modulao da transmisso
glutamatrgica ( Verleye et al., 2004).No se encontra comercializado em Portugal.
2.2 Opiceos. Avanos neste grupo

a. Morfina
Os metabolitos da morfina, morfina-6-glucuronido ( M6G ) e morfina-3-glucuronido ( M3G),
tm sido alvo de estudos aturados pela sua grande contribuio para os efeitos clnicos, na
sequncia da administrao de morfina. Mostram grande eficcia como analgsicos,
mantendo, contudo, os riscos indesejados dos opiceos, nomeadamente a depresso
respiratria e as nuseas. A M6G tem caractersticas que levaram a admitir poder tornar-se
um bom substituto para a morfina, pela elevada potncia e melhor perfil de efeitos adversos.
A M3G no analgsica mas a responsvel pelo desenvolvimento de tolerncia (Wittwer and
Kern ,2006 ).
A M6G formada durante o metabolismo da morfina, pela isoenzima UGT2B7 e apresenta
maior efeito analgsico do que a morfina se for administrada por via intratectal. Atravessa
muito lentamente a barreira hemato-enceflica, parecendo ser este o principal aspecto que
distingue a M6G da a morfina administrada por via sistmica. Os efeitos do M6G so
influenciados por variantes no gene que codifica os receptores opiides , particularmente no
allelo A 118G do gene OPRM1. A presena deste alelo est associada diminuio da
eficcia.
b. Oximorfina
A dor crnica no maligna e maligna constituem um problema comum que afecta milhes de
indivduo sem todo o mundo. Muitos destes doentes necessitam de analgsicos opiceos para
obter um alvio adequado da dor que no consegue resolver com AINEs. A oximorfina um
agonista dos receptores opiides , que proporciona o alvio imediato da dor. A oximorfina
mais lipossolvel do que a morfina, o que lhe confere um incio de aco mais rpido, com
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uma durao da aco de cerca de 4 a 6 horas, no alvio imediato e cerca de 12 horas nas
formas mais retardadas. Este opiceo proporciona um alvio excelente da dor intensa, com os
efeitos secundrios dos opiceos. A oximorfina oral um frmaco que proporciona uma nova
opo teraputica mdica.
A oximorfina est contraindicada em doentes com insuficincia heptica moderada a grave e,
em insuficientes renais, a sua biodisponibilidade aumenta, pelo que nestes casos tem de ser
administrada cautelosamente, bem como quando se associa a outros depressores do SNC e em
doentes com patologias respiratrias ( Foral et al., 2007 )
c. Metadona
A metadona alm de ser um agonista potente dos receptores , tambm bloqueia os receptores
NMDA do glutamato e os transportadores das monoaminas. Estas propriedades, no ligadas a
aco sobre receptores opiceos, podem ajudar a explicar a sua capacidade para aliviar as
dores difceis de tratar (neuroptica, do cancro), em especial quando j falhou um tratamento
anterior com morfina, sendo por isso considerada como um frmaco de 2 linha. Quando
surge tolerncia ao efeito analgsico ou se desenvolveram efeitos intolerveis com o uso de
doses crescentes de morfina, a passagem para a metadona proporciona uma analgesia superior
em 10-20% equivalente dose diria de morfina.. Como analgsico tem uma elevada
biodisponibilidade oral, uma longa durao de aco e ausncia de metabolitos activos;
requer administraes a intervalos de 8 horas e, devido farmacocintica intensamente
varivel e semi-vida longa (25-52 horas), a administrao deve ser estreitamente vigiada para
evitar os efeitos adversos potencialmente perigosos , em especial a depresso respiratria
(Schumaker et al. 2007)
d. Tramadol.
O tramadol um agonista parcial que favorece a funo da via espinhal inibitria
descendente, inibe a recaptao da serotonina e da noradrenalina, alm de estimular a
libertao pr-sinptica de serotonina, pelo que s parcialmente antagonizado pela naloxona.
eficaz nas dores agudas, incluindo as ps-operatrias de fraca ou moderada intensidade
ocm eficcia equivalente da petidina (Shamin et al. 2006).
. A toxicidade inclui convulses, pelo que contraindicado nos indivduos com histria de
epilepsia ou em associao com frmacos que baixam o limiar covulsivante. Pode causar
cefaleias, zumbidos e sonolncia, nuseas e vmitos com menor frequncia que a morfina,
podendo estes ltimos ser muito incmodos quando usado por via intravenosa no psoperatrio e com repercusses negativas na alta precoce do doente (Tavares, 2006).No tem
efeitos respiratrios ou cardiovasculares. Pode ser usado como adjuvante de um agonista
opiceo na dor neuroptica crnica, uma vez que a sua aco analgsica largamente
independente do receptor .
O tramadol em monoterapia eficaz na dor crnica, incluindo a de origem neoplsica, com a
vantagem de no originar obstipao. Na escalada teraputica da dor, em doentes com
neoplasias, o tramadol deve ser institudo antes dos opiceos. Associado ao paracetamol
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eficaz nos pacientes com lombalgias. Esta associao to eficaz quanto a associao de
paracetamol com hidrocodona, no alivio da dor aguda msculo-esqueltica (Hewit et al.
2007) No se recomenda o seu uso em doentes epilpticos ou em associao com frmacos
que baixam o limiar convulsivante . Constitui uma alternativa aos outros opiceos e pode ser
administrado por via oral ou intravenosa.
e. Remifentanilo
um anlogo do fentanilo, agonista dos receptores com incio de aco rpido e durao
de aco curta, administrado por via intravenosa, para controlo da dor do ps-operatrio em
cirurgia cardaca ( Kucukemre et al., 2005). Pode ainda ser usado para analgesia controlada
pela mulher em trabalho de parto, quando no possvel o recurso a tcnicas regionais,
situao em que se mostrou superior petidina (Blair et al., 2005).
f. Alvimopan
O alvimopan no um analgsico. um derivado N-substituido trans-3,4-dimetil-4-(3hidroxi fenil)piperidina, antagonista do receptor opiide , de aco perifrica, com reduzida
absoro intestinal, pela dimenso e a polaridade da molcula, que tambm impedem a
travessia da barreira hemato-enceflica. Estimula a motilidade e a secreo digestiva sem
comprometer a analgesia (Bourdonnec et al.,2008).A sua introduo recente no mercado veio
ajudar a resolver um dos efeitos adversos mais frequentes que surge durante o tratamento de
uma dor crnica, a obstipao relacionada com os opiceos que decorre da activao dos
mesmos receptores no sistema nervoso entrico, fazendo diminuir a motilidade GI. Esta
manifesta-se por um atraso do esvaziamento gstrico, dilatao abdominal e dor abdominal.
Persistentes.. Para muitos pacientes estes efeitos secundrios podem limitar as doses
analgsicas.No existia uma um terapia til para a disfuno intestinal induzida pelos
opioides. O tratamento da obstipao era feito com laxantes e emolientes, insuficientes para
restaurar o trnsito, podendo at complicar-se por uma clica intestinal ou dilatao
abdominal.Este frmaco administrado por via oral e seguro.Ao fim 3 semanas de terapia
com Alvimopan, os indivduos que tm disfuno intestinal induzida pelos opioides, desde o
inicio do tratamento, so capazes de restaurar os movimentos intestinais , sem o compromisso
da analgesia em pacientes com dor no cancergena.
2.3 Avanos com Anti-inflamatrios no esteroides (AINEs)
Os inibidores da COX-2 (Coxibes ) foram desenvolvidos na tentativa de inibir a sntese de

prostaglandinas induzidas no local de inflamao, sem afectar a COX-1 no aparelho digestivo,
rins e plaquetas. Ligam-se de forma selectiva e bloqueiam o local de aco da COX-2, de
modo mais eficaz do que a COX-1. Tm efeitos analgsicos, antipirticos e anti-inflamatrios
semelhantes aos dos AINEs no selectivos apenas com cerca de metade dos efeitos adversos
gastrintestinais. Nas doses usuais no tm impacto na agregao plaquetar, pelo que no
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oferecem os efeitos cardioprotectores dos AINEs no selectivos. Porque a COX-2

constitutivamente activa a nvel renal, as doses recomendadas so origem de toxicidade real
semelhante s associadas aos compostos no selectivos. Os compostos aceites actualmente
so o celecoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe e o parecoxibe. Outros, como o rofecoxibe e o
valdecoxibe foram retirados respectivamente por reaces cardiovasculares e cutneas graves
(Ott et al.,2003). Os coxibes podem produzir analgesia na dor aguda, moderada e intensa.
O celecoxibe 10-20 vezes mais selectivo da COX-2 do que da COX-1. to eficaz quanto
os outros AINEs na artrite reumatide e osteoartrite, mas causa de menor nmero de
ulceraes digestivas.Pode causar erupes por ser um derivado sulfamdico e pode, em
alguns doentes originar interaco com a varfarina por ser metabolizado via CYP2C). T~~em
sido ainda documentados como efeitos adversos, edemas e hipertenso.
O etoricoxibe um coxibe de 2 gerao com elevada selectividade para a COX-2,
extensamente metabolizado pelas enzimas hepticas do citocromo P450 e excretado por via
renal, com uma semi-vida de 22 horas. Est aprovado para a osteoartrite, artrite gotosa e dores
msculo-esquelticas, com uma nica dose diria, devendo vigiar-se a funo heptica.
O parecoxibe til como adjuvante dos opiceos na anestesia multimodal, no tratamento da
dor ps-operatria, mas no em cirurgia cardiovascular (Nussmeier et al., 2006). O uso destes
analgsicos continua sob vigilncia, em particular nos doentes de risco cardiovascular,
devendo restringir-se o seu uso aos doentes que no respondam aos AINEs, que tenham um
risco aumentado de complicaes gastrointestinais, e com risco cardiovascular (Sciulli et
al.,2005).
Os AINEs so menos potentes que os opiceos para o tratamento da dor, mas alguns tm
capacidade de poupar opiceos (em 30-50%) e melhorar a analgesia quando so
administrados concomitantemente com a morfina em PCA. Por outro lado, numa meta-anlise
Marret et al.(2005) mostraram que os AINEs reduzem as nuseas e vmitos em 30% e a
sedao em 29%, mas no afectaram o prurido, a reteno urinria e a depresso. Em
analgesia pr-emptiva no evidenciaram qualquer benefcio analgsico quando comparados
com a administrao ps-incisional (Power, 2005).
A escolha de um AINE requer um balano da eficcia, da relao custo/benefcio, segurana e
numerosos factores pessoais ( outros frmacos que esto sendo usados, presena de doena
concorrente, no cumprimento da teraputica, cobertura do seguro mdico) com a certeza de
que no existe um AINE melhor para todos os doentes. Todavia um ou dois podem ser os
melhores para um doente especfico (Furst & Ulrich, 2006).
2.4 Adjuvantes dos Analgsicos

a. Cetamina
um anlogo da fenciclidina que produz um estado anestsico dissociativo caracterizado por
catatonia, amnsia e analgesia com ou sem perda da conscincia. O mecanismo de aco est
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associado ao bloqueio dos efeitos do glutamato nos receptores de N-metil-D-aspartato.

muito eficaz na dor neuroptica, mesmo com doses baixas por via subcutnea ou intravenosa,
mesmo em doentes que no respondem no inicio da infuso(Viesser&Schug, 2006).
Um creme com 1% de cetamina e 2% de amitriptilina, mostrou-se ser eficaz no tratamento da
dor neuroptica perifrica (Lynch et al.,2005). O uso da cetamina em infuso tambm
mostrou ter sucesso na dor do cancro intratvel num doente em ambulatrio (Chung et al.,
2007). Para o tratamento da dor perioperatria e pr-operatria a administrao epidural de
uma dose baixa de cetamina combinada com midazolam mostrou ser mais eficaz no alvio da
dor ps-operatria do que a cetamina em monoterapia (Wang et al.,2006).
Administrada por via intravenosa durante a anestesia em adultos reduziu a intensidade da dor
no ps-operatrio at 48 horas, diminuiu o consumo de morfina nas primeiras 24 horas e
retardou o momento do pedido do primeiro analgsico de recobro. (Elia & Tramr, 2005).No
obstante, os autores desta meta-anlise consideram ser necessria uma anlise mais
aprofundada dos xitos da cetamina.
b. Antidepressores
Os antidepressores representam um complemento farmacolgico de 1 linha na dor

neuroptica, mais especificamente os antidepressores tricclicos (ADT). Estes frmacos tm
como mecanismo de aco inibio no selectiva da recaptao de noradrenalina e serotonina.
Existem novas evidncias que sugerem que os ADTs podem bloquear os canais de sdio, o
que poder contribuir para a sua eficcia antihiperlgica (Dick et al.,2007). Apesar da
eficcia da amitriptilina no alvio da dor neuroptica, os seus afeitos adversos, tais como
sedao, confuso mental, viso desfocada, hipotenso postural e outros, limitam o seu uso e
constituiram razes pelo seu abandonopelos pacientes que apresentavam tais sintomas.
A venlafaxina , um inibidor da recaptao de serotonina e noradrenalina, sem actividade sobre
os receptores colinrgicos muscarinicos, histamnicos e adrenrgicos alfa1 (os responsveis
pelos efeitos adversos dos ADTs) tem eficcia no tratamento da dor neuroptica crnica e
pode ser comparada com a imipramina no tratamento da dor na polineuropatia(Sumpton and
Moulin, 2001; Sindrup et al, 2003). A duloxetina, um inibidor selectivo da recaptao da
serotonina e noradrenalina, tem actividade semelhante, com menor toxicidade e te
evidenciado uma aco til na dor da neuropatia diabtica (Davis, 2007), bem como o
bupropion (inibidor da recaptao da dopamina e noradrenalina (Sindrup et al. 2005).
c. Anticonvulsivantes
O mecanismo de aco dos anticonvulsivantes no alvio da dor aguda e crnica no bem

conhecido, embora alguns ensaios clnicos tenham demonstrado eficcia analgsica , um
efeito poupador de opiceos e melhoria funcional no ps-operatrio (Gilson, 2006).
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A carbamazepina e a fenitona foram os primeiro as anticonvulsivantes utilizados no combate

dor na neuropatia diabtica e na nevralgia do trigmio. Considerando os efeitos adversos
significativos, foram substitudos nestas afeces pela gabapentina e prgabalina que actuam
ao nvel da subunidade 1 dos canais de clcio dependentes da voltagem, diminuindo a
libertao do glutamato. Tm sido eficazes no alvio da dor neuroptica e na nevralgia psherptica
Muitos estudos laboratoriais sugerem que ambos conseguem inibir a hiperalgesia e alodinia
provocadas por vrias patologias neurais, incluindo traumatismos perifricos.. A gabapentina
combinada com morfina tem maior eficcia no alivio da dor neuroptica crnica e com doses
menores (Vadalouca et al. 2006)
A lamotrigina que bloqueia os canais de sdio dependentes da voltagem e inibe a libertao
de glutamato, tem eficcia na nevralgia do trigmio, na neuropatia dolorosa perifrica da
diabetes e no alivio da dor aps AVCs (Dick et al, 2007).
A gabapentina e a pregabalina parecem constituir uma alternativa aos inibidores da COX-2,
na . gesto da dor perioperatria. Um estudo controlado com placebo, tendo como objectivo
testar a hiptese de que a gabapentina poderia produzir a mesma reduo da dor que o
rofecoxibe , no perodo ps-operatrio englobou 100 pacientes que foram submetidas a
histerectomia abdominal. As participantes foram distribudas aleatoriamente por 4 grupos de
tratamento: 1) um grupo controlo recebeu cpsula de placebo e morfina i.v. antes e at 2 dias
depois da cirurgia. 2) outro grupo recebeu rofecoxib 50 mg/d PO e cpsulas de placebo antes
e depois da cirurgia. 3) outro grupo recebeu gabapentina 1,2 g/d PO e placebo antes e depois
da cirurgia. 4) os que integravam o 4 grupo receberam uma combinao de rofecoxibe 50
mg/d e gabapentina 1,2 g/d PO antes e depois da cirurgia. A tcnica anestsica foi
uniformizada e a avaliao ps operatria incluiu um escala verbal para a dor e sedao, que
incluem perguntas tais como: a) uso de morfina iv, b) avaliao da qualidade da recuperao,
c) recuperao da funo intestinal, d) inicio da actividade normal. Quanto aos resultados
obtidos, a dor ps-operatria foi francamente reduzida, nos 3 grupos que tratados com
analgsicos. Em comparao com o grupo controlo( pacientes que fizeram morfina para
controlo da dor), os 2 outros grupos tratados com analgsicos tambm apresentaram uma
reduo significativa da dor at 30 h aps a cirurgia. A gabapentina ( 1,2 g/d PO ), parece ser
uma alternativa muito aceitvel ao rofecoxibe ( 50 mg/ PO ) como adjuvante da morfina no
controlo da dor ps-operatria.
d. Anestsicos locais
O bloqueio contnuo de um nervo perifrico a mdio ou a longo prazo a uma das
modalidades para controlar uma dor localizada. Tambm reduz as nuseas e os vmitos e
aumenta a satisfao do paciente., alm de possibilitar a reabilitao e reduzir a incidncia de
sndromas de dor crnica no ps-operatrio (Boezaart, 2006).
A lidocana a 5 % em formulao transcutnea, pode aliviar a dor localizada na nevralgia
ps-herptica.
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Combinaes de anestsicos locais com outros adjuvantes, como a morfina, clonidina,

cetorolac ou cetamina podem ser realizadas com grande eficcia. A morfina ( 0-1 mg )
associada bupivacana, proporciona uma analgesia de longa durao depois de uma
artroscopia ao joelho e a combinao de bupivacana e cetamina revelou ser superior
analgesia com cetamina isolada na cirurgia do joelho (Guindon, 2007).A levobupivacana tem
substitudo a bupivacana por apresentar maior margem de segurana em relao s aces
txicas centrais e cardiovasculares.
A infiltrao dos bordos da inciso,de uma ferida ou intra articular com anestsicos locais,
com ou sem o uso de infuso contnua com catteres por via subcutnea, tem sido alvo de
estudo (Harvey et al.,2004). Comparando a eficcia do controlo da dor, em pacientes que
foram submetidos a infiltrao na ferida com ropivacaina 0,75% ou lornoxicam ( AINE ) ou a
sua associao , no controlo da dor ps- cirurgia tiroideia ( Karamanlioglu et al. 2005) ), os
autores comprovaram que a infiltrao na ferida com a combinao entre ropivacaina e
lornoxicam ( 8 mg ) permitia uma melhoria substancial da dor ps-operatoria e conforto do
paciente, alm de diminuir a necessidade de opiceos, quando comparada com a utilizao
isolada de qualquer dos frmacos
Um outro estudo, avaliou a eficcia da infuso subacromial de ropivacaina (0,2% )por PCA
vs soro fisiolgico para o tratamento da dor ps-operatria, aps cirurgia artroscpica do
ombro. Foi demonstrado que a infuso subacromial de ropivacaina proporciona o controlo
activo da dor ps-operatria ( Harvey et al, 2004).
Por algumas dcadas a bupivacana foi o anestsico local de primeira escolha para o alivio da
dor. Actualmente existe alguma evidncia na literatura, sugerindo que a ropivacana quando
administrada em concentraes equipotentes, produz um menor bloqueio motor do que a
bupivacaina. A mais recente utilizao de anestsicos locais, utilizados para a analgesia no
trabalho de parto a levobupivacaina. Tem uma potncia idntica da bupivacaina, cerca de
30% menos txica e tem uma maior durao da aco no tecido neuronal. ( Campbell et
al.2006).
e. Canabinoides
Os canabinoides (naturais:9- tetrahidrocanabinol/canabidiol e um anlogo, o nabilone)
podero constituir ainda um novo grupo de agentes para ajudar no combate dor, tendo
emergido como uma alternativa atractiva ou como suplemento dos opiceos para estados de
dor crnica. Contudo, no homem, a activao dos receptores canabinoides est associada a
efeitos psicotrpicos, impedimento temporrio da memria, e dependncia, que so uma
consequncia dos efeitos destes compostos nos circuitos cerebrais. O maior desafio para a
explorao clnica das propriedades analgsicas dos canabinoides conseguir derivados e
estratgias que reduzam os efeitos adversos nas funes cognitivas, afectivas e motoras,
mantendo a aco analgsica. Os efeitos biolgicos destes compostos so mediados por
ligao a receptores de tipo I ( CB1 ), que se localizam periferia e de tipo 2 (CB2), centrais,
que activam protenas G i/o inibitrias. Alguns representantes modulam a actividade de canais
inicos, incluindo potenciais receptores transitrios (TRP) e canais de potssio que esto
implicados na modulao do processamento da dor, mas a modulao canabinrgica da dor e
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analgesia so ainda incertos. Estudos em ratinhos Knockout global confirmaram o

envolvimento dos receptores CB1 e CB2 na analgesia induzida, mas no revelaram o local de
aco. O bloqueio dos receptores CB1 a nvel perifrico, preservando a expresso dos
mesmos no sistema nervoso central, est sendo analisado agora em ratinhos geneticamente
modificados com dor inflamatria e neuroptica.
O bloqueio do nociceptor especifico CB1 ( um tipo de receptor expresso nos terminais
perifricos dos nociceptores para os canabinoides ) induz analgesia, o que deveria permitir o
desenvolvimento agonistas perifricos dos CB1 com aces analgsicas, desprovidos de
efeitos psicotrpicos. At que este objectivo seja alcanado, a administrao destes agentes ao
homem ser sempre aceite com relutncia.
3. Novas modalidades de administrao de analgsicos
To importante como a aquisio de novos analgsicos potentes e sem efeitos adversos

graves, que tardam a aparecer, o desenvolvimento recente de outros mtodos de administrao
alm dos tradicionais, para frmacos que j deram provas da sua eficcia, trouxe uma
melhoria notvel no alvio de doentes com dor aguda ou crnica de natureza inflamatria,
neuroptica, ps-operatria ou de origem cancerosa, com uma satisfao superior do doente.
As novas abordagens para o controlo da dor peri-operatria foram realizadas com o
objectivo de melhorar o perfil benefcio/risco de vrios agentes, aumentar a consistncia do
controlo da dor, tendo em considerao a variabilidade individual nas respostas dor e aos
analgsicos e evitar perodos de alvio ineficaz da dor (Polomano et al.,2008).
Nas novas formas de administrao para controlo da dor analizaremos as seguintes

modalidades:
a. PCA intravenoso (IV)
b. PCA IV por Delegao
c. Administrao intratecal e sistemas de libertao de morfina epidural de libertao
prolongada
d. Administrao transdrmica e iontoforese transdrmica
e. Analgesia transmucosa oral
f. Pulverizao nasal ou sulingual
g. Sistemas de libertao de aerossis
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h. Bloqueio de nervos perifricos

i. Morfina epidural de libertao prolongada
a. PCA intravenoso (IV)

Alm da via intravenosa, j habitualmente usada para administrao intermitente ou sob a
forma de infuso temporria de opiceos, estes analgsicos podem ser injectados com o
concurso de um infusor adequado, possibilitando uma pain-controlled analgesia (PCA) ao
doente, por auto-controlo do ritmo de consumo do frmaco, de acordo com a intensidade
da dor. Est associada com uma grande segurana e d grande satisfao ao doente em
comparao com a analgesia parenteral convencional. um mtodo preferido para o controlo
da dor ps-operatria e, na dificuldade de acesso venoso o PCA pode administrar-se por via
subcutnea por iontoforese (ver adiante a iontoforese transdrmica). Deste modo, analgsicos
como o paracetamol, parecoxibe, nefopam, tramadol, remifentanilo, meperidina (petidina) e
cetamina tm sido administrados por esta nova modalidade (Guindon et al. 2007).
Embora o PCA seja considerado o padro de ouropara o tratamento da dor aguda, existem
alguns problemas com o seu uso: o doente deve ser fisicamente capaz de se auto-administrar
quando necessrio, o infusor deve ser pr-programado para prevenir efeitos adversos por
medicao excessiva; a depresso respiratria, com uma incidncia de 0,19% a 5,2%, pode
aumentar com o uso de infuses contnuas conjugadas com doses extras quando a dor
exacerba. Utilizado de modo correcto o PCA IV est associado a um risco mnimo de sedao
e hipoventilao quando comparado com a administrao intermitente, pela enfermeira, por
IV ou IM de doses de opiceos.(Polomano et al. 2008)
b. PCA IV por delegao
uma variante da PCA IV. . A analgesia por delegao refere-se activao autorizada da
bomba de infuso do analgsico por outra pessoa, alm do doente. A importncia de uma
analgesia adequada para todos os doentes no contexto peri-operatrio, levou a que em
algumas Instituies se permita que agentes autorizados (um membro da famlia ou
enfermeira responsvel pelo doente) forneam doses analgsicas a doentes que esto
incapazes de activar o seu prprio aparelho PCA, prestando uma ajuda valiosa. Para ser
seguro e eficaz h que assegurar que o agente seja educado e ensinado a identificar quando
deve dar nova dose ao doente, conhecer as atitudes a tomar em caso de mau funcionamento
do aparelho, a observao de efeitos adversos tais como sedao exagerada ou depresso
respiratria e notificar os profissionais de sade numa situao de emergncia. (Wuhrman et
al.,2007). Esta modalidade de administrao , potencialmente, uma tcnica pouco segura.
c. Iontoforese transdrmica
A administrao transdrmica de fentanilo e buprenorfina remontam a alguns anos atrs
(Zech, Lehman, 1995). Inicialmente foi proposta para alvio da dor crnica, mais
especificamente para a dor cancergena. Hoje usado em diferentes tipos de dor, excepo
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da dor aguda ps-operatria, porque as concentraes teraputicas obtm-se entre 12 a 32

horas aps a aplicao do fentanilo. Para contornar esta situao foi desenvolvida uma tcnica
de administrao que permite a libertao de molculas carregadas atravs da pele intacta,
utilizando uma corrente elctrica de baixa intensidade e cloridrato de fentanilo, na forma de
gel, que funciona como nodo, um ctodo composto por um hidrogel inerte, um
microprocessador, uma bateria, um dodo emissor de luz (LED) e um boto para a libertao
do frmaco (Fig 2 ).O sistema transdrmico controlado pelo doente, Patient-controlled
transdermal System(PCTS) fica ligado pele da parte superior externa do brao ou no torax
com um adesivo. Quando o doente calca o boto, uma corrente imperceptvel permite ao
fentanilo difundir-se rapidamente atravs da pele para a circulao sistmica e se obtenha uma
concentrao ideal para controlo da dor ps-operatria. Numerosos ensaios clnicos provaram
ser equivalente morfina intravenosa PCA. Este novo aparelho preferido pelo doente, pela
maior simplicidade tcnica .Alm disso, existe ainda a vantagem de o fentanilo, com esta
tcnica, no se acumular no tecido celular subcutneo (Koo, 2005; Guindon, 2007).
Fig. 1: Sistema transdrmico com iontoforese para administrao de fentanilo (Miaskowoski, 2005)
d. Administrao intratectal
A analgesia intratectal tem surgido como opo teraputica para o alivio da dor em pacientes,
em que as outras formas teraputicas j no so eficazes, nem como em doentes que a
analgesia adequada em doses altas enterais ou parenterais, mas com efeitos secundrios
graves. A infuso intratectal de analgsicos tem vindo a aumentar desde 1980 para o
tratamento da dor persistente. As evidncias de sistemas implantveis para infuso intratectal
de curta durao, so boas, tanto para a dor neuroptica, como para a dor maligna, no entanto
para perodos mais longos, j no to eficaz. Futuros estudos tm de ser feitos para melhor
se poder definir o papel da terapia analgsica intratectal, na dor persistente. Tentar perceber
quais as associaes mais convenientes, para o tipo de dor ou subpopulaes e pacientes.
Novas combinaes intratectais de analgsicos, tais como a clonidina e a gabapentina so
promissoras.
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e. Analgesia transmucosa oral

Administrao transmucosa oral uma alternativa para o citrato de fentanilo, na dor avanada
em pacientes com neoplasias e j estabilizados com terapia mdica. O processo recorre a nova
formulao que incorpora o opiceo num chupa-chupa2 e possibilita a sua absoro atravs
da mucosa bucal durante 15 minutos. Cerca de 15% da substncia absorvida de forma
imediata, em 5 minutos, permitindo um alvio quase instantneo. Os restantes so deglutidos
pelo doente e absorvidos lentamente pela mucosa gstrica ou metabolizados. A
biodisponibilidade da ordem dos 50%. Alm do inicio de aco muito rpido, tem curta
durao, boa tolerncia, de fcil utilizao, seguro, com efeitos adversos tpicos de qualquer
opiceo, no suscitando, por norma, grandes preocupaes : nuseas, vmitos, sonolncia,
cefaleia e prurido. Surgem s em terapias continuadas e consegue-se um alivio continuado da
dor ao fim de 3 dias de tratamento.. A dose em mdia a de 400- 600 g por toma, obtendose um efeito muito satisfatrio, na dor irruptiva.
A dor irruptiva que corresponde a uma exacerbao da dor oncolgica e se manifesta por
vrias crises dirias de intensidade muito elevada surge de modo espontneo em 60 % dos
casos (dor idioptica ) mas pode ser desencadeada por tosse, um simples movimento ou por
insuficincia dos frmacos administrados ( Cnovas, 2009) O tratamento deve ser adaptado
causa que lhe deu origem (tosse, um determinado movimento, etc ). O citrato de fentanilo
transmucosa oral um frmaco de eleio para a dor irruptiva em doentes do foro oncolgico
e na dor neuroptica... O aparecimento deste e de outros frmacos dirigidos dor crnica
traduziu-se numa melhoria substancial na qualidade de vida dos pacientes. O citrato de
fentanilo por via transmucosa oral um dos frmacos mais eficazes de entre os disponveis na
actualidade, pelas suas propriedades fsico-quimicas e pela rapidez de absoro e de aco
(Collado, Torres, 2008).
e. Pulverizao nasal e sublingual
Outra forma de controlo da dor pode ser conseguida pela pulverizao nasal. Esta tcnica foi
investigada para o fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, petidina, diamorfina e butorfanol,
permitindo analgesia em diferentes condies de dor e pode mesmo ser to eficaz como nas
administraes intravenosas, porque oferece uma biodisponibilidade razovel, por evitar o
metabolismo heptico de 1 passagem , ao ser absorvido directamente pela mucosa nasal.
Alm de eficaz, no invasiva e de uso fcil.. Existe ainda uma forma de pulverizao
sublingual, que s foi usada para o cloridrato de oxicodona, com alvio rpido da dor num
modelo animal (Striebel et al., 1996) mas ainda no optimizada para uso humano, embora
tenha sido avaliada para o fentanilo, sulfentanilo, alfentanilo, meperidina e diamorfina (AlGhananeen et al., 2006). Alguns estudos avaliaram o mtodo para o 9-tetrahidrocanabinol
combinado com canabidiol, tendo-se verificado que, nesta forma, os canabinides produzem
analgesia nas dores crnica, neuroptica e da esclerose mltipla (Rog et al., 2006; Guindon,
2007)..
g. Sistemas de libertao em aerossis
Alguns opiceos podem ser intensamente absorvidos a partir da rvore respiratria,
proporcionando um perfil farmacocintico favorvel ao alvio da dor (Masood, Thomas,
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1996). O desenvolvimento do dispositivo AERx , com um sistema de libertao do frmaco

em bolus de um aerossol (morfina ou fentanilo) para a periferia dos pulmes, leva absoro
rpida para a circulao sistmica. Os dois analgsicos inalados aps libertao a partir deste
dispositivo, proporcionam um alvio da dor aguda, em particular na dor do cancro(Boyle et
al., 2000). A encapsulao do fentanilo em liposomas tem a capacidade de controlar a
captao do fentanilo pelos pulmes, providenciando assim a libertao prolongada do
opiceo (Hung et al.,1995).
Fig 2: Dispositivo AERx
h. Bloqueio de nervos perifricos

O bloqueio de nervos perifricos com um anestsico local, tipo bupivacana ou ropivacana,
com durao de aco longa e tempo de latncia aceitvel hoje muito utilizvel, devido ao
bloqueio profundo da conduo nervosa e facilidade com que se obtm insensibilidade
dolorosa sem bloqueio motor, em concentraes baixas (Tavares, 2006). A durao mdia do
bloqueio sensitivo de 3-10 horas, dependendo da concentrao usada e do local de
adminstrao. A durao maior nos grandes nervos perifricos, como o plexo braquial,
podendo atingir 12 horas ou mais, com recuperao completa da funo neuronal., mas as
infuses podem ser prolongadas. A possibilidade de se obter bloqueio sensitivo sem bloqueio
motor, indica a bupivacana nos bloqueios epidurais para analgesia do parto e tratamento da
dor ps-operatria em alguns tipos de dor crnica.
Um ensaio clnico em que se associou 100 microg de clonidina com bupivacaina 0.375% d
prolongo a durao da analgesia pelo bloqueio do nervo na fossa poplitea. Neste grupo de 99
pacientes que estavam espera para serem operados aos ps ou aos joelhos, referiram que a a
durao da analgesia foi prolongadaa significativamente, aps o bloqueio do nervo na fossa
poplitea e atribuiu-se clonidina a potenciao da analgesia
A ropivacana outro anestsico local muito usado actualmente, com perfil idntico ao da
bupivacana na latncia e durao do efeito, mas menor toxicidade cardaca e central.Em
concentraes equipotentes s da bupivacana, a ropivacana teria menor bloqueio motor.
A levobupivacana, difere da bupivacana por apresentar uma margem de segurana maior em
relao s aces txicas centrais e cardiovasculares.
A infiltrao dos tecidos, intra-articular ou bloqueio nervoso com anestsicos locais com
recurso a infusores por catter subcutneo, est sendo usado para obter analgesia contnua ou
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intermitente. Consegue um excelente controlo da dor localizada, reduz o recurso analgesia

sistmica e a incidncia de efeitos adversos (nuseas e vmitos) Pode ser utilizada em
diversos tipos de cirurgia, possibilita a mobilizao mais precoce e recuperao mais rpida
do doente, alta hospitalar mais precoce com reduo dos custos peri-operatrios (Evans et
al.,2005; Polomano et al.,2008). Existem infusores portteis que tornam possvel o seu uso
em casa do doente.
h. Morfina epidural de libertao prolongada (EREM)
A morfina em doses isoladas intermitentes por via epidural e as infuses contnuas epidurais
de opiceos ou anestsicos locais, com ou sem analgesia controlada pelo doente constitui um
modo seguro e eficaz de combate dor (Carvalho et al.,2005; Marret et al., 2007). Todos os
modelos de analgesia epidural necessitam o concurso de um cateter que pode interferir com a
actividade do doente e ser ponto de partida de infeco.O recurso ao uso de liposomas veio
melhorar a libertao e o controlo da dor crnica, neuroptica ou com origem cancerosa.A
morfina epidural de libertao prolongada um formulao liposomal que consiste numa
espuma com mltiplas vesculas lipdicas contendo morfina suspensas numa soluo aquosa.
Uma vez injectada, a reorganizao da membrana dos liposomas permite a libertao da
morfina por 48 horas no espao epidural, podendo o cateter ser removido aps administrao.
Este modelo de administrao tem sido avaliado na substituio de articulaes por prteses e
na cirurgia abdominal inferior, tendo a EREM em dose nica mostrado ser superior na
analgesia e de efeito mais prolongado do que a morfina epidural. Apesar dos benefcios da
EREM, os doentes podero necessitar de suplementos de opiceos para a dor incisional e
teraputica da reteno urinria, mais comuns na cirurgia abdominal inferior. Recomenda-se
manter a vigilncia no cuidado destes doentes em particular se o cateter j foi retirado e se for
um idoso, evitando a administrao de sedativos e ansiolticos, manter um acesso I.V durante
48 horas para eventual usi de emergncia(Polomano et al., 2008). So necessrios mais
estudos para identificar quais as associaes mais convenientes de analgsicos para os vrios
tipos de dor ou subpopulaes de pacientes.
4. Novas abordagens para o tratamento da dor aguda

a. Analgesia multimodal ou analgesia balanceada
A base para esta modalidade de analgesia assenta na presuno de que a combinao de dois
ou mais analgsicos com mecanismos de aco distintos para controlar a dor e reduzir as
potenciais reaces adversas relacionadas com a analgesia (Kehlet & Dahl, 1993). Admite-se
que a combinao de analgsicos possibilitaria a reduo das doses dos agentes individuais
envolvidos e, deste modo, os efeitos indesejveis associado a cada um. Haveria, por outro
lado, uma cobertura contnua da dor com menor sedao e melhoria do doente, com alta
hospitalar mais precoce. A modalidade no inclui intervenes no farmacolgicas usadas
algumas vezes como adjuvantes durante a convalescena. ainda limitado o nmero de
ensaios clnicos, que necessitam alis de uma melhor sistematizao quanto aos frmacos
intervenientes, para se poder ter uma ideia bem fundada acerca deste assunto.
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b. Analgesia pr-emptiva
A dor emptiva que corresponde a uma exacerbao da dor oncolgica e se manifesta por
vrias crises dirias de intensidade muito elevada surge de modo espontneo em 60 % dos
casos (dor idioptica ) mas pode ser desencadeada por tosse, um simples movimento ou por
insuficincia dos frmacos administrados ( Cnovas, 2009). O tratamento deve ser adaptado
causa que lhe deu origem (tosse, um determinado movimento, etc ). O citrato de fentanilo
transmucosa oral um frmaco de eleio para a dor irruptiva em doentes do foro oncolgico
e na dor neuroptica. O aparecimento deste e de outros frmacos dirigidos dor crnica
traduziu-se numa melhoria substancial na qualidade de vida dos pacientes. O citrato de
fentanilo por via transmucosa oral um dos frmacos mais eficazes de entre os disponveis na
actualidade, pelas suas propriedades fsico-quimicas e pela rapidez de absoro e de aco
(Collado, Torres, 2008).
Esta modalidade de analgesia refere-se modalidade de utilizao proposta para prevenir a
hipersensibilidade dos nociceptores perifricos e aumentar a sensibilizao dos neurnios no
SNC. De facto, se impedirmos a conduo neuronal nas fibras que transportam as sensaes
dolorosas para o SNC possvel evitar esta sensibilizao do sistema nervoso com reduo
consecutiva da dor aguda e crnica (Wool & Chong,1993). A infiltrao do local de
interveno cirrgica com anestsicos locais, antes da inciso operatria, pode impedir a
sensibilizao central.
As tcnicas pr-emptivas podem incluir: bloqueio em um ou mais locais nas vias nociceptivas
(anestesia local, bloqueio regional, bloqueio epidural ou subaracnoideo) e o uso de frmacos
(opiceos, anestsicos locais e AINEs). Para ser eficaz a tcnica deve ser multimodal, mantida
e acompanhada de controlo da dor activa durante o perodo perioperatrio (Redmond et
al.,2003). No obstante os dados pr-clnicos serem convincentes, os estudos clnicos tm
desapontado em alguns aspectos , o que pode dever-se a realizao inadequada, frmacos mal
escolhidos, momento de utilizao pouco conveniente, variabilidade na agresso dos tecidos
ou diferenas na percepo pelos doentes (Polomano et al.,2008).
5. Novas estratgias analgsicas para a dor crnica
a. Antagonismo das Sintetases das PGE2 (Receptor PGE2 EP1)

Recentemente foram identificados elementos de sinalizao para alm da COX-2 na
sequncia do metabolismo do cido araquidnico que parecem vir a oferecer, no futuro, uma
grande diversidade de possveis alvos teraputicos. As PGG2 e PGH2, precursoras das
prostaglandinas, uma vez formadas so de seguida processadas por isomerases especficas
dos tecidos ou sintetases at prostaglandinas activas ( PGD2, PGF2, PGF2 , PGI2) e
tromboxanos, designados de forma colectiva por prostanoides) que actuam em receptores de
tipo rodopsina acoplados protena G (GPCRs). Os inibidores da COX, que discriminam mal
entre os diferentes prostanides, interferem com a dor, mas tambm com muitas funes no
organismo (gastrointestinal, renal, cardiovascular). As sintetases das prostaglandinas, mais do
que as COX aumentam a diversidade de alvos potenciais, porque pelo menos 10 sintetases
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das prostaglandinas terminais produzem 5 prostanides biologicamente activos que, por sua
vez, actuam em pelo menos 9 receptores, sem incluirmos os variantes destes receptores
(Zeilhofer and Brune,2006). J foram identificadas as funes fisiolgicas de muitos destes
efectores alguns dos quais constituem alvos para novos analgsicos. A caracterizao de 3
sintetases da PGE e de 4 subtipos de receptores da PGE2, designados por receptores EP1-EP4,
representam as grandes oportunidades na via da PGE2. Estudos em ratinhos geneticamente
modificados ajudaram a esclarecer o papel destas protenas na gerao da dor patolgica,
sendo as mais promissoras a sintetase-1 da PGE microsomal (mPGES-1) e os receptores EP 1/
EP2 ( Kamei et al,. 2004). A identificao dos efectores da PGE2 no sistema nociceptivo
central e perifrico acrescenta outro nvel de complexidade ao sistema da PGE2. Est por
esclarecer a razo pela qual estes efectores so muitas vezes expressos praticamente apenas no
sistema nociceptor. Os antagonistas dos canais inicos TRPV-1 e os canais de Na + resistentes
TTX podem tornar-se agentes anti-hiperlgicos a nvel perifrico e os facilitadores da
neurotransmisso inibitria podero reverter a desinibio da nocicepo espinhal que ocorre
nas doenas inflamatrias e neuropticas. Trabalho de investigao em curso est procurando
desenvolver antagonistas dos receptores EP1 potentes, de elevada afinidade, com resultados
animadores.( Dor, 2006).
Prostaglandinas e Receptores na Sensibilizao da Dor
A inflamao perifrica induz a produo de prostanoides nos tecidos inflamados e no CNS e
principalmente na medula espinhal.. Ambos actuam como pr-nociceptivos e mediadores
hiperlgicos, por aumentarem a resposta dos nociceptivos primrios ou por alterarem o
processo espinhal. Alteraes no processo espinhal do sinal nociceptivo induz uma
sensibilizao central da dor, fenmeno este que se designa de alodinia, no qual, o estimulo
que normalmente no doloroso evoca dor.
O papel individual dos prostanoides sobre a dor foi estudado mediante a injeco local dos
mesmos. Muitos destes estudos mostraram um efeito pr-nociceptivo acentuado das PGE2
aps a injeco subcutnea ou intratectal, esta ltima para fazer chegar ao canal medular. As
PGI2 tambm tm uma forte actividade pr-nociceptiva, principalmente no PNS, ao passo que
os resultados com PGD2 e PGF2 so mais ambguos, embora apresentem algum efeito
alodnico aps injeco intratectal. No entanto este estudo apresenta algumas limitaes,
como por exemplo, os receptores dos prostanoides podero ser expressos s depois da
sensibilizao, o que, origina falsos negativos. Outros estudos demonstraram que PGE2
apresentam um papel dominante na sensibilizao inflamatria central, tendo sido
demonstrado serem as mais prevalentes no LCR e na medula espinhal, por estarem
associadas induo da inflamao central.
A produo da dor faz-se mediante a ligao das prostaglandinas nos seus receptores
especficos: as PGE2 e PGI2 actuam respectivamente nos receptores EP1- EP4 e IP Estes
prostanides no so muito importantes para a gerao da dor aguda, no entanto, j tm
grande relevncia na gerao da dor inflamatria.
FMUC
26

O quadro que se segue tem por objectivo, mostrar sucintamente os fentipos nociceptivos
com mutaes nas vias dos prostanides ( Zeilhofer and Brune, 2006 )
Quadro II
Gene codificador
Fentipo Nociceptivo
EP1
Nocicepo baixa no
teste
do
c.
Actico,sens.normal na
placa quente ; reduo
da dor neuroptica por
lig. Nervo espinhal
No h hiperalgia aps
inj.PGE2, recuperao
da hiperalgesia, sem
alt.da dor neuroptica
Nocicepo baixa no
teste do c actico aps
tratamento com LPS.
No h alterao da
sensibilidade
nociceptiva aps a
injeco intratectal de
PGE2
Desconhecido
EP2
EP3
EP4
Receptor IP
FMUC
Diminui nocicepo no
teste do c actico. No
h sensibilizao dor
perifrica pela PGI2
Fentipo
Antiinflamatrio
No h aumento da
produo
de
macrfagos
aps
tratamento com LPS,
reduo
da
artrite
induzida por anticorpos
Aps injeco
subcutnea de PGE2
no h alterao
inflamatria.
Diminui
o
edema
induzido pelo AA
Outros fentipos para

efeitos adversos
Baixa
da
presso
arterial
sistlica
e
aumento da actividade
da renina-angiotensina
Diminuio
da
agressividade da artrite
induzida pelo.anticorpo
do colagnio
Reduo da formao
do edema, aps a
injeco de carragenina
Ductus
patente
Diminui a fertilidade
feminina, alteraes da
TA. Broncodilatao
Aumenta
a
osmolaridade da urina
aps tratamento com
indometacina, perda da
PGE2 e respostas febris
induzidas pela IL1
arteriosus
Aumento
da
susceptibilidade
de
trombose e diminuio
da HT renovascular
27

Fig. 3: Biossntese das prostaglandinas. Adaptado de Zeilhofer and Brune (2006)
Os eicosanoides so genericamente considerados potentes mediadores na pr- inflamao. A

sua supresso tem sido uma excelente arma teraputica, mas diversos estudos demonstraram
que essa inibio especfica dos eicosanoides uma abordagem redutora, porque olha com
ligeireza o facto dos efeitos fisiopatolgicos desses mediadores lipdicos surgirem a partir de
um complexo equilbrio entre eicosanoides derivados de diferentes vias, o que pode expor
tanto a actividade pr como anti-inflamatria, no que vai depender do rgo e do estado de
evoluo da afeco.
A inflamao mediada por uma infinidade de lipidos bioactivos
A produo de eicosanoides iniciada pela libertao do cido araquidnico ( AA ), depois da
hidrlise da membrana fosfolipidica, pela fosfolipase A2 e outras enzimas. O AA
metabolizado em diferentes famlias de eicosanoides, por vrios sistemas enzimticos. As
duas vias principais so a da cicloxigenase-1 (COX-1 ) e da cicloxigenase-2 (COX-2 ) e, em
algumas espcies, a COX-3, que levam produo de prostaglandinas e dos tromboxanos.
Outra via a da lipoxigenase cujas enzimas, LOX-5, LOX-12, LOX-15 conduzem
produo de leucotrienos ( LTs ), cidos gordos hidroperxido, e derivados. Os produtos
destas duas vias esto envolvidas na induo e facilitao de inmeras doenas,
particularmente doenas inflamatrias e a sua supresso seria uma arma excelente para o
desenvolvimento de frnacos anti-inflamatrios.
Os eicosanoides podem ser produzidos por vias alternativas do metabolismo do AA
conhecido que as vias da COX e LOX produzem mediadores da resposta inflamatria. Por
exemplo da COX provm os TXA2 e PGD2 e da LOX derivam os leucotrienos ( cisteinil
LTs ). Os LTB4 so potentes indutores da contraco do msculo liso. Estes eicosanoides,
bem como a PGE2 induzem inflamao intestinal. Ao bloquearmos uma das vias de sntese
dos mesmos, o ciclo do AA pode derivar para a outra via, o que pode exacerbar a condio
patolgica. A aspirina, um dos AINEs mais utilizados, pode induzir um aumento da produo
de LTs, o que por sua vez contribui para o aparecimento de quadros como a asma ou mesmo
problemas gastrointestinais. Por outro lado doses baixas de aspirina ( 40 mg ) bastante til
em algumas populaes, quando usada com objectivos cardiovasculares e no inflamatrios.
Os efeitos secundrios associados s doses anti-inflamatrias tm acarretado preocupaes,
pelas suas repercusses cardiovasculares. Os inibidores da COX-2 produzem efeitos
cardiovasculares, possivelmente por reverterem a proteco das PGI2, pelo que condicionam
quadros de trombognese, hipertenso e aterognese. Esta situao aumenta a probabilidade
do AA formar: TXA2 a partir da COX-1, LT a partir da LOX-5, o que poder acelerar o
processo da trombognese e tambm aumentar a presso sangunea. Devido a estes efeitos e
preocupaes, estes frmacos tm vindo a ser cada vez menos usados.
FMUC
28

Fig 4: Metabolismo do cido araquidnico
Imagem simplificada do metabolismo do AA, mostrando as aces das classes mais

importantes dos frmacos anti-inflamatrios. Os substratos deste metabolismo deriva do
catabolismo fosfolipdico. A fosfolipase A2 ( PLA2 ) o principal metabolizador desta
cadeia. Os produtos desta reaco incluem lipofosfolipidos ( Liso-PL ), alguns dos quais
podem ser metabolizados at factores de activao das plaquetas ( PAF ). O AA e o LisoPL
no metabolizados so reincorporados na membrana fosfolipdica. Os inibidores da PLA 2
podem prevenir a reaco ( i ). (adaptado de Yedgar et al.2007)
Os agonistas selectivos de subtipos de receptores da glicina e dos receptores GABA A
constituem outras abordagens possveis para o desenvolvimento de agentes anti-hiperalgesia
no opiceos de aco centra, mas encontram-se ainda numa fase muito inicial.(Zeilhofer and
Brune,2006).
b. Novos Analgsicos Baseados no antagonismo de Receptores dos Factores
de Crescimento Neuronal
O reconhecimento de que o factor de crescimento neuronal (NGF) tem um papel central nos
mecanismos da dor condicionou a oportunidade de desenvolvimento de uma nova classe de
frmacos para o combate dor.
FMUC
29

Fig. 5: Principais vias de gerao da dor e da hiperalgesia pelos factores de crescimento neural ( NGF )..
Adaptado de Franz, Arnon (2006) .
Trata-se de um grupo de antagonistas dos factores de crescimento neuronal ( NGF ), com

elevada eficcia em modelos animais de diversos estados dolorosos agudos e crnicos ,
aparentemente destitudo de efeitos adversos. Originalmente identificado como um factor de
sobrevivncia para os neurnios sensitivos e simpticos, no sistema nervoso em
desenvolvimento, o NGF nos adultos no importante para a sobrevivncia, mas tem um
papel crucial na gerao da dor e hiperalgesia em vrios estados de dor aguda ou crnica. A
expresso do NGF elevada em tecidos lesionados e inflamados e a activao dos receptores
da tirosina cinase ( trkA ) do NGF nos neurnios nociceptivos despoleta e potencia a
sinalizao da dor por mltiplos mecanismos. A inibio da funo e sinalizao do NGF
bloqueia a sensao de dor do mesmo modo que os inibidores das ciclo-oxigenases e os
opiceos em modelos animais de dor em roedores.
Antagonistas do NGF:
As abordagens para se conseguir uma teraputica eficaz da dor devem impedir a activao da
trkA pelo NGF (antagonistas dos NGF) e incluem :1.- agentes que removem o NGF livre; 2. molculas que impedem a ligao do NGF trkA; e 3. molculas que impedem a activao da
trkA.
1.
Agentes que removem ou que captam o NGF livre
Estes agentes so anticorpos altamente selectivos, potentes e tm propriedades

farmacocinticasfavorveis. O RN624 um anticorpos anti-NGFs monoclonal humanizado
com semi vida de vrios dias aps administrao sistmica, eficaz em modelos animais de
FMUC
30

inflamao artrtica. O anticorpo distribuiu-se preferencialmente no tecido inflamado e no

mostrou toxicidade em uso crnico, quando aplicado em macacos (Hefti et al., 2006).
Documenta-se um exemplo da eficcia dos anticorpos testados laboratorialmente. Os ratinhos
que foram tratados com adjuvantes de Freud no dia 0 e depois mais tarde com muMab 911
( anticorpos anti- NGFs na dose de 10 mg/kg por via intravenosa nos dias 14 e 18. RN624
( uma verso humana da muMab 911 , na dose de 1,8 mg/kg intravenoso, nos dias 14 e 18.
Soluto salino ( veculo por via intravenosa nos dias 14 e 18 ) ou indometacina na dose de 3
mg/kg diariamente per os, desde o dia 14. O tratamento com anticorpos anti NGFs causou
uma profunda reverso da hiperalgesia, quantificada pela vocalizao nos dias 18 e 24.
Alternativas so representadas por uma protena de fuso solvel trkA-Ig G que capta NGF e
eficaz em modelos de dor inflamatria em rato e por um ppticorpo que representa a fuso
de um peptdeo de ligao-NGF com anticorpo de cadeias pesadas e que reduz a hiperalgesia.
Um agente que remove o NGF o RN624, um anticorpo monoclonal anti-NGF humanizado
que est presentemente a ser avaliado em ensaios clnicos (Figura 3):
Fig. 6: Avaliao da eficcia do tratamento com anticorpos anti NGF. O RN624 permitiu um controlo
efectivo da dor num modelo animal de dor artrtica crnica ( Hefti et al.,2006)
2. Molculas que impedem a ligao trkA.

O complexo trkANGF, apresenta dois domnios de interaco que envolvem resduos Nterminais de NGF. Os compostos que interferem com esta interaco bloqueiam de modo
selectivo a activao da trkA Conhecem-se j 2 compostos que interferem com a ligao ao
receptor so: 1.- o ALEO 540, que inibe a ligao do NGF trKA com uma afinidade de
aproximadamente 5 mM ; tem eficcia aps administrao intratecal em modelos de dor
neuroptica e inflamatria e num modelo de dor neuroptica por via intraperitoneal. 2.- O
outro composto possvel o PD90780, que inibe a ligao do NGF p75NTR com afinidade
de 3 mM, mas que no foi optimizado por no distinguir entre neurotrofinas individuais.
3. Molculas que impedem a activao da trkA
FMUC
31

Os receptores da tirosina cinase ( trkA ), so um alvo extremamente cativante Alguns

frmacos anti-cancergenos e outros drogas candidatos que inibem a funo da trkA,
bloqueiam a ligao do ATP ao domnio cataltico da tirosina cinase. O alcalide K252a inibe
a sinalizao da tirosina cinase com elevada potncia e atenua a hipersensibilidade no modelo
animal de dor pancretica. Contudo, porque no selectivo, no constitui um candidato ideal
porque iria apresentar muitos efeitos adversos que no esto relacionados com a inibio da
trKA. Devido ao grande nmero de receptores da trk ser certamente difcil identificar um
antagonista potente da trK a selectividade necessria para tratamento crnico de doentes
O bloqueio da aco do NGF conduz ao alvio eficaz da dor em muitos modelos animais de
dor aguda e crnica. Um nmero crescente de provas indicam que os antagonistas selectivos
do NGF aliviam a dor de modo eficaz sem os efeitos adversos dos opiceos s dos AINEs,
porque tm um mecanismo de aco diferente e acredita-se que possam vir a tornar-se nos
frmacos ainda no alcanados para tratamento da dor (Hefti et al.,2006).
c. Lpidos como reguladores da dor e da sensibilidade de neurnios
sensoriais
Admite-se que uma das origens da hiperalgesia e da alodnia estaria na reduo do limiar para
activao dos neurnios sensoriais nociceptivos aos estmulos mecnicos, trmicos e
qumicos, fenmeno referido como sensibilizao perifrica. Outra etiologia para estes
sintomas envolve uma actividade sinptica crescente entre as terminaes nervosas sensoriais
e os neurnios de 2 ordem no cordo dorsal da medula espinhal, que referida como
sensibilizao central (Park and Vasko, 2005). A sensibilizao central resulta de um aumento
na libertao do transmissor a partir dos neurnios sensoriais, um aumento nas respostas pssinpticas ou de ambos.
Alm dos compostos endgenos que aumentam a sensibilidade dos neurnios sensoriais como
a serotonina, histamina, pptidos e protenas (bradicinina, factor de crescimento neuronal e
citocinas) e alguns lpidos ( prostaglandinas), evidncias recentes implicam um nmero
crescente de novos lpidos que tambm contribuem para a sensibilizao perifrica como
hormonas locais ou como segundos mensageiros intracelulares. Estes mediadores lipdicos
representam novos alvos para potenciais intervenes farmacolgicas para tratar sindromas
dolorosos crnicos. Produtos do metabolismo do cido araquidnico (eicoisanoides),
fosfolpidos (diacilglicerois- DAGs-, cidos fosfatdicos- PAS- e cidos lisofosfatdicos
(LPAs) e esfingomielinas (ceramidas) aumentam a sensibilidade dos neurnios sensoriais e
potenciam a percepo dor. Muitos destes lpidos so segundos mensageiros nas vias de
sinalizao que esto associadas com o aumento da sensibilidade de neurnios sensoriais,
enquanto outros so mediadores inflamatrios putativos que activam receptores de superfcie
ou canais inicos nestes neurnios. A ausncia de mtodos para identificar e medir estes
compostos nas preparaes neuronais e a falta de inibidores selectivos das enzimas que
metabolizam os mensageiros lipdicos limitam o trabalho a realizar (com excepo das
prostaglandinas) para definir verdadeiramente a funo dos lpidos como mediadores da
sensibilizao perifrica e da percepo da dor. Para muitos destes mediadores lipdicos no
FMUC
32

se sabe se so produzidos durante a agresso dos tecidos ou inflamao, desconhecem-se

quais as clulas que os produzem e se tm uma aco directa nos neurnios das pontas
posteriores (Vanegas and Schaible, 2001; Svensson and Yaksh, 2002).
Alguns lpidos como as LPAs e S1P so agonistas especficos GPCRs, mas a expresso e
funo no esto conhecidas. Tambm a activao de lipases, como as PLA2, PLC e PLD no
produz um lpido segundo mensageiro, mas inicia a cascata que resulta na formao de
mltiplos lpidos que so primeiros ou segundos mensageiros. A compreenso das cascatas de
transduo que medeiam a sensibilizao ainda complicada pela conversao cruzada entre
as vias de sinalizao de lpidos. Prespectiva-se ainda um longo o caminho a percorrer para a
compreenso cabal da etiologia da dor crnica e da sensibilizao, antes de ser possvel a
identificao de agentes teraputicos especficos teis nestas situaes.
Aces independentes dos inibidores das ciclo-oxigenases
Muitos estudos demonstraram de forma inequvoca, que certos AINEs, tais como os
salicitatos de sdio, o sulindac, o ibuprofeno e o flurbiprofeno, combatem a inflamao e
efeitos antiproliferativos independentes da actividade das ciclooxigenases e da inibio da
sntese de prostaglandinas. Estes efeitos so mediados pela inibio de certos factores de
transcripo como o NF- KB e activao dos AP-1. O respectivo AINE pode interferir
directamente com os factores de transcrio, mas os seus efeitos so provavelmente mediados
por alteraes da actividade de cinases celulares, tais como, IKKbeta, Erk, p38 MAPK ou
Cdks. Estes efeitos aparentemente no so partilhados por todos os AINEs, desde que a
Indometacina falhou a inibio do NF- alfaB e a activao da AP-1, bem como a actividade
da Erk e da Cdk. Em contraste, a indometacina foi capaz de activar a PPAR, o que no foi
afectado pelo salicilatos de sdio ou aspirina. Diferentes ciclooxigenases tm mecanismos
diferentes de actuao, que podem ter consequncias para o seu uso especfico, na medida em
que efeitos adicionais, podem aumentar a eficcia ou reduzir a toxicidade dos compostos.
d. xido Nitrico ( NO ) e cGMP ( guanosina monofosfato cclico )
A dor nociceptiva (aguda ou fisiolgica) iniciada por um estmulo que activa os nociceptores
das terminaes nervosas sensitivas perifricas tem a funo protectora de informar sobre
possvel agresso tecidular, em resposta a uma agresso. pois, a consequncia fisiolgica
do funcionamento normal do sistema nociceptivo.
A dor inflamatria surge em resposta agresso tecidular e inflamao. O sistema nociceptivo

fica hipersensibilizado estimulao dos nociceptores por mecanismos perifricos e centrais.
A dor neuroptica resulta de leses ou de disfuno do sistema nervoso central e perifrico e
tambm produz sensibilizao do sistema nociceptivo por mecanismos parcialmente distintos
FMUC
33

daqueles que so subjacentes dor inflamatria.. A traduo clnica em ambos os casos

poder ser uma dor espontnea ou surgir dor em resposta a um estmulo normalmente incuo
(alodnia) ou ainda como uma resposta exagerada a um estmulo agressivo (hiperalgia)
(Woolf, 2004; Scholz, Woolf, 2007).
H mais de uma dcada Meller e Gebhart (1993) reuniram provas de que a libertao de xido
ntrico (NO) estava implicado nos mecanismos centrais de hipersensibilidade dor
inflamatria e neuroptica. O estudo da distribuio da guanililciclase sensvel ao NO (NOGC) na espinhal medula e na via ganglionar dorsal e estudos do comportamento nociceptivo
do ratinho deficiente em NO-GC (NO-GC mice) permitiu a Schmidtko et al.,(2008)
mostrar que o NO-GC est expresso na ponta posterior da medula, enquanto que a
distribuio na via ganglionar dorsal est restringida s clulas no neuronais. Os ratinhos
knockout em Gc tinham um comportamento nociceptivo consideravelmente reduzido em
modelos de dor inflamatria ou neuroptica, mas as suas respostas dor aguda no estavam
impedidas. Estes ratinhos no desenvolviam sensibilizao dor desencadeada pela injeco
intratecal de agentes relacionados com o NO (inibidores das 3 isiformas da sintetas do NO,LName e L-NMMA, mostrando uma reduo do comportamento nociceptivo em modelos de
dor inflamatria ou neuroptica (Mellerand and Gebhart,1993; Luo and Giskova, 2000).
Durante o processamento nociceptivo espinhal o cGMP produzido pela NO-GC pode activar
vias de sinalizao diferentes da protena-cinase 1 dependente da cGMP, enquanto que esta
pode ser activada pelo receptor do pptido natriurtico, dependente da cGMP. Os daos
obtidos evidenciaram que a NO-GC est decisivamente envolvida no processamento dos
sinais nociceptivos na espinhal medula, na sensibilizao central das vias da dor inflamatria
e neuroptica.
A demonstrao de que a inibio da sntese de NO ou de cGMP podem reduzir
acentuadamente a dor inflamatria ou a neuroptica acentua a necessidade de um melhor e
mais profundo conhecimento dos mecanismos moleculares subjacentes sensibilizao, como
pr-requisito para o desenvolvimento de novos analgsicos para o tratamento da dor crnica,
uma vez que os frmacos disponveis causam reaces adversas graves ou dependncia (Dray
and Read, 2007). Contudo importante ter presente que o NO e o cGMP esto envolvidos
emmuitos processos fisiolgicos e patolgicos no organismo humano, havendo necessidade
de encontrar novos inibidores especficos da isoforma neuronal da NOS (nNOS) e da
isoforma indutvel (iNOS) para tratamento destes tipos de dor, uma vez que os inibidores
inespecficos da NO ou do cGMP administrados por via sistmica tm grande diversidade de
efeitos advresos, especialmente no sistema vascular.
Esto em curso estudos pr-clnicos e clnicos com os compostos GW274150 da

GlaxoSmithKline e o NXN-188 (NeuroAxon) este ltimo incorporando a inibio da nNOS e
FMUC
34

o agonismo 5-HT 1B/1D para doentes com enxaqueca, ainda sem resultados publicados
(Schmidtko et al.,2009).
Estudos recentes demonstraram que os neurnios do trigmio exibiam uma sensibilizao
central, com aumento da excitabilidade neuronial pelo SNC, sendo este o mecanismo
adjacente a um estimulo incuo que produz dor aps processos inflamatrios. As clulas
gliais desenvolveram um papel importante na sequncia desta sensibilizao central. O
envolvimento das clulas gliais na sensibilizao central do trigmio imlplica muitos
mecanismos, entre os quais interaces com os receptores purinrgicos e glutamatrgicos. O
melhor conhecimento desta sensibilizao mediada pelas clulas gliais ir ser muito til para
se conseguirem encontrar potenciais alvos teraputicos para o desenvolvimento de novos
analgsicos para a dor orofacial, com elevada eficincia e com menor quantidade possvel de
efeitos secundrios ( Yf, 2008 )
6. Concluses
So muitos os frmacos disponveis para o alvio da dor, mas apesar da larga experincia
acumulada com o seu uso grande a insatisfao, em particular pelos efeitos adversos e
porque as caractersticas nem sempre satisfazem as necessidades, em particular na dor crnica
e intensa, de que paradigma a dor associada ao cancro. A complexidade dos mecanismos
envolvidos nos diversos tipos de dor tem dificultado a aquisio de novos frmacos pelo que,
numa tentativa de ultrapassar este inconveniente foram surgindo outros mtodos de
administrao, variantes dos usuais, com agrado generalizado dos doentes. A importncia do
problema mobiliza vrios grupos de investigao que, atentos s expectativas dos doentes,
no deixaro de, a curto prazo, lanar no mercado medicamentos com eficcia e menor
incidncia de reaces adversas.
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ESTRATGIAS ANALGSICAS PARA ALM DA INIBIO DAS CICLOOXIGENASES

Senhora Professora Doutora Tice Macedo

Pela disponibilidade e partilha de conhecimento

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2.1 Analgsicos de Aco Central No Opiceos

2.2 Avanos com opiceos

2.3 Avanos com Anti-inflamatrios No Esteroides (AINEs) 13

2.4 Adjuvantes dos Analgsicos

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3. Novas modalidades de Administrao de Analgsicos

4. Novas abordagens de tratamento da dor

a. Analgesia multimodal ..23

5. Novos Alvos em Perspectiva para a Dor Crnica

a. Antagonismo das Sintetases da PGE2 (Receptor PGE2 EP1) 24

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d. Estratgias baseadas no xido ntrico (NO) e Guanosina Monofosfato cclico

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A dor , de longe, a queixa mais frequente em situaes patolgicas diversas. Os analgsicos

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Frmacos mais usados no tratamento da dor

bupropion, duloxetine, imipramina,

gabapentina, lamtrigina, prgabalina

clonidina, cetamina, nefopam,

* Inibidores selectivos da COX-2

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interaces, efeitos adversos ou outro) por alteraes que justificaram a tentativa de

O paracetamol, um dos frmacos mais importantes no tratamento da dor ligeira a moderada,

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2.2 Opiceos. Avanos neste grupo

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2.3 Avanos com Anti-inflamatrios no esteroides (AINEs)

Os inibidores da COX-2 (Coxibes ) foram desenvolvidos na tentativa de inibir a sntese de

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oferecem os efeitos cardioprotectores dos AINEs no selectivos. Porque a COX-2

2.4 Adjuvantes dos Analgsicos

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TESE MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA

associado ao bloqueio dos efeitos do glutamato nos receptores de N-metil-D-aspartato.

Os antidepressores representam um complemento farmacolgico de 1 linha na dor

O mecanismo de aco dos anticonvulsivantes no alvio da dor aguda e crnica no bem

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TESE MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA

A carbamazepina e a fenitona foram os primeiro as anticonvulsivantes utilizados no combate