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Dedicatria
II
Agradecimentos
III
IV
Sumrio
1 Introduo ................................................................................................................... 1
1.1 - Apresentao ......................................................................................................1
1.2 Objetivos............................................................................................................1
1.3 - Justificativa ........................................................................................................2
1.4 - Mtodo de Trabalho ...........................................................................................2
1.5 - Delimitao do Trabalho....................................................................................3
1.6 - Resultados Esperados.........................................................................................3
1.7 - Estrutura do Trabalho.........................................................................................3
2 Referencial ................................................................................................................. 5
2.1 O que Validao..............................................................................................5
2.1.2 - Validao de processos produtivos .................................................................7
2.1.3 - Validao de Mtodos Analticos ...................................................................8
2.1.4 - Documentao de Validao...........................................................................8
2.1.5 - Sequncia de Validao ..................................................................................9
2.2 - A Validao de Novas Instalaes ...................................................................12
2.3 - Analise de Risco...............................................................................................16
2.4 - Controle de Mudanas......................................................................................18
3 - Anlise da Situao Atual......................................................................................... 20
3.1- Bio-Maguinhos e o CIPBR ..............................................................................20
3.2 - A Validao em Bio-Manguinhos....................................................................26
3.3 - Anlise Crtica dos atuais processos de validao ...........................................34
4 Proposies de Melhoria .......................................................................................... 37
4.1 - Especificao dos equipamentos contemplando os requisitos de validao ....37
4.2- Integrao Das Atividades De Comissionamento e Validao para o CIPBR .41
4.3- Elaborao e Implementao da Analise de Risco............................................43
4.4- Aumento do ciclo de vida da Validao............................................................49
5 Concluso................................................................................................................. 52
6 Bibliografia .............................................................................................................. 56
1 Introduo
1.1 - Apresentao
A operacionalizao do CIPBR (Centro Integrado de Prottipos, Biofrmacos e
Reativos) prevista para 2008 demandar desde j significativos esforos para as
atividades de validao, considerando ser este um complexo de 3 pisos de produo e 3
pisos tcnicos. Analisando as atuais demandas, com a recente operacionalizao do
CPAB (Centro de Produo de Antgenos Bacterianos) e o start-up do CPAV (Centro
de Produo de Antgenos Virais), o desafio que se apresenta: como organizar e
aperfeioar as atividades de validao para atender o acrscimo de atividades e
cumprindo com os requisitos cada vez mais rigorosos do ponto de vista regulatrio.
A validao dos sistemas, equipamentos e processos um requisito apresentado
nas Boas Prticas de Fabricao. No caso especfico do CIPBR, este requisito vital,
visto que para a comercializao dos produtos processados, os requisitos de validao e
de Boas Prticas de Fabricao necessitam ser atendidos.
Considerando o atual universo de equipamentos e sistemas, a operacionalizao
do CIPBR representar um crescimento significativo da demanda de atividades de
validao. Ao se comparar o nmero de equipamentos e sistemas crticos atualmente
operacionais, pode-se ter a estimativa inicial deste crescimento na ordem de 60% (isso
ser detalhado no decorrer do trabalho). O desafio presente a estruturao da validao
de forma a atender a nova demanda sem que esta ampliao ocorra na mesma
proporo.
1.2 Objetivos
1.2.1 Geral
Este trabalho tem por objetivo apresentar uma proposta de estruturao das
atividades de validao. Essa estrutura visa atender as demandas do Centro Integrado de
Prottipos, Biofrmacos e Reativos (CIPBR) utilizando as melhores prticas de
validao e ferramentas gerenciais dentro do espectro da validao. Dessa forma, o
desafio evitar o crescimento do Laboratrio de Metrologia e Validao na mesma
proporo das demandas de validaes provenientes do CIPBR, mantendo o cuidado
permanente de atendimento s Boas Prticas de Fabricao vigentes.
1.2.2 Especficos
1.3 - Justificativa
A Validao parte integrante do Sistema da Qualidade e um requisito
fundamental das Boas Prticas de Fabricao. A validao garantir que as utilidades,
sistemas, equipamentos e processos atendem aos requisitos estabelecidos pelas
autoridades regulatrias.
No caso especfico de Bio-Manguinhos este requisito (validao) vital, visto
que a comercializao dos produtos para os mercados nacional e internacional depende
da aprovao das autoridades reguladoras. Considerando a importncia da
operacionalizao do CIPBR para Bio-Manguinhos e a demanda dos produtos que sero
processados, a ausncia de um efetivo atendimento aos requisitos de Validao se
constituir
em
uma
no-conformidade
cujo
impacto
poder
inviabilizar
Sistemas
Equipamentos
condicionado
Autoclaves
para Liofilizadores
Processos
Esterilizao de materiais
Envase assptico
Salas Limpas
Automao
Fermentadores
Vapor Puro
Cromatgrafos
Lavagem de materiais
para Limpeza de superfcies
purificao
Ar comprimido Seco
Tneis
de Fermentao
despirogenizao
Tabela 1: Sistemas, equipamentos e processos de impacto direto ao produto.
Deve-se ressaltar que no escopo do trabalho apresentar sugestes de solues
quanto ao projeto das instalaes e lay-out do CIPBR, por j terem sido alvo de
trabalhos anteriores em Bio-Manguinhos.
2 Referencial
As melhores prticas de validao apresentadas hoje disponvel na
literatura especfica do tema (artigos, regulamentaes oficiais e normas tcnicas) so
brevemente apresentadas. Elas contemplam algumas definies de validao, sua
seqncia e aplicao em uma nova instalao, a sua racionalizao atravs de
metodologias de anlise de risco e a manuteno de seu status com o controle das
mudanas de um sistema validado.
A recomendao de trs vezes consecutivas feita em todas nas referncias internacionais de validao,
tais como Larsson (1995) e WHO (2006).
8
10
Uma reviso adicional da DF feita junto com o usurio. A DF relaciona com QO, o
qual testa todas as funes especificadas.
11
operacionais;
12
do empreendimento. De acordo com XXX, as algumas das razes principais para que
os Programas de Comissionamento sejam no obtenham xito, suas consequncias e
proposies encontram-se na tabela 2:
RAZES
Falta de clareza no escopo
CONSEQUNCIAS
Os requisitos do sistema
so inadequados;
PROPOSTAS
Definir o nvel de impacto
de todos os sistemas;
Desenvolver o
Plano/Estratgia de
Comissionamento
As especificaes do
projeto normalmente no
so claras
O processo de otimizao
Iniciar a elaborao do
do sistema acaba ocorrendo Plano Mestre de Validao
durante a validao
e sua integrao;
Mudanas so freqentes e
sub-documentadas
Protocolos de validao
pobres;
Estabelecer cronogramas
de trabalho detalhados;
As explicaes de falhas e
suas resolues so
inadequadas;
O plano de
Planejamento fraco.
Planejamento do
Comissionamento
Gerenciamento da
normalmente no
Documentao;
adotado.
Tabela 2 Razes, Consequencias e Propostas Fonte: Wrigley (2002).
WRIGLEY (2002) tambm prope:
13
Test Teste de Aceitao na Fbrica), treinamentos, SAT (Site Acceptance Test Teste
de Aceitao no Local), Requisitos de documentao;
Realizao de SATs;
Comissionamento;
ANGELUCCI
(1998),
os
benefcios
da
integrao
entre
impactos econmicos;
verificao/acompanhamento
dos
testes
pela
validao
durante
Comissionamento reduz custos, pois os testes sero realizados uma nica vez;
guarda-chuva regulatrio.
Deve-se ter claro que os sistemas de uma planta devam ser comissionados, mas
apenas os sistemas de impacto direto no produto devam ser validados.
Conforme TISAK (2005), a integrao entre as atividades de Comissionamento
e Validao podem trazer as seguintes oportunidades:
14
Aumento da qualidade;
Melhoria da documentao;
15
das atividades feita, o escopo de qualificao pode ser reduzido de forma que haja
referncia cruzada entre os documentos de FAT e SAT.
A integrao permitir que a gerao de documentos requerida para fornecer suficiente
evidncia documentada de validao pode incluir:
crticos j realizados no FAT, simplesmente verificando que estes testes tenham sido
realizados nos protocolos.
e qualidade do produto;
16
18
alterao. Este estudo pode incluir testes adicionais que permitiro que aqueles
responsveis pelo controle de mudana possam decidir.
Mito 2: Esta mudana no afetar nada mais
Este algo muito similar a mito 1, mas demonstra que a viso sobre o processo
pode estar obtusa, no considerando alm do passo que ser alterado
Mito 3: O processo alterado funciona, ento no h necessidade de reportar a
mudana; ou aquilo que a Garantia da Qualidade no v, no fere o BPF
Por isto, um dos desafios dos auditores ou inspetores da Garantia da Qualidade
determinar se os procedimentos aprovados esto sendo seguidos.
Mito 4: Controle de Mudanas: algum responsvel por isto; eu sou apenas um
operador ou um tcnico
Esta uma manifestao de atitude que a anttese do que as regulaes de BPF
esperam que ocorram. Considerando que a BPF interesse de todos, e que Controle de
Mudanas BPF: todos esto envolvidos com Controle de Mudanas.
Um programa de Controle de Mudanas eficaz garantia que o ciclo de vida da
validao existe e que o esforo de tempo e dinheiro no foram desperdiados, por uma
falta de comunicao e registro de uma mudana necessria.
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reas construdas:
Centro de Processamento Final de Imunobiolgicos
Centro de Produo de Antgenos Bacterianos
Centro de Armazenamento de Produtos Acabados
Centro de Qualidade / Laboratrio de Experimentao Animal
Utilidades
20
Pavimento
Atividade
1 Pavimento
Produo de Biofrmacos
Lado A
utilidades
Lado B
utilidades
2 Pavimento Lado A
Produo de Prottipos
2 Pavimento Lado B
Produo de Prottipos
Lado A
utilidades
Lado B
utilidades
3 Pavimento Lado A
Produo de Reativos
3 Pavimento Lado B
Produo de Reativos
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23
Perodo previsto
Dezembro/05 a junho/06
Incio:
novembro/06
com
durao de 18 meses
Sistema de Ar Condicionado e Automao
Incio:
novembro/06
com
durao de 18 meses
Aquisio de equipamentos
Instalao
de
equipamentos
2007
de
processos, at dezembro/08
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2 Pavimento Prottipos
A concepo do Complexo Tecnolgico de Bio-Manguinhos prev a construo
da planta de prottipos para apoiar as atividades de desenvolvimento tecnolgico
produo de lotes experimentais de vacinas, reativos para diagnstico e biofrmacos
que necessariamente exigem instalaes laboratoriais em padro de Boas Prticas de
Fabricao (BPF).
O objetivo principal da planta de prottipos demonstrar, com dados cientficos
e tecnolgicos, a viabilidade do produto candidato ser transformado em um produto,
com dados de rendimento, estabilidade gentica (quando for o caso), reprodutibilidade,
repetitividade, estabilidade fsico-qumica e estabilidade trmica do antgeno/molcula
candidata.
3 Pavimento Reativos
A expanso e o fortalecimento das atividades de desenvolvimento e produo de
reativos para diagnstico, com vistas ao atendimento das crescentes demandas dos
programas de sade pblica do pas, requerem a construo de novas instalaes
laboratoriais que cumpram plenamente as normas de Boas Prticas de Laboratrio
(BPL), Boas Prticas de Fabricao (BPF) e de Biossegurana. As atuais instalaes
no permitem nem ampliao e nem a modernizao para atender s exigncias tcnicas
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Equipamento/Sistema
Atualmente em Bio
Somente no CIPBR
Fermentadores
142
58
Autoclaves
44
32
Total
193
107
27
Equipe
01 Chefia do Setor
08 Tcnicos, atualmente:
com 01 vaga para substituio de profissional que passou em concurso
com 03 processos seletivos em andamento para reposio de vagas
Validar as utilidades crticas aos produtos (Vapor Puro, gua Purificada, gua
para Injetveis, Ar Comprimido Seco);
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Realizar o controle da vida til dos filtros hidroflicos e hidrofbicos dos sistemas
de ar comprimido seco, gua purificada e gua para injetveis;
Equipe
01 Chefia do Setor
01 Engenheiro
01 Profissional de nvel superior concurso pblico
02 Tcnicos
29
Trocar os filtros grossos, finos e HEPA dos sistemas de ar para reas limpas e para
todos os equipamentos de ar limpo;
Controlar a vida til e realizao dos pedidos de compra de filtros grossos, finos e
HEPA dos sistemas de ar para reas limpas e para todos os equipamentos de ar
limpo.
Equipe
01 Chefia do Setor
05 Tcnicos
30
Equipe
01 Chefia do Setor
10 Tcnicos
Absoro atmica
Contadores Eletrnico de Partculas em Lquido
Tituladores Titrino
Tituladores Karl Fischer
31
Refratmetros
Analisador de umidade
Sacarmetro
Osmmetro
Pipetador automtico
Colunas cromatogrficas
Espectrofotmetros
Cromatgrafos
Equipe
01 Chefia do Setor
02 Tcnicos
01 Profissional de nvel superior concurso pblico
01 Engenheiro - necessrio para complementar a equipe e atender a demanda
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Equipe
01 Chefia do Setor
03 Biolgos
01 Tcnico (vaga para substituio de profissional que passou em concurso)
A tabela 6 apresenta para cada rea de atuao do LAMEV, o quantitativo de
atividades em 2006 e a freqncia mdia de cada um dos servios:
33
SETOR
PROFISSIONAIS
SERVIOS EM 2006
FREQUNCIA
LAMEV
03
--
---
SECAL
10
2164 calibraes
Semestral
SEVAU
Mensal
filtros
SEVAC
SEVET
10
SEVAP
SEVAN
2164
anual
34
35
- o Gerador de Vapor Puro instalado no CPAB ainda no foi qualificado, pois ainda
existem pendncias tcnicas, mesmo operando h mais de 02 anos;
- o sistema de gua para Injetveis no CPAB no pde ser qualificado, pois ainda
existem pendncias tcnicas;
- o sistema de automao do CPAB no pde ser qualificado, por falta de documentao
tcnica suficiente;
Causas
Consequncias
Alterao
procedimentos
estabelecidos
validao no so respeitados
na
performance
do
na equipamento;
Perda da validao ou extenso do
escopo de revalidao;
Falta de um histrico confivel do
desempenho dos equipamentos;
Necessidades
de
validaes
no
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4 Proposies de Melhoria
Para que ocorra o pleno atendimento do aumento da demanda de validaes no
ocorra um aumento proporcional da estrutura de validao, o presente captulo apresenta
as proposies de melhoria para alguns dos gaps indicados no captulo anterior visando
sua aplicao no CIPBR, conforme a tabela 8:
GAP identificado
A
aquisio
de
PROPOSIO
equipamentos Reviso
do
procedimento
existentes
de
de
equipamentos
de
das
atividades
de
processo
no Integrao
CPAB;
Sistemas no-validveis
CIPBR
da
ferramenta
de
de
ferramentas
de
Controle de Mudana
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Faixas de operao
Aspectos de biosssegurana
Capacidade de processamento
Segue exemplo a minuta de um Formulrio para os Requisitos de Processo de
Fermentaona figura 6
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computadorizados.
A relao de testes a serem realizados pelo fabricante: para garantir que todos os
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40
6 etapa: Revalidaes
partir de cronogramas apropriados e conforme o histrico de desempenho do
equipamentos, uma programa de revalidaes e calibraes estabelecido e realizado
para garantir a manuteno do status de validao.
Ao se estabelecer este novo fluxo de especificao de equipamentos estima-se
uma reduo dos tempos de instalao dos equipamentos e sistemas na ordem de 30%.
validao
Requisitos de documentao
41
42
A expectativa a
43
- Avaliao do Impacto do Sistema: Uma vez que o sistema tenha sido identificado e
seus limites definidos, o impacto do sistema pode ser determinado. Isto realizado pela
resposta a uma srie de sete perguntas sobre o sistema. Na tabela 9, questes de
Avaliao de Impacto mostram como a avaliao pode ser feita para um exemplo de um
sistema hipottico de gs nitrognio.
Desafio
Sim No
Classificao do Sistema
44
Desafio
Sim No
45
Classificao do Sistema
Anlise de impacto
Resume os riscos e controles associados em uma anlise de impacto e de complexidade.
Pontua o impacto de um equipamento na qualidade do produto, segurana e pureza, e na
segurana do pessoal e do equipamento. Avalia os sistemas de forma a controlar estes
riscos, conforme a tabela 11:
A. Impacto na Qualidade
Nenhum impacto: O equipamento no pode ser direta ou indiretamente
Pontos
0
46
Pontos
processos ou procedimentos.
Tabela 11 - Anlise de Impacto
Anlise de complexidade
Descreve os riscos tecnolgicos e os controles associados com o equipamento. A anlise
de complexidade avalia o risco de falha levando em considerao a sofisticao tcnica
do equipamento, e a dificuldade relativa de manter o equipamento em um estado de
controle.
C. Risco Tecnolgico
Sistema muito simples; chances mnimas de falha.
Pontos
0
47
de falha.
Equipamento complexo, tecnologia, componentes e controles geralmente
confiveis.
Equipamento muito complexo ou muito sensvel, tecnologia sofisticada,
Pontos
Pontuao do Risco
- O clculo usado para avaliar o risco total do equipamento combina o impacto
individual e a complexidade de acordo com a seguinte frmula:
(A+B) x (C+D)
onde: A= Impacto na Qualidade
B= Gerenciamento do Risco na Qualidade
C= Risco Tecnolgico
D= Gerenciamento do Risco da Tecnologia
Requerimentos de Validao
- Identificar os requerimentos de qualificao de um equipamento baseado na anlise de
impacto e complexidade como mostrado na tabela 12.
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Pontuao do
Requerimentos de
Risco Total
Qualificao
Validao
Documento
instalao
de
e
comissionamento
1a3
QI
Documentao
de
instalao,
QI/QO
QI/QO e QP
49
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5 Concluso
Este trabalho sugere um plano de ao para as proposies apresentadas ao
longo do captulo anterior, tomando como priorizao os sistemas e equipamentos de
impacto direto na qualidade do produto, tais como:
- sistemas: gua para injetveis, vapor puro, ar comprimido seco, ar condicionado para
salas limpas e automao
- equipamentos: tais como autoclaves, fermentadores, sistemas cromatogrficos para
purificao, liofilizadores, linhas de envase, equipamentos de fluxo laminar.:
Para a implementao deste plano de ao, faz-se necessria a formao de uma
equipe multi-disciplinar formada por profissionais das reas de Engenharia e Validao
atuando em quatro disciplinas:
- ar condicionado para salas limpas;
- automao e instrumentao;
- sistemas crticos ao produto (gua, vapor puro e gases);
- equipamentos de processo;
Esta equipe seria responsvel pelas aes apresentadas na tabela 13:
Ao
Responsvel
dos
Planos
Mestres
de
Validao
Engenharia e Validao
Comissionamento
Engenharia e Validao
Equipamentos e Sistemas
Elaborao
dos
Planos
de
Equipamentos e Sistemas
Estabelecer cronograma e oramentos para as fases de Engenharia e Validao
Qualificao e Comissionamento buscando a integrao dos
Planos de Comissionamento e Validao
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Engenharia e Validao
Treinamento aos usurios das reas do CIPBR sobre o novo Engenharia e Validao
procedimento
Elaborao dos Requisitos de Processo
Usurio do equipamento
Engenharia e Validao
Engenharia e Validao
Controle
Recepo
de
Materiais
e Engenharia e Validao
Equipamentos
Acompanhamento
da
realizao
dos
FATs
equipamentos
Acompanhamento da realizao dos FATs dos sistemas
Engenharia e Validao
Processo e Validao
Tabela 14 Plano de Ao da equipe C&V
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54
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6 Bibliografia
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