Jaqueline Carvalho de Oliveira Sarah Blima Paulino Leite Tpicos Especiais em Gentica I Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Epigentica Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Modificao herdvel sem mudanas na seqncia do DNA Epigentica Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Epigenoma Conjunto das modificaes epigenticas Caracterstico ao tipo celular Mecanismo diferenciao Regulao da acessibilidade da informao gentica para a maquinaria celular Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Mecanismos Epigenticos Modificaes no DNA (metilao) Modificaes de histonas Mecanismos baseados em microRNAs Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Falhas na manuteno epigenticas resultam na ativao ou inibio imprpria levando ao desenvolvimento de patologias Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Metilao do DNA Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Adio grupo metil (CH 3 ) ao carbono 5 da citosina formando 5-metilcitosina; Padro de metilao estabelecido durante o desenvolvimento embrionrio e mantido durante a vida do indivduo idade e dieta. Reao catalisada pelas DNA metiltransferases (DNMTs); Classes principais: DNMT1, DNMT2 e DNMT3; DNMT1 - processo de metilao que ocorre durante a diviso celular mittica, copiando o padro de metilao da fita original DNMT2 - atividade metiltransferase de tRNA DNMT3 (A e B) - est relacionada aquisio de metilao de DNA de novo. Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Citosinas adjacentes a uma guanina so passveis de serem metiladas; Ilhas CpG - so regies com cerca de 1 kb de tamanho, que ocorrem em mdia a cada 100 kb Dinucleotdeos geralmente presentes na regio 5UTR dos genes, especialmente no promotor e no primeiro xon; Impedindo a ligao de fatores de transcrio a seus stios presentes na regio reguladora dos genes; Em clulas tumorais, a metilao das ilhas CpG mais frequente. Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Cncer Epigeneticamente - demetilao global do DNA e hipermetilao localizada de genes especficos; Silenciamento gnico - genes de reparo ou genes supressores de tumores; Inibidores de metilao - usado para vrios tipos de cncer. Procana: provoca hipometilao global do DNA, aumenta a eficcia de diversos quimioterpicos, menos efeitos colaterais do que os nucleosdeos. Procainamida: inibidor no competitivo das enzimas DNA metiltransferases. Eficaz no cncer de prstata. Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Metilado No-Metilado Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Anlogos de Desoxinucleosdeos Inibidores das DNA metiltransferases. 5,6-dihidro-5-azacitidina, decitabina procana, 5-azacitidina, 5-aza-20-deoxicitidina. Ao antineoplsica comprovada, efeitos citotxicos; Inibe a proliferao celular, atrasa o ciclo em G2/M e induz apoptose; FDA aprovou o anlogo 5-azacitidina para o tratamento de sndromes mielodisplsicas. Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Anlogos de desoxinucleosdeos como 5-aza-2'-desoxicitidina so convertidos em trifosfato e incorporados no lugar da citosina no DNA, formando ligaes covalentes com as DNMTs, resultando na depleo das enzimas ativas e na demetilao do DNA (EGGER et al., 2004). Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Outras doenas Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Modificao de Histonas Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Histonas Pequenas protenas compostas por um domnio globular e uma cauda aminoterminal flexvel Formas cannicas e variantes Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Modificao de Histonas Controle epigentico da expresso gnica Cauda N-terminal 60 resduos 8 tipos de modificaes KOUZARIDES, 2007 Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Metilao e Acetilao Metilao Efeito depende da histona e do resduo metilado: H3 nas lisinas 4, 36 e 79 abrem a cromatina, ativando a transcrio H3 nas lisinas 9 e 27 facilitam a metilao do DNA e silenciamento de genes Acetilao Ativa a cromatina e permite o acesso de outras protenas ao DNA Hipoacetilao relacionada a regies transcricionalmente inativas SHARMA, 2010 Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Interao entre Metilao do DNA e Modificao de Histonas Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Mecanismo de silenciamento epigentico SHARMA, 2010 Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Cdigo de Histonas Hiptese sugere que a multiplicidade de combinaes formam um cdigo que pode ser lido e interpretado SHARMA, 2010 A presena de uma dada modificao pode facilitar ou impedir que uma segunda modificao acontea. Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Enzimas HMT (Histona metiltransferase) HAT (Histona acetiltransferase) HDM (Histona demetilase) HDAC (Histona deacetilase) Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Modificaes no-covalentes Remodeladores de nucleossomos dependentes de ATP Regies livres de nucleossomos maquinaria de transcrio Ocluso do stio de incio da transcrio represso gnica Incorporao de histonas variantes CenH3 H3.3 H2A.Z H2A.X Promotores genes ativos v Acetilao genes ativos na eucromatina v Ubiquitinao heterocromatina facultativa Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Domnios bivalentes em clulas embrionrias SHARMA, 2010 Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Anormalidades no padro de modificao de histonas O desequilbrio acetilao/desacetilao das histonas em regies promotoras contribui para a desregulao da expresso gnica Tais perdas de acetilao levam a represso gnica HDAC so freqentemente encontradas superexpressas em vrios tipos de cncer Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Terapias com iHDAC Inibidores de histonas deacetilases (iHDAC) tm emergido como uma nova classe de agentes anticncer. Notveis efeitos na proliferao da clula tumoral, na morte celular programada, na diferenciao e angiognese tumoral in vitro e in vivo (MAYO et al., 2003; INSINGA et al., 2005). Estudo com a atividade sinrgica de inibidores de metilao do DNA e de HDAC demonstrou uma grande reduo na formao de tumor em pulmes de camundongos quando tratados com fenilbutirato e 5-Aza-CdR juntos (BELINSKY et al., 2003). MENDITI; KANG, 2007 Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. microRNAs Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. microRNAs De 17 a 23 nucleotdeos Mais de 4000 miRNAs Cerca de 800 em humanos Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. microRNAs x Epigentica 2-3% dos genes: proliferao, diferenciao e apoptose. miRNA Mecanismos Epigenticos Mecanismos Epigenticos Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Dicer necessria para a formao de heterocromatina Tratamento com RNAse diminui metilao de histonas microRNAs x Epigentica Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Inativao do X XIST = RNA no codificante Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. 11p15 Imprinting Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Epigentica Conjunto (met, hist, micro) Melhor entendimento Manipulao Reestabelecimento Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only. Obrigada Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.