Antonio Snchez Pozo Mara de los ngeles Ortega de la Torre 1. Introduccin 2. Transportadores de lpidos en el plasma 3. Caractersticas estructurales de las lipoprotenas 4. Caractersticas funcionales de las lipoprotenas 5. Sntesis de quilomicrones y lipoprotenas de muy baja densidad 6. Alteraciones en los procesos de secrecin de las lipoprotenas 7. Alteraciones en los procesos de sntesis de las lipoprotenas 8. Hidrlisis de los triglicridos por la lipoprotena lipasa 9. Cofactores de la lipoprotena lipasa 10. Transformaciones de las lipoprotenas tras la liplisis 11. Captacin de los remanentes de lipoprotenas 12. Captacin de lipoprotenas de baja densidad 13. Caractersticas del receptor B/E 14. Captacin de lipoprotenas modifcadas 15. Sntesis de lipoprotenas de alta densidad 16. Esterifcacin del colesterol en las lipoprotenas de alta densidad 17. Transferencia de lpidos en las lipoprotenas de alta densidad 18. Metabolismo de las lipoprotenas en el neonato 19. Efectos de la dieta sobre las lipoprotenas 20. Lipoprotenas, genes y nutrientes Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 21. Resumen 22. Bibliografa 23. Enlaces web n Conocer el papel de las lipoprotenas en el transporte de lpidos plasmticos. n Comprender la estructura y composicin de las lipoprotenas, as como las modifcaciones que sufren durante el metabolismo. n Conocer los procesos de sntesis y secrecin de las lipoprotenas, as como las principales alteraciones de los mismos. n Reconocer el papel de las enzimas lipoprotenas lipasas, las caractersticas y las alteraciones relacionadas. n Comprender el papel de la enzima lecitina-colesterol-acil transferasa y los procesos de intercambio de lpidos, especialmente los de captacin de colesterol de los tejidos. n Conocer los procesos de captacin de lpidos y lipoprotenas por los tejidos, su regulacin y alteraciones relacionadas. n Entender el proceso de depsito de colesterol en los vasos sanguneos. n Comprender el signifcado de las determinaciones analticas ms frecuentes. n Adquirir nociones de las caractersticas del metabolismo de las lipoprotenas en el periodo perinatal. n Conocer el efecto de la nutricin sobre las concentraciones plasmticas de lipoprotenas. Objetivos C on el presente Captulo se pretende que el lector conozca los hechos ms relevantes del metabolismo de los lpidos en la circulacin. El estudio de la absorcin y metabolismo intestinal se trata en el Captulo 1.8. Asimismo, el metabolismo tisular de los lpidos se trata en el Captulo 1.12. Se abordan los complejos denominados lipoprotenas, ya que constituyen el sistema de transporte fundamental. Mediante las lipoprotenas se transportan los principales lpidos: cidos grasos, colesterol y vitaminas liposolubles. Como se ver ms adelante, la albmina tambin puede actuar como transportador de lpidos. En ningn caso se encuentran lpidos circulantes libres, dada su naturaleza insoluble en el agua. El conocimiento del metabolismo de las lipoprotenas es de gran inters en Nu- tricin y sobre todo en Nutricin Clnica. Las alteraciones del metabolismo de las lipoprotenas son de inters para entender el proceso de la aterosclerosis. Aunque existen alteraciones primarias y secundarias a otras enfermedades como la diabe- tes, muchas son inducidas por la dieta. Por otra parte, el conocimiento de las par- ticularidades de este metabolismo es necesario para afrontar posibles problemas derivados de la nutricin parenteral. Finalmente, las particularidades durante la fase perinatal son de gran inters para el diseo de frmulas para la nutricin infantil. Todos estos aspectos sern tratados en este Captulo. El metabolismo de las lipoprotenas resulta siempre un tema complejo por las mltiples interrelaciones entre los elementos que lo componen. En el presente caso se ha apostado por describir los procesos, sin abundar en los detalles, que, aunque interesantes, suelen difcultar la comprensin y no son indispensables para comprender el aspecto funcional, que es lo que se quiere primar. Por otra parte, se ha adoptado la lnea de indicar, conforme se describen los procesos, algunas de las alteraciones ms conocidas y que pueden ayudar a la hora de enfrentarse a la nutricin de determinados pacientes. En todo caso, resultan tiles para resaltar los puntos crticos del proceso. 1. Introduccin 373 374 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 375 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre 2. Transportadores de lpidos en el plasma No hay que olvidar que tambin existe trans- porte de cidos grasos unidos a la albmina srica. El sistema de las lipoprotenas permite transportar mayores cantidades de cidos grasos que la albmina. Los cidos grasos se empaque- tan en forma de triglicridos y como lpidos no polares ocupan el interior de las lipoprotenas en cantidades muy signifcativas. Por el contrario, el transporte de cidos grasos por la albmina slo permite el transporte de los cidos grasos que se adhieran a la misma externamente, siendo siempre su cantidad limitada. La cantidad de lpidos transportada es consi- derable. As, una lipoprotena pequea como la LDL suele transportar unas 1.500 molculas de colesterol. El transporte de lpidos como lipoprotenas permite el aporte selectivo de los mismos a los tejidos, mediante la interaccin de la parte proteica de la lipoprotena con receptores y enzimas tejido especfcas. De esta forma se dirigen los cidos grasos y el colesterol hacia determinados tejidos, mientras que los cidos grasos transportados por la albmi- na no se dirigen a ningn tejido en concreto. 3. Caractersticas estructurales de las lipoprotenas Las lipoprotenas son partculas que contienen lpidos no polares en el interior de una cubierta similar a la de las membranas, esto es, formada por protenas y lpidos anfpticos (anfptico : con una parte polar y otra apolar). Dentro de las lipoprote- nas se encuentran triglicridos y colesterol esteri- fcado. En la superfcie se encuentran fosfolpidos, colesterol no esterifcado y protenas (Figura 1). No se debe olvidar que todas las sustancias lipdicas, como son las vitaminas liposolubles, se encuentran en las lipoprotenas. Las protenas constituyentes de las lipopro- tenas son de dos tipos: las que participan en las interacciones con receptores y enzimas, a las que se denomina apolipoprotenas, apoprotenas o sen- cillamente apos, y las que ejercen alguna funcin, como la enzima lecitina colesterol acil transferasa o las protenas intercambiadoras de lpidos. Son los componentes decisivos en el metabolismo como se ver ms adelante. La cantidad relativa de lpidos y protenas de- termina la densidad de la partcula. Las lipopro- tenas de alta densidad son las que contienen ms cantidad de protena y las de baja densidad ms cantidad de lpidos. En todo caso, la densidad de las lipo- protenas oscila entre 1,006 y 1,210 g/ml. La terminologa ms usada para identifcar las lipoprotenas est en funcin de su densidad. As, VLDL, lipoprotenas de muy baja densidad (Very-Low-Density Lipoproteins); IDL, lipoprote- nas de densidad intermedia (Intermediate-Density Lipopro- teins); LDL, lipoprotenas de baja densidad (Low-Density Lipoproteins); HDL, lipopro- tenas de alta densidad (High- Density Lipoproteins). La forma que suele usarse para representar a una lipo- protena es la de una esfera, aunque tambin pueden presentarse como un disco Figura 1. Representacin esquemtica de la estructura de las lipoprotenas. Se han indicado algunos de los componentes. Apo: apoprotena; FL: fosfolpido; CNE: colesterol no esterifcado; CE: colesterol esterifcado; TG: triglicrido. 374 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 375 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre (Figura 1). El tamao y la forma dependen del volumen de lpidos que contenga en su interior. As, las formas esfricas suelen contener cantidades apreciables de triglicridos y/o colesterol esterif- cado, mientras que las discoides contienen poca o ninguna cantidad de esos lpidos. Las formas esfri- cas y discoidales aparecen en el metabolismo de las lipoprotenas de alta densidad, mientras que en el metabolismo de las lipoprotenas de baja densidad todas son formas esfricas. Es frecuente representar las lipoprotenas como esferas en donde se pueden ver protenas y otros lpidos en la superfcie (Figura 1). Esto no deja de ser un error, ya que las protenas suelen cubrir la mayor parte de la superfcie. No olvidar que las lipoprotenas, como las mi- celas, son meras asociaciones en donde no existen enlaces covalentes entre sus componentes, lo que permite el intercambio de los mismos. De hecho, se intercambian todos los componentes lipdicos y los proteicos a excepcin de la Apo B, por su gran tamao. 4. Caractersticas funcionales de las lipoprotenas Las lipoprotenas de baja densidad incluyen todo un conjunto de partculas que contienen Apo B. La baja densidad indica que son muy ricas en lpidos. Se trata de un sistema que funciona dirigiendo lpidos desde los tejidos en los que se sintetizan hasta los tejidos consumidores; en otras palabras, es el siste- ma principal. Las principales lipoprotenas se indican en la Tabla 1. La lipoprotena (a) est presente de forma normal en el plasma, aunque normalmente no se incluye en los esquemas metablicos. Las lipoprotenas de alta densidad incluyen todo el conjunto de partculas que contienen Apo A, entre otras (Tabla 2). Su alta densidad indica que son muy ricas en protenas. Se trata de un sistema complementario para el metabolismo de las lipo- protenas de baja densidad, pero que cumple otras funciones, entre ellas es capaz de recoger coleste- rol de los tejidos. Tabla 1. PRINCIPALES LIPOPROTENAS DE BAJA DENSIDAD QM B-48 Transporte de triglicridos VLDL B-100, E, C-II Transporte de triglicridos IDL B-100, E Transporte de triglicridos LDL B-100 Transporte de colesterol Lp (a) B-100, (a) Transporte de colesterol Lipoprotena Protenas Funcin QM: quilomicrones; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad (Very-Low-Density Lipoproteins); IDL: lipoprotenas de densidad intermedia (Intermediate-Density Lipoproteins); LDL: lipoprotenas de baja densidad (Low-Density Lipoproteins); Lp: lipoprotena. Tabla 2. PRINCIPALES LIPOPROTENAS DE ALTA DENSIDAD HDL-2 A-I, LCAT, LPT Transferencia de colesterol HDL-3 A-I, LCAT, LPT Esterifcacin de colesterol HDL-C A-I Transporte de colesterol Lipoprotena Protenas Funcin HDL: lipoprotenas de alta densidad (High-Density Lipoproteins); LCAT: lecitina-colesterol-acil transferasa; LPT: protenas transferidoras de lpidos. 376 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 377 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre Otras apoprotenas presentes en las HDL son las Apo C, de las que se han descrito varias (C-I, C-II, C-III), siendo la Apo C-II la ms interesante. Tambin se han descrito las Apo D, J, H y K-45. La funcin de estas protenas es mal conocida. Adems de la enzima LCAT, las HDL contienen otras como la paraoxonasa, la acetil hidrolasa del factor activador plaquetario y otras. 5. Sntesis de quilomicrones y lipoprotenas de muy baja densidad La secrecin de lipoprotenas tiene lugar funda- mentalmente en el intestino y en el hgado. En el primer caso, las lipoprotenas que se forman son denominadas quilomicrones y transportan la grasa de la dieta. En el segundo caso, las lipoprotenas que se forman son las VLDL y transportan la grasa sintetizada en el hgado. La sntesis de grasa en el hgado tiene lugar me- diante la utilizacin de los cidos grasos proceden- tes del tejido adiposo blanco o mediante la sntesis de novo (lipognesis) a partir de los glcidos en exceso. Tambin hay que contar con la grasa trans- portada por los quilomi- crones y no utilizada por los tejidos perifricos, que acaba retornando al hgado (Figura 2). La secrecin en el caso del hgado es direc- ta a la sangre, pero, en el caso del intestino, tiene lugar a la linfa y poste- riormente a la sangre al verterse a la misma en el canal torcico. Altera- ciones en el transporte linftico, como la linfan- giectasia, impiden que la grasa de la dieta alcance la circulacin y pueden explicar algunos casos de hipolipemia. El proceso de secrecin de lipoprotenas ocurre como cualquier proceso de secrecin proteica. En este caso la protena a secretar, la Apo B, una pro- tena muy grande y muy hidrofbica, acoge los lpi- dos presentes en el entorno del retculo endopls- mico (Figura 3). Los lpidos como el colesterol o los fosfolpidos siempre se encuentran asociados a esas membranas. Los triglicridos alcanzan el re- tculo gracias a protenas transferidoras de lpidos. La protena viaja al Golgi, donde sigue acogiendo lpidos y donde sufre procesos de glicosilacin, fosforilacin, acilacin. Cuando la cantidad de tri- glicridos es adecuada, la protena se desprende de las membranas quedando en el lumen de vesculas de secrecin. Finalmente es secretada mediante exocitosis de las vesculas. El tiempo de paso de la Apo B por el sistema secretor es bastante lento y ello permite su re- gulacin por numerosos factores hormonales. La insulina y los glucocorticoides activan la secrecin, mientras que el glucagn, las catecolaminas y las hormonas tiroideas la inhiben. Los efectos de la dieta se tratarn ms adelante. Los procesos de secrecin son similares en el intestino y en el hgado pero la apoprotena es diferente. En el hgado se trata de Apo B-100, Figura 2. Origen y destino de la grasa de la dieta. Se han incluido los tejidos que utilizan la grasa con independencia del destino fnal de la misma. AG: cido graso; TG: triglicrido; B-48 y B-100: apolipoprotenas; GLU: glucosa; TAB: tejido adiposo blanco; QM: quilomicrn; VLDL: lipoprotena de muy baja densidad. 376 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 377 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre mientras que en el intestino, de la Apo B-48. Esta apoprotena es una forma truncada (se produce por la aparicin de un codn de terminacin en la posicin 2153) de la Apo B-100, siendo ambas codifcadas por el mismo gen. La Apo B-48 es algo menor (2.152 aminocidos) que la mitad de la Apo B-100 (4.563 aminocidos). Esa pequea diferencia es de gran trascendencia, ya que los aminocidos que le faltan son necesarios para establecer la inte- raccin con los receptores. De hecho, la Apo B-48 no interacciona con ningn receptor. Otro aspecto diferencial es la presencia de la apoprotena E. Esta protena se sintetiza ex- clusivamente en el hgado. No obstante, al ser una protena pequea, puede encontrarse en los quilomicrones a los que se une una vez que stos interaccionan con las VLDL en el plasma. 6. Alteraciones en los procesos de secrecin de las lipoprotenas La falta de secrecin de Apo B origina un con- junto de trastornos denominado abetalipoprotei- nemia (Tabla 3). En ellos, los niveles de trigli- cridos son muy bajos en el plasma al no existir lipoprotenas de baja densidad. La forma clsica se debe al defecto en la protena transferidora de lpidos de los microsomas y afecta tanto al hgado como al intestino, no observndose ni quilomi- crones ni VLDL en el plasma. Existe tambin la denominada abetalipoproteinemia con retencin selectiva de quilomicrones, que afecta exclusiva- mente al proceso de glicosilacin intestinal, y en donde no hay quilomicrones, pero s VLDL en el plasma. En ocasiones se observa otra forma truncada de la Apo B, la Apo B-49,6, que tampoco interac- ciona con receptores y que origina una alteracin denominada abetalipoproteinemia normotriglice- ridmica. La denominacin puede inducir a con- fusin. De hecho la normotrigliceridemia indica que se secreta Apo B, pero sta no es detectable con los anticuerpos con los que se determina la apolipoprotena B-100 y por ello se habla de abetalipoproteinemia. La falta de transporte de lpidos conlleva la falta de transporte de vitaminas liposolubles. La escasez de vitaminas como la E, puede originar trastornos neurolgicos importantes, habin- Figura 3. Ensamblaje y secrecin de lipoprotenas de baja densidad. Se indica que el proceso tiene lugar en la parte interna de las membranas del retculo endoplsmico y sistema de Golgi. Apo: apoprotena; VLDL: lipoprotena de muy baja densidad; FL: fosfolpido; CNE: colesterol no esterifcado; TG: triglicrido; MTP: protena transferidora de triglicridos de los microsomas. 378 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 379 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre dose descrito situaciones de ataxia motora. Igualmente, la escasa sntesis de QM hace que la grasa se quede en el intestino y se produzca esteatorrea. La falta de lipoprotenas puede originar anemia hemoltica. Cuando no existen QM ni VLDL, la actividad de la enzima LCAT presente en el sistema HDL acta sobre los eritrocitos. El resultado de la actuacin de esta enzima (ver ms adelante) es la retirada de colesterol de las membranas de los eritrocitos, lo que los defor- ma notablemente (acantocitosis), favoreciendo su destruccin. 7. Alteraciones en los procesos de sntesis de las lipoprotenas El aumento de lpidos hepticos origina hiperli- pemia. Los lpidos no suelen acumularse en el hga- do, ya que suele haber siempre sufciente cantidad de apoprotenas disponibles para la secrecin. La acumulacin (esteatosis) resulta un estorbo al fun- cionamiento heptico y se produce cuando existe un deterioro notable del hgado, como ocurre, por ejemplo, en la cirrosis. El aumento de lpidos hepticos tiene lugar en circunstancias muy variadas. Entre ellas, cabe des- tacar el consumo de azcares y el de alcohol, y la diabetes (Tabla 4). Tanto con el consumo excesivo de azcares como en la diabetes, el desencadenante de la hiperlipemia es la abundancia de glucosa, que fa- vorece la formacin de cidos grasos, as como de glicerol. En el caso de la diabetes, adems, se suma la avalancha de cidos grasos procedentes del teji- do adiposo que llegan al hgado. En el alcoholismo la hiperlipemia responde a va- rias alteraciones hepticas. El aumento de NADH que origina el consumo de alcohol produce un aumento de glicerol fosfato por desplazamiento de intermediarios de la gluclisis. Por otra parte, la al- teracin de las mitocondrias bloquea la oxidacin de los cidos grasos. El aumento de la sntesis de apoprotenas puede originar hiperlipemia. Se han descrito elevaciones en casos de sobre expresin de Apo B (hiperapobeta- lipoproteinemia) y en el sndrome nefrtico. En el sndrome nefrtico la prdida de protenas por la orina ejerce un estmulo importantsimo de la snte- sis heptica de protenas, lo que conduce al aumento de las apoprotenas. La induccin afecta a muchas protenas y su objetivo es compensar las prdidas y mantener de esa forma una presin onctica suf- ciente para que no disminuya la volemia. La alteracin de la apoprotena E origina una hiperlipemia conocida como disbetalipoproteine- mia. El origen de la elevacin de los triglicridos est en un defecto en la interaccin con el recep- tor. Su estudio se realizar ms adelante conjun- tamente con otras alteraciones relacionadas con los receptores. Tabla 3. DIFERENTES FORMAS DE ABETALIPOPROTEINEMIA Abetalipoproteinemia Dfcit de MTP Hipotrigliceridemia muy marcada Escasos QM y VLDL Abetalipoproteinemia con retencin selectiva de QM Dfcit de glicosilacin Hipotrigliceridemia posprandial Escasos QM Abetalipoproteinemianormotriglicerid mica Apo B-49,6 Ninguna Trastorno Etiologa Modifcaciones plasmticas QM: quilomicrones; VDLD: lipoprotenas de muy baja densidad (Very-Low-Density Lipoproteins); MTP: protena transferidora de triglicridos de los microsomas. 378 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 379 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre 8. Hidrlisis de los triglicridos por la lipoprotena lipasa Los triglicridos contenidos en las lipoprotenas son utilizados por aquellos tejidos que contienen en sus endotelios la enzima lipoprotena lipasa (LPL). Los dfcit de LPL originan hipertriglice- ridemia muy marcada. Puesto que no se puede utilizar la grasa de la dieta, se recomienda limitar la ingesta a unos 20 g/da. De no limitarse la grasa, los trastornos ms frecuentes son las alteraciones pancreticas y los xantomas cutneos eruptivos. Suelen aparecer tras episodios de fuerte dolor abdominal y son frecuentes en los nios. La LPL origina la hidrlisis de los triglicridos liberando los cidos grasos que difunden al interior del tejido (Figura 4). La enzima se incrusta en las lipoprotenas y va vaciando de triglicridos la misma, lo que origina grandes cambios en las part- culas que se analizarn ms adelante. Los tejidos ms ricos en LPL y por tanto los destinos mayoritarios de los triglicridos son el msculo y el tejido adiposo. La glndula mamaria es otro tejido con elevada cantidad de LPL. En el hgado, el proceso es especial, como se ver ms adelante. El hgado capta los triglicridos exceden- tes del consumo de los tejidos perifricos, por lo que no es un destino propiamente dicho. En el msculo, los cidos grasos se consumen para la obtencin de energa. En el tejido adiposo se almacenan de nuevo como triglicridos para, en situaciones de falta de glucosa, volver a hidrolizarse y salir a la sangre. Los cidos grasos as liberados y transportados por la albmina pueden ser consu- midos por el msculo y otros tejidos. Los cidos grasos captados por la glndula mamaria, una vez convertidos en triglicridos pasarn a la leche. En el caso del hgado, como se ha indicado, la hidrlisis de las lipoprotenas supone el retorno de todos los elementos no utilizados por los tejidos perifricos y que sern empleados para la sntesis de nuevas lipoprotenas. En el ayuno, cuando los triglicridos plasmticos estn bajos, el destino mayoritario es el msculo. En el periodo posprandial, cuando los triglicridos plasmticos estn altos, se almacenan en el tejido adiposo. La LPL del tejido adiposo tiene una afnidad menor que la del msculo por las lipoprotenas; por tanto, cuando las concentraciones de lipoprotenas son bajas, apenas las utiliza. Esta regulacin bsica, pero sufciente, se completa con los efectos de di- versas hormonas (Tabla 5). En la glndula mama- ria, aunque la K m es alta, el efecto de la prolactina y la resistencia insulnica hacen que se desve una gran cantidad de triglicridos para la lactancia. En el hgado fetal existe LPL, pero su expresin va disminuyendo con el desarrollo, de forma que apenas es detectable en el adulto. El fenmeno es similar al que ocurre con la -fetoprotena. En el adulto se encuentra una lipoprotena lipasa espe- cial denominada lipasa heptica. Tabla 4. HIPERLIPEMIAS DE ORIGEN EN LA SNTESIS DE LIPOPROTENAS Hiperlipemia tipo IV Consumo de azcares Diabetes Hipertrigliceridemia Aumento de VLDL Hiperlipemia tipo V Alcoholismo Hipertrigliceridemia muy marcada Aumento de QM y VLDL Hiperapo--lipoproteinemia Sntesis de Apo B-100 Hipertrigliceridemia Aumento de VLDL Sndrome nefrtico Activacin de la sntesis de apoprotenas Hipertrigliceridemia Aumento de VLDL Trastorno Etiologa Modifcaciones plasmticas QM: quilomicrones; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad (Very-Low-Density Lipoproteins); IDL: lipoprotenas de den- sidad intermedia (Intermediate-Density Lipoproteins). Los tipos de hiperlipemia se corresponden con la clasifcacin de la OMS. 380 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 381 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre La lipasa heptica homloga a la LPL y a otras lipasas, a diferencia de la LPL de los tejidos perif- ricos, tiene una importante actividad fosfolipasa y acta sobre partculas pequeas. El resultado de la accin puede ser doble: la hidrlisis de triglicridos (que ocurre, principalmente, con lipoprotenas de tamao reducido) o la destruccin de la lipopro- tena si el tamao es muy pequeo. Como se ver ms adelante, la accin ocurre fundamentalmente sobre las HDL. 9. Cofactores de la lipoprotena lipasa La lipoprotena lipasa es una ectoenzima. Se tra- ta de una protena de secrecin que queda atra- pada en los endotelios en virtud de su interaccin con los proteoglicanos del tipo heparn sulfato y otros componentes externos de las membranas (Figura 5). El conocido hecho de que la hepa- rina induce una rpida bajada en los triglicridos Figura 4. Asimilacin de los triglicridos y cambios originados en las lipoprotenas. El proceso de hidrlisis puede repetirse en distintos puntos del endotelio, descargndose los triglicridos poco a poco. Apo: apoprotena; QM: quilomicrn; VLDL: lipo- protena de muy baja densidad; QMR: remanente de quilomicrn; IDL: lipoprotena de densidad intermedia; HDL: lipoprotena de alta densidad; AG: cido graso; TG: triglicrido; LPL: lipoprotena lipasa. Tabla 5. CARACTERSTICAS DE LA LIPOPROTENA LIPASA EN DIVERSOS TEJIDOS Msculo Baja HT, GC Insulina Tejido adiposo Alta Insulina, HT, GC Adrenalina Glndula mamaria Alta Prolactina Tejido K m Estimulan Inhiben K m : constante de Michaelis; HT: hormonas tiroideas; GC: glucocorticoides. 380 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 381 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre plasmticos (poder clarifcante de la heparina) se debe a su capacidad de atrapar ms LPL, por su similitud con los heparn sulfatos. La LPL puede liberarse de los endotelios y de hecho se libera, ya que su destruccin tiene lugar en el hgado. La enzima puede viajar unida a distintas lipoprotenas, muy especialmente a las HDL. La LPL tambin puede ser captada por la clula endotelial. Existe un ciclo de captacin de la enzima y reenvo a la superfcie en la clula endotelial. Las concentra- ciones intracelulares de cidos grasos parecen ejer- cer un control sobre la salida, lo que se sumara a los otros efectos reguladores antes sealados. La interaccin de la LPL con las lipoprotenas tiene lugar por la apoprotena C-II. Esta protena favorece el acoplamiento entre la enzima y la par- tcula a fn de hidrolizar los triglicridos conteni- dos en el interior. Por otra parte, la interaccin sirve para anclar durante ms tiempo las partculas al endotelio, lo que evita, as, que sean arrastradas por el torrente sanguneo. De la importancia de estas interacciones da cuenta el hecho de que la falta de Apo C-II anule la actividad LPL, originando hipertrigliceridemia, igual que si faltase la enzima, aunque los sntomas son ms suaves y aparecen ms tardamente. La Apo C-II debe unirse a los quilomicrones y VLDL en la circulacin, ya que no se encuentran en las lipoprotenas nacientes. Esta protena se secreta dentro de las HDL, como se ver ms adelante. Algunos autores han denominado el proceso de captacin de Apo C-II como de maduracin de esta partculas, ya que, como se ha visto, estas lipo- protenas no se podran hidrolizar por la LPL sin la apoprotena. 10. Transformaciones de las lipoprotenas tras la liplisis Tras la accin hidroltica de la LPL sobre quilomi- crones y VLDL, las partculas que han perdido parte de su contenido en triglicridos se desprenden de parte de la envoltura superfcial, que al quedarse vacas las hara muy inestables (Figura 4). De esa forma, quedan como partculas ms pequeas de- nominadas remanentes. A los remanentes de las VLDL se les denomina lipoprotenas de densidad intermedia (IDL). Como se muestra en la Figura 6, la superfcie de las lipo- protenas tras la liplisis puede adoptar pliegues que pueden desprenderse, al estar constituidos por l- pidos polares (fosfolpidos y colesterol no esterifca- do) y protenas. El proceso recuerda a una gemacin. Las partculas des- prendidas con forma de discos tienen mucha semejanza a las lipopro- tenas HDL-3 (ver ms adelante), siendo, a veces, imposible distinguirlas. De hecho, las protenas que contienen pueden haberlas recibido de las HDL, como es el caso de Figura 5. Sntesis y localizacin de la lipoprotena lipasa. Los heparn sulfatos se encuen- tran en toda la superfcie del endotelio, aunque slo se muestra una zona. Apo: apoprotena; LPL: lipoprotena lipasa; AA: aminocidos. 382 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 383 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre la Apo C-II. Tambin cabe pensar que los elementos que se desprenden se unan a las HDL ya existentes y formen parte de ellas. En un sentido amplio, se puede decir que la accin de la LPL en las lipoprotenas genera lipoprotenas HDL. La falta de la actividad LPL da lugar a una menor produccin de HDL-3 y, de otra parte, el mayor contenido en triglicridos de las HDL las hace ms susceptibles de destruc- cin por la lipasa heptica, lo que conduce tambin a su disminucin. Teniendo en cuenta estos hechos, es lgico pensar que las hiper- trigliceridemias debidas a falta de actividad lipoltica, por tener menor cantidad de HDL, deben ser conside- radas como un factor de riesgo aterosclertico. La prdida de elementos de superfcie no es el nico cambio. Los remanentes pueden recibir colesterol esterifcado en intercambio por triglic- ridos por accin de las protenas transferidoras de lpidos de las HDL (Figura 7). La prdida de triglicridos en una IDL y la ga- nancia de colesterol esterifcado confguran una partcula formada por Apo B-100 y colesterol en su interior que se conoce como LDL. Las otras protenas que pudiera llevar la IDL tambin se transferen a medida que la partcula se hace ms pequea. En realidad, las LDL contienen casi exclusivamente colesterol esterifcado en su inte- rior y Apo B-100 en su exterior. Estas LDL ahora transportan colesterol y no triglicridos hacia los tejidos perifricos. 11. Captacin de los remanentes de lipoprotenas Las lipoprotenas remanentes de la liplisis por la LPL, esto es, los remanentes de quilomicrn y los de VLDL (IDL) pueden interaccionar con los receptores hepticos merced a su Apo E. Como se indic anteriormente, esta apopro- tena se sintetiza en el hgado y se secreta como parte de las VLDL, pero, como tambin se indic, puede transferirse a los quilomicrones, por lo que ambas lipoprotenas pueden ser captadas por el hgado. En el hgado, existen varios tipos de receptores con afnidad por la Apo E. Las lipoprotenas con Apo E pueden interaccionar con los receptores Apo E especfcos y tambin con los receptores Apo B-100 (la afnidad del receptor por la Apo E es incluso mayor que por la Apo B-100). En rea- lidad, los receptores para la Apo B-100 debieran denominarse receptores Apo B/E. El receptor Apo B/E est regulado por los niveles intracelula- res de colesterol (ver ms adelante), mientras que el receptor Apo E no lo est. Esto signifca que el hgado, por poseer el receptor Apo E permite la captacin de lipoprotenas en cualquier circuns- tancia. Por lo que al fujo de lpidos se refere, la capta- cin de lipoprotenas remanentes puede concebir- se como un atajo del ciclo general. De este modo Figura 6. Formacin de HDL tras la liplisis y remodelacin de las lipoprotenas ricas en triglicridos. Al perder componentes internos, se producen muchas modifcaciones en la superfcie del tipo de la indicada. AG: cido graso; TG: triglicrido; CNE: colesterol no esterif- cado; CE: colesterol esterifcado; LPL: lipoprotena lipasa; LCAT: lecitina-colesterol-acil transfe- rasa; VLDL: lipoprotena de muy baja densidad; HDL: lipoprotena de alta densidad. 382 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 383 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre los lpidos liberados al plasma vuelven al hgado tras dejar cierta cantidad de cidos grasos en los tejidos perifricos pero con todo el colesterol con el que salieron. Como se ver ms adelante, el aporte de colesterol a los tejidos perifricos tiene lugar por las LDL, que proceden de las IDL no capta- das por el hgado. As, puede entenderse que el colesterol de la dieta, transporta- do por los quilomicrones se dirige bsicamente al hgado. El hgado, en funcin de la cantidad de coleste- rol que recibe, ajusta la sntesis de novo del mismo y permite regular los niveles totales de colesterol. Por tanto, el colesterol que se di- rige a los tejidos es el ingerido en la dieta ms el que sea necesario sintetizar en funcin de la demanda de los tejidos. No se han descrito alteraciones en el receptor Apo E, pero s una alteracin de la Apo E que impide su interaccin con el receptor. El trastorno se denomina disbetalipo- proteinemia. Las consecuencias son el mantenimiento de lipoprotenas remanentes en gran cantidad (denominadas -fo- tantes por tener una densidad ligeramente inferior a las LDL o -lipoprotenas). Estas lipoprotenas no parecen ser utilizadas efcientemente por la LPL ni interaccionan con los receptores Apo B/E de los tejidos perifricos, quedando en circulacin duran- te mucho tiempo. Como se explicar ms adelante, son muy aterognicas, al poderse modifcar con facilidad. 12. Captacin de lipoprotenas de baja densidad Como se ha indicado, tras la liplisis de las lipo- protenas se generan remanentes, muchos de los cuales son captados por el hgado. Otros sufren intercambios de lpidos y acaban convirtindose en LDL (Figuras 7 y 8). Las LDL son vehculos de colesterol y aportan el mismo a aquellos tejidos que presenten en su superfcie el receptor Apo B/E. Las LDL no captadas quedan circulando o son reco- gidas por los macrfagos y destruidas. Todos los tejidos expresan el receptor B/E siem- pre que necesiten colesterol, lo cual coincide fun- damentalmente con la sntesis de membranas y lo reprimen cuando la concentracin intracelular es elevada, ya que la acumulacin de colesterol no es deseable en ninguna clula. El aporte a los tejidos esteroidognicos se tratar ms adelante, al hablar de las HDL. El acmulo de colesterol intracelular puede ser un problema para las clulas. El colesterol no esterifcado se inserta en las membranas en las que aporta rigidez. El acmulo de colesterol en las membranas puede provocar la prdida de la actividad de muchas protenas de membrana a consecuencia de la rigidez impuesta. Una forma en la que la clula se defende es esterifcndolo, Figura 7. Transferencia de lpidos entre lipoprotenas. Se han destacado los movimientos de colesterol y triglicridos. VLDL: lipoprotena de muy baja densidad; HDL: lipoprotena de alta densidad; LDL: lipoprotena de baja densidad; LCAT: le- citina-colesterol-acil transferasa; AG: cido graso; FL: fosfolpido; CNE: colesterol no esterifcado; CE: colesterol esterifcado; TG: triglicrido; LPL: lipoprotena lipasa; LPT: protena transferidora de lpidos; LH: lipasa heptica; Apo: apoprotena. 384 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 385 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre la otra es impidiendo su entrada, que es lo mismo que decir la de la lipoprotena. La esterifcacin del colesterol, que tiene lugar por la enzima acil-CoA-colesterol-acil trans- ferasa (ACAT), aunque resuelve el problema fundamental, puede conducir a la vacuolizacin de la clula cuando la concentracin es muy alta. As ocurre en los macrfagos, lo que les da un aspecto caracterstico y que ha dado lugar a la denominacin de clulas espumosas (ver ms adelante). Cuando los tejidos no expre- san receptores, las lipoprotenas quedan en la circulacin (Figu- ra 8). Esto puede explicar el aumento de colesterol con la edad. As, la disminucin en el crecimiento, esto es, la menor necesidad de colesterol para hacer membranas hace que dis- minuyan los receptores. El hgado no es una excepcin y, como los dems tejidos, tam- bin modula la entrada de estas partculas en funcin del coles- terol intracelular. En el caso del hgado, el colesterol se utiliza, adems de para hacer membranas, para la sntesis de sales biliares. stas, junto a la considerable cantidad del mismo que se vierte a la bilis, constituyen una va de salida del colesterol de la circulacin. De hecho, una de las estrategias que se usan para rebajar las hipercolesterolemias es inducir la salida de cidos biliares a fn de que vuelvan a expresarse recep- tores y se capten ms LDL. 13. Caractersticas del receptor B/E El receptor B/E une lipoprotenas que conten- gan Apo B-100 o Apo E, pero no Apo B-48. As, los ligandos de este receptor son, adems de las LDL (con slo Apo B-100), las IDL (con Apo B-100 y Apo E), las HDLc (con Apo E) y otras lipoprotenas como las -fotantes (con Apo B-100 y Apo E), la lipoprotena (a) [con Apo B-100 y Apo (a)], pero nunca los quilomicrones ni sus remanentes. Aun- que las VLDL contienen Apo B-100 y Apo E, por su gran tamao no son tampoco ligandos. En cuanto a la interaccin con las LDL, se conoce que hay diferencias entre subfraccio- nes. Dentro de las LDL hay que considerar dos subfracciones: las LDL densas y las menos densas. A estas fracciones se las conoce tambin como LDL tipos B y A, respectivamente. Las LDL den- sas son caractersticas de la hiperlipemia familiar combinada, y se diferencian de las menos densas por su menor contenido en cido silico y en l- pidos. Por su pequeo tamao interaccionan mal con el receptor, y sta puede ser la razn de la alta incidencia de aterosclerosis en la hiperlipe- mia familiar combinada. Figura 8. Origen y destino del colesterol plasmtico. Se ha destacado la regu- lacin de los receptores por el colesterol. QM: quilomicrn; VLDL: lipoprotena de muy baja densidad; QMR: remanente de quilomicrn; IDL: lipoprotena de densidad intermedia; LDL: lipoprotena de baja densidad; LDL modif.: lipoprotena de baja densidad modifcada; LPL: lipoprotena lipasa; LCAT: lecitina colesterol acil transfe- rasa; E-R: receptor de la Apo E; B/E-R: receptor de la Apo B-100/E; SRA: receptor scavenger tipo A; TAB: tejido adiposo blanco; COL: colesterol. 384 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 385 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre Como habr podido observarse, el tamao juega un papel importante. As, para lipoprotenas con la misma apoprotena, cuando disminuye el tamao (LDL densas) o cuando aumenta (VLDL) las interacciones disminuyen. Ello puede explicarse a la vista del proceso de entrada de la lipoprotena, que requiere de la invaginacin de la membrana para formar el endosoma (Figura 9). Cuando el tamao es inadecuado, no se puede formar el endosoma. Los receptores B/E se encuentran ubicados en invaginaciones de la membrana denominados hoyos revestidos. El revestimiento lo constituye una protena rgida llamada clatrina, que mantiene los receptores presentes en dicho hoyo agrupados (Figura 9). Al entrar una lipoprotena, la atrac- cin entre receptores y apoprotenas hace que se muevan todos ellos hasta englobarla. Al tiempo que se mueven, arrastran la clatrina, la cual tira de la membrana hasta cerrar el hoyo en torno a la lipoprotena. El proceso no podra hacerse sin el concurso de la clatrina, ya que los receptores po- dran moverse libremente en la membrana y nunca formaran el endosoma. Los endosomas que contienen las lipoprotenas se fusionan con los lisosomas. Al fusionarse se pone en contacto la lipoprotena con el arsenal de enzimas hidrolticas de stos, que acaban descom- poniendo la lipoprotena (Figura 10). Los receptores son reutilizados ms de una vez. Los cambios de pH que tienen lugar en los endo- somas a medida que se fusionan con los lisosomas facilitan que se desprendan los receptores y pue- dan volver de nuevo a la membrana. El colesterol se libera al citoplasma en su forma no esterifcada desde los lisosomas y se dirige al retculo endoplsmico. El aumento de colesterol en el retculo altera la fuidez de esas membra- nas, de tal forma que disminuye la actividad de la enzima hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa. Esta disminucin supone la inhibicin de la sntesis de novo de colesterol. Por otro lado, el colesterol no esterifcado del retculo inhibe la proteolisis del precursor de las protenas de unin al elemento regulador del gen del receptor B/E. Estas protenas SREBP son fac- tores de transcripcin. Las SREBP son parte de una protena precursora que se encuentra en el retculo. Cuando hay poco colesterol en el retcu- lo se produce la protelisis y las SREBP migran al ncleo iniciando la transcripcin, que conduce a la expresin de receptores en la membrana. Cuando hay mucho colesterol, no se forman estos factores de transcripcin (ver Captulo 1.31). En tejidos exportadores de lipoprotenas como el hgado, el colesterol tambin puede incorporar- se a las lipoprotenas nacientes como tal o una vez esterifcado. Rara vez se acumula como colesterol esterifcado (ver ms adelante). 14. Captacin de lipoprotenas modifcadas Las modifcaciones son fundamentalmente el re- sultado de reacciones de oxidacin y acetilacin. La oxidacin parece ser el proceso ms frecuente y se lleva a cabo por enzimas liberadas por los macr- fagos, como la lipooxigenasa, la mieloperoxidasa, la ceruloplasmina, etc. El resultado es la formacin de perxidos y oxisteroles que alteran la estructura de la lipoprotena, as como la fragmentacin de la apoprotena. Estos procesos tienen lugar principalmente en las lipoprotenas que entran en el espacio extra- vascular (normalmente, en la ntima arterial). La presencia de proteoglicanos favorece la modifca- cin, al mantenerlas retenidas (Figura 11). Tam- Figura 9. Esquema del proceso de entrada de las lipopro- tenas a travs del receptor B/E. Se han omitido los pasos in- termedios que llevan al cierre del hoyo revestido y formacin del endosoma. LDL: lipoprotena de baja densidad. 386 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 387 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre bin existen modifcaciones en el seno del plasma, como, por ejemplo, la glicosilacin en el caso de diabticos. Las lipoprotenas con lpidos oxidados se convier- ten en agentes muy lesivos para las clulas endotelia- les. Esto favorece la rotura del endotelio y la entrada en la ntima arterial de lipoprotenas. Asimismo, se comportan como potentes quimiotcticos y activa- dores para los monocitos, lo que origina la entrada de macrfagos. Estos dos procesos son cruciales en la formacin del ateroma (Figura 11). En los macrfagos, la captacin de las lipoprote- nas est mediada tanto por receptores B/E como por los receptores scavenger. A diferencia de los receptores B/E, los scavenger no estn regulados por la concentracin intracelular de colesterol; de ah que los macrfagos puedan captar lipoprote- nas sin lmite. Tras la interaccin con el receptor, la lipoprotena se degrada completamente. El colesterol, a diferen- cia del resto de componentes, no es degradable y se acumula en forma de steres (Figura 11). La esterifcacin mediada por la enzima acil-CoA co- lesterol acil transferasa se ve estimulada por las lipo- protenas oxidadas. El acmulo puede ser tan grande que el macrfago llega a adoptar una forma de clula completamente llena de vacuolas (como los adipoci- tos), que se denomina clula espumosa. Estas clulas son tpicas de los ateromas (ver Captulo 4.19). Los receptores scavenger, de los que se han des- crito varios tipos, son una clase de receptores que reconocen protenas modifcadas, tanto apopro- tenas como otras protenas no relacionadas con los lpidos como colgeno o trombospondina. En realidad, recogen protenas raras, de ah su deno- minacin (scavenger: basurero). Un tipo especial de Figura 10. Metabolismo de las lipoprotenas y efectos del colesterol. CNE: colesterol no esterifcado; CE: colesterol esterifca- do; ARH: protena transferidora ausente en la hipercolesterolemia autosmica recesiva; ACAT: acil-CoA-colesterol-acil transferasa; HMG-CoAR: hidroximetil-glutaril-coenzima A reductasa; Ac-CoA: acetil coenzima A; PREC: precursor; SREBP: factor de transcrip- cin del gen del receptor B/E; RNAm: RNA mensajero. 386 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 387 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre estos receptores es el responsable de la entrada de colesterol de las HDL en los tejidos esteroido- gnicos (ver ms adelante). Por lo que se refere a las lipoprotenas, todas aquellas lipoprotenas que presenten apoprotenas raras sern captadas. Cabe recordar, por ejemplo, las -fotantes, en las que existe una Apo E anmala o la lipoprotena (a), con la protena (a), muy seme- jante al plasmingeno. Pero quizs la fuente prin- cipal sean las LDL que se hayan modifcado. Dado que las LDL son partculas fnales del metabolismo, que pueden quedar circulando durante tiempo, son por ello candidatas a sufrir modifcaciones mucho ms que cualquier otra lipoprotena cuya vida en circulacin es menor. Los macrfagos al destruirse dejan colesterol esterifcado en la ntima arterial. Ese tipo de co- lesterol es imposible de retirar del lugar, dado que extracelularmente no hay enzimas para hidrolizar- lo. Por el contrario, mientras permanece en los ma- crfagos, dada la existencia de colesterol esterasas, puede ser hidrolizado y como tal retirado de la clula por las HDL (ver ms adelante). Se comprender fcilmente que la captacin de lipoprotenas por los macrfagos y su posterior vertido son elementos clave en el proceso de formacin del ateroma. De ah que una estrate- gia de lucha contra la aterognesis sea impedir la oxidacin, que conduce a la captacin de las lipoprotenas, mediante antioxidantes. El probucol, la vitamina E, el -caroteno, etc., se utilizan con ese objetivo (ver Captulo 4.19). 15. Sntesis de lipoprotenas de alta densidad La procedencia de las lipoprotenas de alta densidad (HDL) es diversa. Ello es debido a que estas lipoprotenas son agrupaciones de lpidos con apoprotenas y enzimas de diversos orgenes. La mayora de las apoprotenas y todas las enzimas proceden del hgado, aunque hay protenas que tambin se hacen en el intestino (Apo A-I), e inclu- so hay protenas de procedencia exclusivamente intestinal como la Apo A-IV. Las apoprotenas de las HDL por su menor ta- mao no engloban muchos lpidos. Esto hace que la estructura fundamental de la lipoprotena sea la de discos. Son protenas pequeas con hlices Figura 11. Depsito de lipoprotenas en la ntima arterial y formacin de ateromas. Los crculos representan el colesterol acumulado. La fecha indica la salida de dicho colesterol por la necrosis de los macrfagos. LDL: lipoprotena de baja densidad; LDL ox: lipoprotena de baja densidad oxidada; CE: colesterol esterifcado; VCAM: molculas de adhesin; M-SCF: factor estimulante de la proliferacin de monocitos. 388 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 389 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre anfpticas capaces de adherir lpidos anfpticos como colesterol no esterifcado o fosfolpidos. La agrupacin para formar la lipoprotena puede tener lugar intracelularmente, en la superfcie de las clulas e incluso en el plasma (recurdese que la liplisis origina partculas HDL). Los lpidos y protenas que se encuentran en el retculo endoplsmico pueden unirse a la Apo A-I y otras protenas. Las asociaciones lpido-protena viajan desde el retculo a la membrana junto a protenas del tipo caveolina. Estas ltimas dirigen la partcula hacia zonas de la membrana (caveolas o rafts) que se caracterizan por su alto contenido en colesterol (Figura 12). En las caveolas tienen lugar procesos de se- crecin de fosfolpidos y colesterol mediante un mecanismo de intercambio entre las dos caras de la membrana. Al proceso se le conoce como fip-fop y a las protenas que lo mantienen fip- fopasas, las cuales son transportadores activos. Una vez transportado el lpido al exterior de la membrana, puede quedar all o desprenderse junto a alguna apolipoprotena que salga (como la Apo A- I), formando una HDL naciente con forma de disco. A estas formas se las denomina HDL-3. Los procesos fip-fop son generales en todas las membranas, siendo los responsables de man- tener la asimetra de las mismas. En las caveolas tienen signifcacin especial por el acmulo de lpidos que all tiene lugar; estos lpidos son por lo general secretados al exterior. El mecanismo tambin sirve para la salida de sustancias relati- vamente insolubles como la bilirrubina, los xeno- biticos o los cidos biliares. As, en circunstancias de obstruccin biliar, se pueden detectar lipopro- tenas denominadas X (LpX) muy ricas en estos cidos. El transporte de la cara interna a la externa de la membrana tiene lugar por accin de las protenas ABC. Las protenas ABC son transportadores ac- tivos que consumen energa. De hecho su nombre proviene de su capacidad para enlazar ATP (ATP binding cassettes). Buena prueba de su dependencia de energa es el hecho de que en circunstancias de dfcit energtico, como ocurre en la diabetes, se produce una bajada de su actividad, lo que conduce a una disminucin de las HDL plasmticas. De todas las protenas ABC, la ABCA1 parece jugar el papel principal. El dfcit de esta protena es el responsable de la enfermedad de Tangier, un trastorno en el que no existen HDL en el plasma. Las protenas ABCA1 estn reguladas por el nivel de colesterol esterifcado. As, cuando el nivel de colesterol esterifcado aumenta en el citoplasma, se activa la salida de colesterol. Se ha postulado que en la membrana de las clu- las existen protenas capaces de interaccionar con la Apo A-I a modo de receptores (ver ms adelante Figura 12. Ensamblaje y secrecin de lipoprotenas de alta densidad. FL: fosfolpido; CNE: colesterol no esterifcado; Apo: apoprotena; CE: colesterol esterifcado; ATP: adenosn trifosfato; ADP: adenosn difosfato; HDL: lipoprotena de alta densidad; ABCA1: protenas en cassette enlazantes de ATP tipo A1. 388 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 389 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre receptores de HDL). No estn bien caracterizadas y bien podra tratarse de protenas asociadas a las protenas ABC. 16. Esterifcacin de colesterol en las lipoprotenas de alta densidad La enzima lecitina-colesterol-acil transferasa (LCAT) presente en las HDL es la responsable de la esterifcacin del colesterol. La enzima transfe- re un cido graso de un fosfolpido al colesterol formando colesterol esterifcado y un lisofosfogli- crido. El colesterol esterifcado se internaliza en la HDL y el lisofosfoglicrido se libera. Las part- culas HDL-3 discoides al ganar colesterol esteri- fcado adoptan entonces una forma esfrica que se conoce como HDL-2 (Figura 13). La LCAT requiere una combinacin especfca de apopro- tenas para su funcionamiento. La Apo A-I resulta indispensable, mientras que la Apo A-IV supone una activacin y la Apo A-II una inactivacin. El colesterol que se utiliza para la esterifcacin proviene en buena parte de las lipoprotenas que sufren la liplisis, pero tambin de las membra- nas celulares. El colesterol recogido no vuelve al mismo lugar, pues como se ha explicado es inter- nalizado tras su esterifcacin. Por esta accin, se considera a estas lipoprotenas antiaterognicas, ya que se oponen al acmulo de colesterol en un sitio concreto. De todos los mecanismos por los que las HDL pueden recoger colesterol de los tejidos el ms efectivo es el ligado a la Apo A-I. Esta apoprote- na parece interaccionar con otra protena de la membrana de los tejidos, lo que induce la salida de colesterol. Por analoga a como tiene lugar la entrada de colesterol en los tejidos, a esta protena se la considera como un receptor de las HDL. Como se ha explicado anteriormente, esta protena puede formar parte del conjunto de protenas ligadas a las ABC que participan en la formacin de las HDL nacientes. Cuando la HDL contiene, adems de la Apo A-I, la Apo A-II, el pro- ceso se impide. Las HDL pueden ceder colesterol a diferentes tejidos. La cesin de colesterol a las glndulas Figura 13. Esterifcacin y transporte de colesterol en las HDL. CNE: colesterol no esterifcado; CE: colesterol esterifcado; HDL: lipoprotena de alta densidad; QM: quilomicrn; VLDL: lipoprotena de muy baja densidad; IDL: lipoprotena de densidad intermedia; A-IR: receptor de Apo A-I; Apo: apoprotena; LCAT: lecitina colesterol acil transferasa; LPT1: protena transferidora de lpidos tipo 1; LH: lipasa heptica; SR-B: receptor scavenger tipo B. 390 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 391 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre adrenales y a los ovarios parece ser sufciente para suplir la sntesis de hormonas esteroides. El otro destino del colesterol es el hgado. Las HDL-2 y especialmente las HDL-c pueden inte- raccionar con receptores. El mejor caracterizado es el receptor scavenger B1 (SR-B1), presente en los tejidos esteroidognicos. En el hgado pueden interaccionar con los receptores Apo E o con los receptores B/E. Parece claro que las HDL son redistribuidoras de colesterol entre los tejidos. En este sentido se ha fjado la atencin exclusivamente en el retorno de colesterol desde los tejidos perifricos al hga- do. En cualquier caso, ha de quedar claro que la relacin entre las HDL y su efecto antiatergenico es una relacin compleja, ya que el destino del co- lesterol de las HDL es variable. 17. Transferencia de lpidos en las lipoprotenas de alta densidad Estos procesos estn mediados por diversas protenas transferidoras (Figura 7). Una de ellas, la LPT1 (tambin conocida como protena trans- feridora de colesterol esterifcado o CETP), es la encargada de intercambiar colesterol esterifcado por triglicridos. Otras, como la LPT2, intercambian fosfolpidos, as como otros lpidos, como el -to- coferol. La Apo A-IV tambin media el proceso de intercambio de colesterol, as como el de vitaminas liposolubles. El intercambio de colesterol esterifcado por tri- glicridos no altera la estructura de ninguna de las dos lipoprotenas participantes, dado que en ambos casos se trata de un lpido apolar y que ocupar el centro de la lipoprotena. No obstante, es de gran inters para entender el origen de las LDL, como se explic anteriormente (Figura 7). El intercambio de fosfolpidos tampoco altera las estructuras de las lipoprotenas participantes. La signifcacin de este intercambio se entiende cuando uno se fja en los fosfolpidos oxidados. Estos lpidos oxidados, presentes en lipoprotenas como las LDL, pueden ser recogidos por las HDL y destruidos por enzimas como la paraoxonasa o la acetil hidrolasa, presentes en las HDL. Este he- cho es de enorme importancia en la gnesis del ateroma, ya que se opone a la modifcacin de las lipoprotenas. Las HDL-2 tras los intercambios suelen enrique- cerse en triglicridos (Figura 7) y, por tanto, se convierten en sustrato para la accin de la LPL o de la LH. La liplisis de los triglicridos convierte de nuevo a estas partculas en HDL-3. Mencin especial requiere la accin de la lipasa heptica (LH). Merced a su actividad fosfolipasa pro- voca la destruccin de la lipoprotena. Tanto el tama- o como la presencia de Apo A-II facilitan la accin de la LH. Cuanto mayor es la partcula, mayor es la accin de la LH. Ello explica por qu disminuyen las HDL cuando existe un dfcit de LPL, situacin en la que el contenido en triglicridos es mayor. Las apoprotenas tras la accin de la LH quedan libres para formar otra vez HDL-3 o pueden unirse a las HDL-3 existentes. Algunas, como la Apo A-I, pueden circular hasta los tbulos renales, donde son destruidas. 18. Metabolismo de las lipoprotenas en el neonato En el feto hay una escasa cantidad de lipopro- tenas, dado el escaso aporte de lpidos exgenos. Cuando las concentraciones aumentan puede ser indicativo de un distrs fetal, como consecuencia de una falta de captacin de cidos grasos para la sntesis de surfactante pulmonar. Se han descrito todos los tipos, aunque parece que las HDL son las mayoritarias. Las lipoprotenas son sintetizadas por el hga- do fetal. En ningn de los casos parece que las lipoprotenas atraviesen la placenta. La sntesis de triglicridos tiene lugar fundamentalmente con los cidos grasos de la madre. En este sentido, la placenta expresa una discreta actividad lipopro- tena lipasa. Los cidos grasos que alcancen el hgado pasan a formar parte de las lipoprotenas dada la falta de car- nitina que impide su oxidacin. Estos cidos grasos se usan con fnes biosintticos como, por ejemplo, para la sntesis de surfactante. Por lo que respecta al colesterol las demandas para crecimiento son gran- des y resultan satisfactoriamente cubiertas por una actividad biosinttica similar a la de adultos. 390 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 391 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre Las lipoprotenas aumentan durante el periodo fetal hasta el momento del nacimiento en que dis- minuyen. La disminucin se debe fundamentalmen- te a la disminucin de la lipognesis heptica. En el momento del nacimiento estn presentes todas las lipoprotenas salvo las VLDL. La lipoprotena lipasa en los neonatos es muy baja, especialmente la del tejido adiposo, lo que permite que la mayora de los triglicridos se con- suman en lugar de almacenarse. La actividad es casi indetectable en neonatos prematuros o con retraso del crecimiento intrauterino, lo que signifca que la alimentacin con triglicridos no es til a pesar de ser la ms energtica en condiciones normales. En el hgado de los neonatos se ha descrito la existencia de LPL (cosa que no ocurre en los adultos). Esta actividad permite al hgado captar la mayor parte de la grasa de la dieta para la sntesis de cuerpos cetnicos, que durante este periodo de ayuno son los combustibles bsicos. De la exis- tencia de esta actividad puede explicarse la falta de VLDL antes mencionada. La actividad LCAT es muy baja en los neonatos, aumentando rpidamente tras el nacimiento. En los recin nacidos prematuros es an menor, lo que ex- plica la hiperfosfolipemia e hipercolesterolemia en respuesta a las emulsiones lipdicas como el Intrali- pid. La actividad LCAT no aumenta en prematuros alimentados parenteralmente, lo que sugiere que es necesario el desarrollo intestinal para normalizar la actividad enzimtica. Como se ha mencionado antes, uno de los activadores de la LCAT es la apoprotena A-IV sintetizada exclusivamente en el intestino. La instauracin de la lactancia produce un au- mento signifcativo de las lipoprotenas LDL y un discreto aumento de las VLDL y HDL. La elevacin de las LDL indica que el sistema funciona ya como se conoce en los adultos. Ms an, funciona muy bien, pues, a pesar de la sobrecarga de lpidos que supone la leche, slo se observa un discreto au- mento de VLDL. La leche materna favorece el proceso, ya que ejerce un papel estimulador sobre las actividades lipoltica y esterifcante del colesterol. Otros tipos de lactancia pueden presentar defciencias. As, por ejemplo, los nios alimentados con leche materna presentan mayores niveles de HDL que los alimen- tados con frmulas artifciales. Nuestro grupo de investigacin encontr que los nucletidos presen- tes en la leche materna inducen la sntesis de Apo A-IV y en consecuencia activan la actividad LCAT y resultan de utilidad cuando se suplementan las frmulas de recin nacidos prematuros. Como se describe en el Captulo 1.16, los nucletidos favorecen de una forma ms amplia el desarrollo y maduracin intestinal. El metabolismo de las lipoprotenas evoluciona al del adulto incluso cuando los recin nacidos son alimentados parenteralmente. No obstante, el efecto de la alimentacin enteral tiene una gran importancia, ya que el destete prematuro hace que el nio responda de forma anormal al colesterol de la dieta en edades posteriores. Al fenmeno se le ha denominado programacin metablica y, aunque mal defnido, tiene que ver con el hecho de que durante la etapa perinatal la caracterstica fundamental de todos los procesos metablicos es su falta de regulacin, que puede mantenerse des- regulada por algn efecto diettico indeseable. 19. Efectos de la dieta sobre las lipoprotenas Muchos son los estudios que describen los efec- tos de la dieta sobre el metabolismo de las lipopro- tenas (Tablas 6 y 7) y muchas las propuestas de dietas para prevenir el avance de los procesos de aterosclerosis. Como se muestra en la Tabla 6, el efecto de los cidos grasos depende de su grado de insatu- racin y tambin del nmero de tomos de car- bono de su cadena. En general, los cidos grasos saturados aumentan el cociente LDL/HDL y, por ello, no son aconsejables en las dietas preventivas de la aterosclerosis. Los cidos grasos poliinsatu- rados y sobre todo los procedentes de aceites de pescado (series n-3) tienen efectos preventivos y por tanto recomendables. Los cidos grasos monoinsaturados, como el oleico, tienen efectos intermedios entre los saturados y los poliinsatu- rados. Los derivados trans de los cidos grasos monoinsaturados, que pueden encontrarse en los aceites vegetales sometidos a procesos de des- odoracin, parecen comportarse como los cidos grasos saturados. El efecto benefcioso de los cidos grasos poliin- saturados est relacionado tanto con la disminucin de la sntesis de triglicridos como de la secrecin 392 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 393 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre de VLDL. La disminucin puede ser debida a la alte- racin de la fuidez de las membranas del retculo o a la inhibicin de la lipognesis heptica. La secrecin de las VLDL es un proceso lento y que requiere que la Apo B disponga de una suf- ciente cantidad de triglicridos para desprenderse de las membranas. Los cambios en la fuidez pue- den afectar de forma signifcativa a ese despren- dimiento. Por otra parte, el incremento en cidos grasos plasmticos inhibe la sntesis de cidos gra- sos heptica y con ello de triglicridos. La sntesis de cidos grasos es el agente esti- mulador ms potente de la secrecin de VLDL. La sntesis de Apo B responde a las mismas seales que incrementan la lipognesis. Los triglicridos pueden dirigirse bien a la exportacin como VLDL o a la oxidacin. Cuando escasea la Apo B, los triglicridos se dirigen al citoplasma y aumenta la oxidacin de los mismos. El efecto de la grasa no slo depende de la composicin de cidos grasos, sino que tambin depende de la posicin del cido graso en los tri- glicridos, ya que las diferentes lipasas hidrolizan los cidos grasos de posiciones especfcas. As, los triglicridos formados de forma aleatoria pueden prevenir el efecto negativo del consumo de la grasa saturada. La grasa de la dieta, especialmente la saturada, como se ha explicado anteriormente, es la princi- pal causa de elevacin de lipoprotenas LDL. Por otra parte, se ha sugerido que la concentracin de colesterol en plasma es proporcional a la raz cuadrada de su ingesta. El consumo de ftosteroles (campesterol, sitos- terol y estigmasterol) junto a colesterol disminuye la absorcin de colesterol. Algo parecido ocurre con el consumo de sustitutos de la grasa. En am- bos casos, al disminuir la absorcin de colesterol, Tabla 6. EFECTOS DEL CONSUMO DE DIFERENTES LPIDOS SOBRE LAS CONCENTRACIONES DE LIPOPROTENAS PLASMTICAS Nutriente Efecto LDL: lipoprotenas de baja densidad (Low-Density Lipoproteins); HDL: lipoprotenas de alta densidad (High-Density Lipoproteins); TG: concentracin de triglicridos. Los aumentos se indican con signo +; las disminuciones, con signo -; y la ausencia de efecto, con 0. a En sujetos normolipmicos. cidos grasos Esterico (C18), palmtico a 0 Palmtico (C16), mirstico (C14) y lurico (C12) +LDL +HDL Cprico (C10) y caprlico (C8) +LDL Oleico (C18:1 n-9) +HDL Trans C18:1 +LDL -HDL Linoleico (18:2 n-6) y linolnico (C18:3 n-3) -LDL -HDL Eicosapentaenoico (20:5 n-3) -TG +LDL +HDL Esteroles Colesterol +LDL Fitosteroles -LDL Tocoferoles 0 Tocotrienoles -LDL 392 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 393 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre disminuyen tanto las LDL como las HDL. La satura- cin de los esteroles aumenta la efcacia. Por lo que respecta a los tocoferoles y tocotrie- noles, su efecto es fundamentalmente antioxidante y slo los tocotrienoles en cantidades signifcativas parecen tener un efecto sobre las LDL. Adems de los lpidos, nutrientes como los azcares, las protenas o el ajo infuencian el metabolismo de las lipoprotenas (Tabla 7). En muchos casos, los efectos aunque se sospechan no se han llegado a demostrar por ningn estu- dio. Para terminar, habra que distinguir entre los efectos sobre los lpidos en ayunas y los efectos posprandiales. Hasta ahora la mayora de los efectos que se describen se referen a los efectos en ayunas, esto es, los efectos perdurables, y se ha prestado muy poca atencin a los efectos posprandiales, a pesar de que los remanentes que se generan tras la co- mida son tambin aterognicos. Los efectos posprandiales conocidos permiten afrmar que la composicin lipdica y glucdica de la dieta determinan el aumento en la concentra- cin plasmtica de triglicridos o respuesta trigli- ceridmica. As, la respuesta es mayor cuando la dieta es muy rica en grasas, especialmente de tipo satura- do, o en sacarosa. 20. Lipoprotenas, genes y nutrientes Las interacciones entre genes y nutrientes lo son en un doble sentido. Por una parte, el polimorfsmo de la poblacin para un gen determina la respuesta a una determinada dieta, y por otra los nutrientes modulan ciertos genes (ver Captulo 1.31). Hay varios ejemplos de cmo los sujetos con variantes genticas de una protena responden de forma diferente a la dieta. As, en el caso de la apoprotena E, ya se coment que la variante E 2
origina una hiperlipemia al no interaccionar con los Tabla 7. EFECTOS DEL CONSUMO DE DIFERENTES NUTRIENTES SOBRE LAS CONCENTRACIONES DE LIPOPROTENAS PLASMTICAS Nutriente Efecto TG: concentracin de triglicridos; LDL: lipoprotenas de baja densidad (Low-Density Lipoproteins); HDL: lipoprotenas de alta densidad (High-Density Lipoproteins). Los aumentos se indican con signo +, las disminuciones, con signo -, y la ausencia de efecto, con 0. Azcares Monosacridos, disacridos y almidn +TG Fructooligosacridos 0 Fibra soluble -LDL Fibra insoluble 0 Leches fermentadas 0 Protenas Protenas de soja -TG -LDL Otros Etanol a baja concentracin +HDL Etanol a alta concentracin +TG Ajo -LDL 394 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 395 receptores Apo E. Tambin se sabe que la variante E 4 responde mejor a una dieta baja en colesterol y grasa saturada y al sitostanol. Todo hace pensar que en estos sujetos la absorcin de colesterol es ms activa que en los dems. Otro ejemplo puede ser la apoprotena A-IV, que al igual que en el caso anterior tiene que ver con la absorcin intestinal de lpidos. Por lo que respecta al efecto de nutrientes sobre genes (Tabla 8), ya se ha mencionado el efecto del colesterol sobre la expresin del recep- tor B/E. El efecto tiene lugar a travs del factor de transcripcin SREBP1. Lo mismo sucede con los cidos grasos poliinsaturados, que, interaccionando con ese factor, originan una represin de la sntesis de Apo B y un aumento de las apoprotenas A y E. Asimismo, se induce la expresin de LCAT y LPT. Por otra parte, los cidos grasos poliinsaturados actuando sobre el factor de transcripcin PPAR- inducen la expresin de LPL y Apo C-II. Todo ello conduce a un aumento de las HDL y una reduccin de las LDL. Los factores de transcripcin que se han vis- to responden a los cidos grasos y al colesterol; tambin lo hacen a otros nutrientes. As, el SRE- BP1 tambin responde a la glucosa. Ello pone de manifesto que existe una regulacin coordinada de los distintos nutrientes sobre estos factores y de estos factores para los diversos genes a los que controlan. Tabla 8. EFECTOS DE LOS CIDOS GRASOS POLIINSATURADOS SOBRE LA REGULACIN DE GENES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS Va SREBP1 Va PPAR- SREBP1: protena de unin al elemento de respuesta de esteroides; PPAR: receptor del activador del proliferador de peroxisomas; HMGCoAR: hidroxi-metil-glutaril-coenzima A reductasa; LPT: protenas transferidoras de lpidos; LCAT: lecitina-colesterol-acil tranferasa; LPL: lipoprotena lipasa. Represin Induccin Represin Induccin Receptor B/E LPT Apo C-III LPL HMGCoAR LCAT Acil-CoA sintasa Apo A-I Apo B Apo A-I Apo A-II Apo A-II Apo C-II Apo E 394 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas 395 A. Snchez Pozo | M.A. Ortega de la Torre Los lpidos en el plasma circulan fundamental- mente como lipoprotenas, aunque la albmina tambin contribuye. Las lipoprotenas son asociaciones de lpidos y protenas con diferentes formas y densidades. La grasa de la dieta o la sintetizada en el hgado se hace circular en forma de quilomicrones y lipoprotenas de muy baja densidad y los tras- tornos hepticos e intestinales originan altera- ciones del metabolismo que comprometen el aporte de nutrientes y vitaminas o favorecen la aterosclerosis. Los triglicridos transportados por las lipopro- tenas se utilizan por los tejidos que contienen lipoprotena lipasa. La actividad LPL depende de heparn sulfatos y apoprotenas. Las lipoprotenas tras la liplisis sufren grandes transformaciones formndose HDL y LDL. Los remanentes de lipoprotenas interaccionan con los receptores de Apo E hepticos. Las LDL son captadas por los tejidos en funcin de sus necesi- dades o permanecen circulando. El receptor B/E interacciona con muchas lipoprotenas si tienen la apoprotena y el tamao adecuados. Los ma- crfagos recogen las lipoprotenas modifcadas. El proceso de sntesis de las lipoprotenas de alta densidad es diferente al de las lipoprotenas de baja densidad. Las HDL pueden esterifcar colesterol y transferirlo. Las HDL intercambian diversos lpidos con otras lipoprotenas. En el periodo neonatal hay aspectos singulares en el metabolismo de las lipoprotenas. La dieta modifca las concentraciones basales y posprandiales de lipoprotenas. La interaccin entre genes y nutrientes permite conocer la respuesta de cada individuo a la dieta. 21. Resumen 396 Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas Barker DJP. Mothers, babies and diseases in later life. BMJ Publishing. London, 1994. En esta publicacin se plantea la hiptesis de la programacin metablica sobre las evidencias recogidas del efecto de los nutrientes durante el periodo perinatal. Blanco-Vaca F, Casacuberta AM, Gonzlez Sastre F. Lipoprotenas de alta densidad: bases moleculares del metabolismo y relacin con la aterosclerosis. En: Gonzlez Sastre F, Guinovart JJ (eds.). Patologa molecular. Masson. Barcelona, 2003: 263-87. En este captulo se hace un estudio detallado de las estructuras de las apoprotenas, mutaciones gnicas y experimentos en animales transgnicos y knock out. Brown MS, Goldstein LJ. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986; 232: 34-47. ste es el artculo que revolucion el campo de las lipoprote- nas. Describe la forma en que se regula la entrada de colesterol en los tejidos. Gibbons GF. Assembly and secretion of hepatic very-low-den- sity lipoproteins. Biochem J 1990; 268: 1-13. Este artculo describe los principales procesos del ensamblaje de las lipoprotenas ricas en triglicridos, los problemas que pueden presentarse y los efectos de la dieta. El estudio contiene tambin un anlisis de las diferencias entre especies. Hornstra G, Barth CA, Galli C, et al. Functional food science and the cardiovascular system. Brit J Nutrition 1998; 80: S113- S146. Este captulo describe los principales efectos de los nutrientes y ciertas dietas sobre el metabolismo de las lipoprotenas y su repercusin en la aterosclerosis. Llobera M. Metabolismo de las lipoprotenas en la fase peri- natal. En: Herrera E (ed.). Bioqumica perinatal. Fundacin Ramn Areces. Madrid, 1986: 185-211. Este captulo recoge los datos de los cambios en las lipoprote- nas durante el desarrollo en distintas especies. Describe el papel de la LPL heptica. Snchez-Pozo A, Morillas J, Molt L, Robles R, Gil A. Dietary nucleotides influences lipoprotein metabolism in newborn infants. Pediatric Res 1994; 35: 112-6. Artculo en el que se describen las diferencias en las lipoprote- nas entre neonatos normales y prematuros y el efecto de los nucletidos de la dieta. Schmitz G, Kaminski WE, Ors E. ABC transporters in cel- lular lipid trafficking. Current Opinion in Lipidology 2000; 11: 493-501. Este artculo describe muchos de los procesos de endocitosis y exocitosis de lpidos y abre nuevas conexiones para la comp- rensin de enfermedades por almacenamiento de lpidos. Uelmen PJ, Chan L. Metabolismo de las lipoprotenas de baja densidad y aterosclerosis. En: Gonzlez Sastre F, Guinovart JJ (eds.). Patologa molecular. Masson. Barcelona, 2003: 219-49. En este captulo se describe la estructura y propiedades de las apoprotenas B y E, as como los receptores para estas prote- nas. Se analiza el proceso de modificacin de las lipoprotenas y su papel en la formacin del ateroma. Vilar S, Busc R, Olivecrona T, Reina M. Bases moleculares y genticas de la quilomicronemia. En: Gonzlez Sastre F, Guinovart JJ (eds.). Patologa molecular. Masson. Barcelona, 2003: 181-209. Aqu se describen con todo detalle la estructura y funcin de las lipoprotenas lipasas y de sus cofactores. 22. Bibliografa 23. Enlaces web www.medicinenet.com/cholesterol/focus.htm www.lipoproteins.net www.medlineplus/cholesterol.html www.lipidworld.com www.thelancet.com