Parkinson:

Sustancia negra relacionado con el parkinson

El mal de Parkinson es un trastorno lentamente progresivo que afecta el
movimiento, el control muscular y el equilibrio. Parte del proceso patolgico
se desarrolla a medida que las clulas son destruidas en ciertas partes del
tallo cerebral, particularmente la masa de clulas en media luna, conocida
como sustancia negra. Las clulas nerviosas en la sustancia negra envan
fibras a los tejidos localizados en ambos lados del cerebro y all las clulas
liberan neurotransmisores esenciales que ayudan a controlar el movimiento
y la coordinacin.

Sustancia negra definicin

La sustancia negra es una estructura del cerebro situado en el mesencfalo
que juega un papel importante en la recompensa, la adiccin, y el
movimiento. Sustancia negra en latn significa "sustancia negro", lo que
refleja el hecho de que las partes de la sustancia negra aparecen ms
oscuras que las reas vecinas debido a los altos niveles de melanina en las
neuronas dopaminrgicas. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la
muerte de las neuronas dopaminrgicas en la sustancia negra pars
compacta.
Aunque la sustancia negra aparece como una banda continua en secciones
de cerebro, estudios anatmicos han encontrado que en realidad se
compone de dos partes con muy diferentes conexiones y funciones: la pars
compacta y la pars reticulata. La pars compacta sirve principalmente como
una entrada al circuito de los ganglios basales, el suministro de dopamina
con el cuerpo estriado. Los pars reticulata, por otro lado, sirve
principalmente como una salida, transmitiendo seales de los ganglios
basales a numerosas otras estructuras cerebrales.
Anatoma

La sustancia negra, junto con otros cuatro ncleos, es parte de los ganglios
basales. Es el ncleo ms grande en el cerebro medio, acostado dorsal a los
pednculos cerebrales. Los seres humanos tienen dos substantiae nigrae,
uno a cada lado de la lnea media.
La sustancia negra se divide en dos partes: la pars reticulata y pars
compacta, que se encuentra por dentro de la pars reticulata. A veces, una
tercera regin, la pars lateralis, se menciona, aunque su se clasifica
generalmente como parte de la pars reticulata. Los pars reticulata y el globo
plido interno estn separados por la cpsula interna.
Pars reticulata
La pars reticulata tiene un gran parecido, tanto estructural como
funcionalmente, a la parte interna del globo plido. Los dos a veces se
consideran partes de la misma estructura, separadas por la materia blanca
de la cpsula interna. Al igual que las del globo plido, las neuronas en pars
reticulata son principalmente GABArgica.
Conexiones aferentes
El principal de entrada a la pars reticulata deriva de el cuerpo estriado.
Viene por dos rutas, conocidas como las vas directas e indirectas. La va
directa consiste en los axones de las clulas espinosas en el estriado que se
proyectan directamente a pars reticulata. La va indirecta consta de tres
enlaces: una proyeccin a partir de clulas espinosas estriatales a la parte
externa del globo plido; una proyeccin GABArgica desde el globo plido
al ncleo subtalmico, y una proyeccin glutamatrgica del globus pallidus
a la pars reticulata. Por lo tanto, la actividad estriatal a travs de la va
directa ejerce un efecto inhibidor sobre las neuronas en la pars reticulata,
pero un efecto de excitacin a travs de la va indirecta. Los caminos
directos e indirectos se originan a partir de diferentes subconjuntos de
clulas espinosas estriatales: que estn estrechamente entremezclados
pero expresan diferentes tipos de receptores de dopamina, as como otros
que muestran diferencias neuroqumicas.
Conexiones eferentes
Hay proyecciones significativas al tlamo, el colculo superior, y otros
ncleos caudal de la pars reticulata., Que utilizan GABA como su
neurotransmisor. Adems, estas neuronas forman hasta cinco colaterales
que se ramifican tanto dentro de la pars compacta y la pars reticulata,
probablemente modulacin de la actividad dopaminrgica en la pars
compacta.
Funcin
La sustancia negra es un jugador importante en la funcin cerebral, en
particular, en el movimiento de los ojos, la planificacin motora, bsqueda
de recompensa, aprendizaje y adiccin. Muchos de los efectos de la
sustancia negra estn mediadas a travs del cuerpo estriado. La entrada
dopaminrgica sustancia negra con el cuerpo estriado a travs de la va
nigroestriatal est ntimamente ligado con la funcin del cuerpo estriado. La
co-dependencia entre el cuerpo estriado y la sustancia negra se puede ver
de esta manera: cuando la sustancia negra se estimula elctricamente, no

se produce ningn movimiento, sin embargo, los sntomas de la

degeneracin de la sustancia negra debido a la enfermedad de Parkinson es
un ejemplo conmovedor de la influencia de la sustancia negra en el
movimiento . Adems de las funciones mediadas por el cuerpo estriado, la
sustancia negra tambin sirve como una fuente importante de la inhibicin
GABArgica a diversos objetivos cerebrales.
Pars reticulata
La pars reticulata de la sustancia negra es un importante centro de
procesamiento en los ganglios basales. Las neuronas GABArgicas en la
pars reticulata transmiten las seales procesadas finales de los ganglios
basales al tlamo y colculo superior. Adems, la pars reticulata tambin
inhibe la actividad dopaminrgica en la pars compacta a travs de axn
colaterales, aunque la organizacin funcional de estas conexiones sigue
siendo poco clara.
Las neuronas GABArgicas de la pars reticulata espontneamente
potenciales de accin contra incendios. En ratas, la frecuencia de
potenciales de accin es ms o menos 25 Hz. El propsito de estos
potenciales de accin espontneos es para inhibir objetivos de los ganglios
basales, y disminuye en la inhibicin se asocian con el movimiento. El
ncleo subtalmico da excitatorios de entrada que modula la tasa de
descarga de estas potenciales de accin espontneos. Sin embargo, la
lesin del ncleo subtalmico slo conduce a una disminucin del 20% en la
pars reticulata tasa de disparo, lo que sugiere que la generacin de
potenciales de accin en la pars reticulata es en gran medida autnoma,
como se ejemplifica por la pars reticulata de papel en movimiento sacdico
del ojo. Un grupo de neuronas GABArgicas de los proyectos pars reticulata
a la colculo superior, exhibiendo un alto nivel de actividad inhibidora
sostenida. Las proyecciones del ncleo caudado en el colculo superior
tambin modulan los movimientos oculares sacdicos. Alteracin de los
patrones de la pars reticulata de coccin como un solo pico o la explosin de
coccin se encuentran en la enfermedad de Parkinson y epilepsia.
Pars compacta
La funcin ms importante de la pars compacta es de control del motor,
aunque el papel de la sustancia nigra en el control motor es indirecta;
estimulacin elctrica de la sustancia negra no se traduce en movimiento,
debido a la mediacin del cuerpo estriado en la influencia del movimiento
de la sustancia negra. Sin embargo, la falta de pars compacta neuronas
tiene una gran influencia en el movimiento, como lo demuestran los
sntomas del Parkinson. La funcin del motor de la pars compacta de puede
implicar el control motor fino, como se ha confirmado en modelos animales
con lesiones en esa regin.
La pars compacta est muy involucrado en las respuestas aprendidas a los
estmulos. En los primates, la actividad de las neuronas dopaminrgicas se
incrementa en la va nigroestriatal cuando se presenta un nuevo estmulo.
La actividad dopaminrgica disminuye con la presentacin del estmulo
repetido. Sin embargo, de comportamiento significativo presentacin del
estmulo contina para activar las neuronas dopaminrgicas, que se ha

utilizado para explicar la adiccin de drogas. La pars compacta es tambin

importante en el aprendizaje espacial, las observaciones sobre el propio
entorno y la ubicacin en el espacio. Las lesiones en la pars compacta
conducen a dficits en el aprendizaje repitiendo movimientos idnticos, y
algunos estudios apuntan a su participacin en un sistema dorsal estriado
respuesta dependiente de la memoria basada en que funciona
relativamente independiente del hipocampo, que tradicionalmente se cree
que subserve espacial o episdica- como funciones de la memoria.
La pars compacta tambin juega un papel en el procesamiento temporal y
se activa durante el tiempo de reproduccin. Las lesiones en la pars
compacta conduce a dficits temporales. En los ltimos tiempos, la pars
compacta se ha sospechado de la regulacin del ciclo sueo-vigilia, lo cual
es consistente con sntomas como el insomnio y trastornos del sueo REM
que se reportan por los pacientes con enfermedad de Parkinson. A pesar de
ello, el dficit de dopamina parciales que no afectan el control motor puede
dar lugar a alteraciones en el ciclo sueo-vigilia, especialmente patrones
REM-como de la actividad neuronal durante la vigilia, especialmente en el
hipocampo.
Fisiopatologa
La sustancia negra es crtico en el desarrollo de muchas enfermedades,
incluyendo la enfermedad de Parkinson.
Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa que se
caracteriza, en parte, por la muerte de las neuronas dopaminrgicas en la
pars compacta de la sustancia nigra. Los principales sntomas de la
enfermedad de Parkinson incluyen temblor, acinesia, bradicinesia y rigidez.
Otros sntomas incluyen alteraciones en la postura, fatiga, alteraciones del
sueo y del estado de nimo deprimido.
La causa de la muerte de las neuronas dopaminrgicas en la pars compacta
es desconocido. Sin embargo, se han identificado algunas contribuciones a
la susceptibilidad nica de las neuronas dopaminrgicas en la pars
compacta. Por un lado, las neuronas dopaminrgicas muestran
anormalidades en el complejo mitocondrial 1, causando agregacin de alfasinuclena, lo que puede dar lugar a manipulacin de las protenas
anormales y la muerte de neuronas. En segundo lugar, las neuronas
dopaminrgicas en la pars compacta contienen menos calbindina que otras
neuronas dopaminrgicas. Calbindin es una protena implicada en el
transporte de iones de calcio dentro de las clulas, y el exceso de calcio en
las clulas es txico. La teora calbindina explicara la alta citotoxicidad de
Parkinson en la sustancia negra en comparacin con el rea tegmental
ventral. Independientemente de la causa de la muerte neuronal, la
plasticidad de la pars compacta es muy robusto, los sntomas
parkinsonianos no aparecen hasta que hasta un 50-80% de la pars
compacta de neuronas dopaminrgicas han muerto. La mayor parte de esta
plasticidad se produce a nivel neuroqumico, los sistemas de transporte de
dopamina se retrasan, lo que permite la dopamina a quedarse por largos
periodos de tiempo en las sinapsis qumicas en el cuerpo estriado.

Esquizofrenia
Aumento de los niveles de dopamina mucho tiempo han sido implicados en
el desarrollo de la esquizofrenia. Sin embargo, mucho debate contina a
este da rodea a esta teora, que se conoce comnmente como la hiptesis
de la dopamina de la esquizofrenia. A pesar de la controversia, los
antagonistas dopaminrgicos siguen un tratamiento habitual y de xito para
la esquizofrenia. Estos antagonistas incluyen los antipsicticos de primera
generacin, como butirofenonas, fenotiazinas y tioxantenos. Estos frmacos
han sido reemplazados por antipsicticos de segunda generacin, tales
como la clozapina y la paliperidona. Cabe sealar que estos frmacos
generalmente no actan sobre las propias neuronas productoras de
dopamina, pero en los receptores en la neurona postsinptica.
Otra evidencia, no farmacolgica en apoyo de la hiptesis de la dopamina
en relacin con la sustancia negra incluye cambios estructurales en la pars
compacta, como la reduccin en el tamao de la terminal sinptica. Otros
cambios en la sustancia negra incluyen aumento de la expresin de los
receptores de NMDA en la sustancia negra, y la reduccin de la expresin
dysbindin. El aumento de los receptores de NMDA pueden apuntar a la
implicacin de las interacciones glutamato-dopamina en la esquizofrenia.
Dysbindin, que se ha relacionado con la esquizofrenia, puede regular la
liberacin de dopamina, y la baja expresin de dysbindin en la sustancia
negra puede ser importante en la etiologa de la esquizofrenia. Debido a los
cambios en la sustancia nigra en el cerebro esquizofrnico, con el tiempo
puede ser posible utilizar tcnicas de imagen especficas para detectar las
seales fisiolgicas de la esquizofrenia en la sustancia negra.
La modificacin qumica de la sustancia negra
La manipulacin qumica y la modificacin de la sustancia negra es
importante en los campos de la neurofarmacologa y toxicologa. Varios
compuestos tales como levodopa y MPTP se utiliza en el tratamiento y
estudio de la enfermedad de Parkinson, y muchos otros medicamentos
tienen efectos en la sustancia negra.
Levodopa
La sustancia negra es el objetivo de la teraputica qumica para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La levodopa, el precursor de la
dopamina, es el medicamento ms comnmente prescrito para la
enfermedad de Parkinson. A pesar de la controversia relativa a la
neurotoxicidad de la dopamina y L-DOPA, que sigue siendo el tratamiento
ms comn para la enfermedad de Parkinson. El medicamento es
especialmente eficaz en el tratamiento de pacientes en las primeras etapas
de Parkinson, aunque el frmaco no pierde su eficacia con el tiempo. La
levodopa puede cruzar la barrera sangre-cerebro y aumenta los niveles de
dopamina en la sustancia negra, a fin de aliviar los sntomas de la
enfermedad de Parkinson. El inconveniente del tratamiento con levodopa es
que trata los sntomas de Parkinson, y no la causa.
MPTP

MPTP, es una neurotoxina especfica a las clulas dopaminrgicas en el

cerebro, especficamente en la sustancia negra. MPTP fue trado a la luz
pblica en 1982, cuando los consumidores de herona en California
muestran sntomas similares al Parkinson despus de usar MPPP
contaminada con MPTP. Los pacientes, que eran rgidos y casi
completamente inmvil, respondieron al tratamiento con levodopa. No se
inform de la remisin de los sntomas similares al Parkinson, lo que sugiere
la muerte irreversible de las neuronas dopaminrgicas. El mecanismo
propuesto de MPTP implica la alteracin de la funcin mitocondrial,
incluyendo la interrupcin del metabolismo y la creacin de radicales libres.
Poco despus, con MPTP fue probado en modelos animales para su eficacia
en la induccin de la enfermedad de Parkinson. Acinesia inducida por MPTP,
la rigidez y el temblor en los primates, y su neurotoxicidad se encontr que
ser muy especfico para la sustancia negra pars compacta. En otros
animales, tales como roedores, la induccin de Parkinson por MPTP es
incompleta o requiere dosis mucho ms altas y frecuentes que en los
primates. Hoy en da, MPTP sigue siendo el modelo ms favorecido para
estudiar el Parkinson.
Cocana
Mecanismo de accin de la cocana en el cerebro humano incluye la
inhibicin de la recaptacin de dopamina, que representa las propiedades
adictivas de la cocana, como la dopamina es el neurotransmisor crtico para
la recompensa. Sin embargo, la cocana es ms activa en las neuronas
dopaminrgicas del rea tegmental ventral que la sustancia negra. La
administracin de cocana aumenta el metabolismo de la sustancia negra, lo
que puede explicar la funcin motora alterada visto en cocana utilizando los
sujetos. La inhibicin de la recaptacin de dopamina por la cocana tambin
inhibe el disparo de potenciales de accin espontneos por la pars
compacta. El mecanismo por el cual la cocana inhibe la recaptacin de
dopamina implica su unin a la protena transportadora de dopamina. Sin
embargo, estudios recientes muestran que la cocana tambin puede causar
una disminucin en los niveles de mRNA DAT, muy probablemente debido a
la cocana bloquea los receptores de dopamina en lugar de una intervencin
directa en las vas de la transcripcin o de la traduccin.
La inactivacin de la sustancia negra podra ser un posible tratamiento para
la adiccin a la cocana. En un estudio de ratas dependientes de la cocana,
la inactivacin de la sustancia negra a travs de cnulas implantado
reducido en gran medida la adiccin a la cocana recada.
Las anfetaminas
Como la cocana, la anfetamina aumenta las concentraciones de dopamina
en la hendidura sinptica, aumentando as la respuesta de la neurona
postsinptica. Al igual que la cocana, la funcin de la dopamina alteracin
contribuye a la adiccin de las anfetaminas.
El mecanismo por el cual las anfetaminas aumentan los niveles sinpticos
de dopamina es a la liberacin de dopamina de las vesculas presinpticas,
el aumento de las concentraciones de dopamina en el citosol de la neurona
presinptica. La alta concentracin de dopamina en la terminal presinptica

hace que el transporte inverso de la dopamina a travs del transportador de

la dopamina y en la hendidura sinptica.

Representacin esquemtica de las principales categoras

ganglionares.

Profunda diseccin del tronco cerebral. Vista lateral.

Profunda diseccin del tronco cerebral. Vista ventral.

Seccin coronal a travs del cerebro medio.

Seccin transversal del cerebro medio a nivel del colculo inferior.

Seccin transversal del cerebro medio a nivel del colculo superior.

Seccin coronal del cerebro inmediatamente delante de la

protuberancia.

La seccin frontal del cerebro humano

La dopamina y la serotonina

Seccin a travs colculo superior mostrando camino del nervio motor

ocular comn.

Seccin de resonancia magntica del cerebro medio

Rebanada MRI Horizontal con resaltado indicando la ubicacin de la

sustancia negra.