Dionex-Presentacion Disolucion PDF

Disolucin Disolucin
Proceso de Disolucin Proceso de Disolucin

Forma farmacutica solida
Desintegracin de la forma
f i l d
P b d d i t i
farmacutica en partculas de
tamao menor a 2 mm
Prueba de desintegracin
Disgregacin de partculas a tamao
menor a 0.25 mm
Disolucion Prueba de disolucin
rea superficial vs Tiempo de disolucin rea superficial vs Tiempo de disolucin
Nondisintegrating homogeneous-type tablet
Surface
Di i t ti
Disintegrated
l
Surface
Area (S)
Disintegrating
aggregate-type
tablet
Fine particles
Time
granules
Solid
Generalidades Generalidades
La prueba de disolucin es un mtodo para medir la liberacin de un principio
activo a partir de una forma farmacutica.
Es el nico anlisis de laboratorio que mediante una prueba de correlacin In
Vivo In Vitro nos permite poder realizar una prediccin del
comportamiento de un principio activo contenido en una forma farmacutica
y el comportamiento que puede tener en el organismo y el comportamiento que puede tener en el organismo.
Generalidades Generalidades
Formas farmacuticas que requieren la prueba de disolucin:
Formas de liberacin inmediata y controlada
Tabletas
Capsulas
Polvos
Granulos o pellets
Sistemas transdermicos
Formas farmacuticas semislidas
Suspensiones
Sistemas de disolucin Sistemas de disolucin
Sistema de Disolucin Sistema de Disolucin
Sistemas de disolucin comercialmente disponibles:
Hanson Research (Estados Unidos)
Distek (Estados Unidos)
Varian (Estados Unidos)
Logan (Estados Unidos)
Caleva (Inglaterra)
Erweka (Alemania)
Pharma Test (Alemania)
Sotax (Suiza)
Toyama (Japn)
Otros en China y la India
Aparatos oficiales de disolucin:
1 Canastillas (USP, Ph Eur, BP, JP)
2 Paletas (USP, Ph Eur, BP, JP)
3 Cilindros reciprocantes (USP, Ph Eur)
4 Celdas de Flujo Continuo (USP, Ph Eur, BP, JP)
5 Paleta sobre disco (USP, Ph Eur)
6 Cilindros rotatorios (USP, Ph Eur)
7 Soporte reciprocante (USP)
USP Apparatus Number
Suitable for
Agitation Method
2 (Paddle)
1 (Basket) Solids, Beads
Solids, Suspensions
Rotating Stirrer
Rotating Stirrer
4 (Flow-Through Cell)
3 (Reciprocating Cylinder)
Solids, Beads,
Powders, Implants
Fluid Movement
Solids, Beads Reciprocation
6 (Cylinder)
5 (Paddle Over Disk)
Transdermal Patches
T d l P t h
Transdermal Patches
Rotating Stirrer
Rotating Stirrer
To these may be added the following noncompendial method:
7 (Reciprocating Holder)
Transdermal Patches,
Solids
Reciprocation
Percutaneous Absorption
(Diffusion Cell)
Topicals, Transdermals,
Implants
Fluid Movement
Componentes Componentes bsicos bsicos de de un un disolutor disolutor
Estructura o cuerpo del disolutor
Modulo de control de temperatura
Modulo de control de velocidad
Estructura Estructura oo cuerpo cuerpo del del disolutor disolutor
Sistema tubular con una base
lid id bi t solida y rgida recubierta con
algn material que evite la
corrosin (polifluorocarbonato).
Modulo Modulo de de control control de de temperatura temperatura
Mantener la temperatura del medio de disolucin de forma constante y
uniforme, con respecto a la temperatura programada.
Elemento calefactor: Mdulos recirculadores
Resistencia de inmersin
Resistencia enchaquetada
Sensor de temperatura Termopares
Termistores
Sistema de homogenizacin Mdulos recirculadores
Bomba de recirculacin de inmersin
Bomba de aire o membrana
Sistema de proteccin Interruptores trmicos
Sistemas de imn
Electrodos Electrodos
Fusibles
Modulo Modulo de de control control de de velocidad velocidad
Mantener la velocidad de agitacin de forma constante y uniforme, con
respecto a la velocidad programada a travs de un motor y un sistema de
transmisin (encargado de mover mecnicamente los ejes por medio de un transmisin (encargado de mover mecnicamente los ejes por medio de un
sistema de engranes y bandas dentadas).
Motor Motor
Sensor de velocidad
Sistema de transmisin
Sistema electrnico de control
Sistemas de disolucin Hanson Sistemas de disolucin Hanson
Sistema de Disolucin Hanson Sistema de Disolucin Hanson
Lab Apparatus
Stand
Simple
Drive Motor
Dosage
Prototype
Basket-mixer
1-L Resin Vessel
Hot Plate
Caractersticas generales
Puertos de comunicaciones listas para PC (RS-232, USB & TCP/IP)
Puertos de comunicacin auxiliares para uso futuro
C Centrado de vasos Easi-Lock, cumplimiento de FDA
Ejes fijos, solo se cambian propelas y/o canastillas
Calibracin de altura para aparato 1 y/o 2 de una manera ms
sencilla sencilla.
Certificado de Calidad ISO 9001:2000
Cumplimiento con USP, FDA, EP, JP
Clasificacin de Sistemas de
disolucin para Aparatos USP 1 & 2
Sistemas de Disolucin Sistemas de Disolucin
Las pruebas de disolucin de acuerdo a tipo de muestreo que se utilice se
pueden clasificar en:
Sistemas manuales Sistemas manuales
Deteccin al UV
Deteccin por HPLC
Si t i t ti d Sistemas semi-automatizados
Deteccin al UV
Deteccin por HPLC
Sistemas automatizados
Deteccin al UV
Sistemas de muestreo manual Sistemas de muestreo manual
Sistemas de disolucin semi Sistemas de disolucin semi--automatizado automatizado
Sistemas de disolucin semi Sistemas de disolucin semi--automatizado automatizado
Sistemas de disolucin automatizados Sistemas de disolucin automatizados
Para los sistemas de disolucin automatizada al UV, se cuenta con diferentes
tipos de sistemas de muestreo:
Sistemas de presin vacio Sistemas de presin vacio
Sistemas peristlticos
Sistemas de succin por jeringas
Sistemas de Presin - Vacio
Sistemas de Presin - Vacio
Sistemas que trabajan con el auxilio de una bomba de presin vacio, para la
succin de la muestra.
Ventajas
No hay perdida de medio (retorno)
Muestreo en intervalos cortos de tiempo p
Desventajas
El sistema genera una presin muy elevada, provocando dao en celdas y
t b tuberas.
Fugas constantes por lo que requiere mantenimiento constante.
No se puede utilizar para medios con tensoactivos.
No se tiene control del volumen de muestreo No se tiene control del volumen de muestreo.
No se pueden tener sistemas completamente automatizados.
Sistemas que trabajan con el auxilio de una bomba peristltica para la toma de
muestra y en algunos casos se auxilia de una vlvula selectora.
Ventajas
Velocidad de muestreo variable.
Volumen pequeo de muestreo. p q
Desventajas
No se puede cuantificar el volumen de perdida de medio, ya que este
d d d l d t d l t b depende del desgaste de las tuberas.
Genera burbujas en la celda.
No se pueden hacer muestreos de menos de 5 minutos cuando utilizan
vlvula selectora y el inicio es espaciado para cada vaso del disolutor vlvula selectora y el inicio es espaciado para cada vaso del disolutor.
Sistemas de succin por Jeringas
Sistemas que trabajan con el empleo de jeringas volumtricas y vlvulas
solenoides (opcional).
Ventajas
Volumen constante y cuantificable para la toma de muestras
Manejo de cualquier medio de disolucin j q
Carry Over menor a 0.5 %
Puede tener retorno de medio o no
Inicio simultaneo para todos los vasos, blanco y estndar
Algunos pueden tener coleccin de muestra en lnea y crecimiento a 3
disolutores simultneos.
Desventajas Desventajas
Cuando se tienen sistemas mltiples tienen que emplear misma tamao de
celda
Pruebas de disolucin Pruebas de disolucin
Consideraciones generales Consideraciones generales
Antes de iniciar una prueba de disolucin, se deben considerar lo
siguientes aspectos:
Trabajar con Buenas Practicas de Laboratorio.
Contar con mtodos Validados para la Cuantificacin del principio
activo.
En caso de que se tenga que reemplazar un accesorios (vaso, eje,
canastilla o paleta) este se puede emplear sin necesidad de calibrarlo
siempre y cuando se cuente con la evidencia documentada de que
cumple con especificaciones farmacopeicas directo del fabricante del
mismo. mismo.
Inspeccionar fsicamente el estado e integridad de las paletas, ejes,
canastillas y vasos, asegurndose de que estos se encuentren
identificados para cada posicin del sistema y esta sea respetada.
Asegurarse que el material empleado as como los accesorios que se
utilizaran (vasos, ejes, canastillas o paletas) se encuentran
perfectamente limpios y sin residuos que puedan afectar los resultados perfectamente limpios y sin residuos que puedan afectar los resultados
de la prueba de disolucin por contaminacin proveniente del material.
Medio de disolucin
pH 0.05
Evitar la presencia de gas disuelto
37.0 0.5C
Volumen de medio 1.0 %
Tiempo de toma de muestra 2.0 %
Prueba de Disolucion Prueba de Disolucion
Factores que afectan las pruebas de disolucin.
Filtracin
Muestreo
Desgasificacin Desgasificacin
Filtracin Filtracin
Toda muestra de una prueba de disolucin, debe ser filtrada antes de su
anlisis para evitar problemas en los sistemas de deteccin, ya sea por
turbidez en la muestra o presencia de partculas dispersas en la muestra.
La filtracin es relativamente compleja ya que cada producto debe ser
evaluado de manera individual para establecer la estrategia de filtracin
mas adecuada dependiendo de las propiedades del frmaco y del medio de
disolucin disolucin.
De manera general las farmacopeas establecen las caractersticas de filtracin
a utilizar para cada monografa.
Filtracin Filtracin
Para la seleccin del sistema de filtracin se deben considerar las siguientes
variables:
Mtodo de deteccin: Mtodo de deteccin:
UV (Filtros de 5.0 a 10.0 micras)
HPLC (Filtros de 0.22 a 1.0 micras)
C t ti d l t Caractersticas de la muestra:
Concentracin
Viscosidad
Volumen total filtrado
Caractersticas del filtro:
Tamao del poro (slidos suspendidos en la solucin)
Tipo de Filtro (hidrofilico o hidrofobico) p ( )
Filtracin Filtracin
Para evaluar la eleccin de un filtro se debe realizar la prueba de Carry Over,
ya que se pueden presentar diferentes tipos de influencias:
Desviaciones positivas sustancias extrables del filtro Desviaciones positivas, sustancias extrables del filtro
Desviaciones negativas, absorcin de compuestos de inters
Filtracin Filtracin
Filtracin Filtracin
Muestreo Muestreo
Muestreo
Las farmacopeas establecen la
posicin en la cual se tiene que
realizar el muestreo en una prueba realizar el muestreo en una prueba
de disolucin.
El tiempo que se tiene para la toma de
m estra es el 2% del tiempo total
X
muestra es el 2% del tiempo total
de la prueba.
Volumen de muestreo, menor al 10 % ,
cuando no se reemplace el medio.
Muestreo Muestreo
Muestreo
Se realizo un estudio de disolucin con tabletas de Prednisona evaluando la
influencia que tiene la zona de muestreo, para el aparato USP 1
Muestreo Muestreo
Muestreo
Se realizo un estudio de disolucin con tabletas de Prednisona evaluando la
influencia que tiene la zona de muestreo, para el aparato USP 2
El nivel de gases disueltos en el medio de disolucin tiene un significativo
impacto en la disolucin de algunos frmacos.
Numerosos frmacos son extremadamente sensibles a los gases disueltos en Numerosos frmacos son extremadamente sensibles a los gases disueltos, en
algunos casos, los gases disueltos interactan con el frmaco, modificando
el pH del medio de disolucin favoreciendo la velocidad de disolucin, o
reduciendo la superficie de contacto del frmaco disminuyendo la velocidad
de disolucin de disolucin
La presencia de burbujas de aire puede incrementar la variabilidad de
resultados en la prueba de disolucin.
Mtodos de Desgasificacin
FEUM: Calentar a 45C, filtrar a vacio utilizando un filtro de 0.45 m con
agitacin mecnica, mantener la agitacin con vacio durante 5 minutos.
USP: Calentar a 41C, filtrar a vacio utilizando un filtro de 0.45 m con
agitacin mecnica, mantener la agitacin con vacio durante 5 minutos.
FDA: Burbujeo de gas inerte, a travs del medio de disolucin, bajo presin
reducida de 140 a 150 mm hg.
Burbujeo de Helio a una presin de 6 psi durante 30 minutos.
Calentamiento de medio de disolucin y burbujeo con Helio y j
Burbujeo de Nitrgeno a una presin de 6 psi durante 30 minutos.
Medios automatizados para el acondicionamiento de medios de disolucin.
Se realizo un estudio para determinar la influencia de la desgasificacin en los
coeficientes de variacin de los resultados de la Calibracin Analtica.
Se realizo un estudio para determinar la influencia del gas disuelto en los
resultados de la Calibracin Analtica con Tabletas de Prednisona.
Resultados de un estudio realizado para determinar la eficiencia de
desgasificacin empleando diferentes metodologas.
Una vez desgasificado el medio este se tiene que colocar en los vasos
hacindolo resbalar por la orilla para evitar la introduccin de gas al
momento de colocarlo en los vasos o utilizar sistemas automatizados para momento de colocarlo en los vasos o utilizar sistemas automatizados para
dicho fin.
Cuando se tienen medios de disolucin con tensoactivos, se desgasifica
i l di d di i l t ti primero el medio y despus se adiciona el tensoactivo.
No se cuenta con un periodo de caducidad para los medios de disolucin ya
que dependiendo del medio ambiente de trabajo el medio se puede que dependiendo del medio ambiente de trabajo el medio se puede
gasificar o contaminar, si se almacena en un ambiente libre de carbonatos
y sin posibilidad de contaminacin se puede utilizar en el transcurso de 24
horas.
Resultados de un estudio realizado para determinar la eficiencia de
desgasificacin empleando diferentes metodologas, en virtud de la
i re-aeracin
Mantenimientos para
Aparato USP 1 & 2
Mantenimiento Preventivo Mantenimiento Preventivo
Las Farmacopeas y guas internacionales establece que se debe tener
un calendario para la realizacin del mantenimientos preventivos,
durante el cual se realicen los ajustes o reemplazos necesarios que
aseguren el perfecto funcionamiento mecnico del sistema de aseguren el perfecto funcionamiento mecnico del sistema de
disolucin previo a cualquier Calibracin Mecnica.
Durante el mantenimiento preventivo se debe examinar fsicamente el Durante el mantenimiento preventivo se debe examinar fsicamente el
estado e integridad de las paletas, ejes, canastillas y vasos, adems
de asegurarse que estos se encuentren identificados para cada
posicin del sistema y de ser necesario reemplazarlo o identificarlo
t d li l lib i d l i t antes de realizar la calibracin del sistema.
Mantenimiento Preventivo Mantenimiento Preventivo
Las Farmacopeas y guas internacionales establece los siguientes
intervalos para realizar el mantenimiento preventivo
Farmacopea
Local
USP
33
BP
2010
Europea
6 Edicin / JP
FDA
Peridicamente Semestral Peridicamente Peridicamente Semestral
Aparatos USP 1 y 2 Aparatos USP 1 y 2
Aparato 1 (Canastillas) Aparato 1 (Canastillas)
Formas Farmacuticas
Tabletas
Capsulas
Pellets
Formas flotantes
Ventajas
Mltiples monografas aprobadas
Permite cambio de medio Permite cambio de medio
Mtodos manuales o automatizados
Adecuado para frmacos poco solubles
Desventajas Desventajas
Interfiere el proceso de desintegracin
Zona muerta hidrodinmicamente
Desgasificacin muy importante
Aparato 2 (Paletas) Aparato 2 (Paletas)
Formas Farmacuticas
Tabletas
Capsulas
Pellets
Suspensiones
Ventajas
Fcil de usar / robusto
Mltiples monografas aprobadas Mltiples monografas aprobadas
Permite cambio de medio
Mtodos manuales o automatizados
Puede sufrir modificaciones
Desventajas
Dificultad para cambio de medio
Hidrodinmica compleja
Puede formar monticulos
Vasos para disolucin Vasos para disolucin
Vasos cilndricos de vidrio u otro material
inerte y transparente, de fondo
esfrico, liso y sin imperfecciones.
Debe contar con una tapa ajustable, para
evitar o retardar la evaporacin del
medio, que permita la toma de
muestra y adicin de la forma muestra y adicin de la forma
farmacutica.
El vaso se debe encontrar firmemente
j t d it l i i t d l ajustado para evitar el movimiento del
mismo y debe ser colocado siempre
en la misma posicin que fue
calibrado.
Especificacin:
Para vasos de 1 L
DIAMETRO INTERNO
Altura total: 160.0 210.0 mm
Dimetro interno: 98.0 106.0 mm
Para vasos de 2 L
Altura total: 280.0 300.0 mm
Dimetro interno: 98.0 106.0 mm
Tipo de vasos
Resultados de un estudio realizado para determinar la influencia la influencia
del tipo de vasos en los resultados de la Calibracin Analtica con
T bl t d P d i Tabletas de Prednisona.
Calibracin de sistemas de
disolucin (Aparato 1 y 2)
Calibracin Mecnica Calibracin Mecnica
Nivel
Nivel con respecto al plano horizontal (inclinacin), la base sobre la que se
colocan los vasos debe encontrase perfectamente nivelada con respecto al
plano horizontal Se puede ver afectada por: plano horizontal. Se puede ver afectada por:
Mesas con estructuras frgiles o mal diseadas
Nivel no adecuado en piso p
Medicin:
Se utiliza un nivel de burbuja o electrnico colocado sobre la plataforma
para los vasos (en todos los puntos cardinales).
Nivel
Especificacin:
Farmacopea
Local
USP
33
BP
2010
Europea
6 Edicin / JP
FDA
0.5 Nivelado Nivelado Nivelado Nivelado
Vibracin
Vibracin transmitida a los vasos, es una de las variables mas comunes
provocada por movimientos externos al sistema. Se puede ver afectada
por: por:
Equipos con partes mecnicas en movimiento cercanos al disolutor
Mesas con estructuras frgiles g
Sistemas de homogenizacin mal diseados
Medicin:
Se utilizan medidores mecnicos o electrnicos de vibracin en funcin al
desplazamiento, bajo condiciones normales de operacin determinando
en cada vaso.
Vibracin
Especificacin:
Farmacopea
Local
USP
33
BP
2010
Europea
6 Edicin / JP
FDA
0.00254 mm Sin vibracin Sin vibracin Sin vibracin Sin vibracin
Vibracin
Resultados de un estudio realizado para determinar la influencia de la vibracin
en los resultados de la Calibracin Analtica con Tabletas de Prednisona.
Mayor % Disuelto
Mayor Variabilidad
Temperatura
Es un parmetro que influye en la solubilidad de un soluto en un solvente. Se
puede ver afectada por:
Sistemas de homogenizacin en mal estado
Problemas con sensor de temperatura
Suministro elctrico no adecuado Suministro elctrico no adecuado
Medicin:
Se utilizan termmetros o termopares anlogos o digitales midiendo la p g g
temperatura en cada uno de los vasos y en el bao de agua, cuando la
temperatura se ha estabilizado, bajo condiciones normales de operacin.
Temperatura
Especificacin:
Farmacopea
Local
USP
33
BP
2010
Europea
6 Edicin / JP
FDA
0.5 C 0.5 C 0.5 C 0.5 C 0.5 C
Velocidad de agitacin
Es un parmetro que influye en la solubilidad de un soluto en un solvente. Se
puede ver afectada por:
Bandas daadas
Sistema de transmisin sucio o con algn dao en los engranes
Problemas con el motor o sensor de velocidad Problemas con el motor o sensor de velocidad
Medicin:
Se utilizan tacmetros anlogos o digitales midiendo la velocidad de g g
rotacin (rpms) de los ejes donde se colocan los ejes de canastillas y las
paletas.
Especificacin:
Farmacopea
Local
USP
33
BP
2010
Europea
6 Edicin / JP
FDA
4.0 % 4.0 % 4.0 % 4.0 % 2.0 r.p.m.
Resultados de un estudio realizado para determinar la influencia de la
velocidad de agitacin en los resultados de la Calibracin Analtica
T bl t d P d i con Tabletas de Prednisona.
Bamboleo o balanceo
El bamboleo o balanceo es la medicin de la verticalidad de las paletas, ejes y
canastillas. Se puede ver afectada por:
Deformaciones en los aparatos
Problemas con el sistema de transmisin
Medicin:
El medidor de bamboleo se debe colocar en la parte superior de la base del p p
disolutor y el cabezal debe ser colocado de forma tal que el medidor de
bamboleo se debe encontrar a 2 cm por encima de la parte superior de la
paleta o la canastilla, este debe tocar ligeramente el eje
Bamboleo o balanceo
Especificacin:
Farmacopea
Local
USP
33
BP
2010
Europea
6 Edicin / JP
FDA
Mximo 1.0 mm Mximo 1.0 mm Mximo 1.0 mm Mximo 1.0 mm Mximo 1.0 mm
Bamboleo o balanceo
Resultados de un estudio realizado para determinar la influencia del bamboleo
en los resultados de la Calibracin Analtica con Tabletas de
Prednisona Prednisona.
Excentricidad
Excentricidad o centrado de los agitadores, es la medicin de la distancia de
las paletas, ejes para canastillas con respecto al vaso. Se puede ver
afectada por: afectada por:
Presencia de bamboleo en los aparatos
Problemas con el sistema de transmisin
Vasos mal diseados
Medicin:
Se utiliza un medidor de desplazamiento colocado entre el eje del aparato a
medir y el vaso, observando el desplazamiento en toda la circunferencia del
vaso.
Excentricidad
Especificacin:
Farmacopea
Local
USP
33
BP
2010
Europea
6 Edicin / JP
FDA
Mximo 2.0 mm Mximo 2.0 mm Mximo 2.0 mm Mximo 2.0 mm Mximo 1.0 mm
Profundidad
La profundidad o altura de canastillas y paletas, es la medicin de la distancia
entre la base del aparato y el fondo del vaso. Se puede ver afectada por:
Calibradores de altura fuera de especificaciones
Seguros de sujecin de cabezal daados
Vasos mal diseados
Medicin:
Se utiliza un vernier para medir la distancia entre la base del aparato y el
fondo del vaso de manera individual.
Profundidad
Especificacin:
Farmacopea
Local
USP
33
BP
2010
Europea
6 Edicin / JP
FDA
25 2.0 mm 25 2.0 mm 25 2.0 mm 25 2.0 mm 25 2.0 mm
Verticalidad
La verticalidad o alineacin de los agitadores a 90, es la medicin del grado
de deformacin de los ajes para canastillas o paletas. Se puede ver
afectada por: afectada por:
Nivelacin inadecuada de disolutor
Ejes de canastillas o paletas mal diseado o en mal estado, debido a un
almacenamiento inadecuado.
Medicin:
P di l ti lid d d b d l i l f t d d Para medir la verticalidad se debe de colocar un nivel enfrente de cada uno
de los ejes se debe rotar a 90 el nivel y el medidor debe de encontrarse
dentro de los limites que marca para poder determinar su verticalidad. La
especificacin marca 0.5 de verticalidad especificacin marca 0.5 de verticalidad
Verticalidad
Especificacin:
Ejes Ejes
Farmacopea
Local
USP
33
BP
2010
Europea
6 Edicin / JP
FDA
Vasos
0.5 ----- ----- ----- 0.5
Farmacopea
Local
USP
33
BP
2010
Europea
6 Edicin / JP
FDA
----- ----- ----- ----- 1.0
Linealidad
La linealidad, es la medicin del grado de alineacin a lo largo de los ejes para
canastillas o paletas. Se puede ver afectada por:
Nivelacin inadecuada de disolutor
Ejes de canastillas o paletas mal diseado o en mal estado, debido a un
almacenamiento inadecuado.
Medicin:
Para medir la verticalidad emplear un medidor de balanceo, este se debe
colocar en la parte inferior del aparato a 1.0 cm por encima de la parte
superior de la paleta o la canastilla, subir el cabezal y determinar el grado
de desviacin a lo largo de eje y la paleta.
Linealidad
Especificacin:
Farmacopea
Local
USP
33
BP
2010
Europea
6 Edicin / JP
FDA
1 mm ----- ----- ----- -----
Calibracin Analtica Calibracin Analtica
Revisin Histrica Revisin Histrica
Adicional a la Calibracin Mecnica, las farmacopeas establecan que se debe
realizar una Calibracin Qumica (Analtica), utilizando tabletas
desintegrantes (Prednisona) y no desintegrantes (Acido Saliclico) con
especificaciones y condiciones establecidas en el certificado de las
mismas, para los dos aparatos farmacopeicos mas utilizados (Paletas y
Canastillas).
Las tabletas de prednisona son extremadamente sensibles al gas disuelto en Las tabletas de prednisona son extremadamente sensibles al gas disuelto en
el medio y a la excentricidad de los aparatos, mientras que las tabletas de
acido saliclico son mucho mas estables y no se ven tan afectadas por
efectos de gas disuelto o excentricidad.
La FDA (Divisin de anlisis farmacutico) en octubre de 2007 publico algunas
propuestas de modificacin a la prueba de Calibracin Mecnica con el
objeto de eliminar la prueba analtica con tabletas calibradoras (Calibracin
Qumica o Analtica) para los aparatos USP 1 y 2.
La razn es la variabilidad en los resultados obtenidos y los modificaciones
constantes en los certificados de las tabletas de prednisona
empleadas en la calibracin analtica.
El 1ro de agosto de 2007 la USP informo algunas modificaciones a su
captulo general de disolucin <711>:
Elimina el termino de tabletas calibradoras y lo reemplaza con el nombre
de Tabletas estndar de referencia para describir sus tabletas de
prednisona y tabletas de cido saliclico, ya que solo se utilizan en la
verificacin de rendimiento verificacin de rendimiento.
Renombra el capitulo USP <711> Calibracin Analtica para aparatos 1 y
2" por "Prueba de verificacin de desempeo, aparatos de 1 y 2. p p , p y
A partir del 1 de diciembre de 2009 la USP anunci su intencin de
suspender el uso de tabletas de cido saliclico (estndar de referencia) en la
prueba de verificacin de rendimiento para disolucin Aparatos 1 y 2 pero
conservar las tabletas de prednisona.
La USP indica que la prueba de disolucin es el nico medio para asegurar el
funcionamiento del frmaco dentro del organismo (correlacin In Vivo
In Vitro) y poder establecer una similitud en comportamiento entre
fabricantes de frmacos fabricantes de frmacos.
La calibracin mecnica es necesaria pero no suficiente, porque ignora los
aspectos qumicos y cinticos de la prueba de disolucin por lo tanto aspectos qumicos y cinticos de la prueba de disolucin, por lo tanto,
las tabletas de referencia usadas en la calibracin analtica, aseguran
que el disolutor, el analista y el mtodo de anlisis, actan en
conjunto para rendir resultados confiable.
Por lo que la USP concluye que la calibracin mecnica se debe realizar en
conjunto con la calibracin analtica para satisfacer los requerimientos
de calificacin de calificacin.
La FDA concluye en su documento: Guidance for Industry The Use of
Mechanical Calibration of Dissolution Apparatus 1 and 2:
Mtodos alternativos de calibracin mecnica tambin pueden utilizarse para
mantener el equipo de disolucin en condiciones adecuadas de
funcionamiento, siempre que el mtodo elegido sea comparable con
el procedimiento recomendado por el FDA para la Calibracin el procedimiento recomendado por el FDA para la Calibracin
Mecnica
Los procedimientos de Calibracin que dependen exclusivamente de pruebas Los procedimientos de Calibracin que dependen exclusivamente de pruebas
mediante tabletas estndar de referencia no se recomiendan, ya que
no ofrecen garanta de que el aparato est calibrado adecuadamente
ni proporcionan una base slida sobre la que se puedan realizar
j t d t l i i i l t d di l i ajustes de tolerancia y precisin en el aparato de disolucin
Las Farmacopeas establecen que se debe tener un calendario para realizar la
Calibracin Mecnica y Analtica, despus de una reparacin que afecte
alguna variable critica o despus del movimiento del sistema.
Frecuencia:
Farmacopea
Local
USP
33
BP
2010
Europea
6 Edicin / JP
FDA
La Calibracin
Mecnica no
Limita el uso de
tabletas
Calibradoras*
Semestral Peridicamente Peridicamente -----
* Se establece en el primer suplemento de la FEUM 7 Edicin. emitido en marzo de 2010
Histrico. Tabletas de Acido Saliclico (no requeridas a partir de diciembre
2009)
L t K L t N L t O L t P0C404 L t Q0D200 Lote K
(1996)
Lote N
(Dic 1997)
Lote O
(Sep 2001)
Lote P0C404
(Dic 2002)
Lote Q0D200
(Nov 2009)
Canastillas
14 21 %
(50 rpm)
23 29 % 23 29 % 23 29 % 23 30 %
Canastillas
23 29 %
(100 rpm)
(100 rpm) (100 rpm) (100 rpm) (100 rpm)
13 22 %
(50 rpm)
17 26 % 17 26 % 17 25 % 17 25 %
Paletas
( p )
16 27 %
(100 rpm)
17 26 %
(100 rpm)
17 26 %
(100 rpm)
17 25 %
(100 rpm)
17 25 %
(100 rpm)
Histrico. Tabletas de Prednisona
L t J L t M L t N
Lote Lote
Lote J
(1996)
Lote M
(Dic 2000)
Lote N
(Sep 2001)
O0C056
(Dic 2002)
(Dic 2004)
P0E203
(Jul 2007)
(Abr 2010)
6 23 % 53 77 % 47 82 %
Canastillas
6 23 %
(50 rpm)
43 63 %
(100 rpm)
64 91 %
(100 rpm)
54 78 %
(50 rpm)
53 77 %
(50 rpm)
51 81 %
(50 rpm)
47 82 %
(50 rpm)
47 82 %
(50 rpm)
Paletas
46 59 %
(50 rpm)
58 69 %
(100 rpm)
23 42 %
(50 rpm)
28 54 %
(50 rpm)
27 48 %
(50 rpm)
26 47 %
(50 rpm)
37 70 %
(50 rpm)
30 57 %
(50 rpm) (100 rpm) (50 rpm) (50 rpm)
Actualmente. Tabletas de Prednisona
Lote P1I300
( Vigente hasta 29 Feb 2012)
Numero
de Vasos
del
disolutor
Etapa Sencilla Etapa doble
MG * % CV
1 parte de Etapa doble 2 parte de etapa doble
MG * % CV MG * % CV
6 10
Canastillas
6
56 - 75 % 10
60 - 71 % 7.7 56 75 %
10
7 9.8
8 9.7
12 No Aplica 12 No Aplica
Paletas
6
25 41 %
6.8
27 - 38 % 5.1 25 - 41 %
6.7
7 6.7 6.6
8 6.5 6.4
* MG: Media Geomtrica
12 6.7 No aplica
Para establecer los criterios de aceptacin o rechazo de la Calibracin se
analizaran los resultados obtenidos en base a la media y a los
coeficientes de variacin.
Se incrementa el numero de muestras (tabletas empleadas). Este nuevo
enfoque se basa en la Norma internacional ISO 5725-6, en la
especificacin tcnica del ISO 21748 en base a un anlisis estadstico especificacin tcnica del ISO 21748 en base a un anlisis estadstico
de fabricantes de sustancias de referencia colaboradores de la USP
Se establecen dos procedimientos estadsticos de anlisis, estos se p ,
especifican en el certificado del lote vigente de tabletas verificadoras.
Etapa Sencilla:
Numero
de
Vasos
Etapa Sencilla
del
disolutor
MG % CV
C till
6
56 75 % 10
7
Canastillas
56 - 75 % 10
8
12
6 6.8
Paletas
25 41 %
7 6.7
8 6.5
12 6.7
Etapa Sencilla:
Anlisis de 6, 7 , 8 o 12 posiciones (Depende del numero de vasos empleados
en el disolutor)
1.- Para cada posicin en el disolutor, probar una tableta y obtener el
porcentaje disuelto a los 30 min para aparatos 1 y 2.
2. -Transformar el porcentaje disuelto en escala de logaritmos, determinar la
media y la varianza.
3.- Para los disolutores ensamblados con menos de 12 posiciones, repetir los
pasos anteriores con un conjunto adicional de tabletas, pero para los
disolutores en los que se utilicen 12 vasos, no ser necesaria ninguna d so uto es e os que se ut ce asos, o se ecesa a gu a
otra prueba.
Etapa Sencilla:
4.- Calcular el promedio y la varianza de todos los resultados obtenidos en los
pasos anteriores (de 12 a 16).
5.- Convertir el promedio obtenido en Media geomtrica (MG) y la varianza en
Porcentaje de coeficiente de variacin (% CV); redondeando
ambos a un decimal siguiendo las reglas de redondeo de USP ambos a un decimal, siguiendo las reglas de redondeo de USP.
6.- Comparar los resultados obtenidos con los rangos especificados en el
certificado de las tabletas certificado de las tabletas.
Etapa Doble:
Numero
de
Vasos
Etapa doble
1 Prueba de Etapa doble 2 Prueba de etapa doble
del
disolutor
MG % CV MG % CV
C till
6
60 - 71 % 7.7 56 75 %
10
7 9.8
Canastillas
8 9.7
12 No Aplica
6 6.7
Paletas
27 - 38 % 5.1 25 - 41 % 7 6.6
8 6.4
12 No aplica
Etapa Doble (Generalidades):
La Etapa Doble emplea un modelo estadstico denominado diseo secuencial
de grupo que emplea dos pruebas de aceptacin posibles.
Esta etapa permite detener la prueba con el primer conjunto de tabletas
utilizando rangos de aceptacin mas estrechos, reduciendo con esto el
trabajo trabajo.
Si la primera prueba no se encuentra dentro de especificaciones se realiza la
segunda prueba en la cual se amplan los rangos de aceptacin segunda prueba en la cual se amplan los rangos de aceptacin.
Etapa Doble:
Anlisis de 6, 7 u 8 posiciones.
1.- Para cada posicin en el disolutor, probar una tableta y obtener el
porcentaje disuelto a los 30 min para aparatos 1 y 2.
2. -Transformar el porcentaje disuelto en escala de logaritmos, determinar la
media y la varianza.
3 C l l l di l i d l lt d bt id 3.- Calcular el promedio y la varianza de los resultados obtenidos.
4.- Convertir el promedio obtenido en Media geomtrica (MG) y la varianza en
Porcentaje de coeficiente de variacin (% CV); redondeando Porcentaje de coeficiente de variacin (% CV); redondeando
ambos a un decimal, siguiendo las reglas de redondeo de USP.
Etapa Doble:
5.- Comparar los resultados obtenidos con los rangos especificados en el
certificado de las tabletas para la Primera Prueba de la Etapa Doble.
6.- Si los resultados se encuentran dentro de los criterios de aceptacin, se
puede detener el procedimiento y se concluye que el disolutor cumple
con la prueba de verificacin de desempeo con la prueba de verificacin de desempeo.
7.- Si los resultados no cumplen con los criterios de aceptacin de la primera
Prueba repetir el procedimiento para cumplir con la segunda Prueba Prueba, repetir el procedimiento para cumplir con la segunda Prueba
de la Etapa Doble.
Consideraciones especiales
Cuando se elige la prueba de dos etapas:
En primer lugar, si se requiere una segunda etapa, el disolutor no tiene que
haber fallado en la primera etapa. Todava es una prueba de 12 a 16
tabletas, dependiendo del nmero de posiciones del equipo.
El disolutor puede considerarse que ha fallado slo despus de que la
segunda etapa se ha completado, es decir, slo despus de que las
12 o 16 tabletas se han probado 12 o 16 tabletas se han probado.
Conclusin
La eleccin de usar cualquiera de los procedimientos mencionados debe
documentarse correctamente y establecerse dentro del procedimiento
d lib i / ifi i d l di l t de calibracin / verificacin del disolutor.
Numero
de
Vasos
Etapa Sencilla Etapa doble
1 parte de Etapa doble 2 parte de etapa doble
del
disolutor
MG % CV
MG % CV MG % CV
C till
6
56 75 % 10
60 - 71 % 7.7 56 75 %
10
7 9.8
Canastillas
56 - 75 % 10
8 9.7
12 No Aplica
6 6.8 6.7
Paletas
25 41 %
27 - 38 % 5.1 25 - 41 % 7 6.7 6.6
8 6.5 6.4
12 6.7 No aplica
Accesorios para pruebas
de disolucion
Accesorios Accesorios
Sinkers
Se utilizan para mantener la
forma farmacutica en el
f d d l it d fondo del vaso evitando que
flote de un material inerte
con la FF y el medio de
disolucin.
Diferentes medidas / formas
Diferentes materiales
Recomendados por USP,
Ph Eur y JP
Sinkers
Sinkers
Sinkers
Paleta con canastilla estacionaria
Utilizad para Felodipino
Vasos con pico
Utilizados para evitar la formacin de
montculos en el fondo del vaso
Vasos de diferentes volmenes
Vessel Plate Adapter
Vessel Cover
Clamp
Vessel Plate Adapter
Mini-Paddle add e
150-mL Vessel, Round Bottom
Sistema para disoluciones con vasos de 2 L
2008 Hanson Research Corp.
Medicin de volumen de medio
de disolucin
Imagina
Un laboratorio de disolucin Un laboratorio de disolucin
con una mayor innovacin
en ingeniera y diseo
Visualiza
Sistemas de Disolucin
que no slo son robustos
tambin son elegantes
Suea Suea
Hacindo mejor tu trabajo,
ms rpido,
ms fcil ms fcil
Dissolution Toolkit , Procedures for Mechanical Calibration and Performance Verification Test Apparatus 1 and
Apparatus 2 , Version 2.0 March 22, 2010.
Food and Drug Administration Division of Pharmaceutical Analysis Document: Mechanical Qualification of
Dissolution Apparatus 1 and 2 Dissolution Apparatus 1 and 2.
Rev. 2-08 I Slide 133
2008 Hanson Research Corp.

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