Fisiopatologa.

Seminario N1: Mecanismo de formacin de placa

ateromatosa/ateroesclertica

3.1 Introduccin
La ateroesclerosis se caracteriza por unas lesiones de la ntima llamadas ateromas (o tambien
placas ateromatosas o ateroescleroticas) que sobresalen hacia la luz de los vasos. Cada placa
ateromatosa corresponde a una lesion elevada con un nucleo grumoso, amarillo y blando,
integrado por lipidos (en especial colesterol y esteres de colesterol), revestido por una cubierta
fibrosa de color blanco. Ademas de la obstruccin mecanica al flujo sanguineo, las placas
ateroscleroticas pueden romperse, lo que da lugar a una gravisima trombosis vascular;
tambin pueden debilitar la media subyacente y de ese modo conducir a la formacion de un
aneurisma. La ateroesclerosis es la causa de una morbilidad y mortalidad mucho mayor que
cualquier otro trastorno en Occidente (mas o menos la mitad de todas las muertes). La
arteriopata coronaria es una manifestacin importante de la enfermedad, pues est
relacionada con una alta mortalidad en EE.UU. Una considerable morbilidad y mortalidad
tambien se relaciona con la enfermedad ateroesclerotica aortica y carotidea y por el ictus.

3.2 Epidemiologa
La ateroesclerosis tiene una prevalencia mucho
menor en Amrica Central y del Sur, frica y en
pases de Asia. La mortalidad por Cardiopata
Isqumica figura entre las ms elevadas del
mundo.
Los factores de riesgo tienen un efecto
multiplicativo; la intervencin de 2 agrava el
peligro ms o menos cuatro veces. Cuando hay 3
(ejem: hiperlipidemia, hipertensin y tabaquismo), el ndice de infartos de miocardio se
incrementa.

3.3 Factores de riesgo modificables en la Arterioesclerosis
Son la hiperlipidemia, la hipertension, el consumo de cigarrillos y la diabetes.
- La hiperlipidemia (y mas en concreto la hipercolesterolemia) es un factor de riesgo
fundamental para la ateroesclerosis; incluso si no aparecen los dems, su presencia basta para
estimular la formacin de la lesion. El principal componente del colesterol serico asociado a un
mayor riesgo corresponde a las lipoprotenas de baja densidad (LDL, colesterol malo); este
es el tipo distribuido hacia los tejidos perifericos. En cambio, las lipoprotenas de alta densidad
(HDL, colesterol bueno) lo movilizan desde los tejidos y lo transportan hacia el higado para
su excrecion en la bilis. Por consiguiente, las concentraciones altas de HDL guardan una
correlacion con el descenso del riesgo. Se puede controlar por medios farmacolgicos o
alimentarios.

- La hipertensin es otro factor de riesgo fundamental para la ateroesclerosis; en este caso,
influyen tantos los valores sistolicos como los diastolicos. Por si sola, acentua el riesgo de CI
mas o menos un 60%. Esta es la causa mas importante de hipertrofia ventricular izquierda, de
ahi que esta ultima tambien guarde una relacion con la CI.

3.4 Localizaciones ms frecuentes del ateroma.
Arterias coronarias, renales, cervicales intracraneales, aorta y sus ramas, de los miembros
inferiores.



3.5 Patogenia de la Ateroesclersis: Mecanismo de formacin y aporte de los factores de
riesgo
La importancia clnica de la ateroesclerosis ha estimulado un enorme inters para entender los
mecanismos subyacentes a esta enfermedad y sus complicaciones. Desde el punto de vista
histrico, ha habido dos hiptesis predominantes: una destaca la proliferacin celular de la
intima, mientras que la otra se centra la formacin reiterada de trombos y su organizacin. El
punto de vista actual sobre la aterogenia toma elementos de ambas teoras y tambin integra
los factores de riesgo antes sealados. Con el nombre de hiptesis de la respuesta a la lesin,
este modelo contempla la ateroesclerosis como una respuesta inflamatoria y cicatricial
duradera de la pared arterial ante una lesin del endotelio. La progresin de la alteracin se
debe a la interaccin de las lipoprotenas modificadas, los macrfagos derivados de los
monocitos y los linfocitos T con los constituyentes celulares normales de la pared arterial (fig. 2
Formacion de placa ateromatosa). Segn estas ideas, la ateroesclerosis se produce a partir de
los siguientes fenmenos patognicos:

- Lesion endotelial, que causa (entre otras cosas) un
aumento de la permeabilidad vascular, la adhesion de
los leucocitos y una trombosis
- Acumulacin de lipoprotenas (en especial LDL y sus
formas oxidadas) en la pared del vaso
- Adhesin de los monocitos al endotelio, seguida de su
migracin hacia la ntima y su transformacin en
macrfagos y clulas espumosas
- Adhesin de las plaquetas
- Liberacin de factores desde las plaquetas activadas,
los macrfagos y las clulas de la pared vascular, que
provoca una captacin de clulas musculares lisas a
partir de la media o de sus precursores circulantes
- Proliferacin de las clulas musculares lisas y
produccin de Matriz extracelular (MEC)
- Acumulacin de lpidos a nivel extracelular y en el
interior de las clulas (macrfagos y clulas musculares
lisas)



















Fig. 2 Formacin de placa ateromatosa
ntima

A continuacin se tratarn con detalle los principales mecanismos
de la aterogenia.

- Lesin endotelial. La lesin de la clula endotelial representa la piedra angular en la hiptesis
de la respuesta a la lesin. La prdida de endotelio debida a cualquier tipo de lesin
(desencadenada experimentalmente por su eliminacin mecnica, por las fuerzas
hemodinmicas, por el depsito de inmunocomplejos, por irradiacin o por sustancias
qumicas) da lugar a un engrosamiento de la ntima; los ateromas caractersticos aparecen
cuando el paciente consume una alimentacin rica en lpidos. Sin embargo, las primeras
lesiones en el hombre comienzan en puntos cuyo endotelio se encuentra ntegro desde el
punto de vista estructural. As pues, bajo la ateroesclerosis humana, lo que subyace es una
disfuncin endotelial; en este contexto, las clulas endoteliales afectadas muestran una mayor
permeabilidad, un fomento de la adhesividad leucoctica y una alteracin de la expresin
gnica. No se conocen por completo cules son las vas y los factores especficos que
intervienen en la disfuncin de las clulas endoteliales al inicio de la ateroesclerosis; entre las
causas responsables figuran la hipertensin, la hiperlipidemia, las toxinas contenidas en el
humo de los cigarrillos, la homocistena y hasta los agentes infecciosos. Las citosinas
inflamatorias (p. ej., el factor de necrosis tumoral [TNF]) tambin pueden estimular los
patrones proatergenos de expresin gnica en la clula endotelial. Sin embargo, las dos
causas ms importantes de disfuncin endotelial son los trastornos hemodinmicos y la
hipercolesterolemia.

- Trastornos hemodinmicos. La importancia de la turbulencia hemodinmica en la aterogenia
queda ejemplificada en la observacin de que las placas tienden a situarse en los orificios de
salida de los vasos, los puntos de ramificacin y a lo largo de la pared posterior de la aorta
abdominal, donde existen patrones de circulacin alterados. Adems, los estudios in vitro
ponen de manifiesto que el flujo laminar no turbulento en el sistema vascular normal lleva a la
induccin de genes endoteliales cuyos productos (p. ej., la superxido- dismutasa
antioxidante) protegen contra la ateroesclerosis. Estos genes ateroprotectores podran
explicar la distribucin nada aleatoria de las primeras lesiones ateroesclerticas.

- Lpidos. Los lpidos siguen un transporte peculiar a travs del torrente circulatorio, ligados a
unas apoprotenas especficas (formando complejos lipoprotenicos). Las dislipoproteinemias
pueden derivar de mutaciones que modifiquen las apoprotenas o los receptores celulares de
las lipoprotenas, surgir a raz de otros trastornos que influyan sobre las concentraciones
circulantes de lpidos (p. ej., el sndrome nefrtico, el alcoholismo, el hipotiroidismo o la
diabetes mellitus). Las alteraciones ms frecuentes de las lipoprotenas entre la poblacin
general (en definitiva, presentes en muchas personas que han sobrevivido a un infarto de
miocardio) son las siguientes: 1) aumento de la cantidad de colesterol LDL) disminucin de la
cantidad de colesterol HDL,) ascenso de la cantidad de la lipoprotena (a) anmala. Los datos
que implican a la hipercolesterolemia en la aterogenia incluyen las siguientes observaciones:
Los lpidos predominantes en las placas ateromatosas son el colesterol y los steres de
colesterol
El descenso del colesterol srico mediante la alimentacin o los frmacos frena la velocidad
de progresin de la ateroesclerosis, determina el retroceso de algunas placas y reduce el riesgo
de sufrir un episodio cardiovascular.


La hiperlipidemia contribuye a la aterogenia a travs de los siguientes mecanismos:
La hiperlipidemia crnica, en especial la hipercolesterolemia, puede perturbar directamente
el funcionamiento de las clulas endoteliales al aumentar la produccin local de radicales
libres del oxgeno; estos ltimos son capaces de daar los tejidos y acelerar la degradacin del
xido ntrico, lo que atena su actividad vasodilatadora.
Con la hiperlipidemia crnica, las lipoprotenas se acumulan en la ntima. Estos lpidos
resultan oxidados por la accin de los radicales libres del oxgeno generados a nivel local por
los macrfagos o las clulas endoteliales. Los macrfagos ingieren las LDL oxidadas por medio
de un receptor barredor, diferente al receptor de LDL, y as quedan acumuladas en los
fagocitos, que desde ese momento reciben el nombre de clulas espumosas. Adems, las LDL
oxidadas estimulan la liberacin de factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas por parte
de las clulas endoteliales y los macrfagos, lo que potencia la recoleccin de monocitos hacia
las lesiones. Por ltimo, su presencia es citotxica para las clulas endoteliales y las clulas
musculares lisas, y en el primer caso puede desencadenar su disfuncin. La importancia de las
LDL oxidadas para la aterogenia viene confirmada por el hecho de que se acumulan en el
interior de los macrfagos durante cualquier fase en la formacin de la placa.


- Inflamacin. Las clulas y las vas de la inflamacin colaboran en el inicio, el avance y las
complicaciones de las lesiones ateroesclerticas. Aunque los vasos normales no se unen a las
clulas inflamatorias, pronto en la aterogenia las clulas endoteliales alteradas de las arterias
expresan molculas de adhesin que fomentan la adhesin de los leucocitos; en particular, la
molcula de adhesin de las clulas vasculares 1 (VCAM-1) se pega a los monocitos y los
linfocitos T. Una vez que estas clulas han quedado ligadas al endotelio, emigran hacia la
ntima bajo la influencia de las quimiocinas locales.

Los monocitos se transforman en macrfagos y rodean con gran avidez a las lipoprotenas,
entre ellas las LDL oxidadas. La atraccin y diferenciacin de los monocitos en macrfagos (y a
la larga en clulas espumosas) en teora resulta protectora, pues estas clulas suprimen las
partculas lipdicas perjudiciales en potencia. Sin embargo, las LDL oxidadas amplan la
activacin de los macrfagos y la produccin de citocinas (p. ej., TNF). Esto dispara ms la
adhesin de los leucocitos y la fabricacin de quimiocinas (p. ej., la protena quimiotctica de
los monocitos 1), lo que crea un estmulo para la captacin de nuevas clulas inflamatorias
mononucleares. Los macrfagos activados tambin generan especies reactivas del oxgeno que
acrecientan la oxidacin de las LDL y elaboran factores de crecimiento que avivan la
proliferacin de las clulas musculares lisas.

Los linfocitos T atrados hacia la ntima interaccionan con los macrfagos y pueden dar lugar a
un estado de inflamacin crnica. No est claro si responden a antgenos especficos (p. ej.,
bacterianos o vricos, las protenas del choque trmico [vase ms adelante] o lipoprotenas y
constituyentes modificados de la pared arterial) o el medio inflamatorio local produce su
activacin inespecfica. En cualquier caso, los linfocitos T activados en las lesiones de la ntima
en fase de crecimiento elaboran citocinas inflamatorias (p. ej., IFN-7 ), capaces de estimular a
los macrfagos, as como a las clulas endoteliales y las clulas musculares lisas

A raz del estado inflamatorio crnico, los leucocitos activados y las clulas de la pared
vascular liberan factores de crecimiento que fomentan la proliferacin de las clulas
musculares lisas y la sntesis de la MEC.

- Infeccin. Aunque existen datos tentadores indicativos de que las infecciones pueden activar
el proceso inflamatorio local subyacente a la ateroesclerosis, esta hiptesis todava se tiene
que confirmar de manera concluyente. En las placas ateroesclerticas se han detectado virus
herpes, citomegalovirus y Chlamydia pneumoniae, que no existen en las arterias normales, y
los estudios seroepidemiolgicos descubren unos valores de anticuerpos frente a C.
pneumoniae mayores en los pacientes con una ateroesclerosis ms grave. Por supuesto, parte
de estas observaciones adolecen de un factor de confusin como es el hecho de que la
bronquitis por C. pneumoniae tambin est asociada al tabaco, un factor de riesgo
perfectamente confirmado de CI. Por aadidura, las infecciones debidas a estos
microorganismos son tremendamente frecuentes (igual que la ateroesclerosis), por lo que
cuesta distinguir la coincidencia de la causalidad. No obstante, sin duda es posible que dichos
grmenes puedan infectar los lugares iniciales de formacin de un ateroma; sus xenoantgenos
tendran la capacidad de potenciar la aterogenia al impulsar las respuestas inmunitarias
locales, o los agentes infecciosos contribuir al estado protrombtico en la zona.


3.5.1 Proliferacin del msculo liso
La proliferacin de las clulas musculares lisas de la ntima y el depsito de Matriz Extracelular
(MEC) convierten una estra adiposa, la lesin ms incipiente, en un ateroma maduro, y
cooperan en el crecimiento progresivo de las lesiones ateroesclerticas (Fig. 2 Formacin de
placa ateromatosa, pasos 4 y 5). (Recuerde que las clulas musculares lisas de la ntima
pueden reclutarse a partir de sus precursores circulantes y poseen un fenotipo proliferante y
sinttico distinto a los de la media subyacente.) En la proliferacin de las clulas musculares
lisas y la sntesis de la MEC hay varios factores de crecimiento implicados, como el PDGF
(liberado por las plaquetas adherentes en ese mbito local, as como los macrfagos, las
clulas endoteliales y las clulas musculares lisas), el FGF y el TGF-a. Las clulas musculares
lisas recopilados sintetizan MEC (en particular, colgeno) que estabiliza las placas
ateroesclerticas. Sin embargo, las clulas inflamatorias activadas de los ateromas pueden
ocasionar una apoptosis en las clulas musculares lisas de la ntima, y tambin aceleran el
catabolismo de la MEC, lo que se traduce en unas placas inestables .




























Hiperlipidemia, Hipertensin, Tabaquismo,
Toxinas, Factores hemodinmicos,
Reacciones inmunitarias, virus.
Fig. 3 Hiptesis sobre la secuencia de interacciones celulares que tienen lugar en la ateroesclerosis. Se cree que la
hiperlipidemia y otros factores de riesgo provocan una lesin endotelial, que lleva a la adhesin de las plaquetas y
los monocitos y a la liberacin de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF), con el resultado de una migracin y proliferacin de las clulas musculares lisas. Las clulas espumosas de
las placas ateromatosas proceden de los macrfagos y las clulas musculares lisas: en el caso de los macrfagos, a
travs del receptor de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y las modificaciones de las lipoprotenas de
baja densidad (LDL) identificadas por los receptores depuradores (p. ej., LDL oxidada), y en el de las clulas
musculares lisas por mecanismos seguros. Los lpidos extracelulares proceden de la trasudacin desde la luz
vascular, sobre todo en el marco de una hipercolesterolemia, y tambin se liberan por las clulas espumosas en
degeneracin. La acumulacin de colesterol en las placas refleja un desequilibrio entre su entrada y su salida, y las
lipoprotenas de alta densidad (HDL) probablemente sirven para eliminar el colesterol de estos agregados. Las
clulas musculares lisas emigran hacia la ntima, proliferan y producen Matriz Extracelular (MEC), especialmente
colgeno y proteoglucanos. IL-1, interleucina 1; MCP-1, protena quimiotctica de los monocitos 1.

3.6 Resumen
La figura 3 Hiptesis sobre la secuencia de interacciones celulares que tienen lugar en la
ateroesclerosis destaca el concepto de la ateroesclerosis como una respuesta inflamatoria
crnica, y en el fondo un intento de cicatrizacin vascular, propiciada por distintas
agresiones, como el dao de las clulas endoteliales, la acumulacin de lpidos y la oxidacin y
la trombosis. Los ateromas son lesiones dinmicas que constan de clulas endoteliales
alteradas, miocitos lisos captados y en proliferacin, y linfocitos y macrfagos mezclados. Los
cuatro tipos celulares son capaces de expulsar mediadores que puedan influir sobre la
aterogenia. Por tanto, en las primeras etapas, las placas de la ntima no son mucho ms que
unos agregados de miocitos lisos y clulas espumosas macrofgicas.
Al evolucionar, el ateroma se modifica debido a la Matriz extracelular sintetizada por las
clulas musculares lisas; el tejido conjuntivo resulta especialmente patente en la ntima, donde
forma una cubierta fibrosa, aunque las lesiones tambin conservan de forma caracterstica un
ncleo central de clulas cargadas de lpidos y residuos lipdicos con la posibilidad de que
acaben calcificndose. La placa de la ntima puede ocupar progresivamente la luz del vaso, o
comprimir y ocasionar una degeneracin de la media subyacente; la disgregacin del casquete
fibroso corre el riesgo de dar lugar a una trombosis y una oclusin vascular repentina.


3.7 Contenido de las placas ateromatosas
Las placas ateroesclerticas tienen tres componentes fundamentales: 1) clulas, entre ellas
clulas musculares lisas, macrfagos y linfocitosT; 2) MEC, especialmente colgeno, fibras
elsticas y proteoglucanos, y 3) lpidos intracelulares y extracelulares. Estos elementos estn
presentes en diversas proporciones y configuraciones segn cada lesin. Es tpico encontrar
una cubierta fibrosa superficial integrada por clulas musculares lisas y colgeno relativamente
denso. Por debajo y hacia sus lados (en el hombro), hay una zona ms celular que contiene
macrfagos, linfocitosT y clulas musculares lisas. En una capa profunda al casquete fibroso
hay un ncleo necrtico, constituido por lpidos (sobre todo colesterol y steres de colesterol),
residuos de clulas muertas, clulas espumosas (macrfagos cargados de lpidos y clulas
musculares lisas), fibrina, trombos con un grado de organizacin variable y otras protenas
plasmticas; a menudo el colesterol aparece en forma de agregados cristalinos que resultan
arrastrados al aplicar los tratamientos habituales al tejido , y no dejan ms que unas grietas
vacas. La periferia de las lesiones manifiesta una neovascularizacin (pequeos vasos
sanguneos en proliferacin. Los ateromas tpicos contienen abundantes lpidos, pero algunas
placas (las placas fibrosas) estn configuradas casi exclusivamente por clulas musculares
lisas y tejido fibroso.

Por regla general, las placas siguen en permanente modificacin y crecen de manera
progresiva debido a la muerte celular y a la degeneracin, sntesis y degradacin
(remodelacin) de la Matriz Extracelular (MEC), y a la organizacin del trombo. Por aadidura,
con frecuencia los ateromas sufren una calcificacin.

3.8 Cambios de importancia clnica
Las placas ateroesclerticas estn expuestas a los siguientes cambios de importancia clnica:
La rotura, ulceracin o erosin de la superficie de la ntima en las placas ateromatosas deja al
descubierto frente a la sangre a una serie de sustancias con propiedades muy trombognicas e
induce la trombosis. Su aparicin puede obstruir parcial o totalmente la luz y dar lugar a una
isquemia distal. Si el paciente sobrevive a la oclusin trombtica inicial, puede organizarse el
cogulo y sumarse a la placa en crecimiento.
Hemorragia sobre placa. La rotura del casquete fibroso que cubre la placa, o de los vasos de
pared delgada en las zonas de neovascularizacin, se asocia al riesgo de hemorragia en su
interior; un hematoma contenido puede expandir la placa o desencadenar su rotura.
Ateroembolia. La rotura de la placa puede verter residuos ateroesclerticos hacia el torrente
circulatorio, lo que genera micrombolos.
Formacin de un aneurisma. La presin o la atrofia isqumica de la media subyacente
suscitada por la ateroesclerosis, con desaparicin del tejido elstico, provoca una debilidad
que desemboca en una dilatacin aneurismtica y una posible rotura .

3.9 Consecuencias de la enfermedad ateroesclertica
Las arterias elsticas de gran calibre (p. ej., la aorta, las cartidas o las ilacas) y las musculares
de calibre grande y mediano (p. ej., las coronarias y las poplteas) son las ms afectadas por la
ateroesclerosis. Lo ms frecuente es que las enfermedades ateroesclerticas sintomticas
afecten a las arterias que irrigan el corazn, el encfalo, los riones y las extremidades
inferiores. El infarto de miocardio (ataque cardaco), el infarto cerebral (ictus), los aneurismas
articos y las vasculopatas perifricas (gangrena de las piernas) son las principales
consecuencias de la ateroesclerosis. En la Figura 4 Evolucin natural, rasgos morfolgicos,
fenmenos patognicos bsicos y complicaciones clnicas de la ateroesclerosis se
esquematiza su evolucin natural, sus rasgos morfolgicos fundamentales y los fenmenos
patognicos bsicos. A grandes rasgos, la evolucin depende del tamao de los vasos
implicados, la estabilidad relativa de la propia placa y el grado de degeneracin de la pared
arterial subyacente:

- Los vasos ms pequeos pueden quedar ocluidos, poniendo en peligro la perfusin
tisular distal.
- La placa rota puede mandar mbolos con las partculas ateroesclerticas y provocar
una obstruccin de los vasos distales, o dar lugar a una trombosis vascular aguda (y
muchas veces gravsima).
- La destruccin de la pared vascular subyacente puede conducir a la formacin de un
aneurisma, con rotura y/o trombosis secundaria.

A continuacin se expondr la estenosis crnica y la rotura de la placa, seguida de un anlisis
sobre los aneurismas. Estenosis ateroesclertica. En las arterias pequeas, las placas
ateroesclerticas pueden ocluir poco a poco la luz de los vasos, lo que altera la circulacin de
la sangre y provoca una lesin isqumica. En las primeras etapas de la estenosis, la
remodelacin hacia fuera de la media vascular tiende a conservar el dimetro de la luz
mientras aumenta el permetro total.18 Sin embargo, este proceso tiene sus lmites,
y con el tiempo el crecimiento del ateroma afecta al torrente circulatorio. La estenosis crtica
es el Rubicn desde el cual la oclusin crnica restringe apreciablemente el flujo y la demanda
empieza a superar a la irrigacin recibida. En la circulacin coronaria (y en otras ms), esto
sucede de forma habitual cuando la oclusin fija ocupa ms o menos el 70% (es decir, la
reduccin del rea por el que la sangre pueda transitar); con este grado de estenosis, los
pacientes clsicamente sufren dolor torcico (angina) con el ejercicio (denominada angina
estable). Aunque la rotura repentina de la placa es la complicacin ms peligrosa, la
ateroesclerosis tambin genera secuelas por una disminucin prolongada de la perfusin
arterial: la oclusin mesentrica y la isquemia intestinal, la CI crnica, la encefalopata
isqumica y la claudicacin intermitente (descenso de la perfusin hacia las extremidades) son
consecuencias de las estenosis que reducen el flujo. Los efectos de una oclusin vascular en el
fondo dependen de la irrigacin arterial y de las necesidades metablicas del tejido afectado.

Cambios sbitos en la placa. La erosin de la placa y su rotura habitualmente van seguidas de
inmediato por una trombosis vascular parcial o completa, que desemboca en un infarto tisular
agudo (p. ej., un infarto cerebral o de miocardio).40,48 Los cambios de la placa se pueden
clasificar dentro de tres categoras generales:
- Rotura/fisura, que deja al descubierto los constituyentes muy trombognicos de la placa
- Erosin/ulceracin, que deja expuesta a la sangre la membrana basal subendotelial de
carcter trombognico
- Hemorragia en el ateroma, que incrementa su volumen


















Fig. 4 Evolucin natural, rasgos morfolgicos, fenmenos patognicos bsicos y complicaciones
clnicas de la ateroesclerosis.




Referencia Bibliogrfica

- Robbins y Cotran, Patologa estructural y funcional, Elsevier Saunders, 8va edicin, Espaa,
2010.

- Armando Pacher, Roberto Lombardo, Endotelio. Placa de ateroma, Ctedra de Fisiopatologa,
Bioingeniera - UNER.40 Diapositivas. Pg. 18.
Disponible en: http://www.fac.org.ar/fisiop/material/01bases/EndoPlaca0303.PDF