GMP News

14 May 2007

Justificación de límites para validación de limpieza en la

fabricación de ingredientes activos farmacéuticos.

Discusión e implementación práctica de los requerimientos de la guía

Q7A de la ICH
La ECA ofrece una plataforma de debate sobre el cumplimiento de los tópicos
de GMP. El objetivo de esta plataforma es colectar los comentarios que
puedan ayudar a desarrollar los documentos de debate. Cualquier persona o
grupo de interés es libre de enviar propuestas adicionales o alternativas a la
ECA. La academia no tiene la intención de justificar las propuestas, sino apoyar
el debate sobre ellas.

1. Resumen
A diferencia de la producción farmacéutica, donde los residuos en la superficie
de los equipos puede ser 100% transferidos al próximo producto, en la
producción de API el riesgo de traspaso es mucho menor por razones de
manufactura técnicas y químicas. Un grupo de expertos de empresas del VFA
discutió el capítulo "validación de Limpieza" de la Directriz ICH Q7A "Guía de
Buenas Prácticas de Fabricación de ingredientes farmacéuticos activos", y
recomienda límites los cuales son 10 veces superiores a los límites en la
producción farmacéutica. Esto se justifica con ejemplos de un adecuado
análisis de riesgo.

2. Guías regulatorias
En los últimos 10 años, se han publicado numerosas guías y artículos sobre el
tema de validación de limpieza.
En 1993 la FDA publicó la “Guía de inspecciones: Validación de proceso de
limpieza”. En 1996 la Convención de Inspección Farmacéutica (PIC, por sus
siglas en inglés), publicó su guía (PH 1/96; versión actual: Recommendations
PI 006-1 con fecha de 3 de agosto del 2003) la cual provee una cuenta
detallada de los principios fundamentales de calificación y validación y, en un
capítulo especial, de validación de limpieza. Hasta entonces las guías
regulatorias y también la literatura técnica había sido muy fuertemente
influenciada por la experiencia de la producción farmacéutica.
En 1997, por lo tanto, un grupo de proyecto de "GMP para ingredientes
farmacéuticos activos" consistiendo de expertos de las empresas miembros de
VFA publicó un comentario sobre la "Validación de limpieza" del proyecto PIC
PH 1 / 96, teniendo en cuenta la naturaleza especial de la fabricación del API.
La guía Q7A de la ICH “GMP for Active Pharmaceutical Ingredients” fue la
primer guía reconocida a nivel mundial para GMP para API para regular, entre
otras cosas, la fabricación de APIs en la producción química. Esta guía ICH fue
adoptada por la comisión europea como Anexo 18 a la guía EC GMP y desde
mediados del 2001 ha formado la base para las inspecciones para API.

1
En él se establecen requisitos concretos para la validación de los
procedimientos de limpieza donde el residuos de materiales poseen el mayor
riesgo para la calidad de la API.

3. Establecimiento de límites en la producción farmacéutica

Con respecto a la magnitud de los trabajos involucrados y las perspectivas de
éxito de un resultado de validación de la limpieza, el establecimiento de un
límite adecuado para los residuos admisibles en el equipo de producción tiene
un papel importante que desempeñar.
El cálculo se realiza normalmente sobre la base del conocimiento de las dosis
diarias o sobre los datos toxicológicos, junto con los factores de seguridad. Un
criterio absoluto puede aplicarse como alternativa o complemento a éstas.
La guía de la FDA de 1993 requiere, de la misma manera que la guía Q7A de
la ICH para ingredientes activos farmacéuticos, que los límites de residuos
sean prácticos, realizables, verificables y basados sobre el conocimiento
mínimo farmacológico, toxicológico actividad fisiológica del API.
Los límites definidos y la forma de calcularlos no se describieron de forma
deliberada.
En la guía PIC/S PI 006-01, sin embargo, las siguientes afirmaciones son
hechas con respecto a la definición de límites.

El remanente de los residuos del producto debe cumplir con los criterios
definidos, por ejemplo, con el más estricto de los siguientes tres criterios:
a) No más de 0.1% (1/1000) de la dosis terapéutica normal diaria de cualquier
producto debe aparecer en la dosis máxima diaria del siguiente producto.
b) No más de 10 ppm de cualquier producto debe aparecer en otro producto.
c) No debe ser visible ninguna cantidad de residuo en el equipo después de
que se realicen los procedimientos de limpieza.
En los últimos 10 años el cálculo basado en la dosis (por ejemplo 1/1000 de la
dosis) ha prevalecido en la fabricación de productos farmacéuticos. Donde no
se obtiene la dosis, se prescribe un valor absoluto (por ejemplo, 10 ppm).
Para residuos donde los datos de la dosis no se obtiene pero si los datos
toxicológicos (por ejemplo tensoactivos), es normal realizar el cálculo basado
en el valor NOEL/ADI (no effect level/aceptable daily intake (nivel sin efecto /
ingesta diaria admisible)) junto con un factor de seguridad (SF, safety factor).

4. Análisis de riesgo para el establecimiento de límites en la fabricación

de APIs
Asumiendo que los criterios mencionados anteriormente (10 ppm, dosis 1/1000,
NOEL/ADI con SF 100) representan el estado de la técnica para la producción
farmacéutica y se consideran suficientemente seguros, entonces el cálculo de
límites en la fabricación de APIs debe reflejar los diferente métodos usados en
la producción farmacéutica y en la producción química de ingredientes activos
farmacéuticos para permitir que se lleven a cabo análisis de riesgo
comparables.

2
En la producción farmacéutica un residuo que permanece en la superficie del
equipo después de la limpieza es, en el siguiente ciclo de producción,
distribuido en una mezcla de sustancia activa y excipientes si no permanece en
la superficie. En el peor caso este se transferirá al 100% en el primer lote del
siguiente producto.

En la producción química un 100% del remanente del residuo de la superficie

del equipo al siguiente producto a fabricarse puede descartarse basado en la
manera en que el proceso se realiza y en consideraciones técnicas. El residuo
que queda en la superficie del equipo puede, durante el siguiente ciclo de
producción, ser llevado a la mezcla de reacción consistente de solvente y
materia prima. En muchos casos, sin embargo, cualquier residuo en solución
debe ser eliminado del proceso junto con el solvente y los residuos insolubles
mediante procesos de separaciones físicas (por ejemplo, filtración), por lo que
no estará presente en el producto final.

3
El paso final en una síntesis química de múltiples pasos es la purificación
selectiva del API (por ejemplo, mediante cristalización), durante la cual los
contaminantes son removidos del proceso y/o los residuos insolubles son
removidos mediante separaciones físicas.
De la mezcla de reacción original, permanece solo una fracción de la masa
original de los agentes y solventes en el API al final del proceso químico.
También es de señalar que, durante la producción farmacéutica posterior, la
API se diluye aún más a través de los excipientes que se agregan.

Conclusión:
Suponiendo que no hay intención de imponer criterios más estrictos en la
producción de la API que en la producción farmacéutica, pero que debe ser
aproximadamente la misma, la conclusión lógica es que los límites de la
producción química deben ser mayores que en la producción farmacéutica.
Con base en este razonamiento, un factor de 10 en comparación con los límites
establecidos en la producción farmacéutica es plausible y, en términos de
riesgo farmacéutica, aceptable.

5. Establecimiento de límites para producción química de APIs

Sobre la base de las diversas recomendaciones para la producción
farmacéutica y tras la debida consideración de las diferencias entre la

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producción farmacéutica y de productos químicos, los siguientes métodos de
cálculo, basados científicamente, se proponen para las APIs.
Principios:
• En todos los casos, el equipo de producción, donde se pueda
inspeccionar, tiene que estar visiblemente limpio.
• El residuo aceptable nunca debe exceder 1000 ppm, aún si se basó en
datos de dosificación o toxicológicos.
Además, se recomienda el siguiente procedimiento para el establecimiento de
valores límites:
• Los límites en producción química puede ser 10 veces más alto que la
producción farmacéutica.

5.1 Cálculos del valor límite

El cálculo del valor límite descrito enseguida también representa un orden de
clasificación de aplicación.
5.1.1 Cálculos basados en los datos de dosis – 1/100 dosis
Cuando están disponibles los datos de dosis para el producto anterior y el
siguiente producto, el límite basado en el criterio de dosis se establece en la
centésima dosis en el siguiente producto. La dosis mínima diaria del producto
anterior y la dosis máxima diaria del siguiente producto se deben usar para el
cálculo. Este tipo de cálculo puede aplicarse cuando un paso de un API final
sigue directamente el paso final de otro API.

5.1.2 Cálculo basado en datos toxicológicos – Factor de seguridad de 10

Donde no se disponen todos los datos de dosis para todos los productos, pero
los datos toxicológicos para el producto anterior si, el valor límite se calcula de
acuerdo a la fórmula usual (Valor ADI, valor NOEL).
De la misma manera que con el criterio de dosis (reducción de una milésima a
una centésima), el factor de seguridad puede también reducirse de 100 a 10.

5.1.3 Criterio absoluto – 100 ppm basado en la cantidad del siguiente

producto.
Cuando no se dispone de datos de dosis ni toxicológicos para el producto
anterior, el límite se establece en 100 ppm. En otras palabras, 100 ppm
(relativas al tamaño de lote del siguiente producto) de un producto anterior
definido puede permanecer como residuo en la superficie del equipo.

5.2 Cálculos de Valor límite para “procesos físicos” caso especial.

Los aparatos y equipos que se usan para tratamiento finales físicos tales como
el secado, mezclado o molienda pueden ser operados o bien junto con el
equipo previo de síntesis o generalmente ser usados por separado.
Durante el tratamiento físico final separado de los APIs, no hay una
disminución de contaminantes como en el proceso químico mencionado
anteriormente.

5
En consecuencia, se recomienda en este caso que los métodos de cálculo
aplicados deben esos normalmente usados en la producción farmacéutica, por
ejemplo, dosis de una milésima (1/1000), NOEL/ADI con factor de seguridad
100 y criterio de 10 ppm.
Si, sin embargo, estos equipos están conectados directamente con el equipo
de síntesis química, la limpieza de validación debe tener en cuenta el equipo
para la ruta de síntesis completa. En este caso no es práctico ver los procesos
físicos por separado.
En consecuencia, para el equipo en su totalidad, se utiliza ya sea el criterio de
una centésima (1/100), factor de seguridad de 10 para el cálculo con datos
toxicológicos, o el criterio absoluto de 100 ppm.
Por la limitación o la comparabilidad de los riesgos debe tenerse en cuenta
que, en el (último paso) de los procesos físicos de fabricación de la API, las
piezas de los equipos que se utilizan pueden contener un máximo del 10% de
los residuos permitidos para el equipo en su totalidad. Así, la manipulación de
la API de acabado, prácticamente los valores de la producción farmacéutica
son adoptados.

6. Ejemplo de una evaluación de riesgo de residuos de producto en

producción farmacéutica y en producción química de API:
Ejemplo (criterio absoluto 10 ppm, simplificado)

Producción farmacéutica Producción química de API

10 gr de residuo del API previo 1 g de residuo del API previo
permanece en el equipo = 10 ppm permanece en el equipo = 10 ppm
en 1000 kg del siguiente producto. en 100 kg del siguiente producto
(rendimiento del API)

1000 kg 1000 kg de la siguiente mezcla de

= 100 kg API + 900 kg de excipientes reacción
= 50 kg de la sustancia A + 50 kg de
la sustancia B + 900 kg de solvente

Se obtienen 106 de tabletas de 1 g. Se obtienen 100 kg de API (de la

Al final del proceso el residuo
puede estar 100% contenido en el
siguiente producto, en tabletas.
cual se pueden producir 1000 kg de
tabletas) + 900 kg de solvente.
Al final del proceso, el residuo
puede estar 100% contenido en el
API
O 100% contenido en el
solvente/filtro
O estadísticamente distribuido, por
ejemplo, 10% en el API y 90% en el
solvente/filtro.
O, o….

6
Para 1000 kg de tabletas como
siguiente producto se permitirá un
máximo de 10 g de residuo del
producto anterior (API).
Para 1000 kg de tabletas al final de
la cadena del proceso, un máximo
de 1 g de residuo del producto
anterior (API) se debe permitir en el
equipo de producción química.

Remanente de los residuos de producción química a producción

farmacéutica
1 g de residuo en 100 kg del siguiente producto (=10 ppm) en producción
química se distribuye de la siguiente forma:

1 g = 10 ppm en el caso de 100 kg del siguiente producto

(900 kg de solvente y 100 kg de rendimiento del API)
A B C
Distribución improbable Distribución estadística Posible distribución
100 % en el API 10 % en el API < 10 % en el API
90 % en el solvente > 90 % en el solvente
1 g = 10 ppm en 100 kg 0.1 g= 1 ppm en 100 kg < 0.1 g= <1 ppm in
API API 100 kg API
Producción farmacéutica siguiente 100 kg de API + 900 kg de excipientes
1 g = 1 ppm en 1000 kg 0.1 g = 0.1 ppm en 1000 kg < 0.1 g = <0.1 ppm
de tabletas de tabletas en 1000 kg de
tabletas
1 ppm en 106 de tabletas 0.1 ppm en 106 de < 0.1 ppm en 106 de
tabletas tabletas

Si el cálculo se realiza usando una distribución estadística (ejemplo B) de los

residuos entre el API y solvente, entonces, de 10 ppm (1 g) de residuo en la
superficie del equipo de producción, 0.1 ppm (0.1g) se encontrará en 106 de
tabletas.
En el equipo de producción farmacéutica, sin embargo, se podría permitir
10 ppm = 10 g de otro API. En este ejemplo el requerimiento de 10 ppm en
la producción del API, relacionado a una posible contaminación en un
producto farmacéutico fabricado a partir de él, sería 100 veces más
estricto que 10 ppm en la producción farmacéutica.
Esto deja claro que la elevación de los límites propuestos para la
producción del API por un factor 10 en comparación con la producción
farmacéutica, teniendo en cuenta la cadena de proceso y con base en un
análisis de riesgo para los pacientes, es absolutamente justificada.

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Este documento de debate también será presentado por uno de los autores de los
documentos de debate de VFA (Peter Mungenast, Merck) en el evento siguiente:
• Cleaning Validation, 19 - 20 June 2007, Munich, Germany

Appendix 1
Members of the Cleaning Validation Expert Group
Company Name
Aventis Dr. Friedhelm Adam
Bayer Dr. André Littek
Bayer Dr. Wieland Kausler
Bayer Dr. Andreas Fromm
Boehringer Dr. Stefan Barth
Degussa Simone Roch
Merck Peter Mungenast *
Roche Dr. Erhard Reinholz
Schering Dr. Stefan Scholz
Schering Christine Kubiak
(* in charge)
Bibliographic reference:
Pharm. Ind. 66, No. 9, pp. 1142-1145 (2004).

The ECA and the VFA would be happy to receive your comments regarding the
discussion papers. Please send your feedback to info@gmp-compliance.org.
You can also discuss this paper during the above mentioned ECA Education Course
"Cleaning Validation". If you are further interested in a discussion via Webinar, please
let us know (info@gmp-compliance.org).

http://www.gmp-compliance.org/eca_news_928.html