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4. CICLO DE KREBS. REGULACIN

El metabolismo de la glucosa a piruvato solo aporta una pequea can-
tidad de ATP. LA mayor parte se genera a partir del CAT. La mayora
de las molculas energticas entren en forma de Acetil-CoA.
El ciclo de Krebs es la va comn para la oxidcin de las molculas
combustibles. El CAT juega tambin un papel importante en rutas
biosintticas como la gluconeognesis o lipognesis.
El ciclo comienza con la combinacin de A-CoA con OAA para generar
citrato.
ETAPAS
1) A-Coa + OAA --- cit S ---> Citrato + CoA
2) Citrato --- Aconitasa ---> cis-aconitato + H2O --- aconitasa --->
Isocitrato
a. El citrato se isomeriza a isocitrato para permitir la descarboxilacin oxidativa: se consigue un in-
tercambio de H por OH de lugar.
3) Isocitrato + NAD
+
--- isocit. DH ---> -cetoglutarato + NADH + CO
2

4) -cetoglutarato + NAD
+
+ HS-CoA --- -cetoglutarato DH ---> Succinil-CoA + NADH + CO
2

5) Succinil-CoA + Pi + GDP --- Suc.CoA S ---> Succinato + GTP + CoA
6) Succinato + FAD --- Succinato DH ---> Fumarato + FADH
2

7) Fumarato + H2O --- fumarasa ---> L-Malato (La adicin de H+ y -OH de manera estereoespecfica provoca
que slo se forme L-Malato, ya que slo se aade a un lado del enlace).
8) L-Malato + NAD
+
--- malato-DH ---> OAA + NADH







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BALANCE ENERGTICO
3 NADH x 2,5 ATP = 7,5 ATP
1 FADH2 x 1,5 = 1,5 ATP
1 GTP = 1 ATP
---------------------------------------------------
Total = 10 ATP

La PDH conecta la glicoslisis con el CAT: Los carbohidratos (HC??) son proce-
sados en la gliclisis hasta piruvato. En condiciones anaerbicas el piruvato
se puede transformar en lactato o etanol (dependiendo del organismo). En
condiciones aerbicas el piruvato es transportado al interior mitocondrial
sufriendo una descarboxilacin oxidativa por la PDH para convertirse en A-
CoA.
La descarboxilacin del piruvato a A-CoA dirige a los tomos de C de la glu-
cosa hacia dos destinos principales:
- Oxidacin a CO2 en el CAT para la obtencin de energa
- Incorporacin a FA y esterificacin en TAG (en condiciones altas de
energa)
La PDH es un complejo multienzimtico formado por tres enzimas:
- Piruvato descarboxilasa (E1): cataliza la descarboxilacin del piruvato
- Dihidrolipoamida transacetilasa (E2): transfiere el grupo acetilo al CoA para formar A-CoA, producto de la
reaccin, y rinde lipoamida reducida.
- Dihidrolipoamida deshidrogenasa (E3): recupera la froma oxidada de la lipoamida
El complejo PDH se regula alostricamente
mediante fosforilacin reversibles (PDH K).
Concentraciones altas de ATP favorecen la
fosforilacin e inactivacin del enzima.
La PDHK fosforila 3 Ser en 3 sitios diferentes
(203, 264, 271). Existen 4 isoenzimas: PDHK1,
PDHK2, PDHK4 se expresan en higado y
msculo; y PDHK2 y PDHK3 en rion,
cerebro y testculos.
La PDHP desfosforila a P-PDH (PDH
fosforilada). En mamfderos tiene 2
subunidades (52kDA cat. Y 96 kDa reg.). Existen 2 isoformas: PDPH1 y
PDPH2, que reguieren Mg+2 para activarse. Adems PDPH1 requiere
Ca+2 para activarse y unirse a PDH.
La actividad PDHP se estimula por la insulina (estimula la gliclisis).
Adems, la regulacin de la PDH depende de la carga energtica celu-
lar. La PDH se inhibe por concentraciones elevadas de sus productos
de reaccin: A-CoA y NADH (informan de que la clula ha sido atendida
o que los FA se estn degradando si obtienes energa mediante de-
gradacin de FA, no necesitas glucosa para ms E, para as ahorrar
glucosa).
//Fisiologa del msculo en actividad tras un periodo de reposo. Duran-
te el reposo, el msculo no tiene demandas significativas de E: los co-
cientes NADH/NAD, A-CoA/CoA y ATP/ADP son elevados, lo que favo-
rece la P de PDH y su inactivacin. Cuando empieza el ejercicio, las
Hay 4 vitaminas hidrosolubles implicadas en el CAT
- Tiamina (B1) implicada en la descarboxilacin del -cetoglutarato
- Riboflavina (B2): sntesis del FAD
- Niacinamida o nicotinamida (B3): sntesis del NAD
- cido pantotnico (B5): sntesis de CoA
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concentraciones de ADP y piruvato aumentan. Tanto el ADP como el piruvato activan a la PDH al inhibir la kinasa
y estimular la fosfatasa. Adems, la fosfatasa se estimula por Ca+2 producido en la contraccin muscular, los
que contribuye a la desfosforilacin (activacin) de la PDH.
OTROS PUNTOS DE CONTROL IMPORTANTES
Sntesis de citrato a partir de A-CoA: la ci-
trato sintasa se inhibe alostericamente por
ATP, que aumenta su Km para el A-CoA. En
consecuencia, a medida que aumenta
[ATP], menor proporcin del enzima queda
saturado y se forma menos citrato.
Isocitrado DH: es inhibido por ATP y NADH,
y estimulado por ADP
-cetoglutarado DH: es inhibido por sus
productos Succinil-CoA y NADH
EL CAT ES UNA FUENTE DE PRECURSORES BIOSIN-
TTICOS. REACCIONES ANAPLERTICAS
- Succinil-CoA porfirinas
- -cet y OAA aas
Sin embargo, estos intermediarios tienen que ser repues-
tos para que el ciclo no se detenga (el A-CoA no puede
entrar en el ciclo si no hay un OAA abeiabol). Cuando
[OAA] disminuye, la clula es capaz de sintetizarlo para
que el ciclo no se pare. Para ello, el OAA se forma por car-
boxilacin del pirivato.

Esta es la principal Reaccin anaplertica, producida por la piruvato carboxila-
sa; y se da en hgado, cerebro y rin. Del griego = arriba y = re-
llenar, son reacciones de relleno en caso de un bajo nivel de componentes.
Existen otras reacciones anaplerticas, como la que transforma Pir en Mal
(con gasto de NADPH) en corazn y tejido muscular.

EL CAT, LA GLUCONEOGNESIS, REACCIO-
NES DE TRANSAMINACIN Y SNTESIS DE FA
El enzima clave para la entrada en la ruta gluconeo-
gnica es la PEP carboxikinasa, la cual cataliza la
descarboxilacin del oxalacetato a PEP (con gasto
de GTP).

Asimismo, el ciclo sirve para sintetizar aa no esencia-
les como alanina.


Una vez desaminados los aas pueden entrar en CAT
y ser metabolizados apra obtener energa. Los aa
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que forman piruvato tienen, adems (2x1 oye) la opcin de seguir ruta gluconeognica.
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El Acetil-CoA es la unidad ms importante para la sntesis de FA. Sin embargo, la PDH es mitocondrial, mientras
que todos los dems enzimas para la sntesis de FA son extramitocondriales: la clula necesita transporta el A-
CoA a travs de la mem. Mit. Al citosol. Para ello, el A-CoA se transforma en citrato, que se transforma de nuevo
en A-CoA y sigue la ruta biosintetica de FA.
El cido pirvico pasa del citoplasma al interior de la mitocondria a travs del espacio intermembrana por medio
de una porina que se localiza en la mme. La piruvato translocasa permite el trnasporte del piruvato del espacio
intermembranal a la matriz.