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Insulinizacin

Insulinizacin en Diabetes tipo 2


Nuevas guas teraputicas

Dr. Guillermo Fanghnel Salmn


Mdico Internista y Endocrinlogo
Jefe de la Unidad de Factores de Riesgo Cardiovascular.
Servicio de Cardiologa, Hospital General de Mxico.
Facultad de Medicina de la UNAM.
Clnica Integral del Paciente Diabtico (CIPADI), Hospital ngeles Mocel.

Insulinizacin
oportuna en
Diabetes tipo 2

Uso adecuado de la insulina para asegurar el control


glucmico, durante el tiempo que sea necesario y sin
importar la causa del descontrol:

Definicin
Slo

5.4 %

de los pacientes con Diabetes tipo 2 usan insulina.

Fanghnel G y col. IDMPS Mxico. 2011

11.4

84 %

de los pacientes usan medicina alternativa.


de los que inician con insulina abandonan el
tratamiento a los 3 meses.

Dr. Guillermo Fanghnel Salmn


Mdico Internista y Endocrinlogo

La regla de las
5M para la
insulinizacin en
Diabetes tipo 2 es:

5
M

Ms til en pacientes
que no han logrado el control.

Ms temprano (no considerar la insulinizacin


como ltima opcin de tratamiento).

Ms fisiolgico.

Ms efectivo (iniciar y titular).

Ms seguro (minimizar hipoglucemia).

Presencia de
complicaciones
en poblacin con
Diabetes tipo 2 al
inicio de la
insulinizacin:
estudio A1chieve

Estudio multinacional, abierto, observacional, en personas con Diabetes


tipo 2 que comenzaron con anlogos de insulina en un cuidado clnico
rutinario (n = 66,726; HbA1c = 9.3%-9.8%)
China

Sur Asia

Este Asia

Norte frica

Oriente Medio

Latam

Rusia

9493

21,107

9062

3623

11,971

1032

2954

Edad (aos)

55.7

51.7

56.5

58.3

52.8

59.6

59.2

DM2 duracin (aos)

7.9

6.7

12.5

11.4

10.2

15.5

9.6

Complicaciones (%)

86.1

94.0

90.3

89.7

79.9

90.7

96.1

Enfermedad CV (%)

22.9

32.5

29.4

28.5

30.5

35.3

74.6

Enfermedad renal

26.1

28.7

34.6

36.5

43.6

41.8

41.7

Problemas oculares

25.6

22.0

29.9

41.2

36.8

41.2

71.0

lcera de pie

2.5

6.5

5.8

3.5

8.7

7.7

5.1

Neuropata

33.7

29.4

40.1

38.9

56.0

47.6

84.4

CV = cardiovascular
HbA1c = Hemoglobina glucosilada
DM2 = Diabetes tipo 2

Ajustado para la edad al diagnstico con regresin logstica


Complicaciones (%) predichas desde un modelo logstico

Adaptado de Zilov AV, et al. Diabetes. 2011;60(Suppl.1):2485.

Por qu y
cundo se
debe iniciar la
insulinizacin?

Depende de la necesidad de cada paciente.

Necesidad de llevar al paciente a un adecuado


nivel de HbA1c.

Falla con otras alternativas de control


metablico.

Reconociendo
el escenario

Por qu y cundo se debe introducir la terapia


de insulina en el manejo de la Diabetes tipo 2?

Es fundamental mantener el nivel de glucosa basal


lo ms normal posible y sin inducir hipoglucemia.

La razn por la que se tiene que utilizar la insulina


en algunos pacientes se relaciona con la
naturaleza especfica de la enfermedad.

Reconociendo
el escenario

Por qu y cundo se debe introducir la terapia de


insulina en el manejo de la Diabetes tipo 2?

La prdida de la funcin de las clulas beta


representa una combinacin del deterioro de la
capacidad de stas para reconocer los cambios en
la glucosa y para secretar una cantidad adecuada
de insulina. Y, por otro lado, est la reduccin en
el nmero de clulas beta.
Aumento progresivo de la concentracin de
glucosa, lo que se ha definido como carga
glucmica evitable.

Reconociendo
el escenario

Harrison LB, et. al. Diabetes Care


2012;35(7):1406-1412.
Stratton IM, et. al. (UKPDS 35) BMJ
2000;321(7258):405-412.
Riddle MC, et. al. the ACCORD trial.
Diabetes Care 2010;33(5):983-990.

La hiperglucemia afecta negativamente la funcin


de las clulas beta y la sensibilidad a la insulina y,
por lo tanto, contribuye a la progresin de la
Diabetes tipo 2.

El control estricto de la glucemia es eficaz para


reducir el riesgo de complicaciones micro y
macrovasculares asociadas con la Diabetes tipo 2,
como se ha demostrado en varios ensayos
clnicos en los ltimos 20 aos.

Reconociendo
el escenario

Cuando se inicia la terapia con insulina, un 85% a


90% de los pacientes tienen complicaciones micro
y macrovasculares.

Debemos preguntarnos:

Una intervencin temprana con insulina en el


momento adecuado habra sido capaz de
mantener un control apropiado de la glucemia
y de reducir el riesgo de complicaciones por la
Diabetes?

Reconociendo
el escenario

El control glucmico con monoterapia empeora


con el tiempo.
9%

Media de HbA1c

Adaptado de UKPDS Group.Lancet.


1998, 352 (9131) :854-865.

8%

7%

Convencional (n =200)
Clorpropamida (n =129)
Glibenclamida (n =149)

6%

Metformina (n =181)
Insulina (n =199)

0
0

Aos desde la aleatorizacin

Preservacin de
la funcin de las
clulas beta del
pncreas

Estudio realizado por el grupo de Alverson.


El control glucmico temprano e intensivo tiene como
fin preservar la funcin de las clulas beta del pncreas.
8%

Alvarsson M, Sundkvist G, Lager I.


Beneficial effects of insulin versus
sulphonylurea on insulin secretion
and metabolic control in recently
diagnosed type 2 diabetic patients.
Diabetes Care. 2003;26(8):2231-2237.

Insulina
Glibenclamida

7%

HbA1c

6%

*p < .01 ao 0 vs. 1


*p < .005 ao 0 vs. 2
*p < .01 ao 1 vs. 2
0
0

Aos

Dinmica de
insulinizacin en
Diabetes tipo 2
Es diferente para
cada paciente

Insuficiencia
basal
Hiperglucemia en ayuno

Insuficiencia
prandial
Hiperglucemia posprandial

Insulina lenta/ultralenta

Insulina rpida/ultrarrpida

NPH

- Insulina humana regular

Ultralenta

- Aspart

Glargina

- Lispro

Detemir

- Glulisina

Degludec

Mixta
Hiperglucemia generalizada

Las insulinas
(basal, prandial y
premezclada)
tienen distintos
perfiles de accin

Reduce la hiperglucemia
en ayuno.

Reduce la hiperglucemia
posprandial.

Reduce la hiperglucemia
en ayuno y posprandial.

Accin prolongada.

Accin corta.

Se inyecta en la maana
y/o en la tarde.

Se inyecta con los


alimentos.

Accin prolongada
bifsica.

12

16

20

Horas despus de las dosis

24

Nivel de insulina

Se inyecta con los


alimentos.

Nivel de insulina

Nivel de insulina

1. Rave K y cols. Diabetes Care


2006;29:18127. 2. Becker RHA y cols.
Exp Clin Endocrinol Diabetes
2005;113:43543.

Insulina
premezclada

Insulina
prandial

Insulina
basal

12

16

20

24

Horas despus de las dosis

12

16

20

24

Horas despus de las dosis

Principales
esquemas de
insulina:
primer paso

Una inyeccin por da con insulina basal en


combinacin con antidiabticos orales.

Rgimen
una vez al da

Secrecin fisiolgica
de insulina

Desayuno
ADO

Almuerzo
ADO

Cena
ADO

Al acostarse
Accin
intermedia/prolongada

Principales
regmenes
de insulina:
ltimo paso
Enfoque basal-bolo
con mltiples
inyecciones diarias
(MID)
4 inyecciones por da
con 2 tipos de
insulina (basal y bolo).

Secrecin fisiolgica
de insulina

Inyecciones

Desayuno
Accin rpida
o corta

Almuerzo
Accin rpida
o corta

Cena

Al acostarse

Accin rpida
o corta

Accin
intermedia/prolongada

Una o dos inyecciones de insulina bifsica por da.


Secrecin fisiolgica
de insulina

Inyecciones

Desayuno
Insulina bifsica

Almuerzo

Cena
Insulina bifsica

Al acostarse

Tipos de insulina
basal disponibles

Heise T, Pieber TR. Towards peakless,


reproducible and long-acting insulins.
An assessment of the basal analogues
based on isoglycaemic clamp studies.
Diabetes Obes Metab.
2007;9(5):64859.

Los productos actualmente disponibles para uso


clnico consiguen su accin prolongada a travs
de una variedad de mecanismos, incluyendo:

Insulina protamina poco soluble (NPH).


Insulina precipitaciones pH dependiente (Glargina).
Insulina vinculada con albmina local (Detemir).
Insulina hexmeros va cido glutmico (Degludec).

Mecanismo de
accin de la
insulinoterapia

Insulina

Tejido subcutneo

Multihexmeros
Monmeros

Monmeros

Membrana capilar

Insulina prandial

Insulina basal: unin albmina

Sangre capilar

Membrana celular

Receptores
de insulina

Principios de la
terapia de insulina

La terapia debe individualizarse


La seleccin de insulina y la forma de administracin
debe guiarse por factores como:
Edad y estilo de vida.
Salud general.
Motivacin.
Capacidad de automanejo y dieta.
Disponibilidad/accesibilidad.
Descontrol en GPA y/o GPP.

El automonitoreo de la glucosa sangunea es


un aspecto fundamental de la terapia de insulina.
Las dosis de insulina deben ajustarse para minimizar el
riesgo de hipo o hiperglucemia.

Inicio y
seguimiento
de pacientes
insulinizados

Medidas sugeridas
Automonitoreo de glucosa capilar.
Ayuno
Posprandial
Nocturna (3 a.m.)

Diario de glucemias y eventos clnicos.

HbA1c cada tres meses.

Los esquemas
para insulinizar
a pacientes
con Diabetes
tipo 2 son cada
vez ms sencillos

Iniciar

Dosis diaria: 10 unidades o 0.2 unidades/kg.


Revisar GPA diario

Iniciar con una


inyeccin nica
de insulina basal

Ajustar

Incrementar dosis en 2 unidades cada 3 das


hasta que la GPA sea 70130 mg/dL.

Vigilar

Continuar rgimen y revisar HbA1c


cada 3 meses.

GPA: glucosa plasmtica en ayuno.


Nathan DM, et al. Diabetes Care
2009;32:193-203.

Ajustes en la
dosis de insulina

Proyecto de modificacin a la Norma


Oficial Mexicana para la Prevencin,
Tratamiento y Control de la Diabetes
Mellitus. Revista de Endocrinologa y
Nutricin 2007;15(2):75-103.

<80 mg/dL

- 2 unidades

80-109 mg/dL

Sin cambio

110-139 mg/dL

+ 2 unidades

140-179 mg/dL

+ 4 unidades

>180 mg/dL

+ 6 unidades

Insulina NPH
Anteriormente, slo haba una preparacin de insulina
basal; la insulina Neutral Hagedorn Protamina, NPH.
La experiencia demostr que su actividad daba un pico
a las 4-6 horas, y luego descenda para hacer su efecto
insignificante.

Tipo de insulina

Comienzo
(horas)

Inicio del pico


(horas)

Duracin
(horas)

Accin intermedia
NPH

1-3

4-8

12-16

Sin pico

20-26

Accin larga
Glargina
Detemir

Los niveles de las insulinas glargina y detemir pueden no


ser teraputicos durante 24 horas en todos los pacientes.
NPH = insulina humana.

Insulina NPH
vs. anlogos

La idea de los anlogos de insulina basal fue tener insulinas con una duracin
de accin ms prolongada y menos picos en su perfil de actividad de tiempo.
Eso se logr, por ejemplo, con insulina glargina o con insulina detemir. Al no
tener este pico en la actividad, provocan menos hipoglucemias.

Riesgo de hipoglucemia nocturna con insulina NPH


Little S, et. al. Hypoglycemia rates
with basal insulin analogs. Diabetes
Technol Ther 2011;13 (Suppl.
1):S53S64.

Administrada a la hora de acostarse (por ejemplo, 10:00 p.m.)


Pico a las 4-6 horas (por ejemplo, 2:00 a 4:00 a.m.)
Valores bajos de azcar en la sangre.
Causa potencial de hipoglucemia en la noche.

Necesidad de tomar precauciones (por ejemplo, bocadillos


de absorcin lenta de carbohidratos a la hora de acostarse)
Glucosa del tracto gastrointestinal para compensar el efecto
de pico de la insulina NPH.

Anlogos de insulina basal con una duracin de accin ms


larga y menos picos (por ejemplo, insulina glargina y detemir).

Puntos de
diferencia entre
insulinas basales
GIR* (mmol/kg/min)

Porcellati F, et al., Diabetes Care,


2007; 30 (10): 2447-52.

Detemir
NHP

Glargina

4
3
2
1
0
0

10

12

14

16

Tiempo (horas)
*Rango de Infusin de Glucosa

18

20

22

24

Concordancias y
discordancias de
las insulinas basales

Mooradian AD, Bernbaum M, Albert


SG. Narrative review: a rational
approach to starting insulin therapy.
Ann InternMed. 2006;145:125-134.
Raskin PR, Hollander PA, Lewin A,
Gabbay RA, Bode B, Garber AJ;
INITIATE Study Group. Basal insulin or
premix analogue therapy in type 2
Diabetes patients. Eur J InternMed.
2007;18:56-62.

Todas las insulinas basales son eficaces en el


manejo de la glucosa en ayuno y metas de HbA1c.

Por el contrario, debido a picos de NPH a


intervalos de tiempo variables, es ms probable
que causen hipoglucemia.

Algunos ensayos tambin indican un menor


aumento de peso con las insulinas basales,
planas nuevas.

Insulina basal

La terapia con insulina, inicialmente, tiene como


objetivo controlar las elevaciones nocturnas de
glucosa heptica.
Niswender K. Early and aggressive
initiation of insulin therapy for type 2
Diabetes: what is the evidence? Clin
Diab. 2009;27(2):60-66.

Esto puede lograrse mediante el uso de una


insulina basal o una insulina premezclada.
La insulina basal se utiliza como terapia inicial:
Proporciona un nivel uniforme de insulina durante
el da y la noche.
Provoca supresin de la produccin de glucosa
heptica durante el sueo y entre las comidas.

Dosificacin de
glargina en
Diabetes tipo 2:
inicio y ajuste

Iniciar con 10 UI/da de insulina glargina,


al acostarse y ajustar semanalmente
Riddle MC. Diabetes Care 2003; 26:
3080-3086.

Media de glucosa en ayuno


de 2 das previos

Incremento de IG (UI/da)

180 mg/dL (10 mmol/L)

140-180 mg/dL (7.8-10.0 mmol/L)

120-140 mg/dL (6.7-7.8 mmol/L)

100-120 mg/dL (5.6-6.7 mmol/L)

Ajuste de dosis
de insulina
de acuerdo con
los niveles de
Glucemia
Plasmtica en
Ayuno (GPA)

GPA en rango bajo


(o hipoglucemia)

- 3 unidades
Blonde L, Merilainen M, Karwe V, et al.,
Patient-directed titration for achieving
glycaemic goals using a once-daily
basal insulin analogue: an assessment
of two different fasting plasma glucose
targets - the TITRATE study. Diabetes
Obes Metab. 2009;11(6):623-631.

GPA en rango alto

+ 3 unidades

Rango de meta de GPA


(por ejemplo, 80-110 mg/dL)

Efectividad, seguridad y simplificacin


con altos beneficios.

Ensayo de
tratamiento-objetivo
Riddle MC, et al. Diabetes Care.
2003;26:3080-3086.

NPH

8.5

HbA1c (%)

Comparacin
entre NPH y
glargina en niveles
de HbA1c e
hipoglucemias en
Diabetes tipo 2 con
Hipoglucemiantes
Orales (HO)

Glargina

8
7.5
7
6.5
0
0

12

16

20

Duracin de tratamiento (semanas)

24

Ensayo de
tratamiento-objetivo
Riddle MC, et al. Diabetes Care.
2003;26:3080-3086.

Glucosa basal documentada <56 mg/dL


Glucosa basal documentada
<72 mg/dL (<4 mmol/L)
Nmero de eventos
acumulativos

Comparacin
entre NPH y
glargina en niveles
de HbA1c e
hipoglucemias en
Diabetes tipo 2 con
Hipoglucemiantes
Orales (HO)

900
800
700
600
500
400
300
200
100
0

NPH
Glargina

24

48

72

96

120

144

Duracin de tratamiento (semanas)

Eficacia e
hipoglucemias con
glargina
vs. insulina premix
70/30 en falla a HO

N =371 pacientes con tratamiento previo de insulina


Insulina glargina + antidiabticos orales vs. insulina humana
NPH dos veces al da (70/30)
Seguimiento: 2 semanas
Insulina premezclada dos veces al da
Insulina glargina + antidiabticos orales

1.3 %

5.7 %

Janka H, et al. Diabetes Care.


2005;28:254-259.

HbA1c

7.5 %

7
6
5

p = 0.0003

7.2 %

Hipoglucemia*
(eventos/paciente por ao)

1.7 %

p = 0.0009

5
4

2.6 %

3
2
1
0

Hipoglucemia*
(eventos/paciente por ao)

*Confirmada la hipoglucemia sintomtica de glucosa en la sangre (<60 mg/dL [<3.3 mmol/L]).

INITIATE:
comparacin entre
insulina bifsica y
anlogos basales

Mejora en HbA1c con cobertura de insulina basal y prandial vs.


slo basal, pero con un aumento 5 veces mayor en los
episodios de hipoglucemia documentados por paciente al ao.

Raskin P et al. Diabetes Care.


2005;28:260-265.

Episodios de glucosa basal <56 mg/dL


pacientes por ao

p <0.05
5

3.4 %

4
3
2
1

0.7 %

Glargina

*BIAsp 70/30, biophasic insulin aspart 70/30

BIAsp 70/30

Degludec una vez al


da o 3 veces por
semana vs. glargina
una vez al da en
adultos con Diabetes
tipo 2: eficacia e
hipoglucemias por
16 semanas

DEG* QD A (3.1 U/kg)

DEG* QD B (4.5 U/kg)

GLAR* QD (3.3 U/kg)

Eficacia

0.0

Hipoglucemias

15
8.6

8.7

8.7

-0.5
-1.0
-1.5
-2.0

-1.5

-1.3

-2.5

-1.5

1.0
5
2.3
1.1
0.6 0.9

Confirmado
en general

-3.0
*DEC: degludec

-1.3

Tasa de evento

BL
0.5 HbA1c
(%) 8.8

HbA1c (%)

Zinman B, et al. Lancet.


2011;377:924-931.

DEG* 3TW (3.4 U/kg)

0.2 0.1 0.1

Nocturno

0.1

Severo

GLAR: glargina

Hipoglucemia, glucosa en plasma <56 mg/dL o severa por definicin de la Asociacin Americana de Diabetes.
N =245 (DEG 3TW, n =62; DEG QD A, n =60; DEG QD b, N =61; GLAR QD, n =62); todos los pacientes tratados
con metformina (1,500 2,000 mg/d).

Insulinas de
premezcla
(rgimen
una vez al da)

Garber AJ. Premixed insulin analogues


for the treatment of Diabetes mellitus.
Drugs. 2006;66(1):31-49.

Conocidas como insulinas bifsicas.


Consisten en una combinacin fija de una insulina basal
y una prandial en una sola inyeccin y se administran
una o dos veces al da antes de las comidas.
Ofrecen un mtodo simple para hacer frente a GPA y GPP.
Son especialmente adecuadas para los pacientes con
Diabetes tipo 2 con niveles elevados de GPP y niveles
de HbA1c 8,5%.
Los pacientes deben estar dispuestos a medir la glucosa
en la sangre con ms frecuencia.

Insulinas de
premezcla
(rgimen
una vez al da)

Garber AJ. Premixed insulin analogues


for the treatment of Diabetes mellitus.
Drugs. 2006;66(1):31-49.

En un rgimen de una vez al da:


El tratamiento debe comenzar con una dosis baja de
insulina (6-10 unidades en funcin de los niveles de
glucosa), administrada antes de la cena.
La dosis se debe ajustar a los niveles pre y posprandiales
de glucosa en la cena y a los niveles de GPA.
Los niveles de glucosa deben medirse dos veces por
semana y, de acuerdo con resultados, incrementar 2 o 3
unidades.

Insulinas de
premezcla
(rgimen dos
veces al da)

Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al.,


Attainment of glycaemic goals in type
2 Diabetes with once-, twice-, or
thrice-daily dosing with biphasic
insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study).
Diabetes Obes Metab.
2006;8(1):58-66.

Insulinas premezcladas dos veces al da:


Pueden ser utilizadas para intensificar la terapia con
insulina despus de una basal o una premezcla con
un rgimen de una vez al da.

Son ms adecuadas para los pacientes con Diabetes


tipo 2 que han elevado los niveles de GPP y los
niveles de HbA1c 8,5%.

Insulinas de
premezcla
(rgimen dos
veces al da)

Insulinas premezcladas dos veces al da:


El rgimen debe comenzar antes del desayuno y la
cena con una dosis baja de 6 unidades cada una.

Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al.,


Attainment of glycaemic goals in type
2 Diabetes with once-, twice-, or
thrice-daily dosing with biphasic
insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study).
Diabetes Obes Metab.
2006;8(1):58-66.

Desayuno:
- La dosis debe ajustarse a los niveles pre y posprandiales
de glucosa.
- Los niveles de glucosa deben medirse dos veces por
semana.
- El incremento (2 a 3 unidades) debe hacerse no ms de
dos veces por semana.
- Una vez que la dosis sea correcta, la de la cena se
puede valorar usando los niveles de glucosa pre y
posprandiales.

Secuencia en
el esquema
de insulinizacin

Complejidad de rgimen/nmero de inyecciones


Bajo

Una inyeccin

Moderado

2 inyecciones

Alto

3 o ms inyecciones

Inzucchi SE, et. al., Diabetes Care.


2012;35(6):1364-1379.

No rgimen
de insulina

Slo
insulina
basal
c/s HO

Insulina
basal + 1
(insulina
rpida en
comidas)
Insulina
premix
2 al da

Ms
flexible

Insulina
basal + >2
(insulina
rpida en
comidas)

Menos
flexible
Flexibilidad

Puntos de inters
de la insulinizacin
en Diabetes tipo 2

Con cualquier basal bolo o insulina


premezclada, todas las terapias
hipoglucemiantes orales excepto
metformina deben ser retiradas.
Una vez que un rgimen de insulina se
ha iniciado, la adherencia es crucial.

Dos importantes
preocupaciones
de la insulinizacin
oportuna

Riesgo:
Hipoglucemia
Aumento de peso

Qu se puede hacer para


disminuir estos riesgos?

Riesgo de
hipoglucemia y
ganancia de peso

Retardo en la iniciacin de una


terapia con insulina.
Ganancia de peso por causa
independiente a la insulinoterapia.

Dificultad para educar al paciente.

Riesgos propios del paciente.

Reduccin
significativa de
hipoglucemias
nocturnas con
glargina vs. NPH:
metaanlisis en
Diabetes tipo 2

From Home PD, et al. Diabetes Obes


Metab. 2010;12:772.

Insulina glargina mejor

Insulina NPH mejor

Da

Noche

Total

0.33

0.5

0.7

0.85

1.0

1.2

1.4

OR

[CI]

1.01

[0.49-2.07]

NS

0.64

[0.39-1.04]

0.73

0.88

[0.75-1.04]

NS

0.52

[0.27-1.00]

.0498

0.44

[0.25-0.76]

.003

0.52

[0.35-0.76]

.000

0.74

[0.25-2.23]

NS

0.51

[0.35-0.76]

.000

0.64

[0.46-0.88]

.018

2.0

Rango de posibilidades

Severo
NPH= protamina neutra Hagedorn
GP= Glucosa Plasmtica
OR= ndice global de respuesta
CI= intervalo de confianza

Sntomas y glucosa plasmtica <2.0 mmol/l


Sntomas y glucosa plasmtica <mmo/l

Cmo minimizar
el riesgo de
hipoglucemia y
ganancia de peso

Monami M, et al. Diabetes Res Clin


Pract. 2008;81(2):184-189

Identificar a los pacientes


de alto riesgo.

Mientras mejor educacin


en Diabetes tenga el paciente,
el riesgo ser menor.

Los anlogos de insulina de


accin prolongada tienen menor
riesgo que el uso de NPH.a

ORIGIN:
un estudio
internacional

Gerstein HC, y cols. Am Heart J


2008;155:26-32 Abstract.

40 pases, >12,500 pacientes, 6.2 aos de seguimiento.


Investigadores principales: Hertzel Gerstein y Salim
Yusuf de la Universidad McMaster y su Instituto de
Investigacin en Salud de Poblaciones, junto con un
comit directivo internacional.

ORIGIN: diseo
del estudio

Gerstein HC, y cols. Am Heart J


2008;155:26-32.
CV, cardiovascular; GPA, glucosa
plasmtica en ayuno; AGA,
alteracin de la glucosa en ayuno;
ATG, alteracin de la tolerancia a la
glucosa; IM, infarto del miocardio;
AGPI, cidos grasos poliinsaturados.

Objetivos del estudio


Determinar si la terapia de reemplazo de insulina, utilizando glargina
para alcanzar la normoglucemia (GPA 95 mg/dl [5.3 mM]), puede
reducir la morbilidad y/o la mortalidad CV en personas con alto
riesgo CV con AGA, ATG o Diabetes tipo 2 temprana.
Determinar si los AGPI- omega 3 pueden reducir la mortalidad CV
en esta poblacin.

Diseo del estudio


Diseo multicntrico, internacional, factorial 2 x 2.
Aproximadamente 12,500 pacientes aleatorizados en 40 pases.
1parmetro coprimario:

AGPI Omega-3
A

AGA o ATG o
Diabetes tipo 2
recin detectada
o temprana (con

Placebo*

Atencin
estndar de la
glucemia

Participantes
con alto
riesgo CV y
A

0 o 1 agente oral)

Aprox. 6 aos

2parmetro coprimario:

Compuesto por muerte CV, IM no fatal o


accidente cerebrovascular no fatal o
procedimiento de revascularizacin u
hospitalizacin por insuficiencia cardiaca.

Insulina
glargina
titulada para la
meta de GPA 95
mg/dl (5.3 mM)

AGPI Omega-3
A
Placebo*

*Placebo de AGPI-Omega-3

Compuesto por muerte CV, IM no fatal o


accidente cerebrovascular no fatal.

Aprox. 6 aos

Parmetros secundarios

a. Eventos microvasculares.
b. Tasa de progresin de ATG o
AGA a Diabetes tipo 2.
c. Mortalidad por cualquier causa.

Parmetros
primarios y
mortalidad

La meta de alcanzar la normoglucemia en ayuno tuvo un


efecto neutral sobre los desenlaces cardiovasculares, sin
incremento o disminucin de los eventos CV.
B. Parmetro coprimario ms revascularizacin u hospitalizacin
por insuficiencia cardiaca congestiva.

A. Infarto del miocardio, accidente cerebrovascular o muerte


por causas cardiovasculares (parmetro coprimario).

0.5

0.4

Proporcin con
eventos

Razn de riesgo ajustado, 1.02 (0.94 -1.11).


P= 0.63 por prueba de rango logartmico.

0.3
0.2

Insulina glargina

0.1

Atencin estndar

Razn de riesgo ajustado 1.04 (0.97 -1.11).


P= 0.27 por prueba de rango logartmico.

0.4

Insulina glargina

0.3

Atencin estndar

0.2
0.1
0.0

0.0

No. en riesgo
Insulina glargina
Atencin estndar

Aos de seguimiento

No. en riesgo
Insulina glargina
Atencin estndar

6264 6057 5850 5619 5379 5151 3611 766


6273 6043 5847 5632 5415 5156 3639 800

0.5

0.2

Atencin estndar

0.1

Insulina glargina

0.0

No. en riesgo
Insulina glargina
Atencin estndar

Cuidado estndar

0.3

Insulina glargina

Razn de riesgo ajustado, 0.98(0.90 -1.08).


P= 0.70 por prueba de rango logartmico.

0.4

Aos de seguimiento

Aos de seguimiento

6264 6150 6024 5857 5687 5508 3906 847


6273 6159 6029 5878 5710 5501 3931 878

6264 5827 5474 5153 4835 4523 3076 631


6273 5833 5493 5186 4880 4555 3142 663

C. Muerte por cualquier causa.

Proporcin con
eventos

Gerstein HC, y cols. Am Heart J


2008;155:26-32.

Proporcin con
eventos

0.5

Resumen
(estudio ORIGIN)

ORIGIN:
Estudio fundamental de glargina.

Gerstein HC, y cols. Am Heart J


2008;155:26-32.

El ms prolongado y amplio a nivel mundial.

Se realiz en una poblacin con alto riesgo CV y con


prediabetes, para lo cual las insulinas no estn todava
indicadas, o con Diabetes tipo 2 temprana.
ORIGIN fue diseado para evaluar los efectos del
tratamiento con insulina glargina vs. atencin estndar
sobre los desenlaces CV.

Resumen
(estudio ORIGIN)

Los hallazgos clave en los ms de 6 aos de


seguimiento del estudio ORIGIN son:
Metas de normoglucemia en ayuno: efecto
neutral sobre los desenlaces cardiovasculares.

Gerstein HC, y cols. Am Heart J


2008;155:26-32.

Glargina: no produjo un incremento en el riesgo


de incidencia de cncer.
Uso temprano de glargina (monodosis):
Condujo a un control glucmico dirigido y sostenido.
La mayora de los pacientes no experimentaron hipoglucemia sintomtica
no severa confirmada.
La tasa de hipoglucemia severa fue muy baja (0.01 episodios por
paciente-ao y 0.003 para la atencin estndar).
En general, la hipoglucemia fue de 0.1 episodios por paciente-ao con
glargina y 0.027 con la atencin estndar.
La glargina redujo la progresin de la prediabetes a Diabetes.

Estudio de
seguimiento a
ORIGIN

Finalmente, coincidiendo con la presentacin del


estudio, se anunci que el seguimiento de los pacientes
que participaron en ORIGIN se prolongara durante dos
aos ms.
Esta ampliacin del estudio se denominar ORIGINALE
(Outcome Reduction with an Initial Glargine
Intervention and Legacy Effect), y es probable que sirva
como confirmacin si los resultados se mantienen
despus del ensayo clnico.
Especialmente si la reduccin de la progresin a
Diabetes se mantiene en el tiempo y tiene algn
beneficio.

Estudio
GRACE

1. Emerging Risk Factors


Collaboration. New Engl J Med
2011;364:82941; 2. Selvin E et al.
New Engl J Med 2010;362:80011;
3. Gerstein HC et al. Diabetologia
2010;53:250917; 4. Emerging Risk
Factors Collaboration. Lancet
2010;375:221522; 5. Bornfeldt KE
and Tabas I. Cell Metab
2011;14:57585; 6. Muntoni S et al.
Curr Diabetes Rep 2008;8:2338; 7.
Nandish S et al. Curr Atheroscler
Rep 2011;13:1238; 8. ORIGIN Trial
Investigators. New Engl J Med
2012;367:30918.

La arteriosclerosis es una causa importante de muerte


y discapacidad en personas con Diabetes tipo 2 y, en
menor grado, en pacientes con disglucemia.1,2
Grandes estudios epidemiolgicos muestran asociaciones
independientes consistentes entre glucemia y riesgo CV.14
Anormalidades metablicas asociadas con disglucemia
promueven la arteriosclerosis.5
La insulina exgena puede proveer un control glucmico
efectivo, pero sus efectos en la arteriosclerosis son desconocidos.
Algunos estudios sugieren efectos proaterognicos posibles.6,7
Este fue un subestudio de ORIGIN.8

El estudio ORIGIN-GRACE est orientado a evaluar los efectos


de la insulina glargina y los suplementos de cidos grasos n-3 en
el CIMT (grosor ntima-media carotdea) en personas con
disglucemia y factores de riesgo adicionales de arteriosclerosis.

Espesor de la
ntima-media
carotdea

Transductor
Arteria
cartida externa
Pared anterior

Punta del
divisor de
flujo

Pared posterior

(10mm)

Arteria cartida interna

1. Touboul P-J et al. Cerebrovasc


Dis 2007;23:7580; 2. Lorenz MW
et al. Circulation 2007;115:45967.

(10mm)

Bifurcacin cartida

(10mm)

Arteria cartida comn

El grosor de la ntima-media es una medida de las


dos capas ms ntimas de la pared arterial:
Estas medidas son realizadas con imgenes de ultrasonido.
Se realiz un escaneo transversal en modo-B, seguido por uno
longitudinal en forma de circunferencia, para registrar el CIMT
mximo en toda la arteria cartida, centmetro por centmetro.
Cada divisin se realiz considerando al divisor de flujo carotdeo
segn la pared anterior y posterior de la ntima, la bifurcacin y
las arterias cartidas comunes izquierda y derecha.

El grosor de la ntima-media carotdea (CIMT) es un


criterio indirecto para evaluar la arteriosclerosis y
enfermedades cardiovasculares asociadas.1,2

Resultados

Comparado con el grupo de cuidado estndar, la


GPA, los niveles de hemoglobina y de triglicridos
fueron ms bajos en el grupo de insulina glargina
a los 2 aos y al final del estudio.

Cambios en
niveles de factor
de riesgo CV

No hubo diferencias significativas en la presin


sangunea, frecuencia cardiaca ni en los niveles
totales de colesterol LDL y HDL.

GPA = glucosa plasmtica en ayuno;


LDL = lipoprotena de baja densidad;
HDL = lipoprotena de alta densidad.

Insulina glargina
Cuidado estndar

7.5

8
7
6
5
*p<0.001

Ao

2.0

Triglicridos
(mmol/L)

Hemoglobina
glucosilada (%)

Glucosa plasmtica
en ayuno (mmol/L)

7.0

6.5

1.9
1.8
1.7
1.6

*p<0.001

6.0

Ao

p=0.003; *p<0.001

1.5

Ao

Resultados
Efectos del
tratamiento en el
grosor de la
ntima-media
carotdea

Se observ una reduccin estadsticamente no-significativa


en la progresin de CIMT en el brazo de insulina glargina para
el resultado primario y diferencias significativas para los
resultados CIMT secundarios.
Estos hallazgos no presentaron diferencia significativa en los modelos ajustados
por la lnea basal y por promedio en el tratamiento de GPA, hemoglobina
glucosilada, lpidos y presin sangunea.
Los efectos fueron similares en los subgrupos predefinidos y las regiones
geogrficas.
Todos los anlisis se realizaron con la intencin de tratar, y se confirm que no
hubo interaccin significativa entre los tratamientos del estudio para los
resultados de CUS primario, secundarios y adicionales (p=0.496, 0.749, 0.789 y
0.353, respectivamente).

CUS = ultrasonido de la cartida.

Cambio en el grosor
de la ntima-media
carotdea (m/m)

Mximo grosor de la
ntima-media carotdea

Mximo grosor de la
ntima-media carotdea
por segmento

Mximo grosor de la
ntima-media carotdea por
segmento y en la bifurcacin

0.15

0.15

0.15

0.10

0.10

0.10

0.05

0.05

0.05

p=0.145

0.0

p=0.149

0.0

Segmento

Glargina
Cuidado estndar
p=0.032

0.0

Conclusiones
(estudio GRACE)

GRACE = Glucose Reduction and


Atherosclerosis Continuing
Evaluation; ORIGIN = Outcome
Reduction with Initial glargina
Intervention; n3-FA = n-3 cido
graso; HbA1c = hemoglobina
glucosilada; CIMT = grosor de la
ntima-media carotdea.

ORIGIN-GRACE fue el estudio clnico ms grande


reportado para evaluar los efectos de insulina y
suplementos n-3FA en la progresin de arteriosclerosis.
La insulina glargina, titulada para lograr normoglucemia,
disminuy significativamente la GPA, HbA1c y los
niveles de triglicridos, y tuvo efectos favorables
consistentes en la progresin CIMT.
Hubo altas tasas de adherencia y seguridad con la
insulina glargina, y result en un excelente control
glucmico:
La GPA media y HbA1c para participantes en el estudio GRACE fue de 5.2
mmol/L, 6.0% en el ao 1, y de 5.3 mmol/L, 6.5% a los 5 aos,
respectivamente.

Conclusiones
(estudio GRACE)

La insulina glargina redujo los niveles de


triglicridos modestamente y no tuvo efectos
significativos en la presin sangunea, frecuencia
cardiaca o los niveles de colesterol.
Hubo una reduccin estadsticamente
no-significativa de 11 % en la curva de la
progresin CIMT para el resultado primario,
significativa (20% y 18%) para los resultados
secundarios, y 15 % para el resultado adicional,
en pacientes que reciban insulina glargina
comparado con el cuidado estndar.
Estas diferencias en la progresin CIMT no pudieron ser explicadas por
diferencias en GPA y HbA1c, sugiriendo que el efecto pudiera ser
independiente de la reduccin de glucosa.

Conclusiones
(estudio GRACE)

La disminucin modesta en la arteriosclerosis


carotdea mostrada en el subestudio GRACE es
consistente con estudios previos como
DCCT/EDIC.
Se requiere un seguimiento extensivo para evaluar si las diferencias
observadas en arteriosclerosis persisten y si stas se traducirn en la
reduccin de eventos clnicos.

El subestudio GRACE provee mayor evidencia


sobre la seguridad CV de insulina glargina ya que
no se observaron efectos adversos en
arteriosclerosis despus de 5 aos de tratamiento.

Conclusiones
(estudio GRACE)

La carencia de efectos adversos a largo plazo y


los posibles beneficios en la placa arterial sugieren
que la terapia a largo plazo pudiera permanecer
segura.
Dosis suplementarias con n-3 FA no tienen efecto
sobre la progresin de CIMT.

En personas con enfermedad CV y/o factores de riesgo


CV y disglucemia, la insulina glargina utilizada para
lograr la normoglucemia por 5 aos redujo
modestamente la progresin CIMT.

Prximas insulinas
glargina

1. Riddle M, et al., New insulin glargine


formulation: glucose control and hypoglycaemia
in people with type 2 Diabetes using basal and
mealtime insulin (EDITION I). Diabetologa.
2013;56 (Suppl 1):A220.
2. Dahmen R et al., New Insulin Glargine U300
Formulation Evens and Prolongs Steady State PK
and PD Profiles During Euglycemic Clamp in
Patients With Type 1 Diabetes (T1DM)". 73rd
Scientific Sessions of the ADA, abstract no. 113-OR.
3. Tillner J, et al. Euglycaemic single dose clamp
profile of new insulin glargine formulation in
subjects with type 1 Diabetes is flat and
prolonged. Diabetologa. 2013;56 (Suppl 1):A1033.
4. Jax T, et al. New insulin glargine formulation
has a flat and prolonged steady state profile in
subjects with type 1 Diabetes. Diabetologa.
2013;56 (Suppl 1):A1029.
5. Shiramoto M, et al. Single dose of new insulin
glargine Gla-300 formulation has a flatter and
prolonged PK/PD profile than Gla-100 in Japanese
subjects with type 1 Diabetes. Diabetologa.
2013;56 (Suppl 1):A1031.

HOE -901- U300: es una formulacin ms


concentrada de glargina, con menores tasas de
hipoglucemia.
EDITION I (insulina basal U-300 en la hora de la comida).
EDITION II (preinsulina basal e HO: U-300 vs. glargina en

Diabetes tipo 2).

EDITION III (U-300 vs. glargina en Diabetes tipo 2).


EDITION IV (U-300 vs. glargina en Diabetes tipo 1).
EDITION JP I (U-300 vs. glargina en Diabetes tipo 1
japoneses).

EDITION JP II (basal U-300 + terapia oral en Diabetes

tipo 2 japoneses).

Prximas
insulinas

International Diabetes Federation.


IDF Diabetes Atlas Poster (2012
Update - 5th Edition). 2012.
WHO International clinical Trial
Registry Platform.
EUCTR2011-000828-15-IT.

LY2605541. Es una insulina lispro pegilada,


diseada para tener mayor tamao hidrodinmico.
Esto retrasa la absorcin de insulina y reduce su
eliminacin, lo que resulta en una mayor duracin de
accin (ELEMENT-2 Trial).

Chan YP, et.al. Review on Medusa: A


polymer-based sustained release
technology for protein and peptide
drugs. Expert Opin Drug Deliv.
2007;4:44151
2012 Flamel Technologies SA.
Chan YP, et.al., Medusa An Innovative
Formulation Approach To Improve
Pharmacokinetic And Safety Profiles
Of Biotherapeutics 2011 Frederick
Furness Publishing.

FT-105 es una nueva formulacin de insulina humana


recombinante con vitamina E y un pptido poliglutamato
en el sistema de liberacin que reduce la velocidad de
liberacin despus de la inyeccin de nanopartculas de
Flamel (propiedad de MEDUSA). FT-105 presenta una
cobertura real de 24 horas para mayor comodidad y menor
riesgo de hipoglucemia.
Correccin de insulina
con Pptido-C (mIU/L)

Prximas
insulinas

12
FT-105 (0.3IU/kg)
FT-105 (0.6IU/kg)

10
8
6
4
2
0
0

12

18

24

30

Tiempo (h)

36

42

48

Nuevas bombas
de insulina

Los ensayos clnicos con la nueva bomba de


insulina en parche de CeQur (Montreux, Suiza)
Simon AC, DeVries JH, The future of
basal insulin supplementation.
Diabetes Technol Ther. 2011 Jun;13
Suppl 1:S103-8. doi:
10.1089/dia.2010.0251. Epub 2011
May 13.

han comenzado recientemente en Europa.

Esta bomba proporciona tanto un pulso


basal de insulina como una dosis en bolo por
va subcutnea. Est destinada a las personas

con Diabetes tipo 2 que necesitan terapias diarias


mltiples de insulina inyectable.

Dispositivo
SoloSTAR

En un estudio con 510 pacientes diabticos, 53%


eligi SoloSTAR, 31% Flexpen y 15% el dispositivo
de Lilly.

Proporcin de pacientes (%)

Haak T, et al. Clinical Therapeutics


2007 Apr;29(4):650-60.

53

60

50
40

31

p0.05 para todas las comparaciones


n =510

30

15

20

10

0
0

SoloSTAR

FlexPen

Pluma
desechable
de Lilly

Ninguno

Insulina
ideal

La insulina basal ideal debe tener:


Perfil farmacodinmico con mnimo pico (plana).
Por lo menos 24 horas de duracin de la accin.
Bajo riesgo de hipoglucemia.
Buena tolerancia en Diabetes tipo 1 y tipo 2.
Accin predecible sin variabilidad individual intra
e interinstitucional.

Conclusiones
sobre la
insulinizacin
oportuna

La mayora de los pacientes con Diabetes tipo


2 necesitarn tratamiento con insulina.
La progresin de la enfermedad disminuye
con la insulinizacin oportuna.
La forma y tcnica de insulinizacin son parte
de la cultura necesaria en el paciente y en el
mdico.
El riesgo de hipoglucemias y aumento de peso
disminuye con los anlogos de insulina.

Gracias y

hasta la prxima!

GFS, 2014

Dr. Guillermo Fanghnel Salmn


Mdico Internista y Endocrinlogo