Etapas de la carcinognesis:

La carcinognesis es un proceso que ocurre en mltiples etapas e incluye numerosos eventos

genticos y epigenticos. De manera general diversos autores (5,6) plantean tres pasos: Primero la
iniciacin, donde el ADN de una clula cualquiera es daado por la accin de carcingenos;
segundo la promocin, en la que ocurre proliferacin a partir de la clula daada y; en tercer y
ltimo lugar la progresin, estadio en el que la clula sufre cambios particulares que caracterizan
esta patologa.
Realizando un anlisis ms detallado de todo el proceso se conoce que hay cinco fases en las que
se encuentran involucrados cuatro o ms genes cuya accin es fundamental para la aparicin de
una neoplasia (7).

Clulas genticamente afectadas: El desarrollo del tumor comienza cuando alguna clula
dentro de una poblacin normal sufre una mutacin gentica que aumenta su propensin
a proliferar cuando debera estar normalmente en reposo.

Hiperplasia: La clula alterada y sus descendientes continan con apariencia normal pero
se reproducen demasiado (hiperplasia). Despus de aos una en un milln de estas clulas
sufre otra mutacin que posteriormente pierde el control en el crecimiento celular.

Displasia: Adems de proliferar excesivamente, la apariencia de estas clulas es anormal

en forma y presentacin, se dice entonces que en el tejido hay una displasia. Una vez ms
despus de un tiempo ocurre una rara mutacin que altera la conducta celular.

Cncer in situ: Las clulas afectadas se hacen ms anormales en el crecimiento y

apariencia. Si el tumor todava no ha brotado a travs de las uniones entre los tejidos es
llamado cncer in situ. Este tumor puede permanecer en esa situacin indefinidamente,
sin embargo, eventualmente algunas clulas pueden adquirir mutaciones adicionales.

Cncer invasivo: Si los cambios genticos permiten que el tumor comience a invadir
tejidos subyacentes y vierta clulas a la sangre o linfa se considera que la masa se ha
malignizado. Las clulas que escapan probablemente establezcan nuevos tumores
(metstasis) a travs del cuerpo, estas pueden hacerse letales si afectan rganos vitales.

Clasificacin de las neoplasias:

Las neoplasias de manera general pueden clasificarse como benignas y malignas. Lo que diferencia
una neoplasia benigna de una maligna o cncer, es el hecho de que en la primera, la formacin
tumoral est delimitada por una pared o cpsula que la separa del tejido circundante, y as
permanece casi siempre indefinidamente. En cambio, la neoplasia se maligniza y se habla de
cncer cuando las clulas tumorales no estn formando una estructura bien circunscrita y local,
sino que por el contrario, pueden migrar, atravesar la membrana basal del tejido original y
trasladarse mediante el torrente sanguneo o linftico a rganos remotos que pueden colonizar o
invadir.

Por su origen histolgico, los cnceres se clasifican en carcinomas (los ms frecuentes) si derivan
de malignizacin de epitelios, sarcomas si lo son de clulas de tejido conectivo o de sostn, y
leucemias o linfomas si son malignizaciones de clulas hematopoyticas (2).
Clasificacin histogentica de tumores benignos.
Tejido normal

Tumor benigno asociado

Epitelio glandular

Adenoma

Superficie epitelial

Papiloma

Fibroblastos

Fibroma

Cartlago

Condroma

Msculo estriado

Rabdomioma

Msculo liso

Leiomioma

Vasos sanguneos

Hemangioma

Grasa

Lipoma

Hueso

Osteoma

Hgado

Hepatoma

Clasificacin histogentica de tumores malignos.

Tejido normal

Tumor maligno asociado

Epitelio

Carcinoma

Tejido conectivo

Sarcoma

Mdula sea

Leucemia

Ms especficamente
Epitelio glandular

Adenocarcinoma

Epitelio escamoso

Carcinoma escamoso

Fibroblastos

Fibrosarcoma

Cartlago

Condrosarcoma

Msculo estriado

Rabdomiosarcoma

Msculo liso

Leiomiosarcoma

Endotelio

Angiosarcoma

Lpidos

Liposarcoma

Hueso

Osteosarcoma

Hgado

Carcinoma hepatocelular

Algunos tumores malignos con nombres atpicos

Piel-melanocitos

Melanoma maligno

Fibroblastos/histiocitos

Histocitioma fibroso maligno

Stem cells mieloides

Leucemia mieloide

Clulas plasmticas

Mieloma mltiple

Tejido linfoide

Linfoma / Enfermedad de Hodgkin

Neuronas simpticas (neuroblastos) Neuroblastoma

Endotelio

Sarcoma de Kaposi

Rin embrionario

Nefroblastoma

Retina embrionario

Retinoblastoma

Gnada (femenina)

Seminoma

Gnada (masculina)

Disgerminoma

Clulas germinales

Teratoma maligno

Genes involucrados en la aparicin del cncer:

Los genes que mayor relacin presentan con la malignizacin celular son los genes supresores de
tumores y los oncogenes ya que estn directamente vinculados al crecimiento y proliferacin
celular. Los primeros forman parte directa del control del ciclo celular siendo los encargados de
detener el mismo cuando ha ocurrido dao en el ADN. Los oncogenes, por su parte, definen los
diferentes niveles de sealizacin celular, es decir, tienen un papel fundamental en la transmisin
de seales desde el exterior celular hasta el ncleo donde se ejecutan las ordenes (12).
Mutaciones en cualquiera de estos genes rompen la celosa vigilancia que la clula tiene sobre el
control de su crecimiento y proliferacin destruyndose as el balance homeosttico existente
entre ambos. El paradigma oncogen-antioncogen postula que, a pesar de los mecanismos de
seguridad que la evolucin ha proporcionado al organismo para poder soportar la ocurrencia de
una o varias mutaciones, eventualmente el equilibrio entre estos dos genes se rompe y la
neoplasia emerge (13).
Entre las mutaciones ms comunes que se han identificado en estos tipos de genes en genomas
tumorales estn las mutaciones puntuales, deleciones, amplificaciones, aberraciones
cromosomales como translocaciones e inversiones adems de prdidas cromosomales entre otros.
Cada gen, ya sea supresor de tumor u oncogen, posee un tipo de alteracin caracterstica que lo
activa. En varios casos sucede que un mismo gen puede ser activado por ms de una alteracin y
esta se asocia a una patologa especfica (14).

Genes supresores de tumores:

Como vimos en el anterior resumen del ciclo celular, la clula cuenta con molculas importantes
que vigilan la secuencia normal de acontecimientos genticos que permiten su proliferacin. Estos
son los genes supresores de tumores o antioncogenes. Cuando los productos de los mismos no
son funcionales o estn ausentes, la clula pierde la proteccin que le brindan normalmente lo
cual conduce a la aparicin y desarrollo de tumores malignos (17).
Los genes supresores de tumores tienen como caracterstica que para perder el control de la
proliferacin celular deben tener ambas copias de los genes mutados (genotipo recesivo). Autores
como (18) plantean la existencia de una teora denominada "De los dos eventos". Segn esta
teora, la aparicin de la enfermedad sera el reflejo de dos lesiones genticas independientes.
Una de ellas se hereda como carcter autosmico recesivo y por consiguiente se presenta
constitucionalmente en todas las clulas somticas. Confirmando esto en algunos pacientes se

identificaron alteraciones cromosmicas que consistan frecuentemente en deleciones en regiones

cromosmicas concretas. El segundo impacto elimina la copia funcional del gen implicado por lo
que en la enfermedad se pierde la heterocigocidad.
Los productos de los antioncogenes tienen diversas localizaciones en la clula, lo mismo son
protenas citoplasmticas que nucleares. No obstante su ubicacin sus funciones son bsicamente
iguales, proteger la clula de una posible malignizacin.
De todos los genes supresores de tumores los ms conocidos y estudiados son el retinoblastoma
(Rb) y el gen P53 por su estrecha relacin con cnceres humanos (7).
Genes para protenas citoplasmticas
APC

Est involucrado en cnceres de colon y estmago.

DCP4

Codifica para una molcula en una ruta de sealizacin que inhibe la divisin celular.
Involucrado en cncer pancretico.

NF-1

Codifica para una protena que inhibe una protena (Ras) estimulatoria. Involucrado en
neurofibroma y pheochromocytoma (cnceres del sistema nervioso perifrico) y
leucemia mieloide.

NF-2

Involucrado en meningioma y ependimoma (cnceres de cerebro) y schwannoma

(afecta la vaina que envuelve los nervios perifricos).

Genes para protenas nucleares

MTS1

Codifica para la protena p16, un componente del reloj del ciclo celular. Involucrada en
un amplio rango de cnceres .

RB

Codifica para la protena pRB, uno de los principales controles del ciclo celular.
Involucrado en retinoblastoma y cnceres de hueso, vejiga, clulas pequeas de
pulmn y cncer de mama.

P53

Codifica para la protena p53, la cual puede detener la divisin celular e inducir a las
clulas anormales a matarse ellas mismas. Involucrada en una gran cantidad de
cnceres.

WT1

Involucrado en el tumor de Wilm de rin.

Genes para protenas cuyas localizaciones celulares no estn claras an

BRCA1

Involucrado en cnceres de mama y ovario.

BCRA2

Involucrado en cncer de mama.

VHL

Involucrado en cncer de clulas renales.

Retinoblastoma:
El retinoblastoma (tumor de retina) es el cncer ocular infantil ms comn en humanos. Puede
ocurrir por herencia o por mutagnesis (9,19). El locus gentico de este gen supresor de tumores
es la banda q14 del cromosoma 13 en humanos (6,9,20).
Los nios que heredan una nica copia defectiva del gen Rb por trmino medio padeceran tres
tumores de retinoblastoma cada uno de los cuales deriva de una sola clula transformada. Ya que
la retina en desarrollo contiene aproximadamente 4 x 106 clulas, solamente una clula de cada
106 se vuelve tumoral. Este hecho sugiere que, a pesar de su alta heredabilidad, el gen Rb acta
de manera recesiva a nivel celular y que es necesario un segundo acontecimiento para que se
produzca el estado transformante (5).
Normalmente un individuo comn puede ser tanto homocigtico dominante como heterocigtico
para el gen Rb. Si ocurre la prdida de un alelo ya sea en una clula somtica o germinal el
homocigtico puede convertirse en heterocigtico. Cuando en esta situacin se pierde adems el
segundo alelo en una clula somtica se desarrolla el tumor ocular, pero si esto ocurre en una
clula germinal se trasmite la predisposicin al tumor en la descendencia que entonces se
considera hereditario (9).
La alteracin gentica que propicia la prdida del alelo es la delecin y se encuentra asociada
principalmente al retinoblastoma aunque tambin se ha encontrado inactivo el Rb en
osteosarcomas y algunos carcinomas de mama, pulmn y vejiga (6,11,14).
El producto del gen supresor de tumores Rb es una fosfoprotena nuclear cuya influencia es
fundamental para el ciclo celular. Se encuentra asociado normalmente a factores de la
transcripcin tales como DHFR, ADN poli a , Timidina quinasa adems del E2F, el ms importante.
La liberacin de estos factores est dada por la fosforilacin de la protena RB por el complejo
ciclina / cdk en el final de la fase G1 y luego es desfosforilada lista para unirse nuevamente a los
factores de la transcripcin durante la mitsis. La unin de E2F a la protena Rb hace que
disminuya la habilidad de este factor para estimular la transcripcin de manera que si ocurre algn
dao en el ADN la protena Rb mantien secuestrado al factor de transcripcin y por tanto
arrestado el ciclo celular en la fase G1 evitando que se replique un ADN incorrecto (9,17).
La funcin normal de la protena Rb puede ser afectada tambin por la unin con las
oncoprotenas E7 de PVH (5,21). Estudios realizados con protenas quimricas, cuya habilidad para
romper fisicamente el complejo pRb/E2F est afectada, sugieren que hay molculas
determinantes en el extremo C-terminal de la protena E7 para esta actividad (22).

p53:
El trmino de protena p53 es designado a una familia de protenas celulares que varian en talla
desde 48 Kd a 55Kd en diferentes especies. En diversos estudios se han encontrado grandes
cantidades de esta molcula en clulas transformadas por el virus SV40 y en clulas en plena
actividad de divisin, lo que indica que est muy relacionada con el ciclo celular y especificamente
con su control (23).
Este gen supresor de tumores est localizado en el brazo corto del cromosoma 17 en humanos,
ms especificamente en la banda 13 y presenta alrededor de 20 Kb. El ARN transcrito (2.8 Kb)
codifica para una fosfoprotena nuclear de 53 Kd que contiene 393 aminocidos. El anlisis de
nucletidos y de secuencias aminoacdicas ha revelado la existencia de cinco dominios
evolutivamente conservados que parecen ser esenciales para la funcin normal del producto
protico. Entre las propiedades del gen P53 se incluyen dos dominios de ligamiento al ADN, dos
sitios de unin al antgeno tumoral de SV40, una seal de localizacin nuclear, un dominio
oligomerizado y mltiples sitios de fosforilacin (9).
En caso de dao en el ADN celular en el momento de la divisin la protena p53 puede provocar
dos respuestas celulares diferentes pero con un mismo fin, eliminar el dao y as el paso de
errores genticos a la descendencia. La primera respuesta consiste en el paro del ciclo celular
seguido de la reparacin. Bajos niveles de ADN afectado inducen un paro prolongado del ciclo
celular en la fase G1 hasta tanto la maquinaria de reparacin sea capaz de corregir la estructura
del ADN. Estudios realizados en fibroblastos humanos han revelado que esta detencin del
proceso est estrechamente vinculada con la p53 as como tambin se ha encontrado asociada a
una protena denominada p21. Mutaciones inactivantes en P53 eliminan la induccin de p21 lo
cual podra bloquear normalmente la fosforilacin de otro gen supresor de tumores llamado Rb
mediada por ciclina / cdk y la progresin hacia la fase S (9,24,25).
A diferencia de esta primera respuesta cuyo fin es que la clula pueda replicarse sin errores tras
desbloquearse la divisin, la segunda mucho ms drstica, induce la muerte de la clula si el dao
es tal que no pueda ser reparado o si la clula est muy cerca de la divisin (9,24). Hasta el
momento se han descrito dos mecanismos distintos por los cuales la p53 puede activar la
apoptsis o suicido celular programado. Uno requiere la activacin de la transcripcin de
secuencias especificas (sst) y el otro es independiente de esto. Ambos pueden dispararse
simultaneamente y esta cooperacin tiene como resultado los mximos efectos apoptticos. El
mecanismo que implica activacin de genes determinados puede ser inhibido por la protena
codificada por el oncogen Mdm2 que forma un complejo con la p53 (26).
Otra oncoprotena, la bcl-2, puede proteger la clula contra la apoptosis inducida por dao en el
DNA mientras que el producto del c-myc (oncogen) puede aumentar la respuesta apopttica bajo
estmulos como el de privacin del factor de crecimiento. Al resultado final de este suicidio celular
es el colapso de la clula en una masa pequea y la fragmentacin del DNA nuclear evitndose de
esta forma que nuevas clulas hijas presenten su DNA daado y por tanto sean proclives a una
malignizacin neoplsica(9).

En ms de la mitad de los cnceres se han identifcado alteraciones especficas en la estructura de

gen de la p53. En todos se presenta el mismo fenotipo aunque puede ser producido tanto por
mutaciones puntuales como por deleciones. En caso de que en un individuo heterocigtico se
produzca la prdida de un alelo funcional por delecin o que este se dae como consecuencia de
alguna mutacin puntual la protena p53 en esa clula se ausentar o funcionar de forma
defectuosa de manera que, si en esa misma clula ocurre algn otro dao gentico se dividir sin
que sea reparado, o peor an si el ADN est muy afectado no es posible que la clula se destruya
por apoptosis (14,27). Algunos autores como (9,28) han encontrado asociacin entre mutaciones
en el gen de la p53 y el sndrome de Li-Fraumeni, una rara forma de cncer hereditario que afecta
a individuos heterocigticos.
Otra va de inactivacin de la protena p53 se debe a la unin de la oncoprotena E6 de los PVH 16
y 18 con dos sitios diferentes en la estructura de la misma. Uno de estos sitios es dentro de la
estructura nuclear de la protena p53. Anlisis realizados por delecin nuestran que el punto de
unin est en el residuo 135 resultando la p53 marcada para una degradacin dependiente de
ubicuitina. El otro sitio de unin de la protena supresora de tumores con la oncoprotena viral E6
es el extremo C-terminal, pero en este caso no se induce degradacin (29,30).
En numerosos carcinomas han sido reportadas alteraciones de p53 en el DNA tumoral, entre los
ms comunes estn los carcinomas de hgado, mama, colon y pulmn, as como el osteosarcoma
(6).
Oncogenes:
Los protooncoges son genes de una clula normal cuyos productos estn involucrados
directamente en los mecanismos de transduccin de seales y su funcin es desencadenar
procesos de proliferacin y diferenciacin en la clula. Al mutar , estos genes se convierten en
oncogenes, los cuales dan lugar a productos alterados que predisponen la clula a una
transformacin neoplsica (6,12,14,24).
De los cerca de 100 oncogenes hasta el momento conocidos, 32 han sido identificados en
genomas retrovirales distinguindose estos por el prefijo v seguido del nombre del oncogen (voncogen) a diferencia de sus homlogos celulares que se identifican como c-oncogen (9).
Los oncogenes pueden activarse de dos formas fundamentales a manera general, puede ser por
daos que alteren la secuencia genmica normal del gen como es el caso de las mutaciones
puntuales, o por eventos que cambien su expresin pero que mantienen la secuencia codificante
inalterada como ocurre en inserciones, translocaciones y amplificaciones. Puede suceder que un
oncogen se active por ms de una va a la misma vez, o que una alteracin determinada se asocie
a un tipo de tumor especfico (9,14,24).
Mecanismo de transduccin de seales:
Las clulas eucariotas, a diferencia de las procariotas, han desarrollado un alto nivel de
compartimentacin celular y nuclear dado por membranas que separan tanto en ADN del material

celular como el interior de la clula del ambiente externo. De esta manera queda protegido el
material gentico de agentes externos (nucleasas, mutgenos, entre otros) que pueden daarlo. A
la par de ese avance evolutivo ha tenido que ocurrir otro, el desarrollo de un mecanismo o sistema
bioqumico de comunicacin que provee al ncleo aislado por membranas de informacin del
exterior celular a la que tiene que responder (31).
Seales ambientales tales como citoquinas, hormonas de bajo peso molecular, factores de
crecimiento otras protenas se impregnan a la porcin externa de la membrana plasmtica y ah
pueden ocurrir dos mecanismos diferentes (31).
1- Una vez unido el ligando al receptor se transmite la seal a travs de la membrana plasmtica
desde el dominio unido al ligando hasta el dominio interno localizado en la cara interna de la
misma. La consecuencia bioqumica de esta transduccin de seales es generalmente la activacin
de una enzima (por ejemplo: protenas quinasas) o una alteracin en un nucletido determinado
que se une por afinidad (por ejemplo: GTP-unin guanosina trifosfato) estimulado por el dominio
intracelular del interruptor proteico.
2- Este otro mecanismo est dado por la accin de algunos agentes externos con caractersticas
liposolubles que pueden atravesar la membrana plasmtica y unirse directamente con su receptor
citoplasmtico.
Ambos mecanismos producen cascadas de eventos bioqumicos que involucran activacin de
secuencias de protenas quinasas o cambios en el contenido de fosfolpidos de la clula que
conllevan a la activacin de fosfolipasa C o fosfoinositol 3 quinasa. La fosfolipasa C degrada el
fosfatidil inositol difosfato en diacil glicerol e inositol 3 fosfato. El primero de estos productos de la
degradacin es el segundo mensajero que activa una protena especfica serina treonina quinasa
C. El inositol 3 fosfato por su parte libera calcio de almacenes internos resultando la activacin de
calcio / calmodulina quinasas adems de otros efectos. El fosfoinositol 3 quinasa fosforila el
fosfatidil inositol en la posicin 3 del anillo de inositol (14).
Estos procesos de transduccin de seales estn directamente involucrados en el control de la
proliferacin y diferenciacin celular. Cualquier error en el desarrollo normal de estas vas puede
desencadenar una transformacin neoplsica en la clula (6,14,24,31|).

Leer ms: http://www.monografias.com/trabajos17/cancer/cancer.shtml#ixzz2lVirAoGQ

Leer ms: http://www.monografias.com/trabajos17/cancer/cancer.shtml#ixzz2lVh7QPAo