Facultad De Medicina

Humana

SEMINARIO N 2
ASIGNATURA:
ASIGNATURA:
DOCENTE:
DOCENTE

GENTICA
DRA. Pilar Suarez Tirado
Dr. Alfredo Santiago Chiclayo Padilla
Dr. Jorge Luis Ortiz Millones

ALUMNOS:
ALUMNOS:

CICLO:
CICLO:

2009- II

ndice
Seminario N 02
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Lambayeque 06 de Mayo de 2010

1.- Introduccin.....................................................

04

2.- Objetivos ........................................................

...................05
3.- Herencia ligada al cromosoma X.....................06
4.- Mosaicismo......................................................
...................30
5.- Impronta Genmica.........................................35
6.- Expansin de Repeticiones Inestables.............62
7.- Conclusiones....................................................
...................73......................................................
8.- Bibliografa......................................................

8.- Lincografa..........................................................................
..........................74

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...................74......................................................

Introduccin

Los genes se heredan de los padres biolgicos de maneras especficas. Uno de los
patrones bsicos de herencia de los genes se denomina herencia ligada al cromosoma X
u otros patrones ligados a herencia no tradicional tales como mosaicismo, impronta
genmica, expansin de repeticiones inestables
La herencia ligada al cromosoma X quiere decir que el gen que causa el rasgo o el
trastorno se localiza en el cromosoma X. Cabe recordar que las mujeres poseen dos
cromosomas X mientras que los hombres poseen un cromosoma X y un cromosoma Y.
Los genes del cromosoma X pueden ser recesivos o dominantes, y su expresin en las
mujeres y en los hombres no es la misma debido a que los genes del cromosoma Y no
van apareados exactamente con los genes del X. Los genes recesivos ligados al
cromosoma X se expresan en las mujeres nicamente si existen dos copias del gen (una
en cada cromosoma X). Sin embargo, en los varones slo debe haber una copia de un
gen recesivo ligado al cromosoma X para que el rasgo o el trastorno se exprese. Por
ejemplo, una mujer puede ser portadora de un gen recesivo en uno de sus cromosomas
X sin saberlo y transmitrselo a su hijo, que expresar el rasgo o el trastorno.
El mosaicismo es la presencia de dos o ms lneas celulares que difieren en el genotipo
o el cariotipo pero derivan de un cigoto. Es probable que ocurran mutaciones durante las
divisiones celulares de cualquier organismo multicelular incluso aunque el aparato
gentico de la divisin celular suele ser muy preciso y existen numerosos mecanismos
para reparar los errores provocados durante la replicacin.
impronta genmica es la expresin diferencial del material gentico dependiendo de si
se ha heredado de la madre o del padre. La impronta genmica es especfica del tejido y
especfica del momento del desarrollo. La expresin biallica o biparental de los alelos
puede estar presente en algunos tejidos mientras que en otros la expresin puede ser
producidos por deleciones en el cromosoma 15.

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uniparental. El sndrome de Angelman y el sndrome de Prader-Willi pueden estar

Objetivo

Conocer la importancia de la herencia dominante y recesiva ligada al

cromosoma x y sus alteraciones.
Conocer acerca de Mosaicismo

y la causa de las enfermedades que

produce.
Diferenciar la herencia ligada al cromosoma x y la herencia no tradicional
constituida por mosaicismo, impronta genmica y expansin de repeticiones

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inestables.

1Herencia ligada al cromosoma

X
Los genes se heredan de los padres biolgicos de
maneras especficas. Uno de los patrones bsicos de herencia
de los genes se denomina herencia dominante ligada al
cromosoma X.
El cromosoma X contiene muchos genes importantes
para el crecimiento y el desarrollo. El cromosoma Y es
mucho ms pequeo y tiene menos genes. Las mujeres
tienen dos copias del cromosoma X (XX) por lo tanto, si uno
de los genes del cromosoma X tiene una alteracin, el gen
normal del otro cromosoma puede compensar a la copia
alterada. Si esto ocurre, la mujer ser sana y portadora de la
enfermedad ligada al cromosoma X. Ser portadora significa no tener la enfermedad,
pero poseer una copia del gen alterado. En algunos casos, las mujeres muestran leves
sntomas de la enfermedad.
Los hombres tienen un cromosoma X y otro Y (XY) por lo tanto, si uno de los
genes del cromosoma X tiene una alteracin ellos no tienen otra copia del gen para
compensarla. Esto significa que va a estar afectado por la enfermedad. Las
enfermedades que son heredadas de esta forma se denominan enfermedades recesivas
ligadas al cromosoma X. Algunos ejemplos de este tipo de enfermedades son la

1.1.-HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA X

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hemofilia A y la distrofia muscular de Duchenne.

La herencia dominante ligada al cromosoma X es aquella en la que el gen se

localiza en el cromosoma X, pero acta de manera dominante. Esto significa que tanto
los hombres como las mujeres pueden mostrar el rasgo o trastorno, con slo una copia
del gen.
Segn el tipo de trastorno, en ciertas oportunidades el gen dominante ligado al
cromosoma X es la causa de la prdida de un embarazo de un beb varn. Otra manera
en que los cientficos y los mdicos hacen referencia a este proceso es diciendo que "es
letal en los varones." Lo que significa que el gen se transmite de la madre a la hija y, si
se lo transmite a un hijo, el embarazo terminar en aborto espontneo. Slo los hijos que
no poseen el gen sobreviven y nacen sanos. Uno de los ejemplos del trastorno de
carcter dominante ligado al cromosoma X se denomina incontinencia pigmentaria (su
sigla en ingls es IP).
Incontinencia pigmentaria (IP)
La incontinencia Pigmenti ( o sndrome de BlochSchulzberger) es una enfermedad de la piel
hereditaria dominante ligada al cromosoma X, letal,
durante la vida intrauterina en los varones y benigna
en las nias.
Se conoce el gen de la enfermedad, denominado NEMO, que se localiza en los brazos
largos del cromosoma X, en Xq28. Se han descrito deleciones del gen en un 90% de los
pacientes en los restantes otro tipo de mutaciones.
Al parecer en su caso existe una historia familiar positiva.
La incontinencia pigmentaria es muy poco frecuente. Las caractersticas principales se
presentan en la piel donde aparecen ampollas en el recin nacido, que luego se
transforman en verrugas. Luego aparecen remolinos marrones sobre la piel, seguidos de
la aparicin de remolinos claros. El resultado es una piel que parece una torta
pigmentaria que comprometen los ojos, el sistema nervioso central, los dientes, las uas
y el cabello. La gravedad vara de una persona a otra. Es una afeccin cutnea

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marmolada. Se pueden observar otros problemas de salud en la incontinencia

transmitida de padres a hijos que causa inusual formacin de ampollas y cambios en el

color de la piel.
Causas, incidencia y factores de riesgo
La incontinencia pigmentaria (IP) es causada por una anomala gentica y, en la mayora
de los casos, hay un problema con uno de los genes localizados en el cromosoma X.
La afeccin se observa con ms frecuencia en las mujeres y puede ser mortal cuando
ocurre en los hombres.
La mayora de los bebs que nacen con esta afeccin desarrollan una decoloracin de la
piel en las primeras dos semanas. La piel decolorada se presenta cuando una sustancia
llamada melanina, que le da el color a la piel, se acumula debajo de sta.
Sntomas
Los bebs con incontinencia pigmentaria nacen con rea veteadas con ampollas, que al
sanar, se tornan en protuberancias speras. Finalmente, estas protuberancias
desaparecen, pero dejan tras de s una piel oscurecida, llamada hiperpigmentacin.
Despus de algunos aos, la piel retorna a la normalidad. En algunos adultos, puede
haber reas de piel de color ms claro ( hipopigmentacin).
La incontinencia pigmentaria est asociada con problemas en el sistema nervioso
central, como:

Retraso en el desarrollo

Prdida del movimiento (parlisis)

Retardo mental

Espasmos musculares

Convulsiones

Las personas con incontinencia pigmentaria tambin presentan dientes anormales,

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prdida del cabello y problemas visuales.

Signos y exmenes
El mdico llevar a cabo un examen fsico, examinar los ojos y evaluar el movimiento
muscular.
Puede haber patrones inusuales y ampollas en la piel, al igual que anomalas seas. Un
examen ocular puede revelar cataratas, estrabismo (ojos bizcos) u otros problemas.
Tratamiento
No hay un tratamiento especfico para la incontinencia pigmentaria. El tratamiento est
encaminado hacia los sntomas individuales; por ejemplo, las gafas pueden ser
necesarias para mejorar la visin. Se pueden prescribir medicamentos para ayudar a
controlar las convulsiones o los espasmos musculares.
Expectativas (pronstico)
La recuperacin de una persona depende de la gravedad del compromiso del sistema
nervioso central y los problemas oculares.
Complicaciones

Retraso en el desarrollo

Infecciones de la piel ampollada

Retardo mental

Espasticidad muscular

Parlisis

Convulsiones

Dificultad para caminar

Problemas visuales

Situaciones que requieren asistencia mdica

Se presentan antecedentes familiares de este trastorno y se est considerando la

posibilidad de tener hijos.

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Se debe llamar al mdico si:

Si el nio muestra sntomas de este trastorno.

Prevencin
La asesora gentica puede servir para personas con antecedentes familiares de este
trastorno que estn pensando en tener hijos.

1.2.- HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X

El cromosoma X contiene muchos genes importantes para el crecimiento y el desarrollo.
El cromosoma Y es mucho ms pequeo y tiene menos genes. Las mujeres tienen dos
copias del cromosoma X (XX) por lo tanto, si uno de los genes del cromosoma X tiene
una alteracin, el gen normal del otro cromosoma puede compensar a la copia alterada.
Si esto ocurre, la mujer ser sana y portadora de la enfermedad ligada al cromosoma X.
Ser portadora significa no tener la enfermedad, pero poseer una copia del gen alterado.
En algunos casos, las mujeres muestran leves sntomas de la enfermedad.
Los hombres tienen un cromosoma X y otro Y (XY) por lo tanto, si uno de los genes del
cromosoma X tiene una alteracin ellos no tienen otra copia del gen para compensarla.
Esto significa que va a estar afectado por la enfermedad. Las enfermedades que son
heredadas de esta forma se denominan enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X.
Algunos ejemplos de este tipo de enfermedades son la hemofilia A y la distrofia
muscular de Duchenne.

Herencia De Las Enfermedades Recesivas Ligadas Al Cromosoma X

Si una mujer portadora tiene un hijo, ella puede transmitirle el cromosoma X con el gen
normal, o el cromosoma X con el gen alterado. Cada hijo por tanto, tiene un 50% de
probabilidad (1 de 2 posibilidades) de heredar el gen mutado y padecer la enfermedad.
Hay, por otro lado, un 50% de probabilidad (1 de 2 posibilidades) de que el nio herede
el gen normal. Si esto ocurre, l no estar afectado por la enfermedad. Esta probabilidad
es la misma para cada hijo.

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Para un nacimiento dado, si la madre es una portadora

del gen (slo un cromosoma X anormal) y el padre es
normal:

25% de probabilidad de un varn normal

25% de probabilidad de un varn con la

enfermedad

25% de probabilidad de una nia normal

25% de probabilidad de una nia portadora sin la enfermedad

Para un nacimiento dado, si la madre sufre la
enfermedad (dos cromosomas X anormales) y el padre
es normal

50% de probabilidad de un varn con la

enfermedad
50% de probabilidad de una nia portadora sin la
enfermedad

Si un hombre tiene una enfermedad ligada al cromosoma X va a transmitir siempre el

gen mutado a sus hijas, esto es debido a que el hombre slo tiene un cromosoma X que
es el que determina el sexo femenino cuando se hereda. Todas sus hijas, por tanto, van a
ser portadoras, es decir, no van a desarrollar la enfermedad pero tienen el riesgo de tener
hijos afectados.

Si un hombre que tiene una enfermedad ligada al cromosoma X tiene un hijo, este nunca
va a heredar el gen mutado (localizado en el cromosoma X). Esto es debido a que los
hombres siempre transmiten el cromosoma Y a sus hijos (si transmitieran el cromosoma
X tendran una hija).

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Si el padre tiene la enfermedad y la madre es normal:

100% de probabilidad de un varn normal

100% de probabilidad de una nia portadora sin

la enfermedad
Para un nacimiento dado, si la madre es portadora del
gen y el padre tiene la enfermedad:

25% de probabilidad de un varn sano

25% de probabilidad de un varn con la

enfermedad

25% de probabilidad de una nia portadora

25% de probabilidad de una nia con la

enfermedad

Si tanto el padre como la madre tienen la enfermedad:

100% de probabilidad de que el hijo tenga la
enfermedad, sea nio o nia

Qu es lo que ocurre cuando un nio es la primera

persona en la familia que tiene la enfermedad?
En algunas ocasiones un recin nacido con una enfermedad gentica ligada al
cromosoma X es la primera persona afectada en la familia. Esto puede ocurrir cuando es
una nueva mutacin del gen que se ha producido durante el periodo de formacin del
vulo o el espermatozoide que dieron lugar al beb. Cuando esto ocurre los padres del
nio no estn afectados y es poco probable que tengan otro hijo afectado por la misma

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enfermedad. Sin embargo, el nio afectado, tiene el gen mutado y puede transmitirlo a
su descendencia.
Caractersticas
Si el gen no es muy frecuente, hay ms varones afectados que mujeres.
La herencia padre-hijo no se observa nunca. Los varones afectados reciben el
gen directamente de la madre.
Los varones afectados producen hijos varones normales e hijas portadoras. En
algunas anomalas, los varones afectados no llegan a la edad reproductora, por
ej., en la distrofia muscular tipo Duchenne.
De madres portadoras, la mitad de sus hijos varones en promedio son normales y
la mitad afectados.
De un cruzamiento entre una mujer portadora y un varn normal, todas las hijas
sern fenotpicamente normales, pero la mitad de llas en promedio sern
portadoras.
Ocasionalmente, una mujer portadora puede presentar las sntomas de una mujer
afectada debido al proceso de compensacin de dosis.

ENFERMEDADES
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHEUNNE Y BECKER
La distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular progresiva (DMD) es una
enfermedad hereditaria con un patrn de herencia de tipo recesivo ligado al cromosoma
X, por lo que es mucho ms comn en hombres que en mujeres. Es la distrofia muscular
ms comn. Es una miopata de origen gentico que produce destruccin de msculo
estriado. Afecta a todas las razas. El gen anormal, que codifica la distrofina, se
encuentra en el locus Xp21. Su nombre se debe a la descripcin inicial realizada en

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1861 por el neurlogo francs Guillaume Benjamin Amand Duchenne (1806-1875).

Descripcin clnica
La DMD est presente desde el nacimiento y se manifiesta clnicamente muy temprano
en la infancia del paciente, de manera que antes de los 5 aos de edad ya es posible
detectar la prdida de la fuerza muscular, que es progresiva y afecta predominantemente
a la musculatura proximal de los miembros y a los msculos flexores del cuello. La
afeccin de las piernas es ms evidente que la de los brazos.
Los individuos afectados presentan pseudohipertrofia de la musculatura de la pantorrilla
y el clsico signo de Gower; hacia los 11 a 12 aos de edad, la mayora de ellos
permanece en silla de ruedas, las contracturas se estabilizan y a menudo aparece una
escoliosis progresiva, que ocasiona problemas pulmonares. Casi todos los pacientes
desarrollan miocardiopatas y cierto grado de deficiencia cognitiva, con coeficientes
intelectuales disminuidos en una desviacin estndar con respecto al promedio de la
poblacin. La muerte ocurre por falla cardaca o respiratoria, antes de los 30 aos de
edad.
Los sntomas y signos presentan menos gravedad en la DMB, cuya aparicin ocurre en
una edad ms avanzada. Por definicin, los pacientes que pueden caminar despus de
los 15 aos de edad, presentan DMB. La capacidad para caminar puede continuar en la
edad adulta, hasta los 40 aos.
Bases Genticas
Ambas enfermedades tienen un patrn de herencia recesiva ligada al sexo, de modo que
una mujer debe tener ambos alelos mutados para presentar la enfermedad; si tiene slo
un alelo mutado, ser slo portadora. En cambio, un hombre con un alelo mutado
siempre ser afectado; es por esto que la DMD y DMB afectan principalmente a los
varones. Aproximadamente dos terceras partes de los individuos heredan la enfermedad
de sus madres y el tercio restante se produce por la aparicin de una nueva mutacin.
Respecto al concepto de penetrancia, ambas distrofias presentan penetrancia completa
es decir, si se presenta el genotipo caracterstico de la patologa, siempre se expresar la

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enfermedad.

La expresividad de esta patologa es muy variada, originando dos enfermedades

distintas, dependiendo de la magnitud de los sntomas y signos que se presenten. Se
habla de DMD cuando el cuadro es muy grave y se produce tempranamente y de DMB
cuando es leve y se expresa ms tardamente.
El gen de la distrofina, localizado en el cromosoma X, especficamente en Xp21, est
formado por 2,4 millones de pares de bases, lo que lo convierte en el gen ms grande
que se ha encontrado en humanos, ya que representa el 1,5% del cromosoma X. El 0,5%
del gen, o sea, 13.973 pares de bases, contiene los 79 exones que codifican para la
sntesis de la protena distrofina, de 427 kD.

Figura 1. Esquema del gen de la distrofina, que codifica para las 8 isoformas de la
protena distrofina. Tiene un tamao de 2,4 MB, se encuentra ubicado en el cromosoma
X (Xp21), posee 79 exones y 9 promotores.
La transcripcin del gen de la distrofina en ARNm est bajo el control de 8 promotores,
que gobiernan el proceso de expresin en distintos tejidos, generando distintos tipos de
protenas. El producto principal del proceso de traduccin de este gen es la distrofina de
extensin completa, una protena muy larga, con forma de varilla, constituida por 3.685
aminocidos. La distrofina es parte de los costmeros, que conectan los discos Z del
sarcmero, las unidades contrctiles, con el sarcolema o la membrana celular.
Por esto, la presencia de distrofina es esencial para la estabilidad de las clulas
musculares durante la contraccin muscular, la que da lugar a una deformacin celular y
al acortamiento de las miofibrillas. Durante este proceso, la maquinaria contrctil dentro
de las miofibrillas debe seguir conectada ntimamente con la membrana y la matriz
extracelular; sin esta asociacin el movimiento sera transmitido incorrectamente y las
glicoprotena Distrofina (DGC) es proporcionar un acoplamiento mecnico fuerte del
citoesqueleto intracelular a la matriz extracelular.

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clulas musculares podran daar sus membranas. La funcin del complejo de la

El DGC se compone de protenas de transmembrana citoplsmicas y extracelulares, de

las cuales se conocen ms de 50, entre ellas, la distrofina, los sarcoglicanos, las
sintrofinas, las integrinas, distrobrevina y la oxido ntrico sintetasa, entre otras. Cuando
la distrofina est ausente, el balance entre las diferentes partes de este complejo
distrfino (ligado a la distrofina) se perturba, afectando especialmente a los
distroglicanos, los sarcoglicanos y sarcospan, que se reducen o desaparecen
completamente.

Figura 2. Esquema del complejo Distrofina-Glicoprotenas. Se observa la protena

distrofina asociada en un extremo a la F-actina y en su otro extremo, al betadistroglucano. De esta manera la protena distrofina proporciona el acoplamiento
mecnico entre el sarcolema y el citoesqueleto de la fibra muscular.

de estas mutaciones se transcribe un ARNm con un marco de lectura alterado, lo que

origina una protena trunca (no funcional), que es rpidamente degradada, con la

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La DMD se produce debido a mutaciones en el gen de la distrofina. Como consecuencia

consiguiente ausencia de distrofina y alteracin de todo el complejo DistrofinaGlucoprotenas. Estas alteraciones conducen a la prdida de la unin entre el
citoesqueleto y el sarcolema y, finalmente, a la necrosis de la fibra muscular.

Figura 3. Corte histolgico de tejido muscular esqueltico de un paciente con distrofia

muscular de Duchenne (tincin de hematoxilina-eosina). Se observa variacin en el
tamao de las fibras, necrosis y marcada proliferacin de tejido conjuntivo.
La DMB se produce debido a la ocurrencia de mutaciones que, en el 95% de los casos
conocidos, no ocasionan alteraciones en el marco de lectura, de modo que permiten la
produccin de distrofina, la cual se encuentra alterada, pero no ausente. Esto debilita la
unin entre el sarcolema y el citoesqueleto, por lo que la fibra disminuye de tamao
lenta y progresivamente, hasta producirse necrosis del tejido. Las mutaciones que
afectan al gen de la distrofina corresponden en un 67 % a mutaciones heredadas y en un
33% a mutaciones nuevas, y del total de las mutaciones, dos tercios corresponden a
deleciones y el otro tercio, a duplicaciones y traslocaciones.
La heterogeneidad gentica se define como la existencia de diferentes mutaciones en un
solo locus (mutaciones allicas), o en diferentes locus (mutaciones no allicas), que
producen un sndrome clnico similar; en la DMD y DMB se puede apreciar claramente
este fenmeno, debido a que ambas presentan signos y sntomas similares, de gravedad

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diferente, debido a distintos tipos de mutaciones en el mismo gen

.Figura 4. Corte histolgico

de tejido

muscular esqueltico de un paciente con

distrofia muscular de Becker. Se observa
variacin de tamao de las fibras y fagocitosis
(Tincin

de

tricrmico

modificado

de

Gomori).
Caractersticas diferenciales de la DMD
Se caracteriza por la rpida degeneracin del msculo que ocurre de forma temprana en
la vida. Casi todos los lactantes afectados son varones. Es raro que tengan sntomas al
nacer o en los primeros meses, aunque algunos ya muestran hipotona (tono
anormalmente disminuido del msculo) progresiva que es el signo clnico ms

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caracterstico, y que condiciona el desarrollo psicomotor del lactante y del nio.

Posteriormente (3 aos), aparecen signos de

alteraciones

al

inclinarse

caminar,

alcanzando su mxima expresin alrededor de

los 5 aos; la marcha se hace claramente
patolgica con balanceo de caderas, lo que se
conoce como marcha de Trendelenburg,
presentan hipertrofia de los msculos de las
pantorrillas, aparece debilidad progresiva hasta
el punto de precisar silla de ruedas (entre los 7
y 12 aos de edad), deterioro mental y fibrosis
muscular.
La enfermedad progresa imparablemente en el
segundo decenio de la vida, la afectacin de la musculatura respiratoria comienza a
manifestarse con tos dbil e ineficaz, infecciones pulmonares frecuentes y disminucin
de la capacidad respiratoria. Las contracturas y la escoliosis comprometen an ms la
mecnica pulmonar e incluso comprimen el corazn. La hipertrofia de pantorrillas,
signo tpico de la enfermedad, se debe a la hipertrofia de algunas fibras musculares,
infiltracin grasa de otras y fibrosis de las restantes. Menos frecuentemente se pueden
hipertrofiar la lengua y los antebrazos. Hay miocardiopata de forma constante en esta
enfermedad, siendo de severidad variable, pero no guarda relacin con el grado de
debilidad de los msculos esquelticos.
Algunos pacientes presentan afectacin
intelectual, aunque entre leve y moderada,
y pueden presentar crisis epilpticas.
La muerte puede sobrevenir, en algunos
casos, alrededor de los 18 aos de edad por
insuficiencia respiratoria durante el sueo,
insuficiencia cardaca congestiva intratable,
neumona, aspiracin y obstruccin de las
vas respiratorias.
datos clnicos y la elevacin de enzimas
musculares, slo se confirma mediante la

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El diagnstico que se sospecha por los

biopsia muscular, en la cual se detectan las alteraciones musculares ya comentadas, o

demostrando por tcnicas de laboratorio la presencia de distrofina anmala. La forma
anmala de esta protena se genera por deleccin de uno o varios exones, y genera as,
una variante truncada de la protena, que es incapaz de realizar su funcin.
Diagnstico y manejo
El diagnstico se efecta, fundamentalmente, en dos etapas. Inicialmente, cuando el
mdico tiene la sospecha de que la patologa est presente, porque el paciente presenta
problemas motores, se realiza un diagnstico clnico y a travs de exmenes de
laboratorio. El primero de ellos es la cuantificacin del nivel de creatinfosfokinasa
srica (CPK), observndose que los pacientes con DMD tienen valores 50 a 100 veces
por sobre lo normal, debido al escape de esta protena desde la clula por la ruptura de
la fibra. Adems se debe realizar biopsia muscular y electromiografa, examen que
permite determinar el grado de conduccin del nervio y descartar la presencia de una
enfermedad neurodegenerativa.
Cuantificacin de la CPK (fosfocreatina kinasa)
En el laboratorio, una de las alteraciones ms caractersticas es la elevacin (desde el
nacimiento) del nivel de fosfocreatina kinasa (CPK) srica, que puede alcanzar cifras
considerables (10 a 50 veces por encima de lo normal). Hay valores elevados de CPK
entre los 14 y 22 meses de edad que luego tienden a disminuir, pero siempre se
conservan por encima de los valores normales.
Electromiografa (EMG)
La electromiografa mide la actividad elctrica de los msculos y se estimulan los
nervios para detectar dnde reside el problema. De forma normal cuando un msculo se
contrae, se produce un flujo elctrico en respuesta a una seal elctrica, ya sea los
nervios o de un aparato. El patrn de este flujo elctrico se conoce muy bien en un
msculo sano.
Biopsia muscular
pequea biopsia del musculo. Se extrae un pequea muestra de tejido muscular y se
busca la presencia de distrofina que por su ausencia indica que la mutacin existe.

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Si el test de ADN diese negativo para encontrar la mutacin, se puede realizar una

Normalmente no se requiere el uso de este mtodo pero puede ser efectivo en ausencia
de un historial tpico, se encuentran generalmente hallazgos observados en otros tipos
de distrofias musculares como:
Necrosis segmentaria, evidenciada principalmente por la presencia de fagocitos,
cambios histolgicos variables en las miofibrillas, evidencia de sobrecontraccin de las
fibras musculares (la longitud del sarcmero es varias veces mayor que su tamao
fisiolgico normal) y dao en la membrana (stos ltimos observables por medio de
microscopa electrnica).
Regeneracin despus de los episodios de necrosis. El proceso de necrosis-regeneracin
vuelve y comienza, hasta que las clulas pierden su capacidad reproductiva. Las
alteraciones observadas en la fibra muscular pueden presentarse desde edades
tempranas, an antes de que la enfermedad llegue a ser evidente clnicamente.
Inmunohistoqumica
Dentro del estudio de las fibras musculares, adems de la biopsia muscular, existe la
inmunohistoqumica. En este proceso se utilizan anticuerpos antidistrofina o contra
alguno de los componentes del llamado complejo DGC (complejo distrofinaglicoprotenas), evalundose tanto la cantidad como la calidad de la distrofina y/o de las
glicoprotenas asociadas a ella. La ausencia completa de la distrofina o cifras de menos
de 3% son especficas y caractersticas del fenotipo grave de distrofia muscular
Duchenne. En 85% de los pacientes con distrofia muscular de Becker, la distrofina tiene
un peso molecular anormal, al ser ms pequea por delecin (80%), o ms grande por
duplicacin (5%). En 15% de los pacientes restantes, la protena tiene un tamao
normal. Estos hallazgos inmunohistoqumicos se correlacionan generalmente muy bien
con el fenotipo e incluso llegan a ser tiles en la determinacin del estado de portadora.
La siguiente etapa consiste en corroborar el diagnstico mediante un anlisis gentico,
que consiste en la amplificacin simultnea de diferentes regiones del gen de la
distrofina mediante la tcnica de PCR. A travs de este anlisis gentico se puede
realizar un diagnstico prenatal, cuando existe la sospecha de que el hijo en gestacin

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presenta la enfermedad.

El consejo gentico consiste en explicar al paciente y/o a sus familiares cul es la

evolucin del defecto de nacimiento o enfermedad que motiva la consulta, el manejo
teraputico o de rehabilitacin del mismo y, sobre todo, informar sobre las medidas
preventivas que se pueden tomar. Es necesario informar a los padres sobre el riesgo de
recurrencia de la mutacin en futuros hijos, para lo cual es necesario identificar a los
portadores en la familia. Se debe realizar un diagnstico a tiempo para tomar las
medidas del caso en cuanto actividad fsica, terapias, desarrollo psicosocial, etc.
En cuanto a tratamiento, para las distrofias musculares de Duchenne y Becker no existe
un tratamiento que permita curar la enfermedad. Actualmente se est investigando la
aplicacin de diversos tipos de terapia gnica, pero por ahora no hay resultados
concluyentes

HEMOFILIA TIPO A
La hemofilia A es el resultado de la deficiencia (falta) del factor VIII de la coagulacin.
El trastorno es causado por un rasgo hereditario recesivo ligado al cromosoma X, con el
gen defectuoso localizado en dicho
cromosoma. Las mujeres tienen dos
copias del cromosoma X, de modo que si
el gen del factor VIII en uno de los
cromosomas no funciona, el gen en el
otro cromosoma puede hacer el trabajo
de producir suficiente factor VIII. Los
hombres, sin embargo, tienen nicamente un cromosoma X, de tal forma que si el gen
del factor VIII en ese cromosoma es defectuoso, tendrn hemofilia A. Por esto, la
mayora de las personas con hemofilia A son hombres.
La gravedad de los sntomas puede variar y las formas graves se manifiestan en forma
temprana. El sangrado es el sntoma principal de esta enfermedad y algunas veces,
generalmente se observan cuando el beb comienza a gatear y caminar.

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aunque no siempre, ocurre si un beb es circuncidado. Otros problemas hemorrgicos

Los casos leves pueden pasar inadvertidos hasta una edad posterior en la vida cuando se
presenten en respuesta a una ciruga o a un trauma. La hemorragia interna puede ocurrir
en cualquier sitio y es comn el sangrado al interior de las articulaciones. Los factores
de riesgo son los antecedentes familiares de sangrado y pertenecer al sexo masculino.
En raras ocasiones, los adultos pueden desarrollar un trastorno hemorrgico similar a la
hemofilia A. Esto puede pasar despus del parto (posparto), en personas con ciertas
enfermedades autoinmunitarias como la artritis reumatoidea, en personas con ciertos
tipos de cncer (con mayor frecuencia linfomas y leucemias) y tambin por razones
desconocidas (llamada "idioptica"). Aunque estas situaciones son poco frecuentes,
pueden estar asociadas con sangrando grave e incluso potencialmente mortal.
Estructura y funcin del Factor VIII
El FVIII es sintetizado en hepatocitos y clulas endoteliales como una protena de
cadena nica con una secuencia lder hidrofbica N-terminal de 19 aminocidos (Aa)
seguida por 2332 residuos que constituyen la protena secretada. La estructura primaria
del FVIII muestra 3 tipos distintos de dominios incluyendo una regin triplicada de
aproximadamente 330 Aa (dominios A), una regin nica de 980 Aa (dominio B) y una
regin carboxi-terminal duplicada de 150 Aa (dominios C).
Se han encontrado homologas de secuencia entre el FVIII, el FV y la ceruloplasmina
sugiriendo que estas 3 protenas podran estar relacionadas evolutivamente. Adems, las
repeticiones de dominios homlogos internos reflejaran presumiblemente procesos de
duplicacin o triplicacin de algn gen ancestral ms pequeo. Los dominios A son
homlogos al dominio A triplicado encontrado en ceruloplasmina, quien muestra la
estructura sin interrupcin A1-A2-A3. Los dominios C son homlogos a una protena
(discoidina) encontrada en el moho y tambin a una protena de unin al glbulo graso
de la leche recientemente descripta.
El procesamiento intracelular da origen a las formas circulantes del FVIII consistentes
en cadenas pesadas heterogneas (990-120 KDa) y 2 cadenas livianas (80 KDa). Los
comprendiendo los dominios A1 y A2 y terminan en extensiones de longitud variable en
el dominio B. La cadena liviana comienza con el residuo glutamato 1649 y se extiende

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extremos N-terminal de las especies de cadena pesada se extienden por 740 residuos

hasta el extremo C-terminal en la Tyr2332. Los heterodmeros del FVIII estn unidos en
forma no covalente por cationes divalentes y circulan en plasma unidos al factor de von
Willebrand (vWF). En esta forma el FVIII es un pro-cofactor sin actividad funcional. La
conversin a la forma activa requiere el clivaje de dos uniones peptdicas Arg372Ser373 y Arg1689-Ser1690. Una tercera unin Arg740-Ser741 es tambin hidrolizada
para liberar la cadena B pero se ha demostrado que este clivaje no es esencial para la
activacin. Las peptidasas trombina y factor Xa pueden hidrolizar estas uniones ArgSer. La protena C activada (PCA), inactiva el FVIII por un nico clivaje en Arg336Met337.
El conocimiento de las correlaciones entre estructura y funcin es todava incipiente. La
regin acdica Val1670-Glu684 y la Tyr1680 sulfatada est involucrada en la unin con
el vWF. El clivaje de la unin Arg1689-Ser1690 en la activacin, libera a este segmento
y simultneamente desarma el complejo entre el FVIII y el vWF. La regin C-terminal
de la cadena liviana est involucrada en la unin a fosfolpidos, esencial para la
actividad del co-factor (9). Las regiones involucradas en la interaccin con la enzima,
FIXa y el sustrato, FX, en la formacin del complejo "tenaza" son an desconocidas.
Mutaciones en el gen del FVIII
El gen de FVIII tiene 186 kb de longitud, es uno de los genes ms largos caracterizados
hasta el presente, contiene 26 exones (con un rango de longitudes que va desde 69 a
3106 pares de bases, pb) y 25 intrones (algunos tan largos como 32,4 kb) y est
localizado en la regin distal del brazo largo del cromosoma X a nivel de la banda Xq28
(Figura 1). Este gen produce un mRNA de 9 kb.
La HemA no presenta ninguna alteracin visible con mtodos citogenticos, y adems el
anlisis a nivel molecular ha sido muy difcil debido al gran tamao del gen, a su
compleja organizacin genmica y a la heterogeneidad mutacional detectada en los
distintos individuos. Despus del clonado del gen del FVIII, numerosos estudios
detectaron mutaciones causales en HemA severa, moderada o leve, incluyendo casi todo
tipo de mutaciones. En una clasificacin general, las mutaciones o lesiones en el ADN
mutaciones causales de enfermedad (en este caso ocasiona la expresin de la HemA con

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pueden dividirse en dos tipos segn las consecuencias que pudieran acarrear:

distinto grado de severidad) y polimorfismos genticos (variantes genotpicas

normales).

Polimorfismos genticos ligados

El anlisis de polimorfismos ligados genticamente al locus del FVIII, con RFLPs
(polimorfismos de longitud de fragmentos de restriccin) intragnicos, extragnicos y
VNTRs (tambin son polimorfismos de longitud pero con un nmero variable de
repeticiones en tandem de una secuencia corta especfica) permite estudiar las familias
afectadas, slo si se dispone del/los paciente/s y algunos otros miembros clave. Estos
estudios de pedigree son tambin llamados anlisis por "Gene Tracking" (arrastre con el
gen) pues se pretende diagnosticar indirectamente la presencia del gen del FVIII
lesionado mediante la presencia de un polimorfismo ligado, que en esa familia resulta
marcador del alelo del FVIII afectado. Estos anlisis por Gene Tracking pueden resultar
no informativos en cerca del 30% de los casos (por ejemplo con posibles portadoras que
resulten homocigotas para el polimorfismo), adems hay un margen de error
significativo en la asignacin de estatus debido a la posible introduccin de una
mutacin de novo en el individuo afectado y, por ltimo, la posibilidad de mosaicismos
puede interferir para un correcto diagnstico
Mutaciones causales de la hemofilia A
Cuando se encuentra una mutacin en un gen, las evidencias de causalidad se
proporcionan por distintas fuentes: (a) la ocurrencia de la mutacin en una regin de
funcin o estructura de importancia conocida, (b) ocurrencia de la lesin en un residuo
conservado evolutivamente, (c) la ocurrencia previa e independiente de esa mutacin en
la enfermedad, (d) la ausencia de esa mutacin en muestras estadsticamente
significativas de controles normales, (e) la aparicin de novo y subsecuente cosegregacin de la lesin gnica y el fenotipo afectado a travs de un pedigree familiar.

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Sustituciones nucleotdicas puntuales

Constituyen en conjunto, el tipo de mutacin ms frecuente en HemA considerando

todo el rango de severidad.
Como era de esperarse, todas las mutaciones sin sentido (aparicin de un codn stop
produciendo la interrupcin temprana de la sntesis del FVIII) observadas fueron
encontradas en pacientes con HemA severa. En cambio, todas las mutaciones puntuales
encontradas en HemA moderada o leve resultaron del tipo cambio de sentido (aparicin
de un codn correspondiente a un Aa distinto), aunque estas mutaciones tambin se
encontraron en pacientes con el fenotipo severo.
Aproximadamente el 40% de las mutaciones puntuales son transiciones de dinucletidos
CpG a CT o CA. Este doblete es conocido como hipermutable a consecuencia de la
desaminacin de la 5-metil citosina. Por esta alta probabilidad de mutacin, las
transiciones CpG muestran sitios recurrentes dentro del gen del FVIII y en la mayora
de los casos se ha llegado a demostrar por anlisis de haplotipos con RFLPs (para
determinar consanguineidad como eventual causa de la recurrencia) que se trataba de
eventos mutacionales con distinto origen.
Deleciones
Las deleciones observadas exhiben un rango que va desde 1 hasta 200 kb. El 95% de las
deleciones se asocia con el fenotipo severo, estudiando las excepciones se observ que
en su mayora no modificaban el marco de lectura del gen, ya sea por supresin de un
nmero mltiplo de 3 en la secuencia codificante o bien por interesar secuencias
intrnicas. Por otra parte, no se han encontrado evidencia de puntos calientes para las
deleciones. Los pacientes con HemA severa causada por deleciones tienen 5 veces ms
riesgo de desarrollar inhibidor que aquellos con otro tipo de mutacin.
Inserciones
Hay pocos ejemplos de inactivacin insercional del gen del FVIII y todos ellos
conducen a HemA severa. Dos de ellos involucran la insercin en el exn 14 de
humanas que representan retro-transposones no virales). La insercin de 1 nucletido A
en una cadena de Aes es otra mutacin que se da con cierta frecuencia y la explicacin

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secuencias ajenas al gen del FVIII como el elemento L1 (secuencias repetitivas

del mecanismo es consistente con el modelo de corrimiento del apareo en la horquilla de

replicacin.

Duplicaciones
Las duplicaciones son inusuales y el ejemplo mejor caracterizado de una duplicacin
parcial del gen del FVIII lo report Gitschier en 1988. En este caso se vi la duplicacin
de 23 kb del intrn 22 insertado entre los exones 23 y 24. Hoy se piensa que este alelo
con la duplicacin constituye un estado intermedio inestable en la delecin del gen del
FVIII.
Mutaciones que afectan el splicing
Se han detectado mutaciones puntuales que afectan el splicing de ARNm (maduracin
por remocin de secuencias intrnicas que sufre el ARN en el ncleo celular), sin
embargo como el FVIII es transcripto en tejidos de difcil acceso, la confirmacin
formal se busc por caminos alternativos. Por esta causa, se utiliz el mtodo de
transcripcin ectpica para demostrar el splicing aberrante que producan ciertas
mutaciones.
Las mutaciones que producen defectos en el splicing pueden dividirse en: (a)
Mutaciones en los dinucletidos GT o AG de los sitios donor o aceptor de splicing
respectivamente, (b) Mutaciones que afecten las secuencias consenso extendidas de los
sitios aceptor o donor de splicing y (c) Mutaciones que crean nuevos sitios aceptor o
donor de splicing. Se han reportado 2 casos en la primera categora y ambas resultaron
en el fenotipo severo. En el grupo b se observaron cuatro mutaciones todas en
consensos de sitios donores de splicing que condujeron al fenotipo leve o moderado.
splicing, uno en el intrn 4 (nuevo sitio donor) y el otro en el exn 11 (nuevo sitio
aceptor) ambos resultaron en HemA moderada.

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Por ltimo, en c, hay dos ejemplos potenciales de activacin de un sitio crptico de

Mutaciones en la regin 5' adyacente

Sorpresivamente, no hay ejemplos reportados hasta la fecha de este tipo de mutacin. Se
espera que estas mutaciones, si es que ocurren, afecten a las secuencias regulatorias que
se encuentran upstream (o 5') del punto de iniciacin de la transcripcin del gen del
factor FVIII; que conduzcan a una expresin variable del gen y por esta variacin a
HemA en todo el espectro de severidad.
Inversiones
Recientemente dos grupos de investigacin en forma independiente demostraron que un
tipo inusual de mutacin se observaba en la mitad de los casos de HemA severa. Se trata
de una disrupcin del gen del FVIII, debida a una inversin (inapreciable
citogenticamente) que separa a los exones 1-22 de los exones 23-26, aproximadamente
500 Kb. Esta inversin es el resultado de una recombinacin homloga
intracromosmica, debida a la presencia de secuencias repetidas denominadas F8A (que
transcriben en forma opuesta) que estn presentes en el brazo Xq fuera y dentro del
intrn 22 del gen del FVIII. Debido a que hay 2 copias del gen F8A upstream del gen
del FVIII, se pueden producir dos tipos de inversin: proximal o distal, ambas llevando
al fenotipo de HemA severa. Entre ambas variantes se ha estimado que
aproximadamente el 80% corresponde a la inversin distal y el 20% a la proximal.
Sntomas

Sangrado al interior de las articulaciones y el

correspondiente dolor y edema

Sangre en la orina o en las heces

Hematomas

Hemorragias de vas urinarias y digestivas

Sangrado prolongado producido por heridas,

extracciones dentales y ciruga
Sangrado espontneo

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Signos y exmenes
Muchos exmenes de la coagulacin de la sangre se llevan a cabo si la persona
examinada es la primera en la familia en tener trastorno hemorrgico. Una vez que se
haya identificado el defecto, otros miembros de la familia requerirn menos exmenes
para diagnosticar el trastorno.
Los exmenes incluyen:

Actividad baja del factor VIII srico

Tiempo de protrombina normal

Tiempo de sangra normal

Nivel normal de fibringeno

TPT prolongado

Tratamiento
El tratamiento estndar implica el reemplazo del factor de coagulacin faltante. La
cantidad de concentrados del factor VIII que se necesita depende de la gravedad y sitio
del sangrado, al igual que de la talla del paciente.
La hemofilia leve se puede tratar con desmopresina (DDAVP), la cual ayuda a que el
cuerpo libere factor VIII que se encuentra almacenado en el revestimiento interior de los
vasos sanguneos.
Para prevenir una crisis hemorrgica, a las personas con hemofilia y a sus familias se les
puede ensear la forma de administrar concentrados del factor VIII en sus hogares, ante
los primeros signos de sangrado. Las personas con formas graves de la enfermedad
pueden requerir un tratamiento preventivo regular.
Dependiendo de la gravedad de la enfermedad, se puede administrar concentrado de
factor VIII o desmopresina (DDAVP) antes de practicar una extraccin dental y una

Es necesaria la vacunacin contra la hepatitis B, dado que hay un aumento en el riesgo

de exposicin al virus de la hepatitis, debido a las frecuentes infusiones de sangre.

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ciruga con el fin de prevenir el sangrado.

Los pacientes que desarrollan un inhibidor para el factor VIII pueden requerir
tratamiento con otros factores de la coagulacin, tales como el factor VIIa, que pueden
ayudar a la coagulacin incluso sin ningn factor VIII.

Mosaicismo

1.- DEFINICIN
Un mosaico gentico o mosaicismo es una alteracin gentica en la que, en un
mismo individuo, coexisten dos o ms poblaciones de clulas con distinto
genotipo, supuestamente originadas a partir de un mismo cigoto.
Esta situacin puede afectar a cualquier tipo de clula, incluyendo las clulas
sanguneas, gametos (ovarios y espermatozoides), y la piel.
Es importante no confundir el mosaicismo con una quimera, que es tambin un
organismo con poblaciones de clulas con distinto material gentico, pero que
proviene de la unin de las clulas de dos cigotos o embriones distintos.

2.- EXISTEN DOS TIPOS DE MOSAICISMO:

Mosaicismo somtico
En el que coexisten clulas normales y anormales dentro de un mismo
organismo (puede afectar o no a la lnea germinal). La mutacin no puede ser
germinal estn afectadas. Sus consecuencias son que si se produce una
mutacin en una clula de la piel, a nivel gentico se transmitir a las clulas

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transmitida a la descendencia a menos que algunas clulas de la lnea

que deriven de ella pero no a las restantes. Por tanto, a partir de ese momento,
en un mismo organismo coexisten clulas con distinta informacin gentica. La
distribucin de las clulas es visible principalmente en la piel, dnde forman
patrones conocidos como lneas de Blaschko, tablero de ajedrez, o formas
similares a hojas. Ejemplo
Enfermedad de Albright, o displasia fibrosa poliosttica
Las displasias fibrosas constituyen un grupo de displasias en las cuales existe
un fallo en la formacin de hueso esponjoso. La Enfermedad de McCuneAlbright es un sndrome de rara aparicin caracterizado por una displasia
fibrosa poliosttica, manchas caf-au-lait y varias hiperfunciones endocrinas
que conducen comnmente a una pubertad precoz. En ocasiones puede
acompaarse de otros tipos de alteraciones. En el 95 % de los casos
reportados, el paciente es del sexo femenino.

Distribucin de las manchas cafau-lait en el dorso.

Mosaicismo gonadal o germinal

En el que la mutacin afecta a una
parte de los gametos (vulos o
espermatozoides).
puede

La

transmitirse

mutacin
a

la

3.- ENFERMEDADES ASOCIADAS

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descendencia.

Los efectos del mosaicismo prenatal varan dependiendo del momento de la no

disyuncin, de la naturaleza de la anomala cromosmica y de los tejidos
afectados.
Si existe una alteracin en el nmero de cromosomas de una parte de las
clulas del cuerpo, el mosaicismo suele causar otras anomalas genticas
relacionadas con un nmero anormal de cromosomas. Los sntomas son
generalmente indnticos a los de estas enfermedades, pero atenuados, ya que
la poblacin de clulas afectadas no comprende todo el cuerpo.

Los ejemplos de mosaicismo cromosmico abarcan:

Sndrome de Turner mosaico: una mujer con un cierto porcentaje de

lnea celular normal (46, XX), ms otro porcentaje de lnea celular
anormal asociada con el sndrome de Turner (45, X).
Sndrome de Klinefelter mosaico: un hombre con un porcentaje de
lnea celular normal (46, XY), ms otro porcentaje de una lnea celular
anormal asociada con el sndrome de Klinefelter (47, XXY).
Sndrome de Down mosaico: un hombre con una lnea celular normal
(46, XY), ms una lnea celular anormal (47, XY, +21) o una mujer con
lnea celular normal (46, XX) ms una lnea celular anormal (47, XX,
+21). Es decir, en el sndrome de Down, el individuo tiene un
cromosoma extra en el par 21.
4.- CAUSAS, INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO
El mosaicismo ocurre como resultado de un error en la divisin celular muy
temprano en el desarrollo fetal. Por ejm: la no disyuncin en una divisin
mittica poscigtica temprana como un cromosoma 21 adicional puede
como un mosaico 46/47, 21

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perderse este cromosoma en una divisin mittica y continuar desarrollndose

El pronstico est ampliamente determinado por el grado del mosaicismo, por

eso es difcil predecir los efectos de tener dos lneas de clulas en una
persona.
En trminos generales, los pacientes con un alto porcentaje de clulas
anormales comparten el mismo pronstico de las personas con la forma tpica
(tener 100% de clulas anormales) de esa enfermedad particular.
Los pacientes con un bajo porcentaje de clulas anormales pueden verse muy
levemente afectados. De hecho, es posible que slo descubran su mosaicismo
despus de tener un hijo que presenta la forma tpica (no mosaica) de su
enfermedad.
5.- DETECCIN Y DIAGNSTICO
El mosaicismo se puede detectar a travs de una evaluacin cromosmica y
usualmente se describe como un porcentaje de las clulas examinadas, Por
ejemplo, cuando nace un beb con sndrome de Down, el mdico le toma una
muestra de sangre para realizar un estudio cromosmico. Por lo general, se
cromosomas) y las 15 restantes tienen un cromosoma 21 adicional (47
cromosomas), se determina que el beb tiene sndrome de Down con

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analizan 20 clulas diferentes. Si cinco de esas 20 clulas son normales (46

alteracin cromosmica en mosaico. Dado que el porcentaje de clulas con un

cromosoma adicional es 15 sobre un total de 20, se establecer que el beb
tiene un nivel de mosaicismo del 75 por ciento. Los porcentajes pueden variar
en las distintas partes del cuerpo. El porcentaje de clulas trismicas en el
msculo puede ser distinto del porcentaje registrado en el cerebro o el
porcentaje registrado en la sangre o la piel. El hallazgo cromosmico normal en
los hombres es 46 XY y en las mujeres es 46 XX.

El mosaicismo supone un problema para el estudio de los efectos fenotpicos,

pues en primer lugar es poco frecuente que a un individuo se le realice un
cariotipo sin indicacin clnica, por lo que los individuos con mosaicismo pero
clnicamente normales no son detectados. Por otro lado, hay pocos estudios de
seguimiento de mosaicismos diagnosticados prenatalmente en fetos. Pese a
todo, se suele aceptar la idea de que individuos con una trisoma en mosaico
estn menos afectados que los individuos sin mosaicismo.[1]
El diagnstico de esta enfermedad se lleva a cabo cuando nace un individuo
con algn tipo de malformacin visible. Consiste en realizar un cariotipo de un
nmero significativo de clulas (generalmente 20), a partir del cual se calcula el

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porcentaje de clulas sanas y de clulas defectuosas.

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Impronta Genmica

Es una modificacin epigentica del genoma que depende del origen materno o paterno
del gameto transmisor. En otras palabras, es el fenmeno gentico (epigentico) por el
cual los genes (alelos) de un locus presentan una expresin diferencial en el organismo
dependiendo del sexo del parental (el padre o la madre) de los que proceden. Por
extensin, se puede hablar tambin de impronta genmica (genomic imprinting).
Aunque los gametos femeninos (vulos) y los masculinos (espermatozoides) son
portadores de juegos equivalentes de genes que constituirn el genotipo del individuo
producido tras la fecundacin, sin embargo su patrn de expresin puede no ser el
mismo como resultado del mecanismo de impronta gentica que hace que ciertos genes
queden marcados o troquelados (imprinted genes) en el gameto femenino y no en el
gameto masculino o, recprocamente, queden silenciados en los espermatozoides pero
no en los vulos. La impronta o silenciamiento de los genes se realiza por metilacin de
bases especficas de determinadas secuencias del ADN.

un gen "improntado" es, a menudo, considerado como un gen inactivado

el resultado es una hemicigosis funcional (materna o paterna) de algunos genes
la "relajacin (reprogramacin)" de la impronta ocurre normalmente en la

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gametognesis temprana

Un gen impreso, es decir, cuando tiene uno de los dos alelos silenciado,es
funcionalmente haploide, lo que elimina la proteccin que confiere ser diploide contra
mutaciones recesivas, adems, su expresin puede ser desregulada epigenticamente.
Por tanto, estos genes representan locus suceptibles de ser alterados funcionalmente
tanto gentica como epigenticamente. Actualmente, existen mtodos para predecir el
estado

de

impresin

del

genoma,

diferenciando

entre

genes

expresados

monoallicamente y biallicamente y estudiando ciertas caractersticas tpicas de estos

genes desveladas gracias el estudio de determinadas regiones donde la impronta
gentica es bien conocida, como la banda 11p15.5 que presenta genes impresos tales
como H19 e IGF2. As por ejemplo, se conoce que los genes impresos son eficientes en
secuencias repetitivas (short interspersed transposable elements: SINEs) como Alu.
La disoma uniparental da lugar a un fenotipo anormal cuando los cromosomas
implicados llevan impronta, por lo que los genes de estos cromosomas slo tienen un
alelo activo (es decir, slo el alelo materno o paterno del par es activo).
DESCUBRIDORES
Andrew y Craig Descubrieron un mecanismo fundamental para controlar el flujo de la
informacin gentica. Fire trabaja en la Universidad de Stanford y es profesor adjunto
de la Universidad de Johns Hopkins. Mello imparte clases en la Universidad de
Harvard. Ambos descubrieron la funcin del ARN de interferencia.No son escritores
dedicados a la ciencia ficcin. Es la ciencia de hoy que estar en nuestros consultorios
en breve.El imprinting, en el marco epigentico, se refiere a la forma de manifestarse
que tienen los genes imprintados, ligados a su origen parental. Como diciendo Yo
soy de pap o Yo soy de Mam.Un gen imprintado se manifiesta de una manera
cuando su origen es paterno y de otra cuando proviene del gameto materno. Por eso una
misma falla gentica y en un mismo cromosoma puede manifestarse a travs de
sndromes diferentes, segn ese fragmento provenga de uno u otro progenitor.Parece ser
que existe un mecanismo celular que de algn modo marca o deja una impronta
(etiqueta, si lo prefieren) sobre todos los genes imprintables de acuerdo al sexo del
tendrn un imprinting paterno si provienen de un hombre. De igual modo suceder con
aquellos genes provenientes de una mujer, el imprinting ser materno.El Imprinting o

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individuo.Esto quiere decir que todos los genes imprintables, y de cada gen sus alelos,

Impronta Gentica significa, en pocas palabras, que los genes conservan la memoria de
donde proceden.

Impronta genmica: una seal del origen parental

La impronta genmica es un proceso biolgico por el cual un gen o dominio genmico
se encuentra marcado bioqumicamente indicando su origen parental. Las improntas
genmicas pueden ser covalentes (por metilacin de ADN) o no covalentes (por
interacciones protena-ADN, ADN-ARN o localizacin genmica en el espacio
nuclear). El proceso de impronta requiere una maquinaria enzimtica nuclear que
mantiene estas marcas epigenticas a lo largo del ciclo celular.

La impronta parental se establece durante la gametognesis, en la que un cromosoma de

cada pareja de homlogos es segregado al espermatozoide o al vulo; posteriormente,
durante la embriognesis y el desarrollo a adulto, los alelos de los genes improntados se
mantienen en sus dos estados epigenticos/"conformacionales": materno o paterno.
De esta manera, las improntas genmicas hacen de molde en su propia replicacin, son
marcadores del origen parental de las regiones genmicas.

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heredables, y pueden ser identificadas mediante anlisis molecular, sirviendo como

Consecuencia funcional
Ms all de constituir un mero marcaje del origen parental de los alelos de un mismo
gen, la impronta genmica tienen la consecuencia funcional de reducir la expresin
gnica de una de las copias parentales, lo que tiene como resultado la expresin
desequilibrada de ambos alelos homlogos.
Como resultado de la impronta, se favorece la expresin de un determinado alelo sobre
el otro en funcin de su origen parental. Por ello, la impronta a menudo se relaciona con
el concepto de expresin monoallica de un determinado alelo. Sin embargo esta
exclusin allica es rara vez 100% eficiente y generalmente se pueden encontrar que el
alelo silenciado se puede expresar dbilmente a varios niveles.
Fenotipo patolgico en animales knockout heterocigotos
No obstante, la expresin disminuida de uno de los alelos parentales no es capaz de
eliminar el fenotipo patolgico en los animales knockout heterocigotos en los que el gen
anulado se hereda del progenitor dominante en cuanto a expresin. De manera similar,
en las disomas uniparentales humanas (UPD, uniparental disomy) que en la que estn
implicados loci improntados, la disminucin de la expresin de stos es generalmente
causa del sndrome. De hecho, una de las estrategias para identificar genes improntados
se basa en la correlacin entre el genotipo UPD y el fenotipo.
De esta manera, la expresin disminuida del alelo improntado parece insuficiente
biolgicamente para mantener el fenotipo normal, por lo que las mutaciones de genes
que sufren impronta son generalmente dominantes cuando afectan al alelo expresado.
La propia regulacin de la transcripcin no parece suficiente como para aumentar la
expresin del alelo silenciado y los organismos no parecen tener mecanismos para
sustituir la expresin del alelo nulo expresado por el otro improntado.

la diploida en estos loci.

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Los genes improntados son funcionalmente haploides, lo que elimina las ventajas de

Se estima que aproximadamente 1-2% de los genes humanos estn sometidos a

impronta segn su origen parental, aunque actualmente se conocen menos de 100 genes
distintos en los cuales se ha demostrado la existencia de este mecanismo de regulacin.

Las clulas somticas de varones y mujeres contienen normalmente los cromosomas

con impronta materna y paterna.
En los gametos, la impronta se cambia de acuerdo a la siguiente regla: en los hijos
varones, la impronta materna se transforma en impronta masculina en todos los
espermatozoides, y en los descendientes de sexo femenino, la impronta paterna se
transforma en impronta femenina en todos los vulos. Este proceso de conversin est
controlado por el centro de impronta, localizado en la misma regin que el gen/genes

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regulados por impronta.

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Enfermedades clnicas
Las enfermedades humanas y sndromes relacionados con alteraciones en loci sujetos a
impronta incluyen: enfermedad trofoblstica gestacional, teratomas, sndrome de
Beckwith-Wiedemann, sndrome de Prader-Willi, sndrome de Angelman, sndrome de
Silver-Russell, diabetes neonatal transitoria, defectos sociocognitivos del sndrome de
Turner, y mltiples neoplasias asociadas con prdida de la impronta en loci
oncognicos. La base de datos OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) del NCBI
(Centro Nacional de Informacin en Biotecnologa de los EE. UU., National Center for
Biotechnology Information) contiene una relacin detallada de la mayor parte de los
genes sometidos a impronta y las enfermedades relacionadas.

La siguiente imagen muestra un estudio de FISH con dos sondas (ambas con
fluorescencia roja). Una sonda control, situada en el cromosoma 15 pero en
aparecer tanto en individuos normales como enfermos (en esta imagen es la

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una regin distante a la que se deleciona en estas enfermedades, deber

sonda que da una seal partida en dos puntos pequeos). En cambio, vemos
que la sonda especfica de la delecin que causa estos sndromes aparece
slo en uno de los cromosomas 15 (una seal roja ms grande), lo que permite

confirmar que el otro cromosoma lleva una delecin de esta regin.

ISODISOMA UNIPARENTAL LA REDUCCIN A LA HOMOCIGOSIDAD

COMO CAUSA DE ENFERMEDADES RECESIVAS

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Tipo de UDP
1 pat
1 mat
5 pat
6 pat
6 pat
7 mat
7 mat
7 pat

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Enfermedad recesiva
Picnodisostosis
Epidermlisis ampollosa juntural (tipo Herlitz)
Atrofia muscular espinal tipo III (juvenil)
Deficiencia del complemento de C4A+C4B
Acidemia metilmalnica
Fibrosis qustica
Osteognesis imperfecta (mutacin COL1A2)
Fibrosis qustica and sndrome de Kartagener

Beta-thalasemia major

11 pat

Sndrome de Bloom (con sndrome de Prader-Willi)

Alpha-thalasemia Hydrops fetalis
Distrofia muscular de Duchenne
Sndrome de Angelman

15 mat
16 pat
X mat
(UPD15 paterno)

Diabetes mellitus neonatal transitoria

Sndrome de Beckwith-Wiedeman

(UPD6 paterno)
(UPD11
materno)
(UPD7 materno)
XY

Sndrome de Russell-Silver
Hemofilia A

MODELOS QUE EXPLICAN LA IMPRONTA GENMICA:

Existen varios modelos para explicar cmo la metilacin diferencial da lugar a las
diferencias de expresin entre alelos paterno y materno, y cmo se regulan genes
vecinos que tienen patrones de imprinting opuestos. Parece claro que en algunos casos
es muy importante la protena CTCF (CTC-bandn factor) una protena que se une a las
regiones de metilacin diferencial (DMR) nicamente cuando stas no estn metiladas.
Por ejemplo, se ha visto que la regulacin de los genes Igf2 y H19 en ratn (que tienen
patrones de imprinting opuestos) se lleva a cabo por este mecanismo, ya que CTCF
acta como aislador (insulator) del promotor de Igf2 de unos potenciadores lejanos.
En estas figuras se muestras algunos modos de regulacin de genes sometidos a
imprinting. Todos estos modelos se han encontrado en algn cluster de genes
improntados.

A continuacin se representa otro modo de co-regulacin de dos genes sometidos a

impronta recproca. En este caso, uno de los genes se expresa en un alelo pero est

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En la primera figura vemos el caso ms sencillo en que una Regin de Metilacin

Diferencial (DMR), representada como un rectngulo naranja, regula la expresin de
un nico gen: si la DMR est metilada (crculo azul), el gen est silenciado y no se
expresa.

silenciado en el otro alelo (lnea terminada en punto). El otro gen del cluster tiene el
patrn de expresin recproco. En este modelo, dicha regulacin se consigue por la
metilacin de una DMR en uno de los genes, cuya expresin interfiere con la expresin
del otro ya que sus regiones codificantes se solapan: cuando el gen de la izquierda se
transcribe, esto interfiere con la transcripcin del gen de la derecha, que queda por tanto
silenciado.

Finalmente, otro modo de co-regulacin de genes con impronta recproca se debe a la

unin de "aisladores" elementos "frontera" a una DMR. Por ejemplo, en esta figura se
representa uno de estos elementos (valo azul), que puede unirse a una DMR
nicamente cuando sta no est metilada (alelo 1). Cuando esto sucede, el aislador
bloquea la accin de un potenciador lejano (rectngulo azul) sobre el gen de la
izquierda; por tanto este gen est silenciado, mientras que el gen de la derecha se
expresa. En cambio, la metilacin de la DMR (alelo 2) silencia la expresin del gen de
la derecha pero adems impide la unin del aislador; como consecuencia, el potenciado
puede ahora actuar sobre el promotor del gen de la izquierda y hacer que ste se

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exprese.

La importancia de la protena CTCF se ha puesto de manifiesto gracias a un hallazgo

sorprendente, al conseguir ratones partenogenticos viables cuando se deleciona de
su genoma el gen H19 y la regin de metilacin diferencial a la que se une CTCF.
Inicialmente, un ratn partenogentico lleva dos copias del genoma materno, por lo que
expresin biallica del gen H19 y silenciamiento de ambos alelos de Igf2, de ah que
sean inviables. La delecin de una de las copias del H19 restablece la expresin
monoallica de este gen, pero todava hay silenciamiento total de Igf2 e inviabilidad
embrionaria.
En cambio, si adems se deleciona la regin metilacin diferencial a la que se une
CTCF, ahora los potenciadores pueden promover la expresin Igf2 en este cromosoma,
con lo que se reestablece la expresin monoallica de Igf2. El resultado final es la
expresin monoallica de H19 de uno de los cromosomas y la expresin monoallica de
Igf2 del cromosoma homlogo, que es la situacin normal. Esto ilustra la importancia
que tiene la impronta genmica en el desarrollo embrionario, y sugiere que la ineficacia
de los procesos de clonacin de mamferos probablemente se deba a que los ncleos
somticos utilizados para la transferencia nuclear no tienen los patrones de imprinting
necesarios para viabilidad embrionaria.
En cada ciclo reproductivo, los patrones de imprinting han de establecerse de nuevo,
puesto que lo que en una meiosis fue material de origen paterno (transmisin de un
varn a su hija, por ejemplo) en la siguiente meiosis pasar a ser marcado como materno
(cuando esa hija tenga descendencia). Para poder cambiar el imprinting es necesario
borrar toda la informacin previa sobre la cual de los alelos debe silenciarse. Como el
genoma est muy

desmetilado en los gametos,

el cambio en los patrones de

imprinting debe de tener lugar durante la gametognesis.

Se piensa que solo una de la lneas germinales (masculina o femenina) es capaz de
producir los factores que protegen la metilacin a las regiones no metiladas. As,
estas regiones se mantendrn des-metiladas en la lnea germinal que produzca estos
factores. Por el contrario, estas regiones se metilarn y silenciarn en la lnea germinal
ideales son las protenas que se unen especficamente a regiones metiladas (MeCP2,
HDAC, etc.).

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que no los produce. Por lo que respecta a la identidad de dichos factores, los candidatos

La impronta es, por la tanto, un mecanismo fisiolgico normal. Sin embargo, algunas
alteraciones genticas que afectan a regiones sometidas a imprinting puedan dar lugar a
enfermedades. Este es el caso de la llamada disoma uniparental, situacin en la que
ambas copias de un cromosoma o de una regin cromosmica proceden del mismo
progenitor. Si esa regin contiene genes improntados, el resultado puede ser la
presencia de dos copias silenciadas de un gen, con lo que el efecto viene a ser similar
a una delecin homocigtica de ese locus. Hoy e da conocemos una larga lista de
enfermedades y tumores humanos debidos a disoma uniparental de loci sometidos a
impronta. Adems se han detectado regiones improntadas en los cromosomas 11, 15, 7 y
14, y actualmente se conocen unos 30 genes en ratn y humanos.
Los loci sometidos a impronta tienden a aparecer agrupados en determinadas regiones
cromosmicas, de manera que dentro de cada uno de estos grupos clusters- unos genes
muestran expresin materna y otros genes muestran expresin paterna. Eso se ilustra
con el ejemplo de dos enfermedades llamadas Sndrome de Prader-Willi y Sndrome
de Angelman, originados por alteraciones en el grupo de genes improntados que se
encuentran en 15q11 q13. Todos los genes improntados en esta regin muestran
expresin especfica del alelo paterno excepto el gen UBE3A depende de la expresin
de un transcrito antisentido que comienza 6,5 kb en direccin 3 del codn de parada
de UBE3A y que alcanza hasta la mitad del 3 UBE3A de manera que en la mayora de
los tejidos somticos este transcrito no se expresa y por tanto la expresin de UBE3A en
estos tejidos es biallica. Por el contrario el transcrito antisentido se expresa en clulas
de Purkinje, neuronas del hipocampo y clulas mitrales olfatorias, silenciando el alelo
paterno y originando el imprinting de UBE3A en estos tejidos.

El cluster de genes sometidos a impronta en 15q11 es de especial importancia en

gentica humana porque las alteraciones del imprinting en estos genes causan el
de

Prader-Willi

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el

Sndrome

de

Angelman.

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Sndrome

A continuacin se muestra un esquema de la organizacin de este cluster, con los genes

de expresin paterna en rojo y los genes de expresin materna (UBE3A) en amarillo. El
centro de imprinting, localizado en la regin 5' del gen SNRPN, se representa como dos
valos verdes. En el cromosoma paterno, el centro de imprinting de Prader-Willi
favorece la expresin de los genes en rojo, includo el gen "Antisense", cuya expresin
impide la transcripcin de UBE3A. En el cromosoma materno, el centro de imprinting
de Angelman inhibe la funcin del centro de imprinting de Prader-Willi, silenciando los

genes

en

rojo

permitiendo

la

expresin

de

UBE3A.

Por estudios en pacientes con microdeleciones, sabemos que el centro del imprinting de
esta regin es bipartito y cubre en total unos 100 kb. Dentro de esta regin el centro de
imprinting para Angelman cubre 1,15kb, mientras que el centro de imprinting para
Prader-Willi es ms difcil y cubre unas 4,3kb (incluyendo el promotor y el exn 1 del
gen SNRPN). Se postula que durante la gametognesis estos centros fijan los patrones
de expresin de toda esta regin, de forma que en la oognesis se activa el centro de
resultado, los gametos femeninos solo expresan el gen UBE3A. En cambio, en la
espermatognesis el centro AS estara bloqueado, de manera que el centro de

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imprinting AS que, a su vez, bloquea la funcin del centro de imprinting PW- . Como

imprinting PW es ahora activo y promueve la expresin de todos los genes de expresin

paterna, incluido el gen antisentido que bloquea la expresin de UBE3A. De este modo
se crean los epigenotipos paterno y materno que se mantendrn durante el desarrollo
embrionario y en clulas somticas adultas.

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ENFERMEDADES

SNDROME DE PRADER-WILLI
El sndrome de Prader-Willi (SPW) es una alteracin gentica descrita en el ao 1956
por los doctores suizos Andrea Prader, Alexis Labhart y Heinrich Willi en nueve
pacientes que presentaban un cuadro clnico de obesidad, talla baja, hipogonadismo,
criptorquidia y alteraciones en el aprendizaje tras una etapa de hipotona muscular prey postnatal, dando la impresin de una lesin cerebral severa.
La incidencia y frecuencia publicada es muy variable, aceptndose que 1 de cada 15.000
nios nace con esta compleja alteracin gentica. Considerada una enfermedad rara,
parte de la complejidad, se basa en el amplio rango de manifestaciones clnicas y en su
variable grado de severidad, que puede presentarse de persona a persona.
SNTOMAS
Este sndrome altera el funcionamiento del hipotlamo, una seccin del diencfalo
cuyas funciones incluyen, entre otras, el control del apetito: carecen de sensacin de
saciedad. La observacin clnica y algunos trabajos de investigacin, han demostrado
una diferencia entre sensacin de hambre y falta de saciedad. Un error muy comn
es pensar que la bsqueda incesante de comida se debe a un hambre excesiva. La
alimentacin de las personas con SPW necesita estar supervisada constantemente,
adems de seguir una estricta dieta.
Para agravar el problema del control alimenticio, el sndrome tambin provoca
deficiencia del tono muscular, un alto porcentaje de grasa en el organismo y falta de
energa. Todas estas condiciones reducen las necesidades calricas de los nios y
adultos que tienen este sndrome, a dos tercios de la necesidad calrica estndar.
Si bien el trastorno alimenticio es el sntoma ms evidente y el que demanda ms
tiempo, adems de su mayor riesgo vital, es slo un aspecto de esta compleja dolencia.
aumentan de peso, ya que la debilidad de su tono muscular reduce su capacidad de
succin.

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Al principio, los bebs que tienen este sndrome se alimentan deficientemente y no

El sndrome de Prader-Willi tambin puede provocar crecimiento y maduracin

incompletos, facciones caractersticas, problemas del comportamiento, dificultades
respiratorias, comportamiento obsesivo-compulsivo (como hurgarse lesiones en la piel,
pensamientos y acciones repetitivos y una fuerte necesidad de seguir una rutina),
disfunciones en la temperatura corporal, resistencia al dolor, retraso en el desarrollo del
aprendizaje y, en dos terceras partes de los casos, imposibilidad de vomitar. Alguno
puede llegar a comerse cualquier cosa, y los medicamentos para inducir al vmito son
ineficaces y pueden resultar txicos.

CAUSAS
El sdrome de Prader-Willi puede ser ocasionado por varios defectos genticos. Este
trastorno neurogentico es debido a lesiones, de diferente naturaleza, en los
cromosomas, acaecidas en la regin 15q11-13 del cromosoma 15 paterno de la especie
humana (1981). Este origen gentico fue objetivado en la dcada de los 80 y en la
actualidad se sabe que el 70% de los casos consiste en una ausencia de genes (delecin
de la regin cromosmica antes mencionada). La delecin en el cromosoma 15 paterno
ocasiona la perdida de un alelo procedente del padre, desencadenandose este sndrome.
Este hecho guarda cierto paralelismo con el Sndrome de Angelman, ya que es
provocado tambin por la prdida de un alelo, pero en este caso materno. Un 30% de
casos presentan la herencia de dos copias de origen materno (disoma uniparetal
materna, DUP, 1989). Esta disomia puede tener dos variantes: isodisomia o
heterosidomia. En isodisomia los dos alelos parentales son idnticos, mientras que en
heterodisomia difieren entre s. Con el diagrama de Southern blot pueden diferenciarse
los tipos de disoma. Puede existir asimismo en 1 al 2% de los casos un defecto en la
impronta o una reorganizacin cromosmica en forma de translocaciones o inversiones
(alteracin de la impronta o imprinting). En 1993, Holm y col. establecieron los
criterios de diagnstico clnico del SPW para recomendar el test gentico. En 2001, en
Pediatrics, se public una revisin consensuada por varios especialistas de dichos
fiabilidad del 99% y puede resolver dudas entre este sndrome y el de Angelman.

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criterios. El test gentico clnico para SPW es el de Test de metilacin del DNA con una

CARACTERSTICAS PSICOLGICAS
En general, las personas con SPW suelen sufrir alguna limitacin cognitiva. Dentro de
esta limitacin, existen grandes diferencias interindividuales, siendo el cociente
intelectual medio de entre 60 y 70.
A nivel cognitivo, estas personas normalmente tienen buena memoria a largo plazo,
buena organizacin perceptiva, buena habilidad para reconocer y evaluar relaciones
espaciales, buena decodificacin y comprensin lectora y un buen vocabulario
expresivo. Sin embargo, suelen presentar: falta de procesamiento secuencial de la
informacin, dificultades en la aritmtica, pobre memoria a corto plazo (por ejemplo,
les cuesta recordar cadenas de informacin, como pueden ser rdenes por lo que se
tacha muchas veces al nio de desobediente), tienen dificultades de atencin y
concentracin y habilidades motoras finas relacionadas con la planificacin motriz, el

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tono o la fuerza.

CONDUCTAS
Las personas con SPW suelen tener un patrn conductual especfico en el que se
observan fluctuaciones significativas segn la edad. Los nios pequeos suelen ser
alegres, afectuosos, complacientes y cooperadores hasta que sobre los 6 u 8 aos se
vuelven ms rgidos, irritables y emocionalmente ms inseguros. As comienzan a tener
conductas como engullir toda la comida disponible, impaciencia, ataques de ira,
enfados, distracciones, problemas de comunicacin e impulsividad, suelen ser
manipuladores, mentirosos, hbiles, caprichosos, egocntricos; con frecuencia muestran
conductas autolesivas y tienen pocas habilidades interpersonales. Las habilidades de
cooperacin suelen estar ms alteradas, aunque stas mejoran con la edad.
En las actividades de la vida diaria, las personas con SPW se desenvuelven
relativamente bien. Destacan especialmente en las habilidades domsticas de
preparacin de la comida (en los casos en los que se les permite y no les genera
demasiado estrs) y en tareas de auto-ayuda.
Debido a que la familia supervisa permanentemente todo lo que tiene que ver con la
comida, se desenvuelven en un rea donde no tiene ningn control. En un intento por
relacionarse o luchar con el mundo, se encierran en lo que saben (o creen saber),
evitando la inclusin de cualquier informacin contradictoria, y cuando esto ltimo
sucede, se muestran ansiosos y agitados e incluso se esfuerzan an ms por adquirir un
control interno mayor; pero no pueden, y en estos casos se dan conflictos emocionales.

CARACTERSTICAS DEL HABLA Y DEL LENGUAJE EN PERSONAS CON

SPW
El patrn de desarrollo del lenguaje en las personas con Sndrome de Prader Willi es el
mismo que el de toda la poblacin aunque el ritmo es ms lento. De esta manera, sus
primeras palabras suelen aparecer en torno a los dos aos y medio y la produccin

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verbal significativa a menudo es escasa antes de los cuatro aos.

Algunas de las caractersticas ms importantes que a nivel lingstico presentan los

sujetos con SPW son:
Los errores ms comunes son: las distorsiones, las omisiones, simplificaciones de
fonemas y dificultades en la secuenciacin de slabas.
Suelen tener un tono alto de voz y presentar hipernasalidad (debido a las dificultades
de la funcin motora oral).
Carecen de un amplio vocabulario.
El pensamiento concreto y la falta de experiencias provocan dificultades en la
generalizacin de conceptos.
Dificultades en la compresin de oraciones negativas e interrogativas ya que exigen
cierto nivel de abstraccin y capacidad de ponerse en el lugar del otro.
Suelen tener mayores problemas en las construcciones sintcticas que en las
morfolgicas.
Tienen limitaciones para construir frases ya que esto exige creatividad y capacidad de
organizar y combinar distintos elementos.
La estructuracin de la oracin suele ser ms
lenta y las producciones suelen ser incorrectas e
incompletas. Suele ser poco frecuente la
utilizacin de nexos y de oraciones compuestas.
El uso del lenguaje est muy relacionado con
el propio nivel lingstico de la persona, con el
ambiente que le rodea y con la cantidad y
calidad de las interacciones verbales de su

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experiencia.

 La falta de comprensin de los mensajes, les lleva muchas veces a mantener

conversaciones sin sentido o a la inhibicin y al desinters comunicativos.
En el carcter sociable de estas personas es un aspecto favorecedor en el uso del
lenguaje, aunque en las situaciones comunicativas se observan problemas relacionados
con la proximidad fsica al hablar, el respeto del turno de palabras, la posicin de
escucha

LECTOESCRITURA
El xito del aprendizaje de la lectoescritura depender de la expresin/comprensin oral
alcanzando en los aos procedentes as como el grado de afectacin motora pero todas
las personas deben enfrentarse a su aprendizaje. La decodificacin suele ser mejor que
la comprensin, por eso suelen ser nios que recuerdan muy poco de lo ledo y tienen
dificultades para referirlo en el orden correcto.
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
No es habitual realizar un test gentico sobre el estado de metilacin para la deteccin
de impronta anormal especfico de uno de los progenitores en la zona crtica de PraderWilli (PWCR) en el cromosoma 15. Este test determina si la regin se ha heredado slo
maternalmente (ausencia de zona de origen paterna) y se detecta anomalas en ms del
99% de los afectados. El test de metilacin es importante para confirmar el diagnstico
del sndrome en todos los enfermos, pero es especialmente til en los que tienen
sntomas atpicos o son demasiado jvenes para manifestar los sntomas clsicos.
El riesgo de recurrencia es inferior al 1% en los casos de delecin o disonomia,
pudiendo llegar al 50% en los casos de imprinting. Una enfermedad minoritaria, poco
frecuente o rara, incurable, no hereditaria, independiente de la raza, relativamente
nueva, de gran desconocimiento por la poblacin en general e incluso, entre

Tambin existe el test de FISH que suele ser el primero en utilizarse a causa de su
amplia accesibilidad. Este test detecta cualquier ausencia de material gentico en los

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profesionales en particular.

cromosomas por pequea que sea la porcin delecionada. Si este test ofrece un resultado
positivo no habra que realizar ninguna otra prueba, pero si resulta negativo sera
conveniente recurrir al Test de metilacin de DNA.
El Dr. Moris Angulo (Endocrinologa Peditrica, H. U. Winthrop, EE. UU y asesor
mdico de la IPWSO) manifest en las pasadas IV Jornadas Latinoamericanas SPW
(mayo 2005), que la relacin entre el permetro craneal y la medida del pecho en los
bebs con SPW es el doble (aprox. 4,55 cm) del permetro habitual (aprox. 2,25 cm), y
que el diagnstico "a menudo no es obvio durante los primeros aos de vida. En la
actualidad, todo nio con baja talla, obesidad, infantilismo sexual y cierto grado de
retraso mental debe ser evaluado por SPW".
La falta de tratamiento especfico para SPW es un riesgo muy grave para estas personas,
"...las personas con SPW que no reciben tratamiento adecuado tienen muchas
complicaciones,

incluyendo

diabetes,

hipotiroidismo,

problemas

cardacos

respiratorios." Dr. M. Angulo.

El diagnstico temprano y la aplicacin de estrategias orientadas al adecuado control de
sntomas, apoyo emocional, comunicacin, informacin, atencin a la familia e
investigacin, son aspectos bsicos para conseguirse una mejora importante en las
condiciones de vida de la unidad familiar y de las personas con SPW en particular.
Generalmente, es difcil realizar un diagnstico, ya que es una enfermedad minoritaria.
Pero un diagnstico temprano va a influir de forma muy positiva en su tratamiento.
La incertidumbre de no tener un diagnstico, da lugar a un desequilibrio emocional en
las familias, que adems de sentirse aisladas, por la falta de informacin de esta
enfermedad, han de enfrentarse a todas las circunstancias que rodean al diagnstico.
En el SPW, la hipotona intrauterina hace que aumente la incidencia de presentacin de
nalgas del feto, por lo que hace que la probabilidad de que el beb nazca por cesrea
aumente. El diagnstico diferencial de la hipotona neonatal es amplio y muchas de las
tratamiento que cure la enfermedad, por lo que llegar a un correcto diagnstico
temprano es fundamental por tres razones bsicas:

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tcnicas diagnsticas son invasivas, no dando resultados positivos. No existe un

1 Conocer el previsible proceso que presentar la persona. En ocasiones existen

tratamientos paliativos y el diagnstico posibilita conocer y anticiparse a las
complicaciones que puede presentar la persona con SPW. El administrar la terapia
adecuada en el momento oportuno, mejorar el pronstico de la enfermedad.
2 Dirigirse a las diferentes Asociaciones, para que se les d una informacin especfica
de cmo se desarrolla la vida de otras personas que presentan el mismo sndrome y a su
vez, le sirva de apoyo emocional a la familia. Tambin, las asociaciones pueden dirigir a
la familia a los profesionales, investigadores, que traten este sndrome.
3 Ofrecer un consejo gentico, por el cual, la persona o la familia con riesgo de este
trastorno gentico, sean informadas de las consecuencias de dicho trastorno, de la
probabilidad de tenerlo y de la forma en que se pueda evitar o mejorar.
Uno de los aspectos ms importantes a tratar es el hbito alimenticio, ya que las
personas con SPW, no presentan sensacin de saciedad, por lo que pueden llegar a
esconder u obtener comida en cualquier situacin. Establecer unas pautas claras y
concisas sobre los hbitos alimenticios ayuda a disminuir la ansiedad. Algunos aprenden
a comer en un horario fijo y pueden rechazar ciertos alimentos, pero persiste el apetito
insaciable.
El 95% de las personas que presentan SPW son obesas como consecuencia de la falta de
saciedad y su desarrollo metablico, por lo que es fundamental un control diettico,
manteniendo el peso de la persona en unos lmites aceptables que garanticen una buena

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salud fsica.

SNDROME DE ANGELMAN
El sndrome de Angelman es una enfermedad gentica rara que ocasiona un desorden
neurolgico en el cual se detectan dificultades severas de aprendizaje que estn
asociadas con caractersticas de apariencia facial y de comportamiento determinadas. En
el pasado a este padecimiento se le conoca con el nombre de sndrome del bebe feliz,
que ha quedado en desuso debido a los prejuicios y la estigmatizacin.
Historia
El pediatra Dr. Harry Angelman fue el primero en describir la enfermedad en tres nios
en 1965. En aquel entonces fue considerada rara. En 1987, se descubri que alrededor
de la mitad de los nios que presentaban el sndrome tenan una pequea delecin del
brazo del cromosoma 15 (15q). Desde entonces se ha podido constatar que la frecuencia
de aparicin es ms alta de lo que se pensaba en aquellos tiempos, teniendo una
incidencia de 1 por cada 25.000 nios nacidos.
Fisiopatologa
El sndrome de Angelman es causado por la prdida de una regin del cromosoma 15,
que principalmente es aportada de forma materna. Otra de las causas incluye la disoma
uniparental, la translocacin o la mutacin puntual de un gen de esa regin. Una
persona sana recibe dos copias del cromosoma 15, uno de aportacin materna y el otro
por va paterna. Sin embargo, la contribucin materno-paterna es diferente ya que
existen ciertos genes que se expresan de forma muy diferente dependiendo del sexo.
Esto est muy relacionado con el fenmeno de impronta gentica; este mecanismo
resultado es el sndrome Angelman. Si por el contrario la prdida o mutacin ocurren en
la contribucin paterna el resultado se conoce como sndrome de Prader-Willi.

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consiste en la metilacin del ADN. Si la contribucin materna se pierde o muta, el

El sndrome de Angelman tambin puede ser el resultado de una mutacin puntual de un

nico gen. Este gen se conoce por el nombre de Ube3a, que es parte de la ruta de la
ubiquitina. El gen est presente tanto en los cromosomas 15 de la madre como el del
padre, pero difieren en el patrn de metilacin (impronta). El patrn de silenciamiento
gnico del gen Ube3a ocurre de manera especfica de las distintas regiones cerebrales;
el alelo materno est siempre activo exclusivamente en el hipocampo y en el cerebelo.
La gran mayora de los casos se producen por una delecin de aproximadamente 4 Mb
de la regin materna 15q11-13, causando la ausencia de expresin de Ube3a en las
regiones cerebrales especificadas anteriormente. Ube3a codifica para la protena E6-AP
ligasa de ubiquitina.La ausencia de esta protena va a propiciar que se acumulen
protenas no degradadas. Esta enzima es muy selectiva y se han determinado cuatro
sustratos dando un mecanismo molecular por el cual se llega al estado asociado al
sndrome Angelman.
Los estudios iniciales en ratones que no pueden expresar el Ube3a materno, han
mostrado serias deficiencias en la formacin de la memoria del hipocampo. En adicin,
un mantenimiento de la plasticidad sinptica a largo trmino en el rea del hipocampo
CA1 in vitro est interrumpida en un ratn Ube3a mutante. Este resultado prueba
conexiones entre la plasticidad sinptica del hipocampo in vitro, la formacin de la
memoria dependiente de hipocampo in vitro y la patologa molecular del sndrome de

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Angelman

Caractersticas

Trastornos alimenticios en el 75%.

Dilacin en sentarse y andar.

Ausencia de habla.

Poca capacidad de atencin e hiperactividad.

Falta de aprendizaje.

Epilepsia en un 80%.

Movimientos poco comunes como temblores suaves, aleteo de brazos,

movimientos espasmdicos.

Afectividad natural y frecuencia de risas.

Tamao de la cabeza menor o mayor de lo habitual, incluso plana por la parte

trasera.

Caractersticas faciales como boca sonriente, barbilla prominente, labio superior

fino, ojos hundidos, y tendencia a mantener la lengua entre los labios.

Ojos azules y pelo rubio en un 95% de los casos.

Patrn de deficiente de sueo.

Escoliosis en un 10%

Estrabismo en un 40%

Diagnstico

Un historial de deficiencia motora y ms tarde de interrupcin del desarrollo

general, especialmente del habla.

Movimientos inusuales incluyndose en estos temblores y movimientos

Apariencia facial caracterstica.

Un historial de epilepsia o un electroencefalograma anormal.

Disposicin feliz con frecuentes carcajadas.

Delecin en el brazo grande del cromosoma 15.

Es muy importante llevar a cabo un diagnstico rpido y eficaz, y en la mayora de los

casos ste se confirma con un estudio gentico. Normalmente el primer paso es un FISH

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espasmdicos

que nos permite detectar los casos en los que hay delecin, que son la mayora. Si
obtenemos un resultado de FISH negativo, podramos recurrir a un anlisis de la
metilacin mediante PCR especfica o Southern.

Tratamiento
Esta enfermedad solo puede curarse a travs de la terapia gnica. Pero si no, solo se
pueden controlar algunos de sus sntomas. La epilepsia puede ser controlada mediante el
uso de medicacin anticonvulsionante, pero existen dificultades a la hora de definir los
niveles de frmacos a suministrar. Adems se suelen suministrar sustancias que
incrementen el sueo ya que muchos afectados por el sndrome duermen como mximo
5 horas. Terapias ocupacionales, terapias de habla, hidroterapia y musicoterapia son
tambin usadas.

La vida con el sndrome de Angelman

Aunque el diagnstico del sndrome de Angelman cambia la vida, no necesariamente la
arruina. Los afectados del sndrome son generalmente personas felices y satisfechas, a
los que les gusta el contacto humano y jugar. La comunicacin es difcil al principio,
pero conforme un afectado se desarrolla hay caractersticas y habilidades que pueden
entender.

Pronstico
La severidad de los sntomas asociados al sndrome de Angelman varan
significativamente entre la poblacin de personas afectadas. Algunos pueden hablar y
tiene un alto grado de consciencia de si mismos e incluso muestran una profunda
pueden llevar al rechazo de un afecto mayor. La temprana y continua participacin en
terapias fsicas, ocupacionales y comunicativas incrementan significativamente el

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afectividad. Desafortunadamente, la capacidad de andar y el uso simplista del idioma

pronstico. Es ms, existe todo un espectro en el grado de afeccin, que est

relacionado desde la simple mutacin del gen Ube3a hasta la pequea delecin del
brazo que del cromosoma 15. De esta forma, los afectados en la mutacin presentan una
afeccin menor que los que presentan la delecin. Las caractersticas clnicas del
sndrome se alteran con la edad. Cuando la edad adulta se aproxima, la hiperactividad y
el insomnio se incrementan. las convulsiones remiten e incluso cesan, y los
electroencefalogramas son menos obvios.
Las caractersticas faciales permanecen reconocibles pero muchos de estos adultos
tienen un remarcado aspecto juvenil para su edad.
La pubertad y la menstruacin llegan a una edad normal, el desarrollo sexual es
completo y se ha dado un caso en el que una mujer con sndrome de Angelman tuvo a
una hija que tambin tuvo el sndrome.
La mayora de los adultos son capaces de comer con tenedor o cuchara. La salud es
buena y tienen una esperanza de vida normal. Aunque se han descrito que algunos
adultos, principalmente mujeres, tienen tendencia a la obesidad. Algunos pueden
presentar escoliosis. La afeccin natural que presentan estos individuos, que es un
aspecto positivo en los nios, puede persistir durante su vida adulta, lo cual puede

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ocasionar problemas sociales.

Pgina1

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Expansin de repeticiones
inestables

Una vez que tiene lugar la mutacin responsable, se mantiene de manera estable de
generacin en generacin, lo que quiere decir que todos los miembros afectados de una
familia comparten exactamente la misma mutacin heredada. A diferencia de ello, se ha
reconocido una clase completamente nueva de enfermedad gentica constituida por
procesos patolgicos debidos a la expansin de repeticiones inestables. Por definicin,
estos trastornos se caracterizan por una expansin en el interior de un gen de un
segmento de ADN que contiene unidades repetidas formadas por tres o ms nucletidos
en tndem (es decir, adyacentes unos a otros). Por ejemplo, la unidad de repeticin est
constituida a menudo por tres nucletidos, tal como CAG o CCG, de manera que la
repeticin sera en este caso CAGCAGCAGCAG o CCGCCGCCGCCG. En
general, los genes asociados a estas enfermedades presentan alelos normales que son
polimrficos; es decir, en la poblacin normal existe un nmero variable pero
relativamente bajo de unidades de repeticin. A medida que el gen es transmitido de
generacin en generacin, el numero de repeticiones puede aumenta (sufre expansin)
mucho ms all del rango polimrfico, dando lugar a alteraciones en la expresin y la
funcin del gen. Los mecanismos moleculares a travs de los cuales tienen lugar estas
expansiones no han sido claramente definidos, pero es probable que se deban a un tipo
de error en la replicacin del ADN denominado emparejamiento incorrecto con
deslizamiento.
El descubrimiento de este grupo infrecuente de trastornos ha desechado las nociones
ortodoxas de la estabilidad

de las clulas germinales y ha proporcionado un

fundamento biolgico para explicar fenmenos genticos de carcter excntrico, la

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anticipacin y el sesgo de trasmisin parental.

Hay ms de una docena de enfermedades que se deben a expansiones con repeticiones

inestables, y todas ellas son fundamentalmente neurolgicas. En algunas de ellas existe
un patrn de herencia dominante, en otras un patrn ligado al cromosoma X y en otras
un patrn de herencia recesivo. El grado de expansin de la unidad de repeticin que
causa la enfermedad es en ocasiones poco aparente (tal como en la infrecuente distrofia
muscular oculofarngea) y en otras ocasiones tiene un carcter explosivo (como en la
distrofia miotnica congnita o en el grave trastorno sndrome del cromosoma X frgil).
Otras diferencias entre las diversas enfermedades por expansin de repeticiones
inestables se refieren a la longitud y la secuencia de bases en la unidad de repeticin; al
nmero de unidades repetidas en los individuos normales, presintomticos y con
afectacin plena por la enfermedad; a la localizacin de la unidad repetida en el interior
de los genes; a la patogenia de la enfermedad; al grado con el que las unidades repetidas
son inestables durante la meiosis o la mitosis, y al sesgo parental respecto al momento
en el que tiene lugar la expansin.
Nuestro grupo ha revisado los patrones de herencia de cuatro enfermedades distintas
para ilustrar las similitudes y diferencias principales entre las enfermedades ms
comunes debidas a expansin de repeticiones inestables. Estos trastornos son la
Enfermedad de Huntington y otras enfermedades neurodegenerativas progresivas, tal
dominantes (denominadas en conjunto trastornos de la poliglutamina debido a que se

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como la atrofia muscular espinobulbar y las ataxias espinocerebelosas autosmicas

deben a expansiones del triplete CAG que codifica los residuos de glutamina); el
sndrome del cromosoma X frgil; la distrofia miotnica, y la ataxia de Friederich.

TRASTORNOS DE LA POLIGLUTAMINA
Enfermedad de Huntington
Es un trastorno bien conocido que ilustra muchas de las caractersticas genticas
comunes de los trastornos de la poliglutamina secundarias a la expansin de una
repeticin inestable. La HD fue descrita inicialmente por el Mdico George Huntington
en 1872, en un rbol genealgico norteamericano de ascendencia inglesa. La
neuropatologa se caracteriza por degeneracin del estriado y de la corteza. Los
pacientes inician las manifestaciones clnicas en su madurez y manifiestan un fenotipo
caracterstico de alteraciones motoras (corea, distona), cambios de la personalidad, una
prdida gradual de las capacidades cognitivas, y en ltima instancia, fallecimiento.
Durante mucho tiempo, se consider que la HD era un trastorno autosmico dominante
tpico. Esta enfermedad se transmite de generacin a generacin y cada descendiente
tiene un riesgo del 50%; los heterocigotos y los homocigotos portadores de la mutacin
muestran fenotipos muy similares, aunque los homocigotos presentan una enfermedad
de evolucin ms rpida. No obstante, existen algunas peculiaridades en la trasmisin
hereditaria de esta enfermedad que no se pueden explicar por los mecanismos simples
del rasgo autosmico dominante. En primer lugar, la edad de inicio de las
manifestaciones clnicas de la HD es variable; aproximadamente slo la mitad de los
individuos portadores de un alelo HD mutante presenta sntomas a los 40 aos de edad.
En segundo lugar, la enfermedad parece desarrollarse a una edad cada vez ms
temprana cuando se transmite a lo largo del rbol genealgico, un fenmeno que se ha
denominado anticipacin y que nicamente se observa cuando la enfermedad es
transmitida por un progenitor de sexo masculino afectado, pero no por un progenitor de

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sexo femenino afectado.

En la actualidad, las peculiaridades de la herencia de la HD se han podido explicar

fcilmente mediante el descubrimiento de que la mutacin est constituida por una
expansin excesivamente larga de una secuencia de nucletidos CAG, el codn que
especifica el aminocido glutamina, localizada en la regin de codificacin de un gen
que codifica una protena de funcin desconocida denominada huntingtina. Las
personas normales presentan entre nueve y 75 repeticiones CAG en el gen HD, con un
promedio de 18 o 19. Las personas afectadas con HD muestran 40 o ms repeticiones,
con un promedio de alrededor de 46. El nmero lmite de repeticiones de 36 a 39 no se
suele asociar a las manifestaciones clnicas de la HD, pero se puede observar en algunos
pocos individuos que no muestran signos de la enfermedad incluso a edades avanzadas.
Sin embargo, una vez que la expansin se incrementa hasta ms de 39 repeticiones, la
enfermedad se manifiesta siempre; adems, cuanto ms larga es la expansin antes
aparecen las manifestaciones clnicas (fig. 1)

Figura 1 Grfica de correlacin de la edad aproximada en el momento de inicio de las

manifestaciones clnicas de la enfermedad de Huntington con el nmero de repeticiones
CAG detectadas en el gen HD. La lnea continua es la edad promedio en el momento de
el momento de inicio de la enfermedad y para cualquier nmero dado de repeticiones.

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inicio de la enfermedad, y ia zona en sombra muestra el rango de edad de los pacientes

(Datos cortesa del Dr. M. Macdonald, Massachusetts General Hospital, Boston,

Massachusetts.)
Entonces, cmo llega un individuo a presentar una repeticin CAG expandida en su
gen HD (fig. 2)? Lo ms habitual es que la herede de manera autosmica dominante a
partir de un progenitor afectado que ya presenta una repeticin expandida (>36). No
obstante, a diferencia de lo que ocurre con las mutaciones estables, el tamao de la
repeticin se puede ampliar en cada transmisin, lo que da lugar a la aparicin temprana
de las manifestaciones clnicas de la enfermedad en las generaciones posteriores (lo que,
a su vez, explica la anticipacin); por otra parte, los nmeros de repeticiones en el rango
de 40 a 50 pueden no inducir el inicio de la enfermedad hasta etapas tardas de la vida,
lo que tambin explica la penetrancia dependiente de la edad. En el rbol genealgico
que se muestra en la figura 2, en el individuo 1-1 (actualmente fallecido) se estableci el
diagnstico de HD a la edad de 64 aos y presentaba una expansin de 37 repeticiones
GAG. Cuatro de sus hijos heredaron el alelo expandido y en los cuatro la expansin se
increment por encima de la longitud que se haba observado en el individuo 1-1. En
concreto, el individuo II-4 presentaba el nmero mayor de repeticiones y mostr
sintomatologa ya durante la adolescencia. Por el contrario, e! individuo II 1 hered un
alelo expandido pero todava permanece asintomtico y posiblemente desarrolle la
enfermedad en alguna etapa posterior de su vida.
En ocasiones, los individuos no afectados son portadores de alelos con longitudes de
repeticin en el lmite alto del rango normal (29 a 35 repeticiones CAG) que, no
obstante, se pueden expandir durante la meiosis hasta 40 o ms repeticiones. Los alelos
de la repeticin CAG en el lmite alto de la normalidad que no causan la enfermedad
pero que pueden ser capaces de expandir las repeticiones hasta el rango asociado a la
enfermedad clnica se denominan premutaciones. La expansin en la HD muestra un
sesgo de transmisin paterna y tiene lugar con mayor frecuencia durante la
gametognesis masculina, lo que explica que la forma grave juvenil de inicio temprano
de la enfermedad, que se observa con las expansiones de mayor tamao (70 a 121
repeticiones), siempre es debida a una transmisin paterna. Las repeticiones expandidas
lugar a un cierto grado de mosaicismo somtico respecto al nmero de repeticiones en
diferentes tejidos del mismo paciente.

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pueden continuar siendo inestables durante la mitosis en las clulas somticas, lo que da

El grupo de mayor tamao conocido de pacientes con HD reside en la regin del lago
Maracaibo, en Venezuela; estos pacientes descienden de un nico individuo que
introdujo el gen en la poblacin a principios del siglo XIX. En la comunidad del lago
Maracaibo residen en la actualidad aproximadamente 100 personas vivas y afectadas, y
hay otras 900 personas, cada una de ellas con un riesgo del 50 %. La elevada frecuencia
de una enfermedad en una poblacin local que desciende de un pequeo nmero de
individuos, uno de los cuales era portador del gen responsable de la enfermedad, es un
ejemplo del efecto fundador.
FIGURA 2

rbol genealgico de una familia con enfermedad de

Huntington. Bajo el rbol genealgico aparece un anlisis
de inmunotransferencia Southern para la demostracin de
expansiones repetidas CAG en el gen de la huntingtina.
Adems de un alelo normal que contiene 25 repeticiones
CAG, el individuo 1-1 y sus hijos II-1, U-2,11-4 y -5 son
heterocigotos para los alelos expandidos, cada uno de los
cuales contiene un nmero diferente de repeticiones CAG.
I-l, que desarroll la HD a los 64 aos de edad ya ha
fallecido y presentaba una longitud anmala de
repeticiones de 37. Tuvo tres hijos afectados, dos de los
cuaies presentan longitudes de repeticin de 55 y 70, y
desarrollaron la enfermedad cuando tenan algo ms de 40
aos de edad; el tercer hijo presenta una HD juvenil con
103 repeticiones CAG en su gen de la huntingtina. El
individuo II-l tiene 50 aos de edad y no est afectado,
pero va a desarrollar la enfermedad ms adelante. Los
individuos 1-2 y 11-3 presentan dos alelos de longitud
normal (25). Las longitudes de repeticin fueron
confirmadas mediante la reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR, polymerase chain reaction).

Atrofia muscular espinobulbar y otros trastornos de la poliglutamina

Adems de la HD, hay otras enfermedades neurolgicas debidas a expansiones CAG
que codifican la poliglutamina, tal como la atrofia muscular espinobulbar recesiva
ligada a X y las diversas ataxias espinocerebelosas autosmicas dominantes. Estos
trastornos difieren en cuanto al gen implicado, al rango normal de la repeticin, al
umbral para la aparicin de las manifestaciones clnicas causadas por la expansin y a
las regiones cerebrales afectadas; sin embargo, todas ellas comparten con la HD la
caracterstica fundamental de que su causa es la inestabilidad de una secuencia repetida
de nucletidos CAG que da lugar a la expansin de un tracto de glutamina en una

Sndrome del cromosoma X frgil

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protena.

El sndrome del cromosoma X frgil (fig. 3) es la forma hereditaria ms comn el

retraso mental de grado moderado y constituye la segunda causa de retraso mental en
los individuos de sexo masculino, tras el sndrome de Down. Su denominacin hace
referencia a un marcador citogentico localizado en el cromosoma X, en Xq27.3, un
sitio frgil en el que la cromatina no se condensa adecuadamente durante la mitosis
(fig. 4). El sndrome se hereda en forma de un trastorno ligado al cromosoma X con una
penetrancia en las mujeres en el rango del 50-60%. El sndrome del cromosoma X frgil
muestra una frecuencia de al menos 1/4.000 recin nacidos de sexo masculino y es tan
frecuente que debe ser considerado en el diagnstico diferencial del retraso mental de
los individuos de ambos sexos. La evaluacin del sndrome del cromosoma X frgil est
entre las indicaciones ms habituales para el anlisis del DNA, el consejo gentico y el
diagnstico prenatal.
El anlisis gentico del sndrome revel algunos hallazgos inesperados que inicialmente
constituyeron un enigma pero que en la actualidad se pueden explicar a travs del
descubrimiento de que este trastorno se debe a otra expansin con repeticiones
inestables, una expansin masiva de otra repeticin de un triplete, CGG, localizada en la
regin 5' no traducida del primer exn de un gen denominado FMR1 (fragile X mental
retardation 1 ; retraso mental X frgil 1). El nmero normal de repeticiones llega hasta
60, mientras que en los pacientes con la mutacin tipo expansin completa del
sndrome del cromosoma X frgil se observan varios miles de repeticiones. La presencia
de ms de 200 copias de la repeticin da lugar a una metilacin excesiva de las citosinas
en el promotor de FMR1, lo que interfiere con la replicacin o la condensacin de la
cromatina, dando lugar al sitio caracterstico de fragilidad cromosmica, una forma de
modificacin del DNA que impide la funcin normal del promotor o que bloquea la

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FIGURA
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3

FIGUR
A4

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traduccin.

Los nmeros de las repeticiones del triplete entre 60 y 200 constituyen un estadio
premutacin intermedio especial en el sndrome del cromosoma X frgil. Las
expansiones en este rango son inestables cuando se transmiten de la madre al hijo y
muestran una tendencia progresiva a presentar expansin completa hasta ms de 200
copias de la repeticin durante la gametognesis en los individuos de sexo femenino
(pero casi nunca en los de sexo masculino), con riesgo de que la expansin se
incremente espectacularmente hasta alcanzar el tamao de la premutacin (fig. 5).
Adems del riesgo de expansin hasta una mutacin plena, con aparicin del sndrome
del cromosoma X frgil en la descendencia, los portadores de premutaciones pueden
desarrollar un trastorno neurolgico de inicio en la edad adulta que cursa con disfuncin
cerebelosa y con deterioro neurolgico, denominado sndrome de temblor/ataxia
asociado al cromosoma X frgil. Por otra parte, aproximadamente el 25% de las
portadoras de premutaciones sufre insuficiencia ovnca prematura hacia los 40 aos de
edad..

Distrofia miotnica
Una tercera enfermedad debida a la expansin de repeticiones inestables es la distrofia
miotnica (DM), una miopata que se transmite de manera autosmica dominante y que
se caracteriza por miotona, distrofia muscular, cataratas, hipo-gonadismo, diabetes,
calvicie frontal y alteraciones en el electroencefalograma. Esta enfermedad se
caracteriza por falta de penetrancia, pleiotropismo y una variabilidad en su expresin
relacionada tanto con la gravedad clnica como con la edad de inicio (fig. 6). La forma
congnita de la DM es especialmente grave y puede causar el fallecimiento del nio, as
como tambin retraso mental. La prctica totalidad de los nios con la forma congnita
de la enfermedad y que incluso puede no saber que la padece. As, al igual que ocurre

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son hijos de una mujer afectada que en s misma puede mostrar slo una expresin leve

con los rboles genealgicos de la HD y del sndrome del cromosoma X frgil, los de la
DM muestran una evidencia clara de anticipacin.

FIGURA 5

Frecuencia de la expansin de una premutacin con expansin de tripletes en el gen

F M R 1 hasta una mutacin plena en la
ovognesis, en funcin de la longitud del
alelo de premutacin del que era portadora
una mujer heterocigota. El riesgo de que sus
hijos de sexo masculino sufran el sndrome
del cromosoma X frgil es aproximadamente
la mitad de esta frecuencia, debido a que
cada hijo tiene una probabilidad del 50% de
heredar el alelo expandido. El riesgo del
sndrome del cromosoma X frgil en las hijas
es aproximadamente la cuarta parte de esta
frecuencia debido a que la probabilidad de
que cada una de las hijas herede la mutacin
completa es del 50% y teniendo en cuenta
que la penetrancia de la mutacin completa
en una mujer es de aproximadamente el
50%. (Tomada de Nolin SLr Familial transmission of thc FM1 CGG repeat. Am J Hura
Gcnet 59:12521261, 1996. The University of
Chicago Press.)

FIGURA 6
La distrofia miotnica es un trastorno
autosmico dominante con una expresin de
gravedad clnica y de edad de inicio de la
enfermedad variables. La abuela de esta
familia (izquierda) presentaba cataratas
bilaterales, pero no mostraba debilidad facial
ni smtomatologa muscular; se consider que
su hija no estaba afectada hasta que tuvo un
hijo con afectacin grave y ahora sufre una
debilidad facial de grado moderado con ptosis
y miotona, adems de que ha sido
intervenida mediante extraccin de cataratas.
El nio sufre distrofia miotnica congnita.
(Tomada de Harper PS; Myotonic Dystrophy,

Algunas de las caractersticas ms enigmticas de la herencia de la DM, tal como la

penetrancia incompleta y la anticipacin, se pueden explicar a travs del descubrimiento
de que esta enfermedad tambin se asocia a la amplificacin de una repeticin en
triplete, en este caso un triplete CTG localizado en la regin 3' no traducida del gen de
una proteincinasa (DMPK). El rango normal de las repeticiones en el gen DMPK es de
5 a 30; los portadores de repeticiones en el rango de 38 a 54 (premutaciones) suelen ser
asintomticos, pero muestran un aumento en el riesgo de transmisin de repeticiones
con expansin plena. Los individuos con afectacin leve presentan alrededor de 50 a 80
reducen el inicio de las manifestaciones clnicas de la misma. Los individuos con
afectacin grave pueden presentar ms de 2000 copias. Cada uno de los progenitores

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copias; las expansiones de mayor longitud incrementan la gravedad de la enfermedad y

puede transmitir una copia amplificada, pero los progenitores de sexo masculino pueden
transmitir hasta 1000 copias de la repeticin, mientras que las expansiones realmente
masivas que contienen muchos miles de repeticiones solamente tienen lugar en la
gametognesis femenina. Dado que la DM congnita se debe a expansiones enormes
con un tamao de muchos miles, esta forma de distrofia miotnica se hereda casi
siempre de una mujer afectada.

Ataxia de Friedreich
La ataxia de Friedreich (FRDA, Friedreich ataxia) es una ataxia espinocerebelosa que
representa una cuarta categora de enfermedad por repeticiones de tripletes. La
enfermedad se transmite con un patrn autosmico recesivo, a diferencia de lo que
ocurre con la HD, la DM y el sndrome del cromosoma X frgil. Este trastorno se suele
manifestar antes de la adolescencia y generalmente se caracteriza por una falta de
coordinacin de los movimientos con los miembros, dificultades con el habla,
disminucin o ausencia de los reflejos tendinosos, alteracin de la sensibilidad
posicional y vibratoria, miocardiopata, escoliosis y deformidades en los pies. En la
mayor parte de los casos, la ataxia de Friedreich se debe a la amplificacin de otra
repeticin de tripletes, AAG, localizada en este caso en un intrn de un gen que codifica
una protena mitocondrial denominada frataxina, que est implicada en el metabolismo
del hierro. Los mecanismos a travs de ios cuales la expansin repetida en un intrn de
la protena frataxina puede dar lugar a la FRDA. En las personas normales, la longitud
de la repeticin vara entre 7 y 34 copias, mientras que las expansiones repetidas en los
pacientes oscilan caractersticamente entre 100 y 1.200 copias. La expansin en el
intrn interfiere con la expresin normal del gen de la frataxina; dado que la ataxia de
Friedreich es recesiva, para la aparicin de la enfermedad clnica es necesaria la prdida
de la expresin de ambos alelos. De hecho, sabemos que el 1-2% de los pacientes con
FRDA es heterocigoto compuesto y en estos pacientes uno de los alelos es la mutacin
comn con repeticin AAG amplificada en el intrn y el otro es una mutacin en un
nucletido.

repeticiones inestables

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Similitudes y diferencias entre los trastornos causados por expansin de

Una comparacin de la HD (y de las otras enfermedades neurodegenerativas asociadas a

la alteracin de la poliglutamina) con el sndrome del cromosoma X frgil, la DM y la
FRDA revela la existencia de algunas similitudes, pero tambin de muchas diferencias.
Aunque en estos cuatro tipos de enfermedad estn implicadas las expansiones con
repeticiones inestables de un trinucletido, la expansin en las enfermedades
relacionadas con la poliglutamina tiene lugar en la regin de codificacin y oscila entre
40 y 120 copias del triplete CAG, mientras que las expansiones con repeticiones que se
observan en el sndrome del cromosoma X frgil, en la DM y en la FRDA afectan a
tripletes de nucletidos distintos que contienen cientos o miles de tripletes repetidos y
que se localizan en porciones no traducidas de los genes FMR1, DMPK, y FRDA,
respectivamente. Las expansiones de tipo premutacin con aumento en el riesgo de
transmisin de las mutaciones completas son lo habitual en estas cuatro enfermedades, y
en los rboles genealgicos de las enfermedades ligadas al cromosoma X (HD,
sndrome del cromosoma X frgil y DM) es habitual la anticipacin. No obstante, el
nmero de repeticiones en los alelos de premutacin en la HD es de 29 a 35, es decir,
similar al que se observa en la DM pero mucho menor que el que existe en el sndrome
del cromosoma X frgil. Los portadores de premutaciones pueden desarrollar una
enfermedad grave en el sndrome del cromosoma X frgil, pero por definicin- no
sufren afectacin en la HD y la DM. La expansin de los alelos de premutacin tiene
lugar en los individuos de sexo femenino principalmente en la FRDA, la DM y el
sndrome del cromosoma X frgil; la expansin de mayor tamao que causa HD de
inicio juvenil se observa en la lnea germinal de los individuos de sexo masculino.
Finalmente, el grado de inestabilidad mittica en el sndrome del cromosoma X frgil,
la DM y la FRDA es mucho mayor que el que se detecta en la HD, lo que da lugar a una
variabilidad tambin mucho mayor en el nmero de repeticiones que se observan en las
clulas del mismo tejido y en las clulas de los distintos tejidos somticos de un mismo

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individuo.

CONCLUSIONES

La herencia ligada al cromosoma x dominante un gen anormal para producir la

enfermedad, el trastorno gentico puede afectar tanto el hombre como la mujer,
solo basta una copia del gen puesto que este es dominante.

La herencia recesiva ligada al cromosoma x consiste en la transmisin de un gen

del cromosoma x anormal en los hombres produce la enfermedad, y en mujeres la
trasmisin de

los dos genes anormales para que haya manifestacin de la

enfermedad.

Llamamos mosaicismo a la alteracin gentica en la que, en un mismo individuo,

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coexisten dos o ms poblaciones de clulas con distinto genotipo.

Impronta genmica significa gen silenciado , o sea que nace un nio el gen que se
mostrara es el del padre y el gen de la madre quedara silenciado inactivado lo que
se conoce como disoma parenteral.

Expansin de alelos inestables es por una expansin en el interior de un gen de un

segmento de ADN que contiene unidades repetidas formadas por tres o ms
nucletidos en tndem.

BIBLIOGRAFA
Thompson & Thompson, Gentica en Medicina, 7ma Edicin,
p. 129 - 44

Francisco Javier Novo Villaverde, Gentica Humana. Espaa.

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Editorial Pearson Prentice Hall, 2007. p. 215-21.

LINCOGRAFA
http://www.healthsystem.virginia.edu/uvahealth/peds_genetics_sp/xdomin.cfm
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/002048.htm

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http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/GenomImprintID30027SS.html