Professional Documents
Culture Documents
exemple de Plasmodium,
agent du paludisme
Aurlien Dumtre
Maitre de confrences
UMR MD3 Infections Parasitaires: transmission, Physiopathologie etThrapeutique
Facult de Pharmacie de Marseille
aurelien.dumetre@univ-amu.fr
Plasmodium
Protozoaire parasite Apicomplexe
Invasion active de la cellule hte
Eradication ?
Sanguicole
Polychimiorsistance parasite/vecteur
Pas de vaccin
Anmie hmolytique
5 espces pathognes
chez lhomme
P. falciparum
Paludisme
Endmique dans ~100 pays (inter-tropicaux)
216 millions de cas (2010)
655 000 morts (2010)
enfants <5ans, Afrique sub-saharienne
Vecteur
Moustique Anopheles femelle
P. ovale
P. vivax
P. malariae
P. knowlesi
Apicomplexes
Adhsion / GR
Pntration
Pntration
Adhsion / GR
Vacuole
parasitophore
Cowman & Crabb, Cell, 2006
Apicomplexes
Complexe apical
Adhsion
Invasion
Dubey et al., CMR, 1998
Apicomplexes
Mode de dplacement
Gliding motility
Apicomplexes
Boothroyds Lab
Plasmodium
Cycle de vie
Plasmodium
Mtabolisme
PALUDISME
Paludisme en France
Plasmodium falciparum paludisme mortel (neuropaludisme)
Plasmodium vivax bnin mais qq cas svres mortels
Plasmodium ovale bnin
Plasmodium malariae bnin
Plasmodium knowlesi ~ malariae qq cas svres
PHYSIOPATHOLOGIE
Squestration crbrale
Neuropaludisme
Plasmodium
Squestration placentaire
Non infect
infect
Ftopathies
Vakonakis
PlasmoDB
ANTIMALARIQUES
activit-cible
SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
LYSOSOMOTROPES
Amino-alcools: Quinoline mthanol
QUININE
chlorydrate
QUININE
formiate
QUININE
Chlorydrate,quinidine,
cinchonine, cinchonidine
QUININE
dichlorhydrate
300mg
SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
LYSOSOMOTROPES
Quinoline mthanol
MEFLOQUINE
Phnanthrne mthanol
HALOFANTRINE
LUMEFANTRINE
Amino-4-quinoline
CHLOROQUINE
sulfate
AMODIAQUINE
base
Lariam *
cp: 250mg
Halfan*
cp 250mg
buv : 100mg/5ml
Nivaquine *
cp:100, 300mg ;
Flavoquine *
pdre :50mg
cp :200mg
SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
LYSOSOMOTROPES
Amino-alcools : Quinoline mthanol
QUININE chlorydrate ; QUININE formiate,
QUININE dichlorhydrate .......
SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
LYSOSOMOTROPES
Quinoline mthanol
MEFLOQUINE/ Lariam
Phnanthrne mthanol
HALOFANTRINE / Halfan
SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
LYSOSOMOTROPES
Phnanthrne mthanol
LUMEFANTRINE
Coartem ou Riamet
SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
LYSOSOMOTROPES
CHLOROQUINE sulfate/ Nivaquine
Amino-4-quinoline
AMODIAQUINE
base/ Flavoquine
PYRONARIDINE
MECANISMES DACTION
Amino-4-quinolines et amino-alcools
Action sur le mtabolisme de lhmoglobine
(dtoxification des hmes dans la vacuole digestive)
Accumulation dans les hmaties
parasites
Inhibition de la cristallisation de
lhme (ferriprotoporphyrine IX)
Chloroquine
Modification du pH
(vacuole digestive)
lipases
CQ x 1
pH 7.4
cytosol
rythrocytaire
noyau
CQ x 5
pH 7.2
CQ x 600
pH 5.2
CQ x 20
pH 6.8
vacuole digestive
CQ
Cytoplasme
parasitaire
CHLOROQUINE
CQ [1]
pH 7,4
Hmatie
pH 7,2
Hmoglobine
pH 6,8
Parasite
Hme-Fe2+
Globine
pH 5,2
CQH+
Hmatine
soluble
f(pH) [2]
Hmatine
insoluble
Hmozone
AA
Noyau
Vacuole
digestive
Amino-4-quinolines et amino-alcools
Amodiaquine, mfloquine,
halofantrine
Action identique sur la
cristallisation de lhme
Quinine
transport ionique
cristallisation de lhme
Complexe quinine-hme
peroxydation lipidique
des membranes
QUININE
Schizonticide rythrocytaire actif sur Pf, Pv, Po, Pm
proxydation des membranes
inhibition de la dgradation de Hb
Antimalarique majeur en traitement curatif,
mdicament de lurgence
TTT de laccs palustre simple si rsistance aux
amino-4-quinolines et de laccs pernicieux
Amino-4-quinolines et amino-alcools
EFFETS SECONDAIRES
dgradation de lhmoglobine par inhibition de
la cristallisation de lhme
Chloroquine : bien tolre
signes cutans, tbles digestifs, tbles CV (bolus)
Amodiaquine : agranulocytose et hpatite grave
Amino-4-quinolines et amino-alcools
RESISTANCE
SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
ANTIMETABOLITES
Antifolates
Pyrimidines
Purines
Polyamines
SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
ANTIMETABOLITES
Antifolates
ANTIFOLIQUES :
Sulfamides (inhibition de la DHPS)
SULFADOXINE
Fanasil
Malocide cp
Paludrine cp
Sulfamides
ANTIBIOTIQUES SULFAMIDES
MODE DACTION
Sulfadoxine
Pyrimthamine
cycloguanil
cycloguanil
SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
ANTIMETABOLITES
Wellvone
ATOVAQUONE
Cl
OH
O
SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
ANTIMETABOLITES - RESISTANCE
ANTIFOLIQUES (DHPS)
SULFADOXINE
Fanasil*
Sulfone (Dapsone)
ANTIFOLINIQUES (DHFR)
PYRIMETHAMINE
Malocide* cp
PROGUANIL
Paludrine* cp
SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
ANTIMETABOLITES
ANTIBIOTIQUES
Action sur la mitochondrie
DHOD
sulfadoxine + pyrimthamine
Fansidar * cp
Fansimef* cp
pyrimthamine + sulfone
Maloprim*
chloroquine + proguanil
Savarine* cp
atovaquone + proguanil
Malarone* cp
Inhibiteurs
Ttracyclines
Ribosomes 80s
540 protines importes
Granule dense
Golgi
Apicoplaste
RER
Micronme
Conode
Noyau
Rhoptrie
Mitochondrie
atovaquone
CO2 + aspartate
dihydroorotate
orotate
ubiquinone H2
DHOD
UDP
PABA
cytochrome
ubiquinone
cytochrome H2
1/2 O2
H2O
dUTP
GTP
dUDP
pteridine
dUMP
TS
dTMP
DHPS
dihydropteroate
DHF
sulfadoxine
pyrimthamine
cycloguanil
DHFR
N5,N10-CH3THF
THF
ADN
SCHIZONTICIDES ERYTHROCYTAIRES
LYSOSOMOTROPES / RADICAUX LIBRES
QINGHAOSU :
artmisine
( Artemisia annua )
ARTEMETHER
ARTESUNATE
Paluther*
Arsunax*
Pont endoperoxyde
Radicaux libres (fer)
ARTSUNATE
STRUCTURE
Cible : Ca2+-ATPase du RE
(PfATP6)
Fe 2+
Stress oxydatif
Inhibition de protines
parasitaires
Radicaux libres
(Nature, 2003)
SCHIZONTICIDES HEPATIQUES
AMINO-8-QUINOLEINE : lysosomotropes (gamtocytes)
Inhibe la respiration parasitaire
Primaquine
(Bayer, ICI Pharma )
Tafnoquine
Etaquine
ANTIMETABOLITES
Antibiotiques= ribosomes mitochondriaux
Doxycycline
Doxypalu
Proguanil
ASSOCIATIONS
Quinine + Doxycycline
NOUVEAUX
ANTIMALARIQUES
NOUVEAUX
ANTIMALARIQUES
Pyronaridine (amino-4-quinoline)
benzonaphtyridine (mpacrine)
Tafnoquine (amino-8-quinoline)
driv de la primaquine
NOUVELLES ASSOCIATIONS
1)
1 seul cp
+ sulfadoxine-pyrimthamine (Arsudar)
Inhibiteurs DHFR
(Proguanil, Pyrimthamine)
Doxycycline
Hmatie
Mitochondrie
Transport dlectrons
ADN (6 kb)
Acides nucliques
Voies des bases puriques
Sulfamides
Folates, ARN/ADN
PfATP6
Entre/
sortie
du produit
ADN Plastid-like
(35 kb)
Synthse
protique
Macrolides
Cyclines
Mtabolisme
phospholipidique
Polymrisation de lhme
Quinine
Vacuole
digestive
Digestion de lhmoglobine
Stress oxydatif
pH
Sesquiterpnes
(Artmisinine)
Hydroxy-naphtoquinone
Atovaquone
Glycolyse
Transport
Permabilit
membranaire
Halofantrine
Quinolines
Chloroquine
Amodiaquine
Mfloquine
PALUDISME
STRATEGIES THERAPEUTIQUES
Traitement tient compte :
PALUDISME
TRAITEMENT CURATIF
SUJET IMMUN
Calmer la crise
Supprimer les signes cliniques
Faire tomber la fivre
Permettre le dveloppement de l immunit
Quinine
Quinimax* :
Quinoforme*
ACCES SIMPLE
sans chloroquinorsistance : Amino-4-quinolines
Nivaquine* (chloroquine):
Adulte: 600mg en 1p + 300mg 6h aprs puis 300mg les 2 jours suivants
Enfant: 10 mg / kg /j voie orale en 1 prise puis 5mg/kg 6 h aprs
puis 5 mg/kg en 1 prise les jours suivant.
Si intolrance gastrique : 10mg/kg en perfusion i.v. lente sur 8 12h
puis 5mg/kg toutes les les 8h
Voie injectable IM contre-indique chez l enfant de moins de 5 ans
ACCES SIMPLE
avec risque de chloroquinorsistance
INFESTATIONS P. FALCIPARUM
POLYCHIMIORSISTANT
Antibiotique : Doxycycline : Vibramycine* Doxypalu* cpm 100mg
Vibraveineuse* IV 100mg/5ml
3 mg / kg / j (>8 ans) CI femme enceinte
- Sujets polyinfects ou P. falciparum chimiorsistant -
PALUDISME - PROPHYLAXIE
Prvention du paludisme
Traitement de rserve )
PALUDISME - PROPHYLAXIE
PALUDISME - PROPHYLAXIE
Prophylaxie individuelle
Protection contre les piqres :
Vtement manches longues
Moustiquaire imprgne
Rpulsifs ....
Prophylaxie collective
Destruction des anophles (larves + adultes)
Traitement de masse : femmes enceintes, enfants