Bioquimica

Lemus Castaeda Carlos Gustavo 1 A
Universidad Guadalajara
LAMAR

Lemus Castaeda
Carlos Gustavo

1 A

Lic. Cirujano Dentista

Dra. Elena Gonzlez Ortega

s oxidativo y
la diabetes
-nguez*

Palabras clave: s oxidativo, antioxidante, diabetes.
N

os se han
incrementado los estudio - as de
es-

- mero de investigaciones que demuestran que la deficiencia de
zinc, y la regula
- gicos de la enfermedad y por tanto blancos novedo- sos e importantes
en la terapia de la diabetes.
Es por ello que la presente revisin aborda los resultados ms
recientes obtenidos sobre las funciones del zinc en el organismo,
profundizando en sus propiedades antioxidantes y su relacin con
los mecanismos de estrs oxidativo presentes en la fisiopatologa
de la diabetes, debido a la importancia que estn teniendo estos
nuevos hallazgos y su repercu- sin para las investigaciones de
nuevos frmacos para la enfermedad.
Funciones del zinc en el organismo
El zinc es un micronutriente esencial para el organismo humano
que tiene un importante papel en la reproduccin, el crecimiento y
desarrollo, el metabolismo celular, la expresin de genes, la
respuesta inmune y la funcin neurolgica.
1

Este elemento es el cofactor cataltico de ms de 300 enzimas y
estabiliza la estructura de gran variedad de dominios proteicos.
Por lo que un gran nmero de procesos biolgicos son
dependientes de zinc y un desequilibrio de su homeostasis conlleva
a com- plejas implicaciones en un nmero de rganos y puede
contribuir a la aparicin de enfermedades crnicas. Este
micronutriente es considerado no txico para los seres humanos en
dosis prescritas y adems no presenta actividad carcinognica,
mutagnica o teratognica.
1

El cuerpo humano contiene aproximadamente de 1.5 a 2.5 gramos
de zinc presente en todos los rganos, tejidos, fluidos y
secreciones. Cerca del 90% del total del metal en el cuerpo se
encuentra en el msculo esqueltico y los huesos, y en menores
cantida- des en el hgado, el tracto gastrointestinal, la piel, los
riones, el cerebro, la prstata y otros rganos. En el msculo, el
encfalo, los pulmones y el cora- zn, las concentraciones son
relativamente estables y no responden a las variaciones del
contenido del metal en la dieta. En otros tejidos como el hueso, los
testculos, el pelo y la sangre, la concentracin tien- de a reflejar la
ingesta diettica del mismo.
1

El sistema homeosttico del zinc est compuesto por una familia de
transportadores (ZIP y CDF), por sensores de zinc como el factor de
transcripcin de unin de elementos 1 sensible a metales (MTF-1) y
pueden estar afectados por una carencia alimentaria de zinc.
1,3-5

Su importancia en la nutricin humana y en la salud pblica ha
sido reconocida recientemente. La deficiencia de este elemento
en humanos y sus conse- cuencias fue descrita por primera vez en
los aos 60 por el cientfico Ananda Prasad en pacientes iranes y
egipcios que sufran de malnutricin y presentaban un cuadro
caracterizado por anemia por dficit de hierro, hipogonadismo,
enanismo, hepatoesplenomegalia y geofagia.
4
A partir de este
descubrimiento la deficiencia de zinc en humanos, debido a
factores nu- tricionales y a diversos estados de enfermedad, ha sido
documentada mundialmente.
1,3-5

Las manifestaciones clnicas de la deficiencia de zinc son el
resultado de una alteracin de su metabolismo, de sus funciones
bioqumicas o de ambas. Los estados de deficiencia en humanos
exhiben un espec- tro amplio de sntomas clnicos desde leves hasta
se- veros que pueden ser fatales si no son reconocidos y corregidos
a tiempo.
Las manifestaciones clnicas de personas con deficiencia severa
de zinc incluyen dermatitis bulosa-pus- tular, diarreas crnicas y
severas, alopecia, retraso del crecimiento y desarrollo, retardo de la
maduracin sexual, hepatoesplenomegalia, depresin del sistema
inmune, disturbios mentales, infecciones recurrentes, anorexia,
ceguera nocturna, defectos de cicatrizacin, alteraciones en la
sensacin del gusto y trastornos de la conducta. Estos signos se han
observado en pacientes con acrodermatitis enteroptica,
pacientes con pro- blemas de malabsorcin de zinc, pacientes que
reciben nutricin parenteral total sin zinc y pacientes con tra-
tamientos de penicilinas. Esta condicin puede ser fa- tal si no es
tratada adecuadamente.
1,4,5

El retardo en el crecimiento, el hipogonadismo en adolescentes,
cambios en la piel, disminucin del ape- tito, letargia mental,
ceguera nocturna, retraso en la cicatrizacin de heridas, disfuncin
en la inmunidad mediada por clulas y cambios anormales
neurosen- soriales son usualmente manifestaciones de la defi-
ciencia moderada de zinc.
1,4,5

las metalotionenas (MT).
2
Las fuentes fundamentales de este
microelemento
estados del organismo. Estudios recientes han mos-son las carnes
rojas, aves, pescados, los cereales y los productos lcteos; de ah
que sean los pases subdesarrollados y los grupos poblacionales ms
pobres, los ms sensibles a esta deficiencia. Se calcula que ms
de 2 billones de personas a nivel mundial
Volumen 34 No. 4 Octubre-Diciembre 2009. p. 190-196
191
Zinc: Relacin con el estrs oxidativo y la diabetes
El diagnstico de la deficiencia leve de zinc en el hombre es difcil,
ya que produce muchos sntomas clnicos
i
inespecficos, atribuibles
a otros proceso soe trado que una deficiencia leve o marginal de
zinc en humanos est caracterizada por cambios neurosenso- riales,
oligoespermia y disminucin de testosterona en suero de hombres;
hiperamonemia, disminucin de la actividad de la timulina srica,
disminucin de la produccin de la interleucina 2 (IL-2), disminucin
Amarilys Torres-Domnguez
de la actividad de las clulas natural killer (NK), alteraciones en la
subpoblacin de clulas T, dao en las funciones neuropsicolgicas
y disminucin en la acla- racin del etanol. Todas estas
manifestaciones son corregidas con una suplementacin de
zinc.
1,4,5

Propiedades antioxidantes del zinc
Se han reportado en la literatura las propiedades antioxidantes de
este metal que no participa en las reacciones de oxidacin-
reduccin celulares. La deficiencia de zinc ha sido asociada con
altos niveles de dao oxidativo en tejidos que incluyen la oxidacin
a lpidos, protenas y ADN. Los efectos de este metal como
antioxidante fueron propuestos, por primera vez, a finales de la
dcada de los 80 y comprende 2 mecanismos diferentes:
6,7

La proteccin de los grupos sulfhidrilos de las protenas y las
enzimas contra el ataque de especies reactivas de oxgeno
(ejemplo: dihidro orotasa, alanil ARNt sintetasa, ARNt sintetasa
clase I, far- nesiltransferasa, protenas del ADN unidas a zinc,
entre otras).
Reduccin de la formacin de radical hidroxilo (OH
) a partir de
perxido de hidrgeno (H
2
O
2
) a travs de la prevencin de la
formacin de radicales libres o como antagonista de
metales de transi- cin como el hierro (Fe) y el cobre (Cu).
Estudios ms recientes han reportado nuevas evidencias
de las propiedades antioxidantes de este elemento. Las
NADPH oxidasas son un grupo de enzimas asociadas a la
membrana plasmtica que producen radical anin
superxido (O
2
-
) a partir del oxgeno molecular mediante la

cesin de electrones procedentes del NADPH; adems ha
sido referido como un inhibidor de esta enzima.
6-9
Por otra
parte, se conoce que la enzima superxido dismutasa
citoslica (SOD) que cataliza la dismuta- cin de O
2
-

a H
2
O
2
,
es dependiente de cobre y zinc.
10
Tambin se ha descrito
que induce la produccin de metalotionenas (MT), que son
protenas ricas en cistenas y excelentes secuestradoras de
especies reactivas del oxgeno (ERO). Se ha propuesto que la
sntesis de metalotionenas representa la conexin en-
fijacin a la membrana celular y disminuye as la produccin de
este radical. Adems estabiliza la estructura de las membranas y
protege contra la deplecin de la vitamina E.
14,15

Este microelemento ha mostrado tambin un efecto
cardioprotector significativo por inhibicin de isopro- teronol
inducido por dao oxidativo cardaco, as como disminucin de
ERO en el dao por isquemia/ reperfusin.
6

El papel del zinc est vinculado muy estrechamente al sistema
inmune. Tiene un papel central en el sistema inmunolgico,
modulando la susceptibilidad a las infecciones. Es importante para
el desarrollo normal y la funcin de los neutrfilos y las clulas natu-
ral killer (NK). Influye tambin en ciertas funciones de linfocitos T,
como la activacin, la produccin de citocinas Th1, en el desarrollo
de linfocitos B y la produccin de anticuerpos, especialmente IgG.
Influ- ye adems en la actividad de los macrfagos, es un regulador
de la apoptosis de linfocitos y tiene actividad antioxidante.
16

Estudios recientes plantean que el zinc regula ne- gativamente la
expresin gentica de citocinas infla- matorias como factor de
necrosis tumoral (TNF-) e interleucina 1 (IL-1, conocidos
generadores de ERO, pudiendo ser este un mecanismo adicional
por el cual este elemento puede estar funcionando como un
regulador del estado redox celular en el organismo humano.
7

Estrs oxidativo en la diabetes y sus complicaciones
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad meta- blica crnica
debida a un defecto, absoluto o relati- vo, de la produccin y/o
liberacin de insulina efectiva que conduce a una alteracin en el
metabolismo de los hidratos de carbono, protenas y lpidos, lo cual
se traduce en un aumento de las concentraciones de glucosa en
sangre y orina, y en las concentraciones de lpidos en sangre. La
enfermedad est asociada a factores genticos e inmunolgicos
que interaccionan con factores ambientales. La hiperglicemia
persistente desencadena las alteraciones org- nicas ms precoces
de la DM, las angiopatas diabti-
tre el zinc celular y el estado re Bajo condiciones de alto estrs
oxidativo, cambios en el estado redox celular resulta en liberacin
de zinc de las metalotionenas como resultado de un inter- cambio
sulfuro/disulfuro.
11-13

Por otra parte, se ha reportado que este elemento compite tanto
con el hierro como con el cobre por la as: micro y/o
macrovasculares que en ocasiones dos de las clulas.

192Bioquimia
se determinan el cuadro clnico y son responsables di- rectas de las
complicaciones crnicas, y frecuente- mente letales e invalidantes,
que suelen presentar estos pacientes. Entre stas se destacan las
alteraciones progresivas de los capilares renales y de la reti- na, las
lesiones de los nervios perifricos y la ateros-
clerosis acelerada al nivel de las arterias cerebrales, coronarias y de
los miembros inferiores, la alteracin neuromuscular con atrofia
muscular importante y una disminucin de la resistencia a la
infeccin.
17,18

En 1997 la Asociacin Americana de Diabetes (ADA) y la
Organizacin Mundial de la Salud (OMS) publicaron una nueva
clasificacin de la DM, la cual establece cuatro grandes grupos:
Grupo 1: DM tipo 1 (DM dependiente de insulina) au- toinmune e
idioptica. Grupo 2: DM tipo 2 (DM no dependiente de insulina).
Grupo 3: DM especfica; como defectos genticos, enfermedades
del pncreas exocrino, endocrinopatas e infecciones
Grupo 4: DM gestacional: intolerancia a la glucosa durante el
embarazo.
Esta enfermedad constituye un grave problema de salud a nivel
mundial por su alta prevalencia y por las complicaciones que se
derivan de la misma. Ac- tualmente, la diabetes afecta entre un 10
y 15% de la poblacin adulta de Amrica Latina y el Caribe. Cada
ao ms de 3.2 millones de personas mueren a nivel mundial a
causa de la enfermedad y su frecuencia est aumentando
rpidamente, especialmente en los pases subdesarrollados. Se
estima que para el 2030 habr 300 millones de pacientes diabticos
y de ellos el 70% est en los pases ms pobres.
19

Por otra parte, la incidencia de enfermedades car- dacas e infarto
es de 2 a 4 veces ms alta en los diabticos y la enfermedad es
responsable del 40% de las enfermedades renales terminales y de
ceguera. Estos pacientes tienen entre un 15 a 40% de riesgo de am-
putacin de miembros inferiores, disminuyendo su calidad de
vida.
19

Se ha observado a nivel experimental la incidencia de las especies
reactivas del oxgeno en la disfuncin de las clulas pancreticas
y en las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes
mellitus.
20-23

La produccin de ERO en el organismo es parte del metabolismo
biolgico normal y es adems un fen- meno necesario para el
adecuado funcionamiento de una serie de procesos vitales
(respuesta inmune, tono vascular, apoptosis, angiognesis, entre
otros).
24

to en las concentraciones plasmticas de productos reactivos con
el cido tiobarbitrico (PRATB, TBARS en ingls), los cuales dan una
medida de la peroxida- cin lipdica.
28-33
La hiperglicemia induce
procesos de so- breproduccin de O
2
-

por la cadena de
transporte mitocondrial. Adems se ha visto una disminucin de
las defensas antioxidantes que involucran a la superxido dismutasa
(SOD) y la catalasa (CAT) con la disminucin simultnea de las
concentraciones de vitamina C en leucocitos y una disminucin en
la capacidad secues- tradora de radicales en plasma.
30-33

En particular, para el desarrollo de las complicaciones vasculares
que se presentan en la enfermedad se han referido 4 mecanismos
bioqumicos que contri- buyen al estrs oxidativo.
33
stos son:
I
Aumentoenlaformacindeproductosterminalesde
(PG G )
C I en la va de las
hexosaminas.
La va del poliol
Es una ruta de gran trascendencia en las complicaciones
diabticas. El metabolismo de la glucosa por esta va consta de dos
reacciones, donde la glucosa se reduce a sorbitol, reaccin
catalizada por la aldosa reductasa, enzima que marca el paso de
la velocidad limitante de la ruta y que constituye una de las dia-
nas teraputicas ms intensamente investigadas en la actualidad,
en la bsqueda de nuevos frmacos para el tratamiento de las
complicaciones diabticas.
33-36

Productos terminales de la glicosilacin avanzada (PTGA)
Los PTGA se forman a travs de una compleja casca- da de
reacciones de deshidratacin, condensacin, fragmentacin,
oxidacin y ciclizacin, obteniendo una mezcla de compuestos
heterocclicos que contie- nen un oxgeno enlazado al nitrgeno de
la protena. En la actualidad se reconoce que la hiperglicemia in-
tracelular es el evento primario, tanto para la formacin de PTGA
intra o extracelular.
33

Pero el incremento no controlad res redox est muy
estrechamente vinculado a la pa- togenia de una amplia variedad
de enfermedades, as como al envejecimiento.
22-27

La DM est considerada dentro del grupo de los estados
fisiopatolgicos asociados al estrs oxidativo, desde que fue
reportado en pacientes diabticos un incremen-
Volumen 34 No. 4 Octubre-Diciembre 2009. p. 190-196
193
PG - sa, fructosa y
otros metabolitos intermediarios de diferentes rutas, rindiendo
protenas intracelulares modificadas, con alteraciones funcionales.
O de estos mediado-os principales mecanismos por los cuales los
L PTGA pueden causar daos patolgicos son:
33

Amarilys Torres-Domnguez
Modificacin de los componentes de la matriz extracelular, por
precursores de PTGA, ocasionando interacciones anormales
con otros componentes de la matriz y con receptores
proteicos de la matriz (integrinas).
Modificacin de protenas plasmticas que se unen a receptores
con PTGA en clulas endoteliales, me- sangiales o
macrfagos, induciendo produccin de ERO y activando el
factor nuclear B (NF-B) que origina modificaciones
patolgicas en la expresin gentica. Activacin de la
protena cinasa C (PKC) La hiperglicemia puede activar
adems PKC como consecuencia de la unin de PTGA a su
receptor o activacin de la ruta del poliol, probablemente
por el incremento de ERO.
33
Estudios recientes han demos-
trado que mltiples parmetros, en el metabolismo vascular y
funcional, son alterados por la actividad de la PKC inducido
por hiperglicemia:
33

Disminucin de la xido ntrico sintetasa (NOS) endotelial
(disminuye la produccin de NO) e incremento de
endotelina 1, lo cual conduce a anor- malidades en el flujo
sanguneo.
Induce la expresin del factor promotor de la per- meabilidad
(UEGF) en clulas del msculo liso, trayendo aparejado el
incremento de la permeabili- dad vascular y la angiognesis.
Induce expresin de factor de crecimiento tisular 1 (TGF-1) el
cual incrementa la produccin de protenas como
fibronectina y colgeno tipo IV, propi- ciando la acumulacin
de protenas en la matriz mi- crovascular y por lo tanto
oclusin vascular.
Sobreexpresin del factor inhibidor de la fibrinli- sis (PAI-1),
activacin de NF-B y regulacin de la activacin de varias
enzimas NADPH dependientes asociadas a membranas,
conduciendo al desencadenamiento de mltiples efectos.
Activacin de la ruta de las hexosaminas La elevacin de
las concentraciones de glucosa intracelular modifica el
funcionamiento de la ruta de las
vacin de la ruta de las hexosaminas por hiperglicemia conduce a
modificaciones en la expresin gnica y a la expresin de protenas
que, en conjunto, con- tribuyen a la patognesis de las
complicaciones del diabtico.
Se ha demostrado recientemente que el estrs oxidativo, originado
por los diferentes mecanismos bioqumicos propuestos, est
profundamente in- fluenciado por la produccin de O
2
-

mitocondrial, evidenciado por un conjunto de resultados experi-
mentales:
33

h - nes
mitocondrial, dando como resultado una so-
ESTbEreDpOrCoUduMcEcNiTnOdEeSdEoLnAaBdOoRrAesDOdePeOl
eRctMrEoDneIGs R(eA-P)HpIoCr el ciclo de los cidos
tricarboxlicos. Esto causa un incremento marcado en la
produccin de O
2
-

por
las clulas endoteliales. SO
dependiente de man-
ganeso (Mn) (MnSOD) inhabilit la seal genera-
da por las ERO. -1
(UCP-1) colaps el gradiente electroqumico pro- tnico
previniendo la induccin de ERO por la hiperglicemia.
h MSO UCP-1 sobre la sobre- produccin de
O
2
-

mitocondrial, inducido por la hiperglicemia, previno
completamente el incremento en la va del poliol, el aumento en la
formacin de PTGA, la activacin de PKC y el incremento ruta de
las hexosaminas en las clulas endoteliales.
28

Mecanismos celulares del zinc vinculados a la diabetes
Existen diversas evidencias que vinculan al zinc y a su metabolismo
en la aparicin y/o progresin de enfermedades crnicas, entre
ellas la DM.
38-44

En los ltimos aos se ha continuado el estudio del balance redox
en la fisiopatologa de la DM. Particularmente son numerosos los
trabajos rela- cionados con el papel del zinc y las metalotionenas
en la fisiopatologa de la misma y sus complicaciones vasculares.
El zinc es abundante a travs de todo el pncreas
hexosaminas. En esta ruta, la fr derivada de la gliclisis hacia la
produccin de sus- tratos para las reacciones que requieren UDP-N-
ace- tilglucosamina, como la sntesis de glicoprotenas. A
consecuencia de la activacin excesiva de esta ruta se producen
incrementos en la transcripcin de TGF, TGF1 y PAI-1.
37
Es por lo
anterior que la hiperacti-
194
Bioquimia uctosa6-fosfato es
y na del mismo. Es un importante componente del jugo
pancretico aunque se encuentra ms concentrado en los islotes
endocrinos, especficamente en las vescu- las secretoras de las
clulas donde tiene un importante papel fisiolgico en la funcin
de la insulina.
1,12,13
Entre ellas estn: est envolucrado en la funcin
exocrina y endocrina
1. La formacin de los cristales hexamricos de la insulina, que son
almacenados en las clulas y li- berados en el sistema
venoso portal en el momento de la degranulacin de las
clulas .
2. La proporcin de zinc dentro de los cristales de la insulina
determina la estructura ternaria y las propiedades antignicas
de la misma y su capacidad de unin a su receptor.
3. Est involucrado en el metabolismo de protenas, carbohidratos y
lpidos dependiente de insulina y su quelacin es capaz de
inducir diabetes.
4. Incrementa el contenido del factor de crecimiento tipo insulina
(IGF-1).
5. Es un importante factor en la prevencin de la muerte celular.
Puede inhibir la activacin de la caspasa 3 previniendo la
muerte celular iniciada por la va Fas/FasL o por la va
mitocondrial del citocromo c. Cambios en los niveles
intracelulares de zinc libre
pueden ocurrir en respuesta a estmulos externos como el
incremento de la concentracin de glucosa y frente a un estrs
oxidativo.
12,13,44
Su homeostasis est propuesta como un factor clave
en la aparicin y/o progresin de la DM, observado por numerosos
ejem- plos en modelos animales y en estudios clnicos con
pacientes diabticos. Yang y Cherian en 1994 fueron los primeros en
mostrar que el pre-tratamiento con Zn previene parcialmente la
hiperglicemia y protege a los ratones contra la induccin qumica
de diabetes.
12,13,44
En 1998, Ohly y cols. encontraron que la in-
yeccin de Zn intraperitoneal previno la diabetes in- ducida por
dosis bajas mltiples de estreptozotocina (SPZ) en los ratones y
mostr que un tratamiento con agua de beber enriquecida con
zinc aument la expresin del ARNm de la proinsulina en clulas
pancreticas aisladas y redujo los niveles de glucosa y l- pidos en
plasma.
12

Recientemente otras evidencias experimentales han demostrado
que este metal:
I M
efectos txicos del Cu y Fe sobre el endotelio celular y protege
indirectamente al cora- zn contra la disfuncin vascular como la
hiper-

significativamente menores que en con- troles sanos.
12

h
de responder a la glucosa y conlleva eventualmente a un dao de
los islotes.
12

U 8 - tico de las
clulas del pncreas, en clulas INS-1E (lnea celular secretora de
insulina) conlleva a un aumento del contenido intracelular de Zn y
un aumento de la secrecin de insulina.
39,46,47


es la enzima tirosina fosfatasa 1B, reguladora del estado de
fosforilacin del receptor de la insulina. Estudios recientes sugieren
que la deficiencia local de Zn influye en la resistencia a la insulina
por activacin de vas de estrs oxidativo que provocan la prdida
del control de la tirosina fosfatasa 1B.
48

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combined insulinomimetic effects of zinc and oxidants. Biometals. 2005; 18: 333-
8.
Conclusion:
El zinc esta presente en el organismo humano. Este
elemento es un cofactor cataltico para mas de 300
enzimas y estabiliza la estructura de muchos dominios
protecos, por lo cual muchos procesos biolgicos
estn ligados con el zinc, entonces si ocurre un
desequilbrio en la homeostasis puede contribuir a la
aparicin de enfermedades crnicas.
Se ha descubierto en estudios que el zinc puede tener
relacin con funciones de estrs oxidativo que esta
asociado a varias enfermedades. Una de esas
enfermedades es la diabetes mellitus, es muy
conocida a nivel mundial. El estrs oxidativo es uno de
los principales responsables del desarrollo y
complicacin de la diabetes.
Esta enfermedad tiene efectos en algunos rganos, el
cual con el metabolismo del zinc, modifica la
respuesta y la sensibilidad hacia la insulina.
Los estudios clnicos demuestran que la
suplementacino del Zn es efectiva o baja la diabetes
tipo 1 y 2, como en mecanismos antioxidantes. Aun asi
no podemos descartar que el Zn tenga funciones tipo
insulina, por el cual este tratamiento no se puede
recomendar o hasta que se realicen estudios clnicos
con seguridad y aceritividad, para entonces poder
decir que este tiene un efecto postivio ante la
prevencin de la diabetes.

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