Questions pour des champions en ranimation 443

TRAITEMENT DU SYNDROME HEPATO-RENAL

R. Moreau, INSERM U-481 et Service dHpatologie, Hpital Beaujon, 92118
Clichy, France.
INTRODUCTION
Le syndrome hpato-rnal (SHR) est une insuffisance rnale qui complique la cir-
rhose avec ascite en fin dvolution [1, 2]. Le SHR est rare puisquil survient chez
moins de 1 % des malades avec une ascite [3]. Les malades avec un SHR ont une vaso-
constriction artriolaire rnale trs marque conduisant une diminution du dbit sanguin
rnal et du dbit de filtration glomrulaire [1, 2]. Ces malades ont une insuffisance
rnale fonctionnelle car ils nont pas de lsion rnale intrinsque [1, 2]. La vasocons-
triction rnale ne sexplique ni par une hypovolmie vraie ni par une insuffisance
cardiaque ou un sepsis svre mais par les seules anomalies circulatoires et neuro-
humorales associes la cirrhose [1, 2]. Enfin, le SHR est caractris par lextrme
raret de sa rgression spontane [4]. On distingue deux formes de SHR : le type 1 et le
type 2 [1]. Le SHR de type 1 est caractris par une insuffisance rnale aigu qui sur-
vient chez des malades avec une cirrhose svre (grade C dans la classification de
Child-Pugh) [5]. Gnralement, la survenue de SHR de type 1 a t prcde de quel-
ques jours par celle dun vnement qui a pu jouer le rle de facteur prcipitant du
SHR ; il peut sagir dune infection bactrienne, dune hmorragie digestive, dune
hpatite alcoolique aigu svre ou dune paracentse vacuatrice [4, 5]. Le SHR de
type 1, est dfini par une diminution de 50 % de la clairance de la cratinine conduisant
celle-ci une valeur < 40 mL.min
-1
(ou par une augmentation de 50 % de la cratinin-
mie conduisant celle-ci une valeur > 130 mmoL.L
-1
), et ce en moins de deux
semaines [1]. Ce qui caractrise galement le SHR de type 1 est son trs mauvais pro-
nostic ; en labsence de traitement, la mdiane de survie est < 2 semaines [4]. La plupart
des malades dcdent dune dfaillance polyviscrale [5]. Le SHR de type 2 est carac-
tris par une insuffisance rnale modre et stable chez des malades qui sont en meilleure
condition que ceux qui sont atteints du SHR de type 1 [1]. En fait, le problme princi-
pal des malades avec un SHR de type 2 est le traitement de lascite. Cette revue sera
consacre uniquement aux traitements du SHR de type 1 et le terme de SHR sera utilis
la place de SHR de type 1.
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1. PRINCIPES DU TRAITEMENT DU SHR
La transplantation hpatique est le seul traitement de la cirrhose en fin dvolution
et donc du SHR [2]. Cependant, les malades qui sont transplants avec un SHR ont une
probabilit de dcs postopratoire et une probabilit de dvelopper des complications
postopratoires plus leves que les malades transplants sans SHR [2]. Par cons-
quent, chez les malades candidats la transplantation, des traitements dattente sont
nces-saires. De surcrot, des traitements du SHR sont ncessaires chez les malades qui
ne sont pas candidats la transplantation hpatique.
Le traitement idal doit atteindre au moins trois objectifs :
1- Il doit remplacer ou restaurer les fonctions homostatiques qui ont t perdues par le
rein dfaillant.
2- Il doit amliorer la survie de faon substantielle (par exemple, de moins de deux
semaines trois six mois qui est le dlai moyen pour obtenir un greffon en France).
3- Le traitement doit tre bien tolr.
Deux grands types de traitements ont t utiliss dans le SHR : lpuration extra-
rnale et les traitements visant diminuer la vasoconstriction rnale (et lhypofiltration
glomrulaire qui en rsulte).
2. EPURATION EXTRA-RENALE
Bien quil y ait de nombreuses techniques dpuration extra-rnale, il y a une seule
tude randomise chez un petit nombre de malades comparant le systme MARS (pour
Molecular Adsorbent Recirculating System) lhmofiltration veino-veineuse inter-
mittente seule [6]. La probabilit de survie tait significativement plus leve dans le
groupe MARS que dans le groupe hmofiltration seule (les mdianes de survie
taient de dix jours et quatre jours, respectivement). Il est trs important de noter que
les valeurs des mdianes de survie dans cette tude, taient plus courtes que la mdiane
de survie de douze jours montr dans une autre tude chez des malades avec un SHR
non trait (cf. supra, [4]).
Par ailleurs, des tudes non contrles utilisant principalement lhmodialyse inter-
mittente suggrent que ce traitement nest pas efficace puisque la plupart des malades
meurent pendant le traitement et ont des effets indsirables svres : hypotension art-
rielle, anomalies de la coagulation et hmorragie digestive [2]. Par consquent, chez
les malades avec un SHR, lhmodialyse intermittente devrait tre utilise seulement
dans les cas slectionns, principalement chez les malades avec des complications gra-
ves de lurmie, dmes pulmonaires, hyperkalimie, acidmie [7]. Leffet des autres
techniques dpuration extra-rnale, telles que lhmofiltration veino-veineuse conti-
nue ou lhmodialyse veino-veineuse continue nest pas connu chez les malades avec
un SHR. Clairement dautres tudes sont ncessaires.
3. DIMINUTION DE LA VASOCONSTRICTION RENALE
Lobjectif est damliorer le dbit de filtration glomrulaire, cest--dire daugmen-
ter la clairance de la cratinine pour que celle-ci devienne > 40 mL.min
-1
(ou de diminuer
la cratininmie pour que celle-ci devienne < 130 mmoL.L
-1
). Deux types de traite-
ments ont t utiliss : les shunts et les traitements pharmacologiques.
3.1. SHUNTS
Les malades atteints de SHR ont une vasodilatation systmique trs marque, elle-
mme responsable dune hypovolmie artrielle. Celle-ci induit une hyper-activation
des systmes vasoconstricteurs endognes (systme nerveux sympathique, systme
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rnine-angiotensine) dont les mdiateurs (respectivement, la norpinphrine et langio-
tensine II) sont de puissants vasoconstricteurs rnaux [1, 2]. Les shunts dont il va
tre question induisant une augmentation de la volmie artrielle et une diminution de
lhyperactivit neuro-humorale, il tait logique den proposer lutilisation dans le SHR
pour diminuer la vasoconstriction rnale.
3.1.1. SHUNT PERITONEO-JUGULAIRE
Ce traitement ne peut pas tre recommand dans le SHR. En effet, deux tudes
contrles ont montr que ces traitements navaient pas deffet sur la fonction rna-
le [8, 9]. De plus, ce traitement peut induire une pritonite encapsulante qui rend
difficile une ventuelle transplantation hpatique [10]. Enfin, dans trois tudes rando-
mises comparant ce traitement un traitement mdical standard, la survie ntait pas
significativement diffrente entre le groupe shunt et le groupe traitement mdi-
cal [3, 8, 9].
3. 1. 2. SHUNTS PORTO-SYSTEMIQUES
Les shunts porto-caves chirurgicaux ne peuvent pas tre recommands pour le trai-
tement du SHR car ils induisent une morbidit et une mortalit trs leves chez les
malades en mauvaise condition [2]. Une mthode non chirurgicale de dcompression
portale, le shunt intra-hpatique porto-systmique trans-jugulaire (TIPS) a rcemment
t introduite [11]. Deux tudes non contrles totalisant 21 malades suggrent que le
TIPS pourrait tre utile dans le traitement de linsuffisance rnale des malades atteints
de SHR [12, 13]. Cependant, il faut avoir en mmoire quune tude contrle compa-
rant le TIPS la paracentse chez les malades avec une ascite rfractaire ont montr
que chez les malades grades C, la mortalit tait significativement plus leve dans le
groupe TIPS que dans le groupe paracentse [14]. Par consquent, lutilisation du
TIPS nest pas recommande chez les malades avec ascite en mauvaise condition [15].
Il semble raisonnable dappliquer cette recommandation aux malades atteints de SHR
qui ont une mauvaise fonction hpato-cellulaire.
3.2. TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES
3.2.1. VASODILATATEURS RENAUX
3.2.1.1. Prostaglandines
Les effets de ladministration orale dune prostaglandine, le misoprostol, sont con-
troverss. Une tude a montr une amlioration marque de la fonction rnale chez
quatre malades alors quune autre na trouv aucune amlioration chez neuf malades [2].
Par ailleurs, ladministration intraveineuse ou intra-rnale de diffrents types de pros-
taglandine na eu aucun effet significatif [2]. Les effets de ladministration dune
prostaglandine sur la survie ne sont pas connus.
3.2.1.2. Dopamine
Dans le SHR, des doses non vasopressives de dopamine ont induit une augmenta-
tion du dbit sanguin rnal sans affecter le dbit de filtration glomrulaire [2]. De plus,
chez les malades atteints de cirrhose sans SHR, il a t montr que la dopamine dimi-
nuait la pression artrielle et accentuait lhypertension portale [2]. Les effets de la
dopamine sur la survie des malades atteints de SHR ne sont pas connus. Par cons-
quent, lutilisation de la dopamine ne peut pas tre recommande dans le traitement du
SHR.
3.2.1.3. Antagonistes des rcepteurs de lendothline
Puisque lendothline pourrait tre implique dans le mcanisme de la vasocons-
triction rnale lorigine du SHR [2], les antagonistes des rcepteurs de lendothline
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pourraient tre utiles dans le traitement du SHR. Une tude pilote chez trois malades
atteints de SHR, a montr que ladministration aigu de BQ123, un antagoniste slectif
des rcepteurs de lendothline de type A, a induit une augmentation dose-dpendante
de la clairance de la cratinine [16].
3.2.1.4. N-actylcystine
Dans le SHR, un stress oxydant survenant dans la paroi artrielle rnale pourrait
contribuer la vasoconstriction rnale. Douze malades ont t inclus dans une tude
non randomise pour recevoir un anti-oxydant, la N-actylcystine, par voie intravei-
neuse pendant 5 jours [17]. La clairance de la cratinine a t significativement
augmente et le traitement a t bien tolr.
3.2.2. VASOCONSTRICTEURS SPLANCHNIQUES
Chez les malades atteints de SHR, la vasodilatation artrielle systmique (dont on a
vu le rle important dans le dveloppement de la vasoconstriction rnale) est due une
trs forte diminution de la rsistance artrielle splanchnique [2]. Il tait donc logique
de proposer dutiliser des vasoconstricteurs splanchniques dans le but de diminuer la
vasodilatation systmique et ainsi dinhiber la cascade dvnements qui conduisent
la vasoconstriction rnale. Autrement dit, on a propos lutilisation en apparence para-
doxale dun vasoconstricteur splanchnique dans lintention dinduire une vasodilatation
rnale et une augmentation du dbit de filtration glomrulaire.
3.2.2.1. Noradrnaline
La noradrnaline induit une vasoconstriction splanchnique en stimulant les rcep-
teurs
1
-adrnergiques. Une tude non randomise chez 12 malades ayant reu de la
noradrnaline (0,8 0,3 mg.h
-1
IV pendant 10 jours) a montr une augmentation signi-
ficative de la clairance de la cratinine (de 16 14 mL.min
-1
40 15 mL.min
-1
) [18].
Un malade a eu un pisode dischmie myocardique.
3.2.2.2. Association midodrine plus octrotide
La midodrine est un agoniste -adrnergique (administr par voie orale) qui pour-
rait induire une vasoconstriction splanchnique. Une tude non randomise chez
cinq malades ayant reu une combinaison de midodrine et doctrotide pendant au moins
20 jours a montr une augmentation significative de la clairance de la cratinine (celle-
ci dpassant la valeur-seuil de 40 mL.min
-1
) [19]. La tolrance ce traitement a t
bonne.
3.2.2.3. Analogues de la vasopressine
Des substances telles que lornipressine et la terlipressine sont de puissants vaso-
constricteurs splanchniques. Lutilisation de lornipressine, notamment chez les malades
atteints de SHR, a un intrt limit essentiellement en raison de la survenue deffets
indsirables dus une ischmie digestive et extra-digestive [2]. En revanche, la terli-
pressine est mieux tolre.
Une tude rtrospective de 99 malades traits par terlipressine (2 4 mg.j
-1
pendant
10 jours) a montr que la fonction rnale tait amliore chez 60 % des malades [5].
Chez ces malades, la cratininmie a diminu significativement de 46 2 % (cest--
dire de 272 16 mmoL.L
-1
, linclusion, 138 8 mmoL.L
-1
, le dernier jour de
traitement par terlipressine). Soixante-quinze malades sont dcds pendant ltude.
Treize malades ont eu une transplantation hpatique. La mdiane de survie tait de
21 jours et les probabilits de survie 15 jours, 1 mois et 2 mois taient respectivement
de 60 %, 40 % et 30 %. Il faut rappeler que, chez les malades atteints de SHR non
trait, la mdiane de survie tait < 2 semaines, et les probabilits de survie 15 jours,
1 mois et 2 mois taient respectivement de 40 %, 25 % et 20 % [4]. En analyse multi-
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varie, les facteurs indpendants prdictifs de la survie taient lamlioration de la fonc-
tion rnale et un score de Child-Pugh 11 linclusion [5]. Ces rsultats suggrent
que, chez les malades atteints de SHR, ladministration de terlipressine est associe
une amlioration de la fonction rnale et de ce fait une augmentation des chances de
survie. Par ailleurs, dans cette tude, la tolrance la terlipressine a t bonne [5].
En rsum, des tudes non randomises suggrent que plusieurs traitements pour-
raient tre efficaces chez les malades atteints de SHR. Des tudes randomises devraient
en thorie tre ralises afin dvaluer les effets de ces traitements sur la fonction
rnale et la survie. Cependant, les effectifs ncessaires la ralisation de telles tudes
randomises sont importants. Lincidence du SHR tant faible et la svrit de ce syn-
drome tant trs leve, le temps ncessaire la ralisation dtudes randomises sera
ncessairement trs long. Autrement dit, si des essais randomiss sont faits, ils devront
tre multicentriques pour avoir une chance dtre mens terme. Actuellement, rien ne
permet de penser que de tels essais sont en voie dlaboration ou de ralisation en
France, voire en Europe ou aux Etats-Unis dAmrique. En pratique, dans lattente des
rsultats dtudes randomises venir (mais qui peut-tre ne verront jamais le jour) et
dans ltat actuel de nos connaissances, il est raisonnable de recommander lutilisation
de la terlipressine. En effet, cest le seul mdicament qui ait t utilis dans une large
srie de malades et qui ait t associ une amlioration de la fonction rnale et de la
survie ainsi qu une bonne tolrance. Autrement dit, mme en labsence dtudes ran-
domises, on pourrait presque conclure que la terlipressine satisfait aux critres de
traitement idal du SHR dfinis plus haut.
4. PREVENTION DU SHR
La transplantation hpatique avant le SHR est probablement le meilleur traitement
prventif du SHR [2]. En fait, il y a un consensus pour que la transplantation hpatique
soit envisage chez les malades ligibles ayant une ascite rfractaire [10] ou chez ceux
qui ont eu un pisode dinfection spontane du liquide dascite [10].
Des complications (infection bactrienne, hmorragie digestive) pouvant prcipiter
le SHR (cf. supra), la prvention de ces complications devrait permettre de diminuer le
risque de survenue de SHR. Il existe des stratgies de prvention de linfection bact-
rienne qui sont bien dfinies et qui utilisent la norfloxacine [10]. Il existe galement un
traitement largement utilis pour prvenir la survenue ou la rcidive dune hmorragie
digestive compliquant lhypertension portale, il sagit des -bloquants non slectifs.
Chez les malades avec une infection du liquide dascite, il a t montr que des
antibiotiques non nphrotoxiques (par exemple, le cfotaxime) taient efficaces pour
contrler linfection dans plus de 90 % des cas et pour rduire la mortalit relative
linfection moins de 5 % [10]. Cependant, la mortalit des malades admis lhpital
pour une infection du liquide dascite est anormalement leve (30 %) et la principale
cause de dcs est la survenue dun SHR [10]. Il a t suggr que chez les malades
ayant une infection du liquide dascite, ladministration simultane dalbumine intra-
veineuse et dun antibiotique non nphrotoxique pourrait prvenir la survenue dun
SHR [20]. Une tude randomise incluant 126 malades avec une infection du liquide
dascite a compar les effets du cfotaxime seul ceux de lassociation cfotaxime plus
albumine. Lalbumine intraveineuse a t donne la dose de 1,5 g.kg
-1
le jour du dia-
gnostic de linfection et de 1 g.kg
-1
trois jours plus tard. La proportion de malades qui
ont dvelopp un SHR a t significativement plus basse dans le groupe cfotaxime
plus albumine que dans le groupe cfotaxime seul (10 et 30 %, respectivement). De
plus, la mortalit lhpital a t significativement plus basse dans le groupe
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cfotaxime plus albumine que dans le groupe cfotaxime seul (10 et 30 %, respec-
tivement) [20].
Le SHR est la cause principale de mortalit lhpital des malades atteints de cir-
rhose avec une hpatite alcoolique aigu svre [21]. Une hyper-production dune
cytokine pro-inflammatoire, le tumor necrosis factor alpha (TNF-), pourrait contri-
buer la survenue du SHR dans ces conditions. Une tude randomise a compar les
effets de la pentoxifylline, un inhibiteur de la synthse du TNF-, ceux dun placebo
chez les malades atteints dhpatite alcoolique aigu svre [21]. Le pourcentage de
dcs lhpital tait significativement plus bas dans le groupe pentoxifylline que
dans le groupe placebo (25 et 46 %, respectivement) et cette diffrence tait due au fait
que lincidence du SHR tait significativement plus faible dans le groupe pentoxifyl-
line que dans le groupe placebo (8 % et 35 %, respectivement) [21].
CONCLUSION
Le SHR de type 1 est une complication rare mais svre de la cirrhose en fin dvo-
lution. Linsuffisance rnale est due une vasoconstriction rnale qui survient en rponse
une vasodilatation splanchnique et systmique trs marque. Ladministration de ter-
lipressine (un analogue de la vasopressine vasoconstricteur splanchnique et systmique)
pourrait amliorer la fonction rnale et la survie et pourrait ainsi tre utilise dans lat-
tente dune transplantation hpatique.
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