ANEMIA APLA SICA

Autor: Itsamad Beluche

Artculo de Revisin
ANEMIA APLSICA O APLSTICA (AA)
A. Definicin, epidemiologa.
La aplasia es una enfermedad de la mdula sea que se caracteriza por la presencia de una
disminucin (aplasia moderada) o desaparicin (aplasia grave) del tejido hematopoytico que es
sustituido por tejido adiposo, sin evidencia de infiltracin neoplsica ni de sndrome
mieloproliferativo. Puede afectar a toda la hemopoyesis (insuficiencia medular global) o a una sola
lnea celular (insuficiencia medular selectiva).
Anemia aplsica se refiere a un sndrome de fracaso hematopoytico primario crnico y la
pancitopenia consecuente.
Se sospecha de aplasia de la mdula sea en un paciente que se encuentre con pancitopenia y
disminucin del nmero de reticulocitos en sangre perifrica. La presencia de esplenomegalia casi
siempre descarta el diagnstico de aplasia, y debera orientarnos hacia otras patologas.
Es ms comn en personas de 15-25 aos, y hay mayor incidencia en el Lejano Oriente.
El desarrollo de anormalidades citogenticas clonales como la trisoma 8 y la monosoma 7
relacionan a esta enfermedad con el SMD y la leucemia mieloide aguda. 15-20% de estos
pacientes desarrollan SMD en 5 aos.
Se cree que aproximadamente el 50% de los pacientes con AA tienen inmunofenotipo de HPN.
B. Etiopatologa
El origen de la anemia aplsica puede ser congnito o adquirido.
Aplasias congnitas: 25% de las aplasias en la infancia son de causa hereditaria o congnita o
forman parte del sndrome. Es importante conocer los sndromes para tratarlos de la manera
correcta.
Anemia de Fanconi (AF):
o Es la aplasia medular congnita ms frecuente y se suele manifestar a los 5-10
aos. Es una enfermedad gentica autosmica recesiva, frecuente en los africanos
y en los descendientes europeos. En 1982 se cre un Registro Internacional de AF
en la Universidad Rockefeller y se ha estimado que su frecuencia en EEUU y
Europa es de 1 recin nacido entre 300 nacimientos. Existe un defecto en
estabilidad del ADN, la reparacin del DNA y una mayor sensibilidad a los radicales
libres de oxgeno en los linfocitos de sangre perifrica o las clulas de mdula
sea. Las clulas de los pacientes con AF muestran tendencia a presentar quiebres
cromosmicos espontneos. En la actualidad se han reconocido 8 genes de AF y
de ellos 7 han sido clonados, se denominan FANCA (ms frecuente), FANCB,
FANCC, FANCD, FANCE, FANCF, FANCG. Evidencias clnicas sugieren que el
producto de los genes A, C, E, F y G forman un complejo nuclear que participa
junto a una protena D2 que produce as protenas BRCA1 y BRCA2 defectuosas
que participan en la reparacin del DNA cromosmico, ellas tambin pueden ser
encontradas en otras patologas que se caracterizan por quiebres cromosmicos.
o Adems de estas anormalidades del ADN, estos pacientes tienen una
sobreexpresin de TNF- y TNF- en la mdula sea. El exceso de TNF- juega un
rol importante en la supresin de la eritropoyesis. La enfermedad se caracteriza
por:
Citopenias, que pueden afectar a una, dos o tres series. Siendo la
trombocitopenia la primera alteracin.
Malformaciones: baja estatura, pulgares anormales, manchas cutneas
caf con leche. Malformaciones menos frecuentes seran: microcefalia,
alteraciones renales, oculares, auditivas, retraso del desarrollo. En un 10%
no se aprecian estas anomalas.
Mayor susceptibilidad a neoplasias (leucemias agudas (10%), sndromes
mielodisplsicos (6%) o tumores slidos (5%).
o El trasplante de mdula sea con HLA-idntico emparentado proporciona un 80%
de supervivencia.
Disqueratosis congnita:
o Desorden gentico heredado, caracterizado por anormalidades cutneas y de las
membranas mucosas. Insuficiencia medular progresiva y una predisposicin a
transformacin maligna. Ms comn en hombres que en mujeres al ser heredada
mayormente como un desorden gentico recesivo ligado a X.
o La enfermedad se debe a una disfuncin del complejo telomerasa que se encarga
de mantener el largo de los telmeros, previniendo las fusiones y degradaciones
de los cromosomas, as como de prevenir su inestabilidad.
o En la enfermedad ligada a X existen mutaciones del gen DKC1 que codifica la
disquerina, un componente proteico del complejo telomerasa relacionado con el
ensamblaje del RNA ribosomal. La disquerina se une a la telomerasa y determina
la longitud del telmero, el que se encuentra marcadamente acortado en esta
enfermedad como resultado de la inestabilidad genmica y la apoptosis celular.
Las clulas de proliferacin rpida son las que estn en mayor riesgo de una
disfuncin.
o Mutaciones en TERT, TERC y TINF2 son las mutaciones que se encuentran en la
disqueratosis congnita autosmica dominante.
o El diagnstico se basa en la siguiente trada que aparece entre los 5- 10 aos de
vida:
(a) hiperpigmentacin reticulada en cara, cuello, hombros,
(b) uas distrficas, que aparecen en la primera dcada de la vida, y
(c) leucoplaquias en mucosa oral que se presentan en la segunda dcada.
Adems en el 50% de los pacientes aparece AA y un 10% desarrollan una
neoplasia entre la tercera y cuarta dcada de la vida.
La anemia aplsica aparece generalmente a los 11 aos de vida en los de
herencia ligada a X. El 94% de los que llegan a los 40 aos de edad
presentan la anemia aplsica. Ocurre en la mitad de los autosmicos
recesivo y pocas veces en los autosmicos dominantes.
o Otros: 20% de los pacientes desarrollan complicaciones pulmonares con
disminucin de la capacidad de difusin y defectos restrictivos. Tienen
alteraciones oculares que incluyen epifora por bloqueo del conducto lacrimal,
blefaritis, prdidas de pestaas, lceras, ectropin y conjuntivitis. Son frecuentes
las caries y prdidas dentales. El cabello se cae en forma prematura y se torna
grisceo. Adems tienen retardo de crecimiento, talla baja, alteraciones en el
aprendizaje y retardo mental, microcefalia, hiperhidrosis, y alteraciones seas
(osteoporosis, necrosis avascular y escoliosis).
o Hallazgos de laboratorio: son similares a la AF, pero la fragilidad cromosmica es
normal, los progenitores hematopoyticos se encuentran disminuidos o ausentes
y los factores estimulantes de colonias no son efectivos.
o Esta enfermedad generalmente es mortal por el desarrollo de aplasia, cncer o las
complicaciones de su tratamiento.
Aplasias selectivas congnitas: son aquellas en donde la lesin de la mdula sea afecta
una sola serie hematopoytica.
o Aplasia congnita de la serie roja:
Sndrome de Blackfan-Diamond, Eritrognesis imperfecta o
Eritroblastopenia Congnita: es una disminucin de precursores eritroides
donde hay anemia y reticulocitopenia asociada a eritropoyetina elevada
para compensar el dficit. Es posible que intervenga un mecanismo
autoinmune.
Enfermedad hereditaria caracterizada por el desarrollo muy
precoz de anemia macroctica, normocrmica, hiporregenerativa
con hipoplasia medular selectiva de precursores eritroides,
asociada en un 50% a anomalas fenotpicas.
Se manifiesta antes de los 18 meses de vida y se asocia a
alteraciones cromosmicas y a trastornos fsicos como anomalas
faciales, esquelticas y enanismo.
La anemia puede llegar a valores de Hb< 1,5 g/dL, esta anemia es
macroctica con aumento de Hb fetal y antgeno i fetal. El
mielograma presenta celularidad conservada con ausencia o
marcada reduccin de progenitores de la serie roja. Los niveles de
eritropoyetina, hierro srico, ferritina, cido flico, y vitamina B12
estn en valores elevados. Adems de altos niveles de adenosin
deaminasa (ADA) en los glbulos rojos.
o Aplasia congnita de la serie blanca
Sndrome de Schwachman: aplasia selectiva de serie blanca, neutropenia
que asocia insuficiencia pancretica exocrina con esteatorrea secundaria y
anormalidades esquelticas (displasia metafisaria). Enfermedad
hereditaria, autosmica recesiva. Resulta de mutaciones en el gen SBDS
en el cromosoma 7q11, que induce una apoptosis celular acelerada en la
va de FAS. La hiperproliferacin resultante puede deberse al
acortamiento de los telmeros documentado en los leucocitos de las
personas con esta condicin. El mecanismo patogentico no es an
entendido.
El diagnstico se basa en niveles bajos de tripsingeno, grasa
pancretica y disostosis metafisiaria.
El tratamiento se hace con reemplazo de enzimas pancreticas
orales. La neutropenia puede mejorar con factor estimulante de
colonia de granulocitos. Cuando desarrollan una aplasia severa
est indicado el trasplante de progenitores hematopoyticos
(TPH) y su xito es de un 50% con donante no relacionado.
Sndrome de Kostmann:
Neutropenia severa congnita, autosomal recesiva tipo 3 (SCN3).
La alteracin gentica que conduce a la enfermedad se encuentra
localizada en el gen 2 de la elastasa (ELA2) el que sufre una
mutacin heterocigota.
En los precursores mieloides se ha descrito adems
heterocigocidad para la activacin de la mutacin ras y mutacin
del receptor del G-CSF, lo cual se relaciona con el desarrollo de
neoplasias hematopoyticas.
Se caracteriza por una neutropenia marcada, aunque los
eosinfilos y monocitos pueden estar aumentados.
En la mdula sea se observa una celularidad conservada con
ausencia o disminucin de progenitores mieloides o una
detencin de la maduracin en los mielocitos o promielocitos.
o Aplasia pura de los megacariocitos:
Trombocitopenia Amegacarioctica Congnita o TAR (trombopenia en
ausencia de radio)
Enfermedad de herencia autosmica recesiva rara caracterizada
por una trombocitopenia hipomegacarioctica grave aislada
durante los primeros aos de vida que se convierte
posteriormente en insuficiencia de la mdula sea y pancitopenia.
Aproximadamente el 50% progresa a anemia aplsica.
En el mielograma se puede observar celularidad normal con
disminucin o ausencia de megacariocitos.
El nivel de trombopoyetina est elevado.
Otras:
o Hipoplasia cartlago-pelo
o Sndrome de Pearson
o Disgenesia reticular
o Sndrome de Dubowitz
o Sndrome de Seckel
o Sndrome WT
o Ataxia pancitopenia (desorden mielocerebelar)
o Deficiencia de la ADN ligasa IV
o Sndrome de rotura de Nijmegen

Aplasias adquiridas:
Idiopticas o de causa desconocida
En la mayora de los casos no se puede identificar ningn factor desencadenante, por lo tanto esta
es la ms frecuente de las anemias aplsicas, hasta un 50-70% de los casos.
Secundarias a algn agente causal conocido: estos son los casos en los que se puede
identificar claramente una causa, ya sea un factor husped asociado a una mayor
incidencia de la enfermedad como lo es el antgeno de histocompatibilidad HLA-DR2, que
se describe con una frecuencia de dos veces sobre la poblacin normal en pacientes
portadores de la enfermedad; su relacin etiopatognica an no est definida. La mayora
de los pacientes recientemente diagnosticados estuvieron en contacto o expuestos en
forma previa a la aparicin de sntomas a frmacos, txicos o a alguno de los agentes
causales que se mencionarn, sin embargo se hace difcil su diagnstico debido a que
generalmente estos agentes son relativamente inocuos para el resto de la poblacin.
o Radiaciones ionizantes: la irradiacin corporal total permite destruir las clulas
germinativas hematopoyticas de forma dependiente. Las personas que reciben
irradiacin teraputica o que estn expuestas a la radiacin en accidentes
nucleares tienen riesgo a presentar aplasia medular.
o Agentes qumicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, insecticidas,
pegamentos.
o Frmacos:
Agentes alquilantes (busulfan) y otros quimioterpicos, indometacina,
cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas, antidiabticos orales,
hidantonas, pirazolonas, quinidina, antitiroideos. (ver tabla X-1)
El benceno fue el primer qumico relacionado a la anemia aplsica en
trabajadores de fbricas del siglo XX. Es un qumico muy utilizado en la
industria del caucho.
Debido a que es raro que el uso de frmacos produzca una anemia
aplsica, esta puede ocurrir por una predisposicin metablica o
inmunolgica subyacente en individuos susceptibles. La acumulacin de la
droga, interacciones y sinergismos son mecanismos potenciales para que
se presente. La dosis y el tiempo de exposicin al frmaco tambin son
factores importantes. Frmacos como cimetidina (un anti-histamnico)
esta ocasionalmente implicado en el inicio de una citopenia y anemia
aplstica, posiblemente por el efecto directo en las clulas
hematopoyticas progenitoras.
Cloranfenicol es el frmaco ms documentado de los que producen
anemia aplstica. Este frmaco es directamente mielosupresivo a dosis
altas por su efecto en el DNA mitocondrial, la ocurrencia suele ser
idiosincrtica, posiblemente relacionada a la sensibilidad heredada a los
intermediarios txicos nitrosos.
o Infecciones: aplasias durante la infeccin vrica o despus se han objetivado en las
hepatitis vricas no A, no B, no C y no G, virus de Ebstein-Barr, togavirus, rubela,
VIH, parvovirus B-19 (que ocasiona crisis aplsicas en enfermos con anemias
hemolticas crnicas). Se desconoce por qu se desarrolla la anemia aplsica en
algunos sujetos. En el caso del VIH la hipoplasia se relaciona con la supresin viral
y con las drogas anti-virales utilizadas.
o Tumores: timoma en la causa ms frecuente de aplasias puras de la serie roja
(50% de los casos). Solo 1% de los pacientes con timoma desarrollan la
eritroblastopenia. Ocurre por un mecanismo autoinmune en el que los
autoanticuerpos IgG actan frente a los eritroblastos o la eritropoyetina.
o Enfermedades autoinmunes y del tejido conectivo: Lupus eritematoso sistmico,
artritis reumatoide, fascitis eosinoflica, enfermedad inmune tiroidea (enfermedad
de Graves-Basedow, tiroiditis de Hashimoto)
o Causas metablicas: pancreatitis, gestacin. La relacin con la gestacin no est
muy bien descrita, pero en algunas mujeres la supresin de la mdula sea mejora
tras la gestacin. La anemia aplsica suele empeorar durante el embarazo.
o Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Tabla X-1. Frmacos asociados a anemia aplstica
Categora Alto riesgo Riesgo intermedio Bajo riesgo
Analgsico fenacetina, aspirin, salicilamida
Antiarrtmico Quinidine, tocainida
Antiartriticos Sales de oro Colchicina
Anticonvulsivante Carbamazepina,
hidantonas, felbamato
Etosuximida, fenacemida, primidona,
trimetadiona, valproato de sodio
Antihistamnicos Clorfeniramina, pirilamina,
tripelenamina
Antihipertensivo Captopril, metildopa
Antiinflamatorio Penicilamina,
fenilbutazona,
oxifenbutazona
Diclofenaco, ibuprofeno, indometacina,
naproxeno, sulindac
Antimicrobial
Antibacterial Chloranfenicol Dapsona, meticilina, penicilina,
estreptomicina, antibiticos -
lactmicos
Antifngico Amfotericina, flucitosina
Antiprotozoa Quinacrine Cloroquina, mepacrina, pirimetamina
Antineoplsicos
Agentes
alquilantes
Busulfan, ciclofosfamida,
melfalan, mostaza
nitrogenada

Antimetabolito Fluorouracil,
mercaptopurina,
metotrexate

Antibitico
citotxico
Daunorubicin, doxorubicin,
mitoxantrona

Antiplaquetario Ticlopidine
Antitiroideo Carbimazol, metimazol, metiltiouracilo,
perclorato de potasio, propiltiouracilo,
tiocianato de sodio
Sedativo y
tranquilizante
Clordiazepoxido, clorpromazina (and
other fenotiazinas), litio,
meprobamato, methiprilon
Derivados de sulfas Sulfonamida
Antibacterial Numerosas sulfonamidas
Diurticos Acetazolamida Clorotiazida, furosemida
Hipooglicmico Clorpropamida, tolbutamida
Miscelneos Alopurinol, interfern, pentoxifilina,
penicilamina
Fuente: Williams: Hematology. 8th Edition

C. Fisiopatologa
La patogenia de la anemia aplsica no se conoce con detalle y es improbable que tenga un nico
mecanismo que explique todos los casos, aunque se han propuesto una serie de hiptesis para
explicar la lesin medular en la aplasia:
1) Defecto intrnseco de las clulas germinales de la mdula sea.
Se apoya en la presencia de las aberraciones cariotpicas en muchos casos, en la trasformacin
ocasional de las aplasias en neoplasias mieloides, tpicamente en mielodisplasia o leucemia
mieloide aguda, y en la asociacin con telmeros anormalmente cortos. Parte del dao medular
podra dar a lugar a una lesin suficiente para limitar la capacidad proliferativa y diferenciadora de
las clulas germinales.
Evidencias clnicas como la recuperacin de la hematopoyesis en el 50 %, de los pacientes con
anemia aplsica severa (AAS), trasplantados con mdula sea procedente de un gemelo
homocigtico, sin acondicionamiento previo, puede estar representando en forma clara, que estos
pacientes no tienen lesin del microambiente medular (MAM) ni alteracin inmunolgica.
2) Defecto del denominado microambiente de la mdula sea (tejido vascular y conectivo de
soporte).
Una parte decisiva en el desarrollo celular es el control que ejerce el microambiente en la
regulacin de la hematopoyesis, ms importante para el compartimento de clulas madre que
para el resto de clulas. Esta hemopoyesis est regulada por mecanismos de gran complejidad, en
los que las clulas hemopoyticas interactan entre s, con su microambiente, con factores de
crecimiento y con la matriz extracelular.
La clula germinal hematopoytica pluripotente, capaz de auto renovarse y dar lugar a todas las
lneas celulares sanguneas, estar influida y condicionada por este microambiente en su
diferenciacin. Por lo tanto, un dao en el microambiente puede generar una falta de crecimiento
de clulas hemopoyticas como en el caso de la anemia aplsica.
Los ratones de cepa S1/S1, caracterizados por lesin del micro ambiente medular. (Est formado
por los fibroblastos, mastocitos, adipocitos, clulas endoteliales, macrfagos y clulas reticulares)
MAM. Se ha observado lo siguiente: la mdula sea, de estos ratones tienen capacidad para
restaurar la hematopoyesis en ratones de otra cepa, irradiados letalmente. Sin embargo, la
mdula sea de estos ltimos no es capaz de normalizar la hematopoyesis de los primeros, lo que
sugiere lesin del MAM. Las clulas del MAM, tienen un papel fundamental en el estmulo de la
hematopoyesis y por lo tanto su lesin podra desarrollar una insuficiencia medular.
3) Anomalas en la regulacin inmunolgica (humoral y/o celular) de la hemopoyesis.
La alteracin de la capacidad funcional de las clulas del compartimiento accesorio (comprenden
diferentes subpoblaciones de linfocitos T, linfocitos B, clulas NK y monocitos) por un probable
mecanismo inmunolgico, corresponde a uno de los aspectos de la anemia aplsica ms
estudiados y es el que se considera ms probable. Esta hiptesis est sustentada por la
recuperacin en pacientes que fueron tratados con terapia inmunosupresora.
Se cree que ocurre ante la alteracin antignica por la exposicin a frmacos, agentes infecciosos
u otros agentes nocivos ambientales no identificados, de manera adquirida, lo que provoca la
respuesta inmunitaria celular durante la cual los linfocitos TH1 activados producen citocinas que
por accin directa o por activacin de receptor FAS desencadena el dao celular, como interfern
gamma y TNF, que suprimen y matan a los progenitores hematopoyticos.
Se ha descrito una poblacin celular con actividad supresora y con capacidad de sintetizar IFN-,
tambin se ha detallado un incremento del nmero de linfocitos activados (Tac +, HLA-DR +, CDS
+) con niveles elevados de IFN-, la produccin espontnea de IFN- de las clulas mononucleares
de la sangre perifrica se encontraba elevado y el nmero de colonias mieloides en el cultivo de
mdula sea se eleva en estos pacientes tras la adicin de anti-IFN- .
Otros trabajos han estudiado un posible compromiso de otras linfoquinas en la anemia aplsica,
por que los niveles de IL-1 se hallan disminuidos, mientras que los de IL-2 y el Factor de necrosis
tumoral (TNF), se encuentran elevados.
Los LT activados producen interfern (IFN), factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina 2
(IL-2), todas estas citoquinas son capaces de inhibir la proliferacin de clulas hematopoyticas y
SC quiescentes. IFN- y TNF suprimen la hematopoyesis daando el ciclo mittico celular, adems
ambos inducen la expresin del receptor FAS (CD95) en la membrana de la clula CD34+, la
activacin de este receptor y su ligando (FA5-L) activa las vas apoptticas.

Linfocitos T citotxicos (LTc) activados cumplen un importante rol en la destruccin de las clulas
hematopoyticas, ellos producen citoquinas como interfern (IFN) y factor de necrosis tumoral
TNF los que por accin directa o por activacin de receptor FAS desencadena el dao celular. IFN
a travs del factor regulador de interfern 1 (IRF-1) produce la inhibicin de la transcripcin y
detencin ciclo celular adems de aumentar la produccin de xido ntrico (NO) por activacin de
xido ntrico sintetasa inducible, este aumento de xido ntrico produce dao txico en otras
clulas. La activacin del receptor FAS a travs de FAS ligando desencadena la apoptosis.

Las clulas NK son las principales productoras de estas linfoquinas en los pacientes con anemia
aplsica, el nmero de clulas NK no es elevado, pero si el de la clulas pre-NK.

4) Dao directo
En estos casos los agentes actan directamente o a travs de intermediarios daando el DNA
celular impidiendo la proliferacin y/o desencadenando mecanismos apoptticos (muerte celular
programada). Este mecanismo de dao tambin puede explicar la presencia de reacciones
idiosincrticas de algunos medicamentos, ya que el polimorfismo gentico en alguna de las
enzimas responsables de su degradacin produce metabolitos intermediarios que actan como
txicos medulares.

D. Tipos de Anemia Aplstica
Los doctores clasifican la anemia aplstica en tres grupos con el propsito de facilitar la decisin
teraputica, ensayos clnicos comparativos y el intercambio internacional de datos. La clasificacin
est basada en los conteos de sangre (principalmente en el conteo de neutrfilos) y en el grado de
hipocelularidad de la mdula.
Anemia aplstica moderadamente grave: es la clasificacin cuando hay un conteo sanguneo
significativamente reducido pero no tan reducido como suele ocurrir en la anemia aplstica
severa o muy severa. En muchos casos los doctores simplemente monitorean los conteos
sanguneos que podran mantenerse sin cambios durante muchos aos.
Anemia aplstica grave: se define por una celularidad de la mdula sea menor de un 25% y al
menos dos de las siguientes:
o Conteo absoluto de neutrfilos menor de 500 neutrfilos por microlitro (<500/L)
o Conteo absoluto de reticulocitos menor de 20 mil reticulocitos por microlitro
(<20,000/L)
o Conteo de plaquetas menor de 20 mil plaquetas por microlitro (<20,000/L)
Anemia aplstica muy grave: se define por un conteo absoluto de neutrfilos menor de 200
por microlitro (<200/L).
Tabla X2. Grado de Severidad de la Anemia Aplstica Adquirida

Categoras
Diagnsticas
Hemoglobina
Concentracin
de reticulocitos
Conteo de
neutrfilos
Conteo de
plaquetas
Biopsia de la
mdula
Moderadamente
grave
<100 g/L
<40 x 10
9
/L

<1.5 x 10
9
/L

<50 x 10
9
/L

Marcado
descenso de las
clulas
hematopoyticas
Grave <90 g/L
<20.0 x 10
9
/L

<0.5 x 10
9
/L

<20.0 x 10
9
/L

Marcado
descenso o
ausencia de
clulas
hematopoyticas.
Muy grave <80 g/L
<20.0 x 10
9
/L

<0.2 x 10
9
/L

<20.0 x 10
9
/L

Marcado
descenso o
ausencia de
clulas
hematopoyticas.
Fuente: Williams: Hematology. 8th Edition
E. Cuadro clnico
Los enfermos con aplasia presentan manifestaciones clnicas derivadas de la disminucin de las
clulas sanguneas de las tres series hematopoyticas. Clnicamente presenta la siguiente triada:
1. Sndrome anmico: palidez, debilidad, disnea y fatiga.
2. Infecciones de repeticin, consecuencia de la neutropenia y monocitopenia
3. Fenmenos hemorrgicos por la trombopenia (petequias, hematomas, epistaxis,
sangrado vaginal y sangrados inesperados)
El examen fsico es generalmente poco revelador excepto si hay evidencia de anemia o sangrado
cutneo, sangrado gingival o purpura intraoral. Linfadenopatias y esplenomegalias no son
caractersticas de la AA, dichas manifestaciones sugieren un diagnstico alternativo como el de
enfermedad clonal linfoide o mieloide, hepatopata grave, tricoleucemia, mielofibrosis con
metaplasia mieloide, policitemia vera en fase gastada, enfermedad de kala-azar, enfermedad de
Gaucher, sndrome de Banti.

F. Laboratorios
El examen fundamental para el diagnstico es la biopsia de la mdula sea.
Los principales estudios a realizar son:
1. Laboratorios de sangre
Conteo sanguneo completo: determina la cantidad de glbulos rojos, glbulos blancos y
plaquetas en la muestra de sangre. En el caso de anemia aplstica se encuentra
pancitopenia asociada a un bajo ndice de reticulocitos, el conteo relativo de reticulocitos
es usualmente <1% y puede ser cero a pesar de los altos niveles de eritropoyetina. El
conteo absoluto de reticulocitos es usualmente < 40,000/ L (40 x 10
9
/L). Puede haber
macrocitos presentes. El conteo absoluto de neutrfilos y monocitos es bajo. Cuenta
absoluta de neutrfilos < 500/ L (0.5 x 10
9
/L) junto a un conteo de plaquetas < 30,000/ L
(30 x 10
9
/L) es indicativo de enfermedad grave y un conteo de neutrfilos < 200/ L (0.2 x
10
9
/L) denota un enfermedad muy grave (ver tabla X-1). La produccin de linfocitos se
espera que sea normal, pero los pacientes tienen una ligera linfopenia. La funcin de las
plaquetas es normal. Los cambios cualitativos significativos en las clulas rojas, leucocitos
o en la morfologa de las plaquetas no es caracterstico de la anemia clsica adquirida. En
ocasiones, solo una lnea celular es suprimida inicialmente, lo que lleva a un diagnstico
temprano de aplsica de las clulas rojas o trombocitopenia amegacarioctica. En estos
pacientes las otras lneas celulares fallaran poco tiempo despus, en das o semanas, y
permitirn un diagnstico definitivo.
Sangre perifrica:
o El RDW, que es un ndice de anisocitosis, se encuentra normal.
o El tamao de las plaquetas es normal, sin presencia de macroplaquetas u otros
rasgos displsicos.
o El nmero de granulocitos est disminuido, pero su funcin fagoctica y
bactericida es normal.
Otros:
Niveles de Eritropoyetina: elevados en AA.
Hierro:
Protoporfirina eritrocitaria libre esta elevada, con alta sensibilidad
a las alteraciones del metabolismo del hierro.
Sideremia es baja y la capacidad total de fijacin del hierro no esta
elevada, como sucede en la anemia ferropnica.
La combinacin de hierro srico bajo y protena de fijacin del
hierro tambin baja es un dato diagnstico constante y valioso.
La ferritina srica puede estar elevada y el nivel de receptores
sricos de la transferrina es normal, a menos que exista dficit de
hierro.
El estudio de la hemoglobina (Hb) puede exhibir un incremento de la
hemoglobina fetal que muestra el estrs medular compensatorio.
Existe un incremento en la expresin del antgeno I en los eritrocitos, lo
que aumenta su riesgo de lisis por anticuerpos fros.
Niveles de folato y vitamina B12: para descartar pancitopenia
megaloblstica.
2. Estudios de mdula sea:
Se realizan para determinar la celularidad de la mdula sea, estudiar los tipos y cantidades de
clulas se estn produciendo en la mdula. Estudiar los niveles de hierro en la mdula sea y
buscar anormalidades de los cromosomas.
a. Biopsia de mdula:
La biopsia de mdula es esencial para confirmar la hipocelularidad, ya que las espculas
vacas y los bajos niveles de clulas pueden encontrarse en otros desordenes,
especialmente si hay fibrosis presente. Segn la definicin del Grupo de Estudio
Internacional de la Anemia Aplsica, en la AA grave hay una celularidad <25% o <50% de
celularidad con <30% de clulas hematopoyticas.
Figura X1.


Biopsia de mdula A. Biopsia de mdula en un adulto joven. B. Biopsia de mdula en un joven
adulto con anemia aplsica muy severa. Se encuentran pocas clulas hematopoyticas y pocos
linfocitos y clulas estromales. El espacio hematopoytico esta remplazado por clulas
reticulares (fibroblastos pre-adipocticos) convertidas en adipocitos.


b. Aspirado de Mdula:
El aspirado de mdula contiene numerosas espculas con espacios vacos o llenos de grasa
y relativamente pocas clulas hematopoyticas. Linfocitos, clulas del plasma, macrfagos
y mastocitos pueden estar presentes. En ocasiones pueden haber espculas con clulas o
hipercelulares, pero lo megacariocitos se encuentran usualmente reducidos. Estas reas
focales de residuo hematopoytico no son de pronstico significativo. Clulas
granulocticas residuales generalmente parecen normales pero no es inusual encontrar
ligera eritropoyesis macronormoblstica, posiblemente como resultado de los niveles altos
de eritropoyetina.
3. Otros
o Crecimiento de clulas progenitoras: In vitro los ensayos de colonias con CFU-GM y BFUE
revelan una marcada reduccin de clulas progenitoras.
o Estudios citogenticos: el anlisis citogentico puede ser difcil de realizar debido a la poca
celularidad; sin embargo, mltiples aspirados pueden ser requeridos para proveer una
cantidad suficiente de clulas para el estudio. Los resultados en la anemia aplsica son
normales. Si se encuentra actividad citogentica anormal es indicativo de una enfermedad
hipoacumulativa mieloide clonal subyacente.
o Estudios de imagenologa: La resonancia magntica puede ser til para diferenciar entre
grasa medular y clulas hematopoyticas. Es una forma til para estimar la densidad
medular y puede ayudar a diferenciar la anemia aplstica de la leucemia hipoplstica
mielgena.
o Niveles de hemoglobina fetal y prueba de estabilidad del ADN como marcadores de la
anemia de Fanconi.
o Inmunofenotipificacin de glbulos blancos y rojos, especialmente para CD55, CD59 para
descartar anemia paroxstica nocturna.
o Prueba de Coombs directa e indirecta para descartar citopenia inmune.
o Pruebas para virus de la hepatitis A, B y C. Al igual que para EBV, CMV y VIH.
o Funcin heptica para evidenciar alguna exposicin reciente al virus de la hepatitis.
o Niveles de cido rico y de lactato deshidrogenasa en el plasma, si estn elevados son
indicativos de una actividad neoplsica.

G. Tratamiento:
El abordaje en este paciente es el siguiente:
Suprimir la causa, resulta til debido a que el 50% de los casos son adquiridos.

Tratamiento de soporte hematolgico, para corregir los efectos de la pancitopenia.
o En un paciente con sntomas moderados y tolerables, se recomienda una
estrategia de observacin y espera o tratamiento de soporte para el manejo o
para evitar que se agrave la enfermedad. Se corrigen los efectos de la anemia,
leucopenia y trombopenia.
o El monitoreo de los sntomas consiste en realizar pruebas cada cierto tiempo,
realizar transfusiones, dar antibiticos o algn otro tratamiento que pueda ser
necesario. Esta estrategia es una decisin til cuando se quiere evitar la
complicacin de la vida del paciente para que ste pueda tener una vida ms o
menos normal.
o El tratamiento a largo trmino de transfusiones no es recomendado porque las
transfusiones frecuentes de glbulos rojos pueden llevar a una sobrecarga de
hierro, una condicin en que el hierro en exceso de la sangre puede hacerle dao
a rganos clave como el corazn e hgado. A pesar de que existan agentes
quelantes para remover el exceso de hierro, estos son difciles de administrar y
poco tolerados en los pacientes.
o En caso de una trombocitopenia muy severa o en sangrado trombocitopnico:
considerar dar cido -aminocaproico; transfusin de plaquetas si es requerido.
o Irradiacin de glbulos blancos requerida en caso de una anemia severa.
o En caso de una infeccin se recomienda iniciar con tratamiento emprico de alto
espectro con un betalactmico en monoterapia o junto a un aminoglicsido o
glucopptido dependiendo del foco clnico y la situacin del paciente. Si el
paciente permanece febril y se inestabiliza, se asocia un segundo o tercer
antibitico y si a los 5 a 7 das la infeccin contina y los cultivos son negativos, se
procede a la administracin de antifngico. Si los cultivos son positivos, se acta
de acuerdo con el antibiograma correspondiente.
o Factores de crecimiento: a pesar de que la mayora de los enfermos con AA
pueden tener niveles inusualmente elevados de factores de crecimiento en
sangre, dosis medicinales muy elevadas pueden a veces ayudar a que la mdula
sea trabaje mejor. A pesar de no curar la enfermedad, pueden servir como
terapia de soporte, elevando los conteos sanguneos hasta tener la oportunidad
de revertir el proceso mediante otro tratamiento.
Eritropoyetina (Anaresp, Epogen y Procit), estimula a los glbulos rojos.
G-CSF (Filgrastima y Neupogen), estimula a los glbulos blancos.
GM-CSF (Leukine, Sargamostima), estimulan a los glbulos blancos.

Tratamiento primario, su seleccin depende de factores como: la edad y condicin del
paciente, disponibilidad de un nivel de alelo HLA que sea adecuado con el del donador de
las clulas madres hematopoyticas
o Trasplante alognico o singnico de clulas madres:
Actualmente la nica opcin para la cura de la AA es el trasplante
alognico usando la medula sea, clulas madres o sangre del cordn
umbilical. En el trasplante alognico el paciente recibe clulas madres de
un miembro de la familia, de un donador no relacionado o de la unidad de
cordn umbilical. En un trasplante exitoso, las clulas madres defectuosas
del paciente son eliminadas de la medula sea y las nuevas clulas inician
su funcin en la medula del paciente y producen clulas sanguneas
normales.
El mayor riesgo es el rechazo del trasplante, mortalidad durante el
proceso del trasplante o la enfermedad injerto contra husped, en la que
el nuevo sistema inmune intenta rechazar su propio tejido. Las tasas de
trasplante exitosos son mayores en nios.
Los trasplantes inician con quimioterapia y radiacin para destruir las
clulas enfermas mientras que mini trasplantes (trasplantes no-
mieloablativos) usan menos o nada de quimioterapia, hacindolos ms
adecuados para pacientes mayores o en pacientes con condiciones de
salud alejadas a las condiciones estndares para las cuales sera ms
adecuado un trasplante. Los mini trasplantes acortan el tiempo de recobro
pero tienen mayor tasa de recada. Se evaluarn los riesgos beneficios
dependiendo del paciente.
Para incrementar la similitud para un trasplante y minimizar las
complicaciones potenciales, se necesita una compatibilidad del tipo de
tejidos. El tipaje HLA es utilizado para emparejar al paciente y su donador.
Los trasplantes que involucran un donador que no sea totalmente
compatible mismatched son posibles dependiendo de cul sea el tipo de
compatibilidad, sin embargo, estos son ms riesgosos.


o Terapia inmunosupresora con ATG y ciclosporina
Ya que se piensa que la anemia aplsica se debe a una reaccin auto
inmune en la medula sea que interfiera con su capacidad de producir
clulas sanguneas. Por esta razn, los frmacos inmunosupresores son
tiles para contraatacar el problema reduciendo la respuesta del sistema
inmune, permitindole a la mdula sea crecer nuevamente y producir
clulas hemticas.
Esta terapia es considerada como el estndar inicial en el tratamiento de
adultos y todos aquellos pacientes sin una respuesta compatible a un
donador relacionado para un trasplante de medula sea o de clulas
madres. Se requiere unos das en el hospital y generalmente es bien
tolerada. 70-80% de los pacientes llegan a ser independientes de
transfusin y libres de riesgo de infeccin.
Los frmacos inmunosupresores que se utilizan con ms frecuencia son: la
globulina anitimoctica (ATG) o la globulina antilinfoctica (ALG), en
combinacin con ciclosporina.
ATG se produce inyectndole glbulos blancos humanos a un caballo o a
un conejo, produciendo una respuesta del sistema inmune en el animal
para que produzca anticuerpos que puedan ser recolectados y purificados
en el suero del caballo (h-atg) o en el del caballo (r-atg). El tratamiento
ATG puede darse ms de una vez s no hay respuesta o si el paciente sufre
una recada. El h-atg dado por primera vez en el paciente es ms efectivo
que el r-atg.
o Ciclosporina A: La ciclosporina A (CsA) es una potente droga inmunosupresora,
inhibe la transcripcin de genes para IL-2, INF-gamma, y otras citoquinas,
bloqueando las etapas centrales de la respuesta inmune. Inducira o mantendra
una remisin por interferencia de la produccin de citoquinas inhibidoras o por
inhibicin de la apoptosis de las clulas hematopoyticas. Es la nica droga que ha
demostrado tener eficacia en la AM comparable a la ATG, pero los estudios han
demostrado que su efecto es mayor al asociarla a la ATG.

o Anticuerpos monoclonales: Se han estudiado anticuerpos monoclonales dirigidos
contra los antgenos de los linfocitos T. A excepcin de reportes anecdticos, nada
ha probado como tratamiento.

o Corticoides: como agente nico en dosis bajas es inefectivo. La metilprednisolona
en dosis muy altas produce remisin, pero con alta toxicidad a corto y largo plazo.
Actualmente se usa slo en periodos cortos, en dosis moderada, para disminuir el
efecto adverso de la ATG, como la anafilaxia y la enfermedad del suero.

o Actualmente el tratamiento inmunosupresor recomendado es el uso de ATG
asociado a CsA, metilprednisolona y Factor estimulador de colonias de
granulocitos (G-CSF).

o Independiente del esquema teraputico usado, la respuesta es lenta con una
recuperacin de valores dentro de los 3 meses siguientes, slo entonces se
hablar de falta de respuesta, debiendo efectuarse un segundo ciclo teraputico
con ATG.

o Como complicaciones tardas se deben mencionar la recada, que es esperable en
un tercio de los pacientes, que afortunadamente responde a un nuevo esquema
teraputico y la dependencia a la CsA, descrita en un 25% de los pacientes que
han respondido en primera o segunda cura, pero en la mitad de ellos se puede
suspender a largo plazo (5 a 8 aos). Las enfermedades hematolgicas clonales se
presentan en un 25%, como Hemoglobinuria paroxstica nocturna, Sndrome
mielodisplstico (SMD), Leucemia mieloide aguda y Tumor slido, que se
presentarn a largo plazo.

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