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Rev Cubana Pediatr 2002;74(1):56-67

Artculos de revisin
Hospital Ginecoobsttrico Provincial Docente Dr. Julio Alfonso Medina,
Matanzas
ASPECTOS CLNICOS Y GENTICOS EN EL DIAGNSTICO DE
LA PARAPARESIA ESPSTICA HEREDITARIA
Dr. Gerardo R. Robaina Castellanos
1
y Dr. Marcos Clavelo Chaviano
2
RESUMEN
La paraparesia espstica hereditaria es un grupo de trastornos neurodegenerativos
con heterogeneidad fenotpica y gentica, caracterizados clnicamente por
espasticidad y debilidad progresiva de los miembros inferiores, y en los que se
describen formas de herencia autosmica dominante, autosmica recesiva y
ligada al X. Clnicamente se describen las denominadas formas puras y las formas
complicadas. Se han descubierto 4 loci al nivel cromosmico asociados a los
tipos autosmicos dominantes: el SPG 3 (en el cromosoma 14q), el SPG 4 (en el
cromosoma 2p), el SPG 6 (en el 15q) y ms recientemente el cuarto locus en el
cromosoma 8q. Dentro de los tipos autosmicos recesivos se han reportado los
siguientes loci: el 16q24.3 (SPG 7), el 8q, el 15q13-15 y el 8q12-q13. Dos loci
han sido demostrados responsables para el tipo ligado al X, que son el SPG 1 (en
Xq28) y el SPG 2 (en Xq11.2-q23). En los ltimos aos se han obtenido los
productos gnicos de SPG 1 (molcula de adhesin celular neuronal), de SPG 2
(protena proteolpida de mielina), de SPG 4 (la espastina) y de SPG 7 (la
paraplejina). Actualmente se investiga el papel relativo de estos productos gnicos
en la patognesis de estos trastornos. Se incluyen en la revisin otros elementos
de valor diagnstico, adems de los aspectos clnicos y genticos.
DeCS: TRASTORNOS HEREDOGENERATIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO/
diagnstico; HETEROGENEIDAD GENETICA; REGISTROS DE
ENFERMEDADES; TECNICAS Y PROCEDIMIENTOS DIAGNOSTICOS.
1
Especialista de I Grado en Neonatologa. Hospital Ginecoobsttrico Provincial Docente
Dr. Julio Alfonso Medina.
2
Especialista de I Grado en Gentica Clnica. Centro Provincial de Inmunoqumica Gentica
de Matanzas.
57
En los ltimos 20 aos se ha producido
un avance notable en el campo de la
neurogentica. Se ha logrado obtener un
mapa gentico neurolgico
1,2
que se
contina desarrollando con los aportes
significativos del denominado Proyecto
Genoma Humano (Rodrguez Vzquez M,
Quintero Fernndez M. Curso El proyecto
Genoma Humano [Diplomado de Gentica
Mdica, por Correo electrnico], Facultad
de Ciencias Mdicas de Sancti Spritus,
2000). Un significativo nmero de las
principales enfermedades neurolgicas han
sido definidas al nivel molecular en aos
recientes, lo que hace posible identificar el
genotipo anormal en personas de riesgo o
en embarazadas de riesgo por algunas de
estas enfermedades.
3
Usando marcadores moleculares se
han llevado a cabo los anlisis de
ligamentos, que han permitido en primer
trmino la localizacin cromosmica de cada
una de las enfermedades neurogenticas
estudiadas. En algunas de ellas, el gen
responsable de la enfermedad se ha podido
aislar, clonar y secuenciar, para luego hallar
el producto gnico al cual codifica (en el
denominado proceso de gentica reversa).
1
La prevencin de enfermedades de
este tipo ya es posible mediante el uso de
marcadores, con un consejo gentico y
adecuada planificacin familiar. La
obtencin del genotipo molecular es de un
valor incalculable para las familias afectadas
con estas enfermedades, lo cual permitira
la terapia metablica o gnica cuando stas
estn disponibles, con el objetivo de poder
estabilizar o revertir la progresin inexorable
de estas enfermedades.
3
La paraparesia espstica hereditaria
(PEH) se incluye dentro del grupo de las
enfermedades neurogenticas. Descubierta
hace ms de un siglo y con grandes aportes
en cuanto al estudio clnico y anatomo-
patolgico de ella as como en la
identificacin de su naturaleza hereditaria
y sus diferentes variantes clnicas y modos
de herencia,
4
no fue hasta hace poco menos
de 10 aos que se lograron localizar al nivel
cromosmico algunos de los loci asociados
a sta,
5-10
as como genes y productos
gnicos involucrados en su patognesis
6-17
y las bases moleculares para el
entendimiento de una serie de fenmenos
que se observan en este grupo de
trastornos, entre los que se citan la
penetrancia incompleta, anticipacin,
heterogeneidad gentica, etc., por slo citar
algunos.
18-21
El quehacer cientifico actual respecto
a este grupo de trastornos, se centra en el
anlisis bioqumico de los procesos
metablicos afectados por los productos
gnicos anormales causantes de ellos, en
la identificacin de la totalidad de los genes
involucrados, as como la identificacin de
nuevas localizaciones cromosmicas de la
enfermedad.
Teniendo en cuenta el desarrollo
vertiginoso en el estudio de estos trastornos
desde el punto de vista gentico, pero
adems, con los aportes crecientes de los
estudios neurofisiolgicos en los ltimos
aos, es que realizamos esta revisin
bibliogrfica, con el objetivo de actualizar
nuestros conocimientos acerca de la
paraparesia espstica familiar, de modo que
sirva para facilitar su diagnstico, tanto a
neurlogos, genetistas, como a mdicos
generales, pediatras o internistas, as como
brindar la informacin necesaria para la
confeccin de los registros de enfermedades
genticas, pero sobre todo, con la expectativa
de estar preparados para poder proponer a
la poblacin afectada o en riesgo, el
diagnstico molecular cuando estas tcnicas
estn disponibles en Cuba, con vista a lograr
un consejo gentico ms certero.
58
DEFINICIN
Las paraparesias espsticas heredi-
tarias son un grupo de trastornos
neurodegenerativos con heterogeneidad
fenotpica y gentica, caracterizados
clnicamente por espasticidad y debilidad
progresiva de los miembros inferiores, y en
los que se han descubierto formas de
herencia autosmica dominante (AD),
recesiva (AR) y ligada al X (LX).
4,8,20,22
SINOMINIA
Paraparesia espstica hereditaria.
Paraplejia espstica familiar.
Enfermedad de Strumpell- Lorrain.
RECUENTO HISTRICO
Adolf Strumpell fue el primero en
describir el cuadro clnico, la naturaleza
hereditaria, as como los primeros hallazgos
patolgicos de la paraparesia espstica
hereditaria, a partir de observaciones
personales realizadas por l y reportadas
en estudios sucesivos durante los aos
1880, 1886, 1896 y 1904). Lorrain, por su
parte, realiz una tesis en la cual revis la
literatura mdica y report 3 casos
personales (1898). Al descubrir los rasgos
y enfatizar en la naturaleza heredofamiliar
del trastorno, ambos ganaron el crdito
epnimo en los reportes subsiguientes por
otros autores.
4
A partir de entonces gran cantidad de
autores estudiaron esta nueva enfermedad
ms detalladamente. Harding (1981,1983 y
1984) realiz una divisin ordenada de las
formas puras y las complicadas, as como entre
los tipos con herencia dominante.
4-23-26
Gran cantidad de asociaciones se han
descubierto en las formas complicadas,
aunque algunas de ellas probablemente
sean casuales.
4
Como plantearon en la introduccin de
este trabajo, en la ltima dcada es que se
han llevado a cabo los principales aportes
en la caracterizacin desde el punto de vista
gentico de este grupo de trastornos y se
ha logrado mediante las tcnicas de biologa
molecular, la identificacin de algunos de
los genes causantes de la enfermedad, as
como algunos de los productos gnicos
inplicados en su patognesis.
5-17
CUADRO CLNICO
Desde el punto de vista clinico se han
reconocido 2 formas de la enfermedad: la
forma pura o no complicada, y la forma
complicada o plus.
4,23-26
FORMA PURA
Usualmente la herencia autosmica
dominante
4,23,26,27
se caracteriza por la
presencia de una paraparesia esptica
progresiva, ms llamativa que la debilidad,
como signos clnicos fundamentales.
La hiperreflexia de los miembros
inferiores, con signo de Babinski e historia
familiar positiva, son otros signos clnicos
obligatorios.
4
Los signos de presentacin incluyen
tendencia a tropezar en superficies irregu-
lares o dificultad para correr. Si el comienzo
es en edades tempranas puede manifestarse
como retardo en el desarrollo motor;
23
pero
si aparece en la infancia tarda, el paciente
puede haber caminado normalmente antes
que la marcha espstica se desarrolle. La
afeccin es bilateral usualmente, aunque en
estadios tempranos puede ser asimtrica.
4
Sutherland enftiz en la marcada
espasticidad con debilidad de los miembros
59
inferiores en los pacientes afectados,
mientras que estos signos en los miembros
superiores son muy raros, aunque pueden
manifestarse tardamente durante la
enfermedad. Los reflejos tendinosos casi
siempre estn aumentados, acompaados
a menudo de clonus. Las respuestas
abdominales, por su parte, se mantienen
intactas durante un largo perodo. La ataxia
es hallada con poca frecuencia.
4
El dao sensitivo puede encontrarse
en las formas puras,
29-31
con la carac-
terstica de que existe una gran discrepancia
entre la degeneracin casi obligada de las
columnas dorsales desde el punto de vista
anatomopatolgico, con respecto a la
ligereza o ausencia de dao sensitivo a la
exploracin clnica. El examen de los nervios
craneales es normal invariablemente y no
existen trastornos cognitivos,
4
aunque
recientemente se ha reportado una familia
considerada inicialmente como de forma
pura (autosmica dominante al
cromosoma 2 p) con prdida cognitiva de
comienzo tardo.
32
Los trastornos de esfnteres no son
poco frecuentes en las formas puras. Por
otra parte el pie cavo no es un signo
patognmico de esta enfermedad, sino ms
bien el resultado de una espasticidad
prolongada.
4
Las principales alteraciones neuro-
patolgicas en las formas autosmicas
dominantes puras se correlacionan con los
principales signos clnicos en esta forma
clnica, donde se descubre una degeneracin
de los tractos espinales piramidales, que
disminuyen de la regin lumbar baja al nivel
cervical superior, de generacin de las
columnas dorsales, y en menor grado, de los
tractos espinocerebelosos, que ascienden
por la mdula espinal, para ser mximos al
nivel cervical. Los nicos signos clnicos que
no se correlacionan con las alteraciones
anatmicas, como referamos anteriormente,
son las anormalidades sensitivas, que son
mnimas, a pesar de la de generacin
notables de las columnas dorsales.
33
De
todas formas, estudios neurofisiolgicos
han detectado disfuncin propioceptiva
Clnicamente silente) en individuos con
paraparesia pura, lo cual refleja
degeneracin de las columnas dorsales y
tractos espinocerebelosos. As mismo se
ha visto que no todos los pacientes con la
enfermedad mostraron estas anormalidades,
lo cual puede deberse a variaciones
anatmicas en los patrones propioceptivos,
ms que a heterogeneidad fenotpica,
segn se ha planteado.
34
FORMA COMPLICADA
Las formas complicadas, por lo general,
de herencia autosmica recesiva, se
caracterizan por la presencia de una
variedad de signos clnicos asociados a la
PEH.
4
Muchos de estos signos son
extremadamente raros y en algunos casos,
nicos de una familia particular,
25
por lo que
pueden ser la asociacin entre stos y la
paraparesia espstica en algunos casos
puramente coincidental.
4
Dentro de estos
signos se incluyen, entre los ms
frecuentes, los siguientes:
Retraso mental y demencia.
35-40
Epilepsia.
38, 41-43
Signos cerebelosos.
36, 41, 44
Atrofia ptica y anormalidades reti-
nianas.
45-47
Signos extrapiramidades.
48
Glaucoma.
49,50
Miotona.
51
Amiotrofia.
33,39,52
Alteraciones de nervios perifricos.
39
Anormalidades esquelticas.
53
Anormalidades de piel.
54,55
Manifestaciones psiquitricas.
4
Pubertad precoz.
56
60
Dentro de los sndromes descubiertos
asociados a paraparesia espstica
hereditaria se encuentran:
Sndrome de Ferguson Critchley (con
trastornos visuales y sensoriales,
cerebelosos y extrapiramidades) (AD).
4
Sndrome de Kjellin (con amiotrofia,
demencia y degeneracin retineana)
(AR).
4
Sndrome de Mast (con disastria,
demencia y atetosis)(AR).
4
Sndrome de Troyer (con baja talla,
retardo mental, atetosis y amiotrofia).
(AR).
457
Sndrome de Kallmann (anosmia e
hipogonadismo hipogonadotrfico)
(LX?).
4
Sndrome MASA (retardo mental, afasia,
paraplejia espstica, pulgares en
aduccin) (LX).
6
Enfermedad de Pelizaeus- Merzbcher
(LX).
6,14,15
Muchos pacientes son valorados
inicialmente como formas puras y luego
en su evolucin desarrollan signos que
hacen pensar en formas complicadas de la
enfermedad. Tales son por ejemplo los
reportes de familias sensorial 58 o sensorio-
motora
47,59
asociados a paraparesia
espstica.
Recientemente se han reportado casos
con hipoplasia y/o disfuncin del cuerpo
calloso con deterioro mental o sin l en al
menos 3 estudios japoneses,
40,60,61
en
formas puras y complicadas de la
enfermedad con herencia autosmica
dominante y autosmica recesiva.
ASPECTOS GENTICOS
La PEH puede tener 3 formas de
herencia: autosmica dominante, autos-
mica recesiva o ligada al cromosoma X, como
hacamos referencia en la definicin.
4,6,7,22
Las formas puras son usualmente
autosmicas dominantes, aunque tambin se
describen con menos frecuencia, modos de
herencia autosmica recesivas y ms
raramente an, herencia recesiva ligada al X.
4
Las formas complicadas, por su parte,
son casi siempre autosmicas recesivas,
aunque se describen modos de herencia
autosmica dominante y ligada al X con
menor frecuencia en estas formas clnicas.
4
Dentro de las paraparesias espsticas
autosmicas dominantes (PEH-AD) se han
descubierto 4 loci al nivel cromosmico
asociados a esta que son:
a) El SPG 3, denominado inicialmente FSP1
por sus descubridores,
62,63
localizado a
7cM en el cromosoma 14q12-q23, segn
algunos autores
6,63
o al nivel del 14q 11.2
q24.3, segn otros,
64-66
el cual se ve en
aproximadamente el 209 % de las familias
con PEH-AD.
6
b) El locus SPG 4, nombrado FSP2 en los
estudios iniciales
67-69
que se localiza a
4cM en el cromosoma 2p21-p24
6,65,70
y
que constituye el locus ms frecuente-
mente hallado en estudios de familias con
PEH-AD, y constituye entre el 40 y 70 %
de ellas.
6,71
Este locus se relaciona con la
espastina, la cual explicaremos
posteriormente.
11
c) El locus SPG 6, inicialmente FSP 3,
71
mapeado en la regin centromtrica del
cromosoma 15q,
6
al nivel del 15q 11.1
65
y
que se ve en menos del 10 % de las
familias con herencia autosmica
dominante.
6
d) Recientemente se ha establecido la
existencia de un cuarto locus para PEH-
-AD en el cromosoma 8q23-24, el cual se
expande 6.2 cM entre D8S1804 e incluye
algunos genes candidatos potenciales.
8
Como vemos hasta aqu, se ha
demostrado la heterogeneidad gentica de
61
la PEH-AD, aunque se ha visto semejante
clnica entre los diferentes tipos genticos,
lo cual hace muy probable la posibilidad de
que estos trastornos clinicamente
indistinguibles sean causados por genes
que participen en una cascada bioqumica
comn, la cual, cuando est afectada, resulta
en degeneracin axonal, que es mxima al
final de los axones ms largos del sistema
nervioso central.
5,72
Algunos fenmenos como la
penetracin incompleta,
20
as como la
variabilidad fenotpica intra o no inter
familiar
70
se han reportado en estas formas
puras autosmicas dominantes, por lo
que se evidencia el fenmeno de
anticipacin relacionada con la edad, y se
observa que la edad de comienzo decrece
en las generaciones sucesivas en algunas
familias.
19-21
Estos resultados han servido
para proponer mutaciones dinmicas como
mecanismo subyacente en esta forma de
PEH y sugieren una repeticin de
trinucletidos variables,
19
lo cual no ha
podido ser demostrado en todos los casos.
65
En los tipos autosmicos recesivos
hasta el momento se han reportado los
siguientes loci:
El 16q 24.3, cuyo gen (denominado SPG 7)
ha podido ser identificado, as como la
protena a la cual codifica, denominada
paraplejina.
12,13,17
El 8q.
6,9
El 15q 13-15, que se sugiere sea el ms
comn.
10
Se ha hecho referencia tambin al 8p 12-
-q13, el que se ha informado en formas
puras autosmicas recesivas.
36
Dos loci han sido demostrados
responsables para el tipo ligado al X:
El SPG 1, mapeado en Xq 28, el que
muestra una mutacin en el gen para la
molcula de adhesin celular neural L1
(LICAM), la cual es una glicoprotena
que participa en el proceso de migracin
y diferenciacin neuronal. Diferentes
mutaciones en el mismo gen L1 causan
adems el sndrome MASA y la
hidrocefalia ligada al X.
6
El SPG 2, mapeado en la regin Xq 21-
q22 segn Kobayashi y otros,
7
o en la
regin Xq 11.2 q23 segn Steinmller y
otros.
10
Esta paraplejia, denominada tipo
2, es allica a la enfermedad de Pelizaeus-
Merzbacher. Ambas condiciones
resultan de mutaciones en el gen de la
protena proteolpida (PLP) localizado en
el locus SPG 2 (7,16). Ms adelante se
hablar de esta protena.
Han sido descritas ms de 30
mutaciones diferentes en este gen, las
cuales han estado asociadas a la
enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher o a
formas clnicamente distintas de paraplejia
espstica tipo 2.
14
Sivakumar y otros han reportado
recientemente una nueva mutacin (H147Y)
en el exn 3B del gen de PLP que altera esta
protena y que no est unida alternati-
vamente a la isoforma DM20, la cual causa
un fenotipo distinto de la enfermedad
caracterizado por el comienzo tardo, con
miembros heterocigticos femeninos
afectados con manifestaciones ligeras.
16
Steinmller y otros
10
han sugerido un
tercer locus en la paraplejia espstica ligada
al X.
Se han identificado u obtenido al menos
3 protenas involucradas en la patognesis
de la paraparesia espstica y son ellas: la
espastina, la paraplejina y la protena
proteolpida, a las cuales nos referamos
anteriormente.
La espastina es una protena de la
familia de protenas AAA, que se descubre
a partir de la identificacin de un gen
candidato en el intervalo SPG 4, utilizando
una estrategia de clonacin posicional
basada en la obtensin de la secuencia de
62
dicho intervalo en 6 rboles genealgicos
de familias con PEH-AD. Se sugiere que
esta ATPasa est incluida en la estructura
y funcin del complejo de nucleo-
protenas.
11
La paraplejina es codificada a partir del
gen SPG 7, el cual, como expresamos
anteriormente, se relaciona con el tipo
autosmico recesivo de la enfermedad. La
paraplejina es una protena altamente
homolga a una serie de metaloproteasas
mitocondriales ATP, dependientes de
codificacin nuclear estudiadas en
levaduras (Afg 3p, Rcalp, Ymelp), las cuales
tienen actividad proteoltica y de tipo
chapern en la membrana mitocondrial
interna y cuando mutan tienen efectos en
la estructura y/o degradacin de protenas
mitocondriales.
11-13
Pacientes con PEH-AR ligada al
cromosoma 16q24.3 son homocigticos
para una deleccin que incluye el gen que
codifica para la paraplejina. Esta mutacin
se ha visto asociada, a travs de estudios
de biopsias musculares con anlisis de
inmunofluorescencia y otros experimentos
reconocidos, a defectos en la fosforilacin
oxidativa al nivel mitocondrial, que sugiere
as un mecanismo para la neurodegene-
racin en las paraparesias espsticas
hereditarias.
13
Otras mutaciones adicionales de la
paraplejina, fueron hallados en una forma
complicada y una pura de PEH.
13
Estudios realizados en pacientes con
PEH-AD ligada al cromosoma 8q no han
hallado alteraciones en los anlisis
bioqumicos e histoqumicos de msculo,
por lo que se piensa que los trastornos
mitocondriales como los encontrados en la
forma autosmica recesiva ligada al
cromosoma 16 por mutaciones en la
paraplejina, no sean un rasgo de la PEH-
AD ligada al cromosoma 8q, ni sean quizs
un factor comn en la PEH en general.
72
La protena proteolpida es codificada
por el gen PLP ubicado en el cromosoma X
(SPG 2). Esta protena constituye un
componente esencial en la estructura de la
melina.
14,15
La enfermedad de Pelizaeus-
Merzbacher/paraplejia espstica ligada al X
(PMD/SPG 2) comprenden un espectro de
enfermedades de diferente severidad, cuyas
razones no son obvias, pero se sugiere que
incluyan disrupciones en la porcin
transmembranosa de la protena proteo-
lpida causadas por sustituciones de
aminocidos o interferencia en el transporte
de la protena en los oligodendeocitos.
Otras mutaciones se especula que
acten por otros mecanismos como el
transporte intracelular o la interaccin entre
cadenas protecas durante la formacin de
mielina.
15
Hasta aqu las formas clnicas de la
enfermedad, as como los recientes
descubrimientos acerca de las bases
genticas de ella. A posterior se refiere el
diagnstico de la enfermedad, en el cual los
aspectos mencionados tienen una gran
connotacin.
DIAGNSTICO
La enfermedad debe sospecharse en
todo nio o adulto con espasticidad de los
miembros inferiores, con antecedentes
familiares positivos.
Mediante el exmen clnico se deben
buscar entonces los otros signos de mayor
importancia como la hiperreflexia en
miembros inferiores y el signo Babinski, as
como indagar en el resto (trastornos de
esfnteres, trastornos sensitivos, debilidad
o hiperreflexia de miembros superiores).
En dependencia de la asociacin o no
con otros signos se sospechar una
paraparesia espstica complicada o pura.
63
Para el anlisis del tipo de herencia se
deber realizar un rbol genealgico donde
se sealen todos los familiares afectados, y
se examinar a la mayor cantidad de
miembros posibles en la familia afectada.
Todo lo anteriormente sealado puede
ser llevado a cabo al nivel de la atencin
primaria de salud.
Al nivel secundario, son necesarias una
serie de pruebas para el diagnstico
diferencial que incluyen:
Resonancia magntica nuclear de mdula
espinal y cerebro, para destacar tumores
medulares y buscar alteraciones
acompaantes como la hipoplasia del
cuerpo calloso, as como para descartar
otras enfermedades neurodegenerativas.
Mielografa, para descartar tumores o una
mielopata cervical.
Potenciales evocados somatosen-
soriales y motores (con estimulacin
magntica de la corteza motora): con el
objetivo de determinar las vias nerviosas
daadas, lo cual ayudara en el
diagnstico positivo, pero adems, para
el diagnstico diferencial con otras
entidades como las neuropatas
sensoriales o sesoriomotoras.
Estudios de conduccin nerviosa, para
destacar neuropatas perifricas.
Electromiografa, importante para
determinar si se trata de un patrn
neuroptico o mioptico, con lo que se
pueden descartar enfermedades
neuromusculares y miopatas.Biopsia de
msculo con estudio histoqumico y
bioqumico de la funcin mitocondrial
para descartar miopatas motocondriales.
Recordar que en la PEH-AR ligada al 16q
24.3 puede haber defectos en la
fosforilacin oxidativa al nivel
mitocondrial, lo cual no se observa en
otros tipos de PEH.
Estudios metablicos como la actividad
de enzimas lizosomales, cuya reduccin
se asocia a leucodistrofia. Se incluye aqu
la dosificacin de cidos grasos de
cadena muy larga, los cuales estn
elevados en la adrenoleucodistrofia y
adrenomieloneuropata.
Otras enfermedades neurometablicas
como la xantomatosis cerebro-tendinosa,
hipovitaminosis, manozidosis, hocar-
nosinosis y enfermedad de Nasu-Hakola
deben se descartadas.
Puncin lumbar con anlisis de
metabolitos especficos como la
homocarnosina, para descartar
homocarnosinosis.
Pruebas serolgicas, para descartar
enfermedades curables como la
neurosfilis.
Estudios inmunolgicos como anti-
cuerpos anti-HTLV virus, para destacar
la denominada paraparesia espstica
tropical.
Descartar otras enfermedades neuro-
degenerativas como la esclerosis
mltiple, esclerosis lateral amiotrfica,
degeneracin subaguda combinada,
neurolatirismo,etc; as como la parlisis
cerebral.
En las formas complicadas, el
diagnstico diferencial debe hacerse de
acuerdo con los signos acompaantes
(retardo mental, epilepsia, signos
cerebelosos, etc.) con las entidades que
evolucionen con estos signos.
Estudios genticos moleculares por
anlisis de DNA, que permiten excluir
enfermedades por repeticin de
trinucletidos, como la enfermedad de
Huntington, la ataxia cerebelosa tipo 1,
la tipo 2, la enfermedad de Machado
diferencial, slo faltara la indicacin de
los estudios genticos moleculares
(anlisis de ligamento por ejemplo) para
caracterizar genticamente a la familia
64
afectada al poder hallar el locus
responsable de la paraparesia espstica
con el objetivo de corroborar el
diagnstico clnico y brindar asesora-
miento gentico.
4,41,70,22,73
La paraparesia espstica hereditaria,
grupo de trastornos motores neuro-
degenerativos con heterogeneidad
gentica, a pesar de ser poco frecuente, ha
sido ampliamente estudiada en los ltimos
aos. Como hemos visto, se ha logrado
establecer la localizacin cromosmica de
algunos de los genes causantes de ella as
como identificar algunos de los productos
gnicos que son codificados a partir de
estos genes, pero todava no son bien
conocidos los mecanismos genticos y
bioqumicos que subyaceu bajo el variado
cortejo de formas clnicas en que estos
trastornos se pueden presentar. An as,
ya se cuenta con algunos elementos que
en los prximos aos quizs puedan
servirnos de apoyo en el diagnstico y
asesoramiento gentico de las familias
afectadas.
SUMMARY
Hereditary spastic paraparesis is a group of neurodegenerative disorders with
phenotypical and genetic heterogeneity, clinically characterized by spasticity
and progressive weakness in lower limbs, in which forms of dominant autosomal,
recessive autosomal and X-linked heredity are described. From the clinical
viewpoint, the so-called pure and complicated forms are described. Four loci at
chromosomal level associated to dominant autosomal types have been discovered:
SPG 3(chromosome 14q), SPG 4(chromosome 2p), SPG 6(chromosome 15q
and more recently the fourth locus in chromosome 8q. The following loci have
been reported in the recessive autosomal types: 16q24.3(SPG 7); 8q; 15q13-15
and 8q12-q13). Two loci have been proved to be responsible for X-linked type,
that is, SPG 1 (Xq28) and SPG 2(Xq11.2-q23). In the last few years, the gene
products from SPG 1 (neuronal cellular adhesion molecule), from SPG 2
(proteolipid protein of myeline, from SP4 (spastin) and from SPG 7 (paraplegin).
At present the relative role of these gene products in the pathogenesis of these
disorders is under study. Other elements of diagnostic values are included in this
review article in addition to the clinical and genetic aspects.
Subject headings: HEREDODEGENERATIVE DISORDERS, NERVOUS
SYSTEM/diagnosis; GENETIC HETEROGENEITY; DISEASE REGISTRIES;
DIAGNOSTIC TECHNIQUES AND PROCEDURES.
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Recibido: 18 de octubre del 2001. Aprobado: 3 de noviembre del 2001.
Dr. Gerardo R. Robaina Castellanos. Hospital Ginecoobsttrico Provincial Docente Dr. Julio Alfonso
Medina Santa Cristina, entre Unin y Glorieta, Versalles, Matanzas, Cuba.