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Este trabalho platea-se como objetivo fazer uma recopilao bibliogrfica das diferentes
pesquisas desenvolvidas neste tema, evaluando as causas da enfermidade estabelecidas , os
aspectos para um diagnostico clinico, e o seu tratamento na atualidad.
DESENVOLVIMENTO
Segundo o Gene Reviews a hipercolesterolemia familiar (FH) caracterizada por nveis de
colesterol LDL severamente elevado (LDL-C) que causam a deposio de placas aterosclerticas
nas artrias e um risco significativamente aumentado de doena arterial coronariana em uma
idade precoce. Depsitos de colesterol tambm so encontradas s vezes nos tendes
(xantomas) e / ou ao redor dos olhos (xantelasmas). Na FH, a doena cardiovascular mais
comum a doena arterial coronariana (DAC), que pode se manifestar como angina e infarto
do miocrdio; AVC ocorre mais raramente.
O fentipo clnico de HF geralmente decorrente de defeitos no gene LDLR, que codifica o
receptor de LDL (LDL-R) (OMIM# 143890), sede de mais de 1.600 mutaes descritas at o
momento; pode tambm ser secundrio a defeitos no gene APOB, que codifica a
apolipoprotena B-100 (Apo B-100) (OMIM# 144010), onde a Apo B-100 defeituosa possui
menor afinidade pelo LDL-R; ou ainda, quando existe catabolismo acelerado do LDL-R, devido a
mutaes com ganho de funo no gene pr-protena convertase subutilisina/ kexina tipo 9
(PCSK-9), que codifica a protena NARC-1 (OMIM# 603776), que participa do catabolismo do
LDL-R.
Todas essas condies so associadas a nveis elevados de LDL-c. O fentipo clnico muito
semelhante entre as trs formas mais comuns de HF, porm, segundo Brown em "Receptormediated control of cholesterol" os defeitos do gene APOB so mais comuns entre algumas
populaes europeias (1:300 a 1:700 na Europa central), enquanto mutaes do gene PCSK9 no tm uma frequncia estabelecida e so infrequentes em nosso meio.
A HF possui penetrncia de quase 100%, o que significa que a metade dos descendentes em
primeiro grau de um indivduo afetado sero portadores do defeito gentico e iro apresentar
nveis elevados de LDL-c desde o nascimento e ao longo de suas vidas, sendo homens e
mulheres igualmente afetados. Os heterozigotos possuem metade dos receptores de LDL
funcionantes, afirmao exposta na Primeira Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia
Familiar.
FISIOPATOLOGIA
O metabolismo lipdico na hipercolesterolemia familiar foi relatado em varias
bibliografias como a Primeira Diretriz Brasileira onde relata que a homeostase do
colesterol no organismo depende do equilbrio entre a sntese heptica e absoro
intestinal desse composto, de um lado, e a sua excreo, especialmente pelas vias
biliares, de outro. Ao existir um desequilbrio dessa equao, como acontece na
hipercolesterolemia familiar, o colesterol acumulado forma depsitos como os
xantomas e placas de ateroma.
"A entrada e a sada do colesterol corpreo so reguladas por
sistema de feedback em que o aumento do contedo e
absoro do colesterol da dieta determina a diminuio da
sntese pelo fgado. Ao contrrio das gorduras alimentares,
que so absorvidas pelo intestino quase completamente, a
absoro do colesterol parcial, e quando a quantidade do
composto na dieta aumenta, a absoro diminui
proporcionalmente."
No homem, a maior parte do colesterol presente no plasma compe a frao
lipoprotena de baixa densidade (LDL). Em indivduos normolipidmicos, por volta
de 70% do colesterol esto contidos nas LDL. As LDL so o produto de degradao
das VLDL, lipoprotenas ricas em triglicrides que, na superfcie dos capilares,
sofrem liplise continuada, pela ao da lipase lipoproteica. Nessa cascata de
degradao, em paralelo com a perda dos triglicrides, o contedo de colesterol vai
proporcionalmente aumentando nas partculas lipoproteicas at chegar ao produto
final, as LDL. Nessa, o contedo de triglicrides apenas residual e o colesterol,
especialmente na forma esterificada, constitui a maior parte dos lipdios
constituintes da lipoprotena.
Parte substancial dos produtos de degradao das VLDL, os remanescentes de VLDL
e as IDL, lipoprotenas de densidade intermediria, removida pelos tecidos antes
de sofrer catabolismo completo, ou seja, antes de chegar ao produto final, as LDL.
Uma proporo menor das LDL no produto de degradao das VLDL, mas
sintetizada pelo fgado j em forma de LDL.
As LDL so removidas da circulao para o interior das clulas por receptores da
membrana celular que reconhecem a apolipoprotena (apo) B100, a nica protena
existente nas LDL. Remanescentes e IDL so removidos tambm por esses
receptores, mas de forma bem mais rpida que a LDL. Isso se d porque essas
partculas, alm da apo B100, tm apo E na superfcie, e a apo E tem afinidade
bem maior pelos receptores do que a apo B100.
Na hipercolesterolemia familiar ocorrem defeitos genticos afetando o receptor da
LDL e que resultam em diminuio da endocitose da lipoprotena, afirmao
relatada na "International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia".
A existncia da endocitose da LDL mediada por receptor e os defeitos que resultam
em deficincia da funo dos receptores e em hipercolesterolemia foram descritas
por Brown e Goldstein na dcada de 1970. As vrias centenas de polimorfismos no
gene do receptor podem afetar tanto a estrutura do receptor que liga a apo B100
da LDL quanto outros domnios da protena e at mesmo a recirculao dos
receptores que normalmente so reciclados aps a endocitose, voltando
membrana celular. Defeitos na apo B100, bem mais raros do que os do receptor da
LDL (LDL-R), tambm so causa de hipercolesterolemia grave, sempre tendo em
conta que a designao hipercolesterolemia familiar refere-se aos defeitos do
entre os domnios estruturais na protena (receptor de LDL) e a sequncia dos xons no gene.
O receptor de LDL uma protena composta de 839 aminocidos, contendo vrios domnios
funcionais. A produo finamente regulada por um mecanismo de retroalimentao
sofisticado que controla a transcrio do gene LDLR em resposta a variaes no contedo
intracelular de esterois e da demanda celular de colesterol.
A Primeira Diretriz tambm alude que existem mais de 1.600 mutaes do gene LDLR
documentadas como causadoras de HF at o momento. Essas representam cerca de 85%-90%
dos casos de HF. Um grande nmero de mutaes no LDLR foi catalogado em todo o mundo e
os recursos de listagem podem ser pesquisados.
Algumas bibliografias revisadas ("Identification of deletions inthe human low density
lipoprotein receptor gene" e "Characterization of six partial deletions in the low-densitylipoprotein (LDL) receptor gene causing familial hypercholesterolemia ") ressaltam que a HF
mais comumente atribuvel a mutaes (incluindo delees, missense, nonsense e inseres)
no gene LDLR, resultando em receptores de LDL com redues funcionais (parcial a completa)
em sua capacidade de remover LDL-c da circulao. Os pacientes podem ser receptor
negativos, expressando pouca ou nenhuma atividade do receptor de LDL, ou receptor
defeituoso, levando expresso de isotipos de LDLR com afinidade reduzida para LDL na
superfcie dos hepatcitos.
Nas pesquisas "The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: mutational analysis of
a membrane protein" e "Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial
hypercholesterolemia"; foram relatadas as cinco principais classes de defeitos no gene LDLR;
Classe I: receptor de LDL no sintetizado, j na Classe II o receptor de LDL no
devidamente transportado do retculo endoplasmtico para o aparelho de Golgi e h menor
expresso na superfcie celular, na Classe III: o receptor de LDL no se liga corretamente ao
LDL na superfcie da clula graas a um defeito em qualquer apolipoprotena (apo) B-100
(R3500Q) ou no receptor de LDL, quando as protenas transportadoras ligam-se normalmente
LDL, mas no se situam nas depresses revestidas e, portanto, a LDL no internalizada, este
e classificado como classe IV e a Classe V e quando o receptor de LDL no reciclado de volta
para a superfcie celular.
A hipercolesterolemia devida mutao no gene APOB referida como Familial Defective apo
B ou defeito familiar da apo B (FDB) nas pesquisas feitas por Innerarity e Whitfield. A FDB
declaradamente menos grave do que a HF tpica causada por mutaes noLDLR50 segundo
Ejarque em Evaluation of clinical diagnosis criteria of familial ligand defective apoB 100 and
lipoprotein phenotype comparison between LDL receptor gene mutations affecting ligandbinding domain and the R3500Q mutation of the apoB gene in patients from a South European
population.
Outra etiologia para o fentipo HF apresentada por Varret em Genetic heterogeneity of
autosomal dominant hypercholesterolemia; hipercolesterolemia autossmica dominante
atribuvel ao aumento da atividade de PCSK9, tambm chamada HF3, onde mutaes com
ganho de funo levam a maior degradao do receptor de LDL. Essa a causa menos comum
de HF, representando menos de 5% dos casos.
O gene causal, se LDLR, APOB, ou PCSK954, no pode ser determinado clinicamente, sendo
necessrio teste gentico para sua verificao.
O colesterol elevado hereditrio pode incluir outras formas de hipercolesterolemia, tais como
a disbetalipoproteinemia (tipo III de Friedrickson), hiperlipidemia familiar combinada,
hipercolesterolemia por polimorfismos no gene APOE, bem como hipercolesterolemia
polignica, alm de outras variantes em genes ainda no identificados, que podem mimetizar a
HF, mas que no formam parte do tipo hipercolesterolemia familiar.
Deste jeito, importante ressaltar que um teste gentico negativo no exclui a HF. Alm disso,
indivduos com LDL-c elevado segundo a Primeira Diretriz permanecem em alto risco e devem
ser tratados de acordo com diretrizes aceitas, independentemente dos resultados dos testes
genticos.
Segundo Watts e Marks a estratgia mais custo-efetiva para diagnstico de HF o
rastreamento de mutaes em parentes de primeiro grau de indivduos onde uma mutao
causal para HF tenha sido identificada. Os indivduos diagnosticados como HF por meio de
teste gentico passam a ser os casos-ndice, sendo a partir desses rastreados os parentes de
primeiro grau, e subsequentemente os demais parentes (segundo e terceiro graus) numa
abordagem gentica combinada anlise do perfil lipdico dos familiares suspeitos e de uma
anamnese dirigida e exame fsico, pesquisando-se os achados clnicos tpicos da HF (arco
corneal precoce, xantomas tendneos, xantelasmas). Isso referido como rastreamento
gentico em cascata. Pode-se, no entanto, como primeira abordagem segundo Abifadel,
realizar o teste gentico, onde se busca a mesma alterao do caso-ndice. Nesta pesquisa
demostra-se que h 50% de probabilidade de deteco em parentes de primeiro grau; 25% de
probabilidade em parentes de segundo grau; e 12,5% de probabilidade em parentes de
terceiro grau.
O rastreamento em cascata aumenta o nmero de diagnsticos e diminui a idade com que o
indivduo diagnosticado, havendo maior chance de tratamento precoce e diminuio do risco
cardiovascular global.
Em relao a este aspecto a Primeira Diretriz Brasileira prope algumas recomendaes como
que:
"O diagnstico gentico (anlise dos genes LDLR, APOB e PCSK9) padro
de referncia para diagnstico de Hipercolesterolemia Familiar (HF), e,
quando disponvel, deve ser oferecido para pacientes com diagnstico
provvel ou definitivo (certeza) para HF com o objetivo de viabilizar
rastreamento familiar em cascata de maneira mais custo-efetiva. O
oferecimento do teste gentico para casos em que o diagnstico de HF
possvel deve ser analisado caso a caso. O melhor mtodo para
diagnstico gentico de HF o sequenciamento da regio codificadora do
gene LDLR, e de hot-spots nos genes APOB e PCSK9, associado pesquisa
de microdelees no gene LDLR em casos em que uma mutao no seja
identificada. A realizao do teste gentico deve ser realizada por equipe
especializada e oferecida dentro de um contexto de aconselhamento
gentico, compreendendo informaes pr- e ps-teste e
encaminhamento para tratamento especfico. O rastreamento em cascata
custo-efetivo e deve ser realizado em todos os pacientes e familiares em
primeiro grau de pacientes com diagnstico de HF. O rastreamento em
cascata mais custo-efetivo o que utiliza informao gentica de
indivduos afetados, no qual uma mutao causadora da doena tenha
sido identificada. No entanto, o rastreamento clnico/bioqumico deve ser
realizado mesmo quando a realizao de teste gentico no possvel".
Fatores de Risco
A associao entre Hipercolesterolemia Familiar (HF) heterozigtica e Doena Arterial
Coronariana (DAC) est bem estabelecida. Existe um risco cumulativo na ausncia de terapia
hipolipemiante de doena coronariana fatal e no fatal na proporo de 50% em homens de
50 anos, e de 30% em mulheres de 60 anos, segundo a pesquisa feita por Stone e Levy.
Em relao ao risco cardiovascular a Primeira Diretriz faz referencia ao fato do aumento
acelerado de risco cardiovascular em pacientes com HF, assim prope a estratificao de risco
cardiovascular como uma tarefa que deve ser estimulada a ser realizada.
Os fatores de risco clssicos para DAC na HF tambm apresentam importncia na estratificao
de risco dessa populao, pelo que devem ser pesquisados de forma ativa. Assim na Primeira
Diretriz Brasileira de HF mostra como fazer a estratificao de risco CV dos pacientes com HF
na prtica clnica na tabela 3.