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14/03/14
Sndrome de X Frgil
Introduccion
El sndrome del cromosoma X frgil (SXF) es la causa ms comn de retraso mental,
afectando a uno de cada 4000 varones y una de cada 6000 mujeres esta es una enfermedad
gentica autosmica dominante ligada al cromosoma X con un nico gen implicado, que se localiza
en la regin Xq27.3 y se conoce como FMR1 (Fragile X Mental Retardation). Este gen tiene 17
exones y codifica una protena de unin a cido ribonucleico. El SXF es causado por una mutacin
o cambio en la secuencia normal del ADN, en el genFMR1, la mutacin ms frecuente consiste en
una expansin de una parte de su secuencia formada por la repeticin de las bases nitrogenadas
citosina-guanina-guanina (CGG). Esta repeticin del triplete CGG se encuentra al principio del gen,
en una zona que no guarda informacin para la protena que codifica, sino que ms bien tiene que
ver con su actividad, en concreto que se sinteticen ms o menos copias de la protena FMRP. Esta
secuencia repetitiva de CGG suele contener entre 6 a 55 repeticiones en alelos normales, en alelos
que presenten de 56 a 200 repeticiones se le denomina como premutacin, y en un alelo con una
secuencia de ms de 200 repeticiones de CGG se presenta la mutacin completa del sndrome de
X frgil. Como consecuencia de la presencia de nmeros grandes de repeticiones CGG se produce
un mecanismo de metilacin del gen FMR1 ocasionando que este se inactive, de forma que es
incapaz de sintetizar la protena FMRP. En la mayora de las clulas del organismo, la ausencia de
FMRP no tiene ninguna repercusin, porque hay otros dos genes muy similares al gen FMR1 que
suplen su ausencia, el gen FXR1 y FXR2. En cambio, estos dos genes estn silenciados en las clulas
del sistema nervioso central, por lo que es este sistema el ms afectado por la ausencia de la
protena FMRP.
Gentica y Herencia
La causa gentica del SXF es una mutacin o cambio en la secuencia normal del ADN, en el gen
FMR1, que da lugar a una inactivacin del mismo y, en consecuencia, a la falta de sntesis de la
protena (FMRP). La mutacin ms frecuente consiste en el alargamiento (expansin) de una
pequea parte de su secuencia formada por la repeticin de las bases nitrogenadas citosinaguanina-guanina. Cuando el nmero de repeticiones supera las 200 repeticiones, la secuencia es
metilada por enzimas, extendindose esta metilacin a la regin reguladora del gen FMR-1. La
transcripcin se inhibe y como consecuencia se origina el sndrome. Se ha comprobado que es la
inhibicin de este gen la responsable del trastorno, ya que estudiando otros tipos de mutaciones
gnicas en el mismo, se ha observado que estas tambin producen el sndrome, aunque cabe
destacar que son mucho ms infrecuentes que la amplificacin.
Los individuos que son citogenticamente positivos por el sitio frgil en Xq27.3, pero son negativos
por la expansin de CGG, pueden tener una mutacin ms distal, incluyendo FRAXE o FRAXF.
Equipo #7
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La mutacin causante del SXF se hereda siempre de la madre, mientras que la premutacin puede
heredarse tanto de la madre con un 50% de probabilidad de transmitir la expansin en hijas e
hijos, como del padre en este caso los padres solo heredan a hijas hacindolas portadoras,
pudiendo aumentar o disminuir el tamao de la repeticin de tripletes CGG, mientras que los hijos
no son afectados. Los varones, que carecen de una segunda copia del gen FMR1, estaran
afectados. Se estima que cerca de la mitad de las mujeres con premutacin no presentan
manifestaciones clnicas de SXF, mientras que un nmero equivalente puede mostrar un cierto
grado de afectacin intelectual, que vara desde los casos lmite hasta un dficit intelectual
moderado, totalmente equivalente al que presentan los varones, y siendo ms habitual un grado
de afectacin leve.
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Subfenotipos
Falla Ovarica Prematura
Existen ciertas afectaciones en los portadores con la premutacin, entre ellas, la ms
frecuente en mujeres es el fallo ovrico prematuro (FOP). El FOP es el fenmeno por el que se
desarrolla una amenorrea, con deficiencia de las hormonas sexuales y elevados niveles de
gonadotropinas en suero, antes de los 40 aos. Frecuentemente se puede confundir el FOP con la
menopausia precoz pero la diferencia consiste en que las mujeres con FOP pueden ver cmo les
regresa la menarquia despus de un largo perodo, y pueden espontneamente quedar
embarazadas incluso varios aos despus del diagnstico inicial, y en el caso de la menopausia
precoz, ni vuelve la menarquia, ni la mujer se puede quedar embarazada, aunque sea joven. Sin
embargo, en ambos casos (menopausia precoz y FOP) se dan efectos secundarios semejantes,
como sofocos, sequedad vaginal, palpitaciones, etc. de igual manera las mujeres que presentan
FOP acaban muchas veces teniendo una menopausia precoz, es decir, la ltima regla antes que la
media normal.
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Diagnostico
El diagnstico precoz
Se da aproximadamente a los 3 aos de edad cuando se presenta retraso en el habla o
esta es ausente. En nios antes de los 2 aos se puede presentar hipotona, retraso del desarrollo
motor, aleteo de manos, falta de contacto con los ojos, vmitos frecuentes y / o la otitis media y la
irritabilidad. El comportamiento de los nios con SXF incluye tpicamente por dficit de atencin
con hiperactividad (TDAH), la impulsividad y la ansiedad significativa, as como los
comportamientos que incluyen lenguaje repetitivo, morder la mano, estereotipias manuales,
mecerse, golpearse la cabeza y en ocasiones dficit sociales, a menudo conducen a un diagnstico
de trastorno del espectro autista (TEA) antes del diagnstico de FXS est hecho. Despus de que el
caso ndice es diagnosticado con FXS, una prueba en cascada posterior de familiares identificar
los familiares, ya sea con el premutacin o mutacin. En los ltimos aos, la penetracin en el
espectro de fenotipos tanto en el PM y los alelos de FM se ha incrementado. En los portadores
PM, la timidez, la ansiedad, los dficits sociales, y el TDAH son algunas de las caractersticas ms
comunes observados, sobre todo en los nios. Adems, la insuficiencia de X frgil asociada
primario de ovario (FXPOI), definido por el cese de la menstruacin antes de la edad de 40, se
produce en aproximadamente el 20% de las mujeres con PM.
El diagnstico tardo
Un diagnstico tardo puede ocurrir en los pacientes mayores que pueden haber sido
sometidos a pruebas genticas antes del descubrimiento del gen FMR1 o para los pacientes que
llevan una forma leve de la enfermedad